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Verônica Carneiro Borges Mioto

Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função

tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de

São Paulo, SP

Tese apresentada à Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo para obtenção

do título de Doutora em Ciências

Programa de Endocrinologia

Orientadora: Profa. Dra. Suemi Marui

São Paulo

2017

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Mioto, Verônica Carneiro Borges

Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de São Paulo, SP / Verônica Carneiro Borges Mioto -- São Paulo, 2017.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Endocrinologia.

Orientadora: Suemi Marui.

Descritores: 1.Glândula tireoide 2.Gravidez 3.Iodo 4.Deficiência de iodo 5.Iodo/urina 6.Ultrassonografia

USP/FM/DBD-163/17

Dedicatória

Dedicatória

Dedico esta tese aos meus pais, Antônio Carlos e Amélia, sobretudo à minha

mãe, alicerce da minha vida...

Ao meu marido Boulanger, meu amor, meu amigo, minha solidez nas horas

mais difíceis, agradeço-lhe pelo privilégio de compartilharmos essa incrível

jornada chamada vida...

E ao meu filho Marcos, minha alegria, minha maturidade, minha plenitude...

Agradecimentos

Agradecimentos

Agradeço à minha orientadora, Dra. Suemi Marui, exemplo de médica e

pesquisadora, por sua dedicação, por sua capacidade de enfrentar as

adversidades e por sua contínua disponibilidade em ajudar, permitindo-me concretizar este sonho.

À Profa. Dra. Berenice Bilharinho de Mendonça e à Profa. Dra. Ana

Cláudia Latrônico, por terem me recebido com muito carinho nesta Instituição,

e por serem a nossa grande inspiração na busca do conhecimento.

Aos professores da Unidade de Tireoide, Dr. Walter Bloise, Dra. Débora

L. S. Danilovic e Dr. Meyer Knobel, pelos ensinamentos compartilhados. À Dra.

Rosalinda Y. A. Camargo, pelo apoio e incentivo, e pelas valiosas sugestões na

melhoria deste trabalho. Ao Dr. Nicolau Lima Neto, por ter me acolhido no seu

ambulatório todos estes anos, pelas nossas excelentes discussões sobre medicina e sobre a vida e, principalmente, por sua amizade.

Aos demais membros da minha banca de qualificação, Dr. Adriano Cury

e Dra. Márcia Queiroz, pela inestimável contribuição no aperfeiçoamento desta

tese.

À Ana Carolina Monteiro, pela sua amizade, por termos caminhado juntas, dividindo as dificuldades e as alegrias na obtenção deste Título.

À Dra. Cristina Chammas e ao Dr. Sérgio Kobayashi, por todo o apoio e suporte na realização deste trabalho.

À CAPES e à FAPESP pelo auxílio financeiro a esta pesquisa.

Agradecimentos

À Equipe do Programa Materno Infantil do Hospital Albert Einstein na

Comunidade Paraisópolis, sobretudo às enfermeiras Andreia Borel e Valéria,

pela gentileza e competência.

À Regina Catarino, do Instituto Adolf Lutz, pelo apoio e pela gentileza na

realização das iodúrias.

Às funcionárias do Laboratório de Hormônios, Neide, Gislene, Poline,

Ângela, Adriana e à enfermeira Valéria Lando, pela eficiência e pelo carinho

com o qual sempre me atenderam.

Aos meus amigos, e também colegas de pós-graduação, Karla Gomes,

Ludmilla, Elaine Dias e Cley Rocha, pelas conversas de incentivo e por toda a

ajuda na realização deste projeto.

Ao meu irmão Júnior, pela amizade, pelos conselhos e pelo bom humor,

sempre tornando a vida mais leve. Aos meus sogros, Ieda e Paulo, pelo amor e

carinho de filha com o qual me tratam. Aos meus familiares, Graziela, Bruno,

Bianca, Helena, Cecília, Juninho e Larissa por sempre fazerem parte da minha

vida. À Tia Vera, Tia Nicinha e à Odilzia, por assumirem, sempre que

necessário, o papel de segunda mãe para mim.

À Celia, por sua amizade e por me ajudar nos cuidados com o meu bem

maior, meu filho, permitindo que eu me dedicasse integralmente a este projeto.

Aos Pacientes, verdadeira razão do meu ofício.

A Deus, luz que ilumina meu caminho.

Normatização adotada

Normatização adotada

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento de sua

publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e

Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado

por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A.L.Freddi, Maria F.Crestana, Marinalva

de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª ed. São Paulo: Divisão de

Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviatura dos títulos e periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index

Medicus.

Sumário

Sumário

Lista de abreviaturas e siglas

Lista de símbolos

Lista de figuras

Lista de tabelas

Resumo

Abstract

1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 1

1.1 Fisiologia tireoidiana na gestação..................................................................... 2

1.2 Disfunção tireoidiana na gestação..................................................................... 4

1.2.1 Hipotireoidismo Franco...................................................................................... 5

1.2.2 Hipotireoidismo Subclínico................................................................................ 6

1.2.3 Hipotiroxinemia Isolada.................................................................................... 9

1.3 Iodo e gestação................................................................................................. 11

1.3.1 O processo de iodação no Brasil....................................................................... 13

1.4 Justificativa do estudo........................................................................................ 15

2 OBJETIVOS....................................................................................................... 16

3 MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................. 18

3.1 Casuística.......................................................................................................... 19

3.1.1 Critérios de exclusão.......................................................................................... 20

3.2 Avaliação laboratorial......................................................................................... 20

3.2.1 Iodúria................................................................................................................ 22

3.3 Ultrassonografia da glândula tireoide................................................................. 22

3.4 Análise estatística.............................................................................................. 25

4 RESULTADOS.................................................................................................. 26

4.1 Dados clínicos.................................................................................................... 27

4.2 Avaliação laboratorial das gestantes conforme o trimestre da gestação........... 27

4.2.1 Avaliação da função tireoidiana......................................................................... 28

4.2.2 Avaliação da TBG e TG..................................................................................... 32

4.2.3 Avaliação do hCG e estradiol............................................................................ 34

4.2.4 Correlações significativas ................................................................................ 36

4.2.5 Avaliação do iodo urinário.................................................................................. 36

4.2.6 Comparação entre o grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L) e grupo

Sumário

suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L)................................................. 37

4.3 Avaliação ultrassonográfica............................................................................... 39

4.3.1 Volume da glândula tireoide............................................................................... 40

4.3.2 Ecotextura e ecogenicidade da glândula tireoide.............................................. 41

5 DISCUSSÃO...................................................................................................... 42

5.1 Limitações do estudo......................................................................................... 50

5.2 Considerações finais.......................................................................................... 51

6 CONCLUSÕES.................................................................................................. 52

7 ANEXOS............................................................................................................ 54

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................ 64

APÊNDICE

Listas

Lista de Abreviaturas e Siglas

AntiTPO anticorpo antiperoxidase

AntiTG anticorpo antitireoglobulina

DIO desiodases das iodotironinas

hCG gonadotrofina coriônica humana

OMS Organização Mundial da Saúde

QI quociente de inteligência

T2 diiodotironina

T3 triiodotironina

T3r triidotironina reversa

T4 tiroxina

T3l triidotironina livre

T4l tiroxina livre

T3T triidotironina total

T4T tiroxina total

TBG globulina ligadora da tiroxina

TCLE termo de consentimento livre e esclarecido

TG tireoglobulina

TPO tireoperoxidase

TSH tireotrofina

US ultrassom

Lista de Símbolos

% porcento

< menor que

= igual a

> maior que

± mais ou menos

°C graus Celsius

cm3 centímetros cúbicos

g gramas

g/dia gramas por dia

Kg quilogramas

Kg/m2 quilogramas por metro quadrado

µg microgramas

µg/dia microgramas por dia

µg/dL microgramas por decilitro

µg/L microgramas por litro

µUI/mL microunidades internacionais por mililitro

mg/dL miligramas por decilitro

mg/Kg miligramas por quilograma

mUI/mL miliunidades internacionais por mililitro

mUI/L miliunidades por litro

MHz megahertz

mL mililitros

ng/dL nanogramas por decilitro

ng/mL nanogramas por mililitro

pg/mL picogramas por mililitros

rpm rotações por minuto

UI/mL unidades por mililitro

Lista de Figuras

Figura 1 Demonstração de imagem em espelho formada pelos níveis

de hCG e TSH. O aumento do hCG produzido pelo trofoblasto

no início da gestação atua diretamente na glândula tireoide,

aumentando produção dos hormônios tireoidianos e

ocasionando o nadir do TSH com posterior recuperação.........

02

Figura 2 Alterações fisiológicas dos hormônios tireoidianos durante a

gestação em mulheres sem deficiência de iodo e sem doença

tireoidiana autoimune. Observa-se o nadir do TSH por volta

da 12a semana de gestação com aumento posterior atingindo

um platô por volta da 20a semana. Evidencia-se aumento

progressivo de TBG e de T4 ao longo da gestação. Observa-

se ainda, pequeno aumento inicial nos valores de T4l com

discreta queda ao fim do período gestacional...........................

03

Figura 3 Representação dos hormônios tireoidianos, T4 (tiroxina)

apresentando 4 moléculas de iodo e T3 (triidotironina)

constituído por 3 moléculas de iodo........................................................

11

Figura 4 Imagens de cortes longitudinais do lobo da tireoide em modo-

B. Em (A), observa-se o parênquima tireoidiano normal com

textura homogênea. Em (B) textura finamente heterogênea e

em (C), notam-se os contornos irregulares e a textura

difusamente heterogênea do parênquima tireoidiano................

23

Figura 5 Imagem de corte longitudinal do lobo tireoidiano em modo-B.

Observa-se o parênquima normal com ecogenicidade maior

que o da glândula submandibular..............................................

24

Figura 6 Representação dos valores de TSH ao longo dos três

trimestres de gestação, as chaves representam diferenças

significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para

o 3º trimestre (p=0,023).............................................................

30

Lista de Figuras

Figura 7 Representação dos valores de T4T e de T3T ao longo dos

três trimestres de gestação. As chaves representam

diferenças significativas nas concentrações de T3T do 1º para

o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001)..................................

31

Figura 8 Representação dos valores de T4l e de T3l ao longo dos três

trimestres de gestação. As chaves representam diferenças

significativas do 1º para o 2º trimestre (p<0,001 e p=0,002,

respectivamente) e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001 para

ambas variáveis)........................................................................

31

Figura 9 Representação da relação T3:T4 ao longo dos três trimestres

da gestação. As chaves representam diferenças significativas

do 1º para o 2º trimestre (p=0,012) e do 1o para o 3º trimestre

(p=0,007)....................................................................................

32

Figura 10 Representação dos valores de TBG e de TG ao longo dos três

trimestres da gestação. Alguns “outliers” foram excluídos para

melhor visualização do gráfico da TG. As chaves representam

diferenças significativas nas concentrações de TBG do 1º

para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001)..........................

34

Figura 11 Distribuição dos valores de iodo urinário obtidos de acordo

com o trimestre de gestação (medianas e quartis). As

medianas foram 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L,

respectivamente. As linhas tracejadas indicam os valores

adequados para gestantes (150 – 250 μg/L).............................

37

Figura 12 Comparação dos valores de TSH e T3T entre o grupo

deficiente e grupo suficiente em iodo. As chaves representam

diferenças significativas no 20 trimestre com média de TSH =

2,24 IU/mL e 1,78 IU/mL e média de T3T = 196 ng/dL e 181

ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em iodo,

respectivamente.........................................................................

39

Lista de Figuras

Figura 13 Distribuição do volume tireoidiano ao longo da gestação. Sem

diferenças estatísticas entre os três trimestres de gestação.....

40

Lista de Tabelas

Tabela 1 Valores de referência de TSH em diversos estudos...................

7

Tabela 2 Adequação da ingesta de iodo para gestantes conforme

iodúria..........................................................................................

12

Tabela 3 Dados clínicos das gestantes avaliadas.....................................

27

Tabela 4 Valores dos analitos estudados a cada trimestre de gestação... 28

Tabela 5 Valores de TBG e TG estudados a cada trimestre de gestação. 33

Tabela 6 Análise dos valores de hCG e estradiol para cada trimestre de

gestação......................................................................................

35

Tabela 7 Correlações significativas entre os hormônios tireoidianos,

TSH, hCG, TBG e estradiol.........................................................

36

Tabela 8 Correlações entre iodúria e hormônios tireoidianos, TSH, TBG

e TG............................................................................................

37

Tabela 9 Comparação entre grupo deficiente em iodo (iodúria < 150

μg/L) e grupo suficiente em iodo (iodúria entre150 μg/L-250

μg/L) conforme analitos avaliados em cada trimestre da

gestação......................................................................................

38

Tabela 10 Distribuição dos parâmetros do volume da glândula tireoide

encontrados em cada trimestre da gestação.............................. 40

Resumo

Resumo

Mioto VCB. Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de São Paulo, SP [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. A disfunção tireoidiana durante a gestação cursa com maior morbidade

materno-fetal. A deficiência de iodo continua sendo uma causa importante de

disfunção tireoidiana. O estado de São Paulo é considerado uma região

suficiente em iodo. No entanto, as gestantes são consideradas grupo de risco

para deficiência iódica devido a maior necessidade de produção dos hormônios

tireoidianos ao longo da gestação. Este trabalho objetiva avaliar a suficiência

iódica de gestantes residentes em São Paulo e correlacionar as concentrações

de iodo com os valores dos hormônios tireoidianos em cada trimestre de

gestação.

Métodos: Foi realizado estudo transversal com gestantes em pré-natal de baixo

risco nos três trimestres de gestação. Foram analisadas 251 mulheres sem

doença tireoidiana prévia ou atual, com autoanticorpos antitireoidianos

negativos e que não estavam em uso de polivitamínico contendo iodo. A

concentração de iodo urinário foi feita em amostra isolada pelo método Sandell-

Kolthoff. As dosagens de TSH, T4, T3, T4 livre (T4L), T3 livre (T3L),

tireoglobulina (TG), globulina ligadora da tiroxina (TBG) anticorpo

antitireoperoxidase (AntiTPO), antitireoglobulina (AntiTG), estradiol e hCG

foram feitas por método eletroquimioluminescente. Ultrassonografia da tireoide

foi realizada com aparelho Philips IU-22 e transdutor 7,5-12 mHz.

Resultados: Os valores de TSH correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5

foram 0,38 IU/mL e 4,23 IU/mL, respectivamente. Observou-se valores de

TSH > 2,5-3,0 IU/mL em 13,1% gestantes. Valores de TSH > 4 IU/mL foi

observado em 3,6% dos casos. Os valores de T4T e T3T correspondentes aos

percentis 2,5 e 97,5 foram 7,8 µg/dL e 16,1 µg/dL; 122 ng/dL e 249 ng/dL,

respectivamente. Os valores de T4l e T3l correspondentes aos percentis 2,5 e

97,5 foram 0,76 ng/dL e 1,42 ng/dL; 0,21 ng/dL e 0,36 ng/dL, respectivamente.

Houve aumento significativo na relação T3:T4 ao longo dos trimestres e, em

8% das amostras, essa relação estava acima do valor de referência para

gestantes. As dosagens de iodúria não apresentaram diferenças estatísticas

entre os três trimestres da gestação. As medianas foram 135µg/L, 153µg/L e

Resumo

140µg/L, respectivamente. Encontramos iodúria < 150µg/L em 52,2% das

gestantes. Comparando o grupo com iodúria < 150µg/L (deficiente em iodo) e o

grupo com iodúria entre 150-250µg/L (suficiente em iodo), observou-se

diferença significativa nos valores de TSH e de T3 nas gestantes do 2o

Trimestre (média de TSH = 2,24 IU/mL e TSH = 1,78 IU/mL e média de T3 =

196 ng/dL e T3 = 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente,

respectivamente). Não houve diferenças significativas entre os valores de TG e

o volume tireoidiano ao longo dos trimestres.

Conclusão: A frequência de hipotireoidismo subclínico variou de 3,6% a 13,1%,

dependendo dos critérios adotados. Não foi possível estabelecer a frequência

de hipotiroxinemia materna, devido à ausência de valores de corte de T4l

estabelecido na nossa população. Foi encontrada deficiência iódica em 52,2%

das gestantes avaliadas. Embora estas gestantes apresentem deficiência leve

de iodo, foram necessários mecanismos adaptativos para equilibrar a função

tireoidiana materna com possível produção preferencial de T3, aumento da

relação T3:T4 e valores mais elevados de TSH. Conclui-se que, embora esta

seja uma região suficiente em iodo, as mulheres poderiam se beneficiar com a

suplementação deste nutriente durante a gestação.

Descritores: glândula tireoide; gravidez; iodo; deficiência de iodo; iodo/urina; ultrassonografia

Abstract

Abstract

Mioto VCB. Evaluation of iodine sufficiency during pregnancy and its relationship with maternal thyroid parameters in pregnant women living in São Paulo, SP [thesis]. São Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo"; 2017.

Thyroid dysfunction in pregnancy is associated with increased rate of obstetrical

and neonatal adverse outcomes. Iodine deficiency continues to be a major

cause of thyroid dysfunction. The state of São Paulo is considered a sufficient

iodine region. However, pregnant women are considered a risk group for iodine

deficiency due to an increased demand for production of thyroid hormones

throughout pregnancy. This study aims to evaluate the iodine sufficiency of

pregnant women in São Paulo and to correlate iodine concentrations with

thyroid parameters in each trimester of gestation.

Methods: A cross-sectional study was carried out with low-risk pregnant women

in the three trimesters of gestation. We analyzed 251 women without history of

thyroid disease, with negative antithyroid autoantibodies (anti TPO and anti TG)

and who were not taking iodine supplementation. The urinary iodine

concentration (UIC) was measured by the Sandell–Kolthoff digestion method in

casual morning urine samples. Serum TSH, T4, T3, free T4 (FT4), free T3

(FT3), thyroglobulin (TG), TBG, anti-TPO, anti-TG, estradiol and hCG were

measured by the electrochemiluminescence method. Thyroid ultrasound was

performed with Philips IU-22 and 7.5-12 mHz transducer.

RESULTS: The TSH values corresponding to the 2.5 and 97.5 percentiles were

0.38 IU/mL and 4.23 IU/mL, respectively. TSH levels > 2.5-3.0 IU/mL were

observed in 13.1% pregnant women. TSH values > 4 IU/mL were observed in

3.6% of the cases. The T4T and T3T values corresponding to the 2.5 and 97.5

percentiles were 7.8 μg/dL and 16.1 μg/dL; 122 ng/dL and 249 ng/dL,

respectively. The FT4 and FT3 values corresponding to the 2.5 and 97.5

percentiles were 0.76 ng/dL and 1.42 ng/dL; 0.21 ng/dL and 0.36 ng/dL,

respectively. There was a significant increase in the T3:T4 ratio over the

trimesters and in 8% of the samples it was above the reference value for

pregnant women. The dosages of UIC did not present statistical differences

between the three trimesters of gestation. The medians were 135 μg/L, 153

Abstract

μg/L and 140 μg/L, respectively. We found UIC < 150 μg/L in 52.2% of pregnant

women. Comparing the group with UIC < 150 μg/L (iodine deficient) and the

group with UIC between 150-250 μg/L (sufficient in iodine), a significant

difference was observed in TSH and T3 values in the 2nd trimester (TSH = 2.24

IU/mL and TSH = 1.78 IU/mL and mean T3 = 196 ng/dL and T3 = 181 ng/dL

between the deficient and sufficient groups, respectively). There were no

significant differences between TG values and thyroid volume over the

trimesters.

Conclusion: The subclinical hypothyroidism frequency ranged from 3.6% to

13.1%, depending on the adopted criteria. It was not possible to establish

frequency of maternal hypothyroxinemia, due to the absence of FT4 cutoff

established in our population. Iodine deficiency was found in 52.2% of pregnant

women evaluated. Although these pregnant women presented mild iodine

deficiency, adaptive mechanisms were necessary to balance thyroid function

with possible preferential production of T3, increase in T3:T4 ratio and higher

values of TSH. It is concluded that although this is an iodine sufficient region,

women could benefit from supplementation of this nutrient during pregnancy.

Descriptors: thyroid gland; pregnancy; iodine; iodine deficiency; iodine/urine;

ultrasonography

1. Introdução

Introdução 2

1.1 Fisiologia tireoidiana na gestação

Durante a gestação, a produção de hormônios tireoidianos precisa

aumentar cerca de 50% para atender as demandas materna e fetal 1-3. Para

isso, a fisiologia tireoidiana passa por profundas modificações visando adaptar-

se às mudanças metabólicas e hormonais próprias deste período.

No início da gestação, os níveis crescentes do hormônio gonadotrofina

coriônica (hCG), produzido pelo trofoblasto para manutenção do corpo lúteo,

estimulam diretamente a glândula tireoide, aumentando a produção dos

hormônios tireoidianos e resultando em aumento transitório das frações livres

no final do primeiro trimestre. Como consequência, o TSH, produzido pela

adenohipófise, inicialmente sofre supressão, atingindo seu nadir por volta da

12a semana de gestação 1, 4 (Figura 1). Este fenômeno pode ser explicado pela

homologia molecular entre hCG e TSH 6.

Semanas de Gestação

Figura 1- Demonstração de imagem em espelho formada pelos níveis de hCG e TSH. O aumento do hCG produzido pelo trofoblasto no início da gestação atua diretamente na glândula tireoide, aumentando produção dos hormônios tireoidianos e ocasionando o nadir do TSH com posterior recuperação. Adaptado de Glinoer (1997) 4.

Introdução 3

Concomitante a este processo, a globulina carreadora de tiroxina

(TBG) aumenta em 2,5 a 3 vezes, atingindo seu platô na metade do período

gestacional. O aumento das concentrações de TBG é causado tanto por uma

maior produção hepática, estimulada pelo excesso de estrógeno (E2), quanto

por uma menor depuração renal. A maior concentração de TBG é responsável

pelo aumento progressivo de T3 e T4 totais, mantendo constante a relação

T3:T4, e levando à redução de 10-15% nas frações livres dos hormônios

tireoidianos. A queda nas concentrações de T3 livre (T3l) e T4 livre (T4l) leva

ao aumento nas concentrações de TSH por volta da 20a semana de gestação,

atingindo um novo ponto de equilíbrio e homeostase dos hormônios

tireoidianos até o final da gestação 1, 4, 5 (Figura 2).

1o Trimestre 2o Trimestre 3o Trimestre

-TBG

-T4 total

-TSH

-T4 livre

Figura 2- Alterações fisiológicas dos hormônios tireoidianos durante a gestação em mulheres sem deficiência de iodo e sem doença tireoidiana autoimune. Observa-se o nadir do TSH por volta da 12a semana de gestação com aumento posterior atingindo um platô por volta da 20a semana. Evidencia-se aumento progressivo de TBG e de T4 ao longo da gestação. Observa-se ainda, pequeno aumento inicial nos valores de T4l com discreta queda ao fim do período gestacional. Adaptado de Mandel et al (2005) 5.

Semanas de Gestação

% de mudança na gestação

Introdução 4

Embora o T3 seja a forma ativa do hormônio tireoidiano, quando este atinge a

barreira placentária, sofre ação da DIO 3 que o inativa em T2. Já o T4 materno,

quando atravessa a barreira placentária, parte sofre ação da DIO 3 sendo

inativado em T3 reverso e parte é convertido em T3 através da ação da DIO 2,

atuando no desenvolvimento dos tecidos embrionários. Portanto,

concentrações adequadas de T4, sobretudo na primeira metade da gestação,

são fundamentais para o adequado desenvolvimento cerebral do feto 1, 7.

Em virtude dessas alterações fisiológicas na função tireoidiana que

ocorrem durante a gestação, os valores de normalidade dos hormônios

tireoidianos para a população em geral, não devem ser aplicados às gestantes.

Recomenda-se estabelecer os valores de referência dos hormônios tireoidianos

durante a gestação para cada população específica 8-11.

1.2 Disfunção tireoidiana na gestação

A disfunção tireoidiana durante a gestação pode ocorrer por dois

mecanismos principais. Primeiro, através do excesso de produção dos

hormônios tireoidianos, configurando um quadro de hipertireoidismo. Este se

caracteriza laboratorialmente por aumento dos níveis de T4 e diminuição dos

valores de TSH. Sua frequência na gestação, varia de 0,1 a 0,4% e pode

cursar com maior risco de abortamento, parto prematuro, hipertensão

gestacional, baixo peso ao nascer, restrição do crescimento intrauterino, morte

perinatal, além de estar relacionado à insuficiência cardíaca congestiva

materna 2, 12, 13. O segundo mecanismo ocorre por falta de níveis adequados

Introdução 5

dos hormônios tireoidianos, que pode ser subdividido em 3 patologias com

diferentes particularidades: o hipotireoidismo franco (HF), o hipotireoidismo

subclínico (HS) e a hipotiroxinemia isolada (HI).

1.2.1 Hipotireoidismo Franco

O hipotireoidismo franco é definido como valores elevados de TSH

acompanhado de baixas concentrações de T4. A deficiência de iodo ainda é

considerada uma causa importante de hipotireoidismo no mundo. Em áreas

suficientes em iodo, como no Brasil, a etiologia mais frequente do

hipotireoidismo na gestação é a tireoidite autoimune (tireoidite de Hashimoto ou

tireoidite crônica linfocítica), com frequência de 0,3 a 1,5%. O HF não tratado,

durante a gestação, está relacionado a maior morbidade obstétrica, como

aborto espontâneo, anemia, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, ruptura

prematura de placenta, parto pré-termo, hemorragia pós-parto e,

consequentemente, maior morbimortalidade fetal 2, 12-14.

Além disso, foi demonstrada uma maior incidência de alterações no

desenvolvimento neuropsicomotor em crianças, cujas mães tiveram

hipotireoidismo franco não tratado durante a gravidez. Haddow et al.15

demonstraram que crianças, sem doença tireoidiana, nascidas de mães com

HF não tratado na gestação apresentavam diminuição no quociente de

inteligência (QI). Foram avaliadas 48 mulheres em HF na gestação, com média

de TSH = 13,2 mUI/L comparadas com o grupo controle composto por 124

Introdução 6

gestantes eutireoidianas com média de TSH = 1,4 mUI/L. As crianças nascidas

das gestantes com HF não tratado apresentaram quociente de inteligência 7

pontos menor que as crianças nascidas de mães eutireoidianas (p=0,005).

Portanto, devido à forte associação com complicações maternas e fetais, o

tratamento do hipotireoidismo franco na gestação é mandatório 8, 9. Apesar

disso, devido ao impacto socioeconômico da pesquisa de hipotireoidismo

antenatal e avaliação ao longo da gestação, o rastreamento universal antenatal

não é recomendado, sendo indicado apenas em grupos de risco 9,16.

1.2.2 Hipotireoidismo Subclínico

O diagnóstico de HS é definido por níveis elevados de TSH com

concentrações normais de T4l. A prevalência de HS na gestação pode variar

de 3% até 15% 17. A ampla variação da prevalência justifica-se pela definição

usada de valores normais de TSH ao longo da gestação em cada estudo, além

de outros fatores importantes como etnia, suficiência de iodo e ensaio utilizado

(Tabela 1).

Introdução 7

Tabela 1- Valores de referência de TSH em diversos estudos.

População Método TSH (mIU/L) Referência

1º trimestre

2º trimestre

3º trimestre

Espanha Architect i2000SR

0,10-2,65 0,12-2,64 0,23-3,56 Bocos-Terraz et al. 18

Emirados Árabes

Architect i2000

0,06-8,3 0,17-5,9 0,21-6,9 Dhatt et al. 19

Suiça Architect i2000SR

0,09-2,83 0,20-2,79 0,31-2,9 Stricker et al. 20

Estados Unidos

Immulite 2000

0,01-5,09 0,02-4,09 0,2-6,4 Dashe et al. 21

China

ADVIA Centaur

0,03-4,51 0,2-3,0 0,3-3,5 Yan et al. 22

Cobas Elesys 601

0,14-4,87 Li et al. 23

India Elecsys 1010

0,6-5,0 0,44-5,78 0,74-5,7 Marwaha et al. 24

Holanda Vitros ECI 0,11-4,18 Korevaar et al. 25

Na ausência de valores de referência para a população de gestantes, a

American Thyroid Association (ATA), em 2011, e a Endocrino Society, em

2012, estabeleceram que os valores de TSH normais deveriam ser de até 2,5

mUI/L no primeiro trimestre e de até 3,0 mUI/L no segundo e terceiro trimestres

de gestação 8, 9.

No entanto, vários autores estudando as concentrações de TSH em

gestantes normais, ou seja, sem doença tireoidiana detectável, encontraram

um limite superior de TSH bem mais elevado, reclassificando gestantes

previamente diagnosticadas com hipotireoidismo subclínico como gestantes

normais 26 (Tabela 1).

Introdução 8

No Brasil, Castro et al. 27 avaliaram 115 gestantes de primeiro trimestre

provenientes do Rio de Janeiro (RJ), e determinaram, em ensaio

quimioluminescente (Immulite 2000), valores de TSH de 4,43 mUI/L para

percentil 97,5 (IC 3,68–5,84 mUI/L). Recentemente, Rosário et al. 28 avaliaram

660 gestantes provenientes de Belo Horizonte (MG), de primeiro trimestre, com

o mesmo ensaio, e encontraram o valor de TSH de 2,7 mIU/L no percentil 97,5.

Em 2017, a ATA publicou seu novo consenso, no qual redefiniu que o

limite superior de normalidade do TSH deve ser de 4,0 mUI/L nos três

trimestres de gestação em mulheres com autoanticorpos negativos 29.

O HS na gestação parece estar associado a complicações maternas e

fetais como abortamento, pré-eclâmpsia, hipertensão gestacional, ruptura

prematura de placenta, parto pré-termo e mortalidade perinatal 30-34. Foram

também descritas possíveis alterações neurológicas em crianças nascidas de

mães com HS 35, 36.

No entanto, alguns autores não encontraram correlação entre o HS e

complicações maternas ou fetais 37, 38. Bryant et al. 39, avaliando mais de 26.000

grávidas, compararam o risco de complicações maternas em gestantes com

HF, HS e eutireoidianas e não observaram risco maior de hipertensão

gestacional, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia nas mulheres cujo TSH inicial

era >3,0 e < 4,5 mU/L.

Introdução 9

1.2.3 Hipotiroxinemia Isolada

A hipotiroxinemia materna isolada é definida como T4l abaixo do valor

de referência ou abaixo do percentil 5, associado a TSH dentro da

normalidade29. Pode ser indicativo de hipotireoidismo central (hipofisário-

hipotalâmico) 40, etiologia rara, ou uma disfunção tireoidiana incipiente em

áreas insuficientes em iodo. Gestantes de regiões com deficiência leve a

moderada são mais propensas a apresentar hipotiroxinemia durante a

gestação 14.

Da mesma forma que o TSH, estabelecer os valores normais de T4l é

um grande desafio, pois também sofre influência da etnia e suficiência em iodo,

além das particularidades da fisiologia da gestação e dos ensaios utilizados

para sua dosagem.

O melhor método para a determinação verdadeira de T4l é por meio de

ultrafiltração ou diálise de equilíbrio com cromatografia líquida acoplada à

espectrometria de massas, método direto, e considerado padrão ouro 8-10.

Neste método, as frações livres dos hormônios tireoidianos são inicialmente

separadas das frações totais e interferentes, através de barreiras físicas e, em

seguida, são dosadas diretamente 41. No entanto, seu uso é limitado por ser de

realização muito complexa e de alto custo, restando à maioria dos laboratórios

a dosagem de T4l por métodos indiretos de imunoensaio.

Introdução 10

A dosagem indireta sofre interferência das alterações fisiológicas que ocorrem

na gestação, sobretudo dos altos valores de TBG, que falsamente diminuem os

valores de T4l, acarretando em erros de interpretação 42, 43.

Portanto, o ideal é que cada serviço estabeleça o seu valor de

normalidade na gestação para o ensaio utilizado.

A determinação de T4 total (T4T) é mais estável ao longo da gestação,

estando sua concentração elevada devido ao excesso de TBG. Quando não for

possível obter o valor de referência em gestantes para o ensaio utilizado,

preconiza-se que o T4 deva ser calculado utilizando-se o valor de referência

para não gestantes multiplicado por 1,5 a partir do segundo trimestre 9.

A hipotiroxinemia materna no início da gestação pode resultar em

alterações no processo de migração dos neurônios, levando a modificações na

citoarquitetura do córtex somatossensorial e no hipocampo do embrião em

desenvolvimento. As consequências dependem do grau de hipotiroxinemia e

da fase da gestação acometida. A hipotiroxinemia grave, observada no

hipotireoidismo franco, acarreta em retardo no desenvolvimento psicomotor. Já

a hipotiroxinemia leve, principalmente nas primeiras semanas pode estar

associada a déficit de atenção e hiperatividade, clinicamente evidentes

somente na idade escolar 7, 44-53. No entanto, um estudo realizado por Craig et

al. 54 não encontrou correlação entre hipotiroxinemia materna e alteração no

desenvolvimento neurológico das crianças avaliadas aos dois anos de idade.

Com relação a morbidade materno-fetal, uma metanálise mostrou que

mulheres com hipotiroxinemia isolada na gestação não apresentam risco

aumentado para parto prematuro ou outros problemas perinatais, exceto uma

Introdução 11

associação com rotura prematura da placenta (risco de 2,3 vezes) em

comparação com o grupo controle14.

1.3 Iodo e gestação

O iodo é um microelemento necessário para a síntese dos hormônios

tireoidianos. A deficiência de iodo, ainda hoje, é considerada a principal causa

evitável de retardo mental no mundo 55-57.

Na deficiência de iodo, o primeiro evento a ocorrer é uma queda na

produção de T4 com produção preferencial de T3, por conter menos iodo na

sua estrutura (Figura 3). Esse mecanismo adaptativo resulta em uma elevada

relação molar T3:T4. Nessas condições, as concentrações de TSH

permanecem dentro dos valores de referência. Não havendo suplementação

de iodo, esse mecanismo adaptativo de produção preferencial de T3 também

entra em falência, resultando em diminuição nas concentrações de T3 e na

instauração do hipotireoidismo franco, com aumento nos valores de TSH.

Consequentemente, o aumento do TSH leva ao aumento da glândula tireoide e

formação de bócio 1.

Figura 3 - Representação dos hormônios tireoidianos, T4 (tiroxina) apresentando 4 moléculas de iodo e T3 (triiodotironina) constituído por 3 moléculas de iodo.

T4 (Tiroxina) T3 (Triiodotironina)

Introdução 12

Na gestação, sabidamente há um aumento das necessidades de

ingestão de iodo. Inicialmente, há um maior consumo devido a maior produção

fisiológica de hormônios tireoidianos. Além disso, há aumento da filtração

glomerular renal materna que consequentemente causa uma maior excreção

passiva de iodo. Ocorre ainda, uma maior depuração placentária de iodo 58.

Durante o período de gestação, a OMS recomenda que a ingestão de iodo seja

aumentada de 150 µg/dia para 250 µg/dia e estabelece como limite máximo

para ingestão diária o valor de 500 µg 59. Para verificar a suficiência de iodo

são recomendados quatro métodos principais: concentração urinária de iodo,

taxa de bócio na população em estudo, níveis séricos de tireoglobulina (TG) e

níveis séricos de TSH, sobretudo o TSH neonatal 60, 61. Em especial para a

população de gestantes, a OMS recomenda o uso de quantificação de iodo

urinário em amostra isolada como principal método, tanto pela fácil realização,

quanto por demonstrar a ingesta recente de iodo 59 (Tabela 2).

Tabela 2 - Adequação da ingesta de iodo para gestantes conforme iodúria.

Iodúria (µg/L)

Grau de adequação de iodo

< 150 Insuficiente

150-249 Adequado

250-499 Acima do adequado

> 500 Sem benefícios à saúde

Adaptado da OMS (2007) 59.

Introdução 13

1.3.1 O processo de iodação no Brasil

A maior parte do elemento iodo é encontrado nos oceanos, podendo

ser obtido de alimentos como peixes de água salgada, algas e mariscos. Os

demais alimentos, de forma geral, são pobres em iodo. Em países com

programas de fortificação de iodo, a principal fonte deste micronutriente é

obtida através da iodação do sal e do consumo de alimentos industrializados 55.

A obrigatoriedade de iodação do sal no Brasil foi estabelecida em 1953,

inicialmente apenas em áreas consideradas de risco para bócio endêmico. Em

1955, o Ministério da Saúde, através do primeiro inquérito nacional, detectou

20,7% de prevalência de bócio endêmico, considerado marcador de deficiência

de iodo. Em 1956, essa obrigatoriedade da iodação foi estendida para todo o

território brasileiro 62.

De 1974 a 1976, um segundo inquérito nacional demonstrou que a

prevalência de bócio endêmico apresentou queda significativa ficando em torno

de 14,1%. Estimou-se na época, que cerca de 15 milhões de brasileiros eram

portadores de bócio. Neste mesmo período, a concentração foi fixada em 10

mg de iodo por kg de sal consumido. Em 1986, cerca de 98% do sal consumido

no Brasil já era iodado 62, 63.

Em 1994, o Programa Nacional de Combate aos Distúrbios das

Deficiências de Iodo foi reestruturado, e o teor de iodação do sal passou a ser

de 40 a 60mg/kg. Em 1997, foi realizado o terceiro inquérito, através do iodo

urinário, em todo o território brasileiro. Este estudo mostrou que 29,9% dos

municípios estudados apresentavam deficiência de grau leve ou moderado na

Introdução 14

ingestão de iodo, principalmente nas Regiões Norte e Nordeste. Em 1999,

foram considerados adequados valores de iodação até 100 mg/kg de sal 62.

No ano 2000, foi realizado um inquérito mundial denominado

Thyromobil que analisou a excreção urinária de iodo, bem como a presença de

bócio por estudo ultrassonográfico. No Brasil, foram avaliados 2.000 escolares

com idades entre 6-14 anos em nove estados brasileiros (Pará, Maranhão,

Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Tocantins, Espírito Santo, Goiás, Minas

Gerais, e Bahia). Neste projeto, verificou-se uma baixa prevalência de bócio

(1,8%) e níveis adequados de concentração de iodo no sal de cozinha. No

entanto, foram encontrados níveis de iodo urinário acima do limite preconizado

pela OMS (>300 µg/L) em mais de 73% das amostras coletadas, refletindo uma

ingestão excessiva de iodo 64. Em 2003, o teor do iodo no sal foi reduzido para

o limite de 20 a 60 mg/kg 62.

Em 2013, o ministério da Saúde propôs novamente uma redução da

iodação do sal para 15-45 mg/kg, baseado no alto consumo de sal pelo

brasileiro, em torno de 12 g/dia. Segundo a OMS, para populações com

ingestão de sal em torno de 10 g/dia, a faixa de iodaçao deveria estar entre 20-

40 mg/kg de sal 63. A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

(SBEM) foi contrária a essa decisão. Segundo a SBEM, essa decisão não

apresentou o devido embasamento científico, visto que alguns estudos

apontam que, sobretudo em mulheres grávidas, há uma grande prevalência de

deficiência de iodo. O correto seria reduzir a ingestão excessiva de sal por

parte do brasileiro e não reduzir o teor de iodo no sal. Para a Sociedade, são

Introdução 15

necessários mais estudos, sobretudo que avaliem a população de maior risco,

incluindo as gestantes 65.

1.4 Justificativa do estudo

Estudos realizados na última década demonstram suficiência ou

mesmo excesso de iodo na população residente no estado de São Paulo 66-68.

No entanto, um estudo recente realizado por Maciel et al. 69 na cidade de

Ribeirão Preto (SP) demonstrou que, embora mulheres não grávidas sejam

suficientes em iodo, mais da metade das gestantes apresentaram deficiência.

Neste estudo, foram avaliadas 191 gestantes no primeiro trimestre de

gestação, comparadas a um grupo controle constituído por 58 mulheres não

grávidas. A suficiência de iodo foi determinada, conforme critérios da OMS,

através de concentração de iodo urinário realizada em amostra simples de

urina. Do total de gestantes, 57% apresentaram iodúria < 150 µg/L com

mediana de 137,7 µg/L. Nenhuma mulher do grupo controle apresentou

deficiência de iodo com iodúria mediana de 190 µg/L.

Não há estudos brasileiros avaliando a suficiência iódica e sua relação

com a função tireoidiana materna nos três trimestres de gestação.

Buscou-se com este trabalho avaliar gestantes residentes na cidade de

São Paulo (SP) quanto a suficiência em iodo e correlacionar com a função

tireoidiana e o volume da glândula tireoide, nos três trimestres de gestação.

2. Objetivos

Objetivos 17

Determinar a prevalência de suficiência ou deficiência de iodo, através da

iodúria, em gestantes residentes na cidade de São Paulo.

Analisar os valores dos hormônios tireoidianos e do TSH em cada trimestre da

gestação, e correlacioná-los com as concentrações de iodo e com o volume da

glândula tireoide.

3. Materiais e Métodos

Materiais e Métodos 19

3.1 Casuística

O estudo foi realizado no período de abril de 2012 a junho de 2016.

Fizeram parte do estudo, gestantes residentes em São Paulo há pelo menos 2

anos, referenciadas ao Serviço de Ultrassonografia do Hospital das Clínicas da

FMUSP para realização de ultrassonografia fetal. Também participaram do

estudo, gestantes do Programa Socioeducativo de Acompanhamento de

Gestantes do Programa Einstein na Comunidade Paraisópolis.

Todas as gestantes participaram do estudo de forma voluntária e

assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo A). Este estudo

foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo (CAPPesq 01503912.8.0000.0068) (Anexo B).

Todas as gestantes responderam a um questionário de avaliação e

foram avaliadas clinicamente (Anexo C).

A idade gestacional foi calculada a partir da data da última

menstruação (DUM) e quando essa informação não era conhecida, foi utilizada

a idade gestacional obtida a partir do primeiro ultrassom obstétrico realizado

pela gestante. Foram consideradas gestantes de primeiro trimestre quando

apresentavam idade gestacional de até 13 semanas e 6 dias, de segundo

trimestre com idade gestacional entre 14 semanas e 27 semanas e 6 dias e de

terceiro trimestre aquelas acima de 28 semanas de gestação.


3.1.1 Critérios de exclusão

Foram excluídas do estudo: gestantes menores de 18 anos; com

doença tireoidiana conhecida previamente ou atual; em uso de polivitamínicos

contendo iodo; que apresentaram antiTPO > 9 IU/mL e/ou antiTG > 4 IU/mL.

Também foram excluídas mulheres em gestação de risco, conforme as normas

estabelecidas pelo Ministério da Saúde no ano de 2012. (Anexo D).

3.2 Avaliação laboratorial

As amostras de sangue foram colhidas por punção venosa da veia

antecubital, após período de jejum de 4h, sendo utilizados tubos a vácuo

contendo EDTA. Após centrifugação a 3000 rpm, as amostras foram

conservadas sob refrigeração a -20 0C. Todas as amostras foram dosadas em

duas fases ao final do estudo, de forma que não houvesse diferenças

significativas com relação a variação de lote ou de calibração entre as

dosagens.

As concentrações séricas de TSH, T4 total, T3 total e T4 livre e estradiol

foram determinadas por método eletroquimioluminescente (TSH Tirotropina, T4

Tiroxina, T3 Triidotironina, FT4 II Tiroxina livre e Estradiol II, Roche Diagnostics

GmbH, Mannheim, Alemanha) utilizando-se analisador automático COBAS

e601.


Os valores séricos de antiTPO, antiTG, Tireoglobulina e T3 livre foram

determinados por meio de ensaios comerciais por método quimioluminescente

(Access TPO Antibody, Access Thyroglobulin Antibody II e Access

Thyroglobulin, T3, Beckman Coulter, Fullerton, E.U.A) utilizando analisador

automático Unicel DxI800.

As dosagens de TBG foram realizadas por método quimioluminescente

(Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd., United Kingdom) utilizando

analisador automático Immulite.

As dosagens de hCG foram realizadas por eletroquimioluminescência

mediante ensaio comercial “HCG + ” (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,

Alemanha) utilizando-se analisador automático COBAS.

Quando as concentrações séricas do estradiol ou hCG estavam acima

do limite de detecção, adotaram-se os valores máximos como representativos

para a análise estatística.

As faixas de referência do método são: TSH: 0,27 – 4,20 µIU/mL; T3

total: 80 – 200 ng/dL; T4 total: 5,1 – 14,1 µg/dL; T3 livre: 0,24 – 0,37 ng/dL; T4

livre: 0,93 – 1,7 ng/dL; TBG: 14-31 mg/dL; TG < 35 ng/mL; Estradiol: < 215

pg/mL; hCG < 25 mUI/mL; antiTPO: < 9 IU/mL e antiTG: < 4 IU/mL.

Os coeficientes de variação intraensaio e interensaio, bem como a

sensibilidade analítica dos analitos dosados estão representados no Anexo E.


3.2.1 Iodúria

A concentração de iodo urinário foi avaliada em 5 ml de amostra

isolada de urina coletada no período matutino 70. As amostras foram

acondicionadas em dispositivos de coleta do tipo Monovette e refrigeradas a

-20°C até a sua dosagem. A análise das amostras foi realizada na Seção de

Bioquímica da Divisão de Patologia do Instituto Adolfo Lutz, em São Paulo.

Foram analisadas pelo método de digestão urinária Sandell-Kolthoff 71

modificado. Separadas em alíquotas, os valores encontrados foram retestados

em triplicata.

3.3 Ultrassonografia da glândula tireoide

A ultrassonografia de tireoide foi realizada pelo mesmo observador

durante todo o estudo, usando equipamento da marca Philips modelo IU-22,

com transdutor linear multifrequencial de 5,0 a 12MHz, ou equipamento da

marca GE, modelo Logic E, com transdutor linear multifrequencial de 5,0 a 13,0

MHz. As imagens foram documentadas em meio digital Digital Versatile Disc

(DVD) na extensão Joint Photographic Experts Group - JPEG (.jpeg) ou Digital

Imaging and Communications in Medicine – DICOM.

A determinação do volume glandular foi realizada assumindo-se cada

lobo e o istmo como figuras de morfologia elíptica. O cálculo do volume

glandular foi obtido através das medidas máximas nos eixos longitudinal (L),

anteroposterior (AP) e transversal (T) dos dois lobos e do istmo. Para o cálculo


do volume (VT), foi utilizado o coeficiente de correção da elipse (VT = L x AP x

T x /6). O volume glandular total foi obtido a partir da soma dos volumes dos

lobos e do istmo. Foram adotados os valores de referência de 6 a 15 cm3 para

o volume total da tireoide.

A ecotextura do parênquima glandular foi avaliada de maneira

subjetiva, sendo classificada como homogênea, finamente heterogênea ou

heterogênea, independente da presença de nódulos. (Figura 4)

A

B

C

Figura 4 - Imagens de cortes longitudinais do lobo da tireoide em modo-B. Em (A), observa-se o parênquima tireoidiano normal com textura homogênea. Em (B) textura finamente heterogênea e em (C), notam-se os contornos irregulares e a textura difusamente heterogênea do parênquima tireoidiano.


A ecogenicidade foi quantificada de forma subjetiva. Utilizou-se a

análise visual de escala de cinza comparando o parênquima tireoidiano com

estruturas adjacentes, sendo categorizada da seguinte forma:

Ecogenicidade normal: ecogenicidade similar à da glândula parótida e

maior em relação a glândula submandibular e aos músculos cervicais.

(Figura 5)

Ecogenicidade reduzida: ecogenicidade reduzida em relação à glândula

submandibular, podendo exibir a mesma ecogenicidade dos músculos

cervicais.

Figura 5 - Imagem de corte longitudinal do lobo tireoidiano em modo-B. Observa-se o parênquima normal com ecogenicidade maior que o da glândula submandibular.

Caso fossem identificados nódulo(s) classificados como suspeitos de

malignidade 72, as pacientes eram encaminhadas ao ambulatório de

Endocrinologia e Metabologia da FMUSP para posterior avaliação.


3.4 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando os programas

SPSS16.0 e Minitab15.0 sob orientação de um estatístico. As variáveis

categóricas foram apresentadas por valores absolutos e relativos (frequências).

Comparações entre estas variáveis categóricas foram realizadas por teste qui-

quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram apresentadas por média ±

desvio padrão (DP) com discriminação de valores mínimos e máximos, quando

indicado. Os testes de normalidade empregados foram Kolmogorov-Smirnov ou

Shapiro-Wilk. Quando apresentavam distribuição normal, as comparações

entre as variáveis numéricas foram realizadas por teste T-student e one-way

ANOVA, e, quando apresentavam distribuição não normal, foram realizadas

com testes Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. No caso do ANOVA revelar

diferença estatisticamente significativa, foi realizado o teste de post hoc de

Bonferroni para determinar a diferença entre as médias trimestrais de dois em

dois grupos. A correlação entre variáveis numéricas foi feita pelo cálculo do

coeficiente de correlação de Spearman. Todos os testes empregados foram bi-

caudais e um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

4. Resultados

Resultados 27

4.1 Dados clínicos

Foram avaliadas 251 gestantes com idade variando de 18 a 44 anos

(Tabela 3). Noventa e nove (39,4%) gestantes eram primigestas e 36 (14,3%)

gestantes eram multigestas (> 3 gestações). Trinta e nove (15,5%) gestantes

referiam história familiar de tireoidopatia. Tabagismo atual foi referido por 12

gestantes (4,8%) e todas negaram etilismo. Do total de gestantes, 130 (51,8%)

referiam uso de sulfato ferroso.

Tabela 3 - Dados clínicos das gestantes avaliadas.

1o

Trimestre 2o

Trimestre 3o

Trimestre Grupo total

Total 79 (31,5%) 97 (38,7%) 75 (29,8%) 251

Idade (anos)

Mediana

(mín-max)

28

(18-41)

28

(18-44)

27

(18-42)

28

(18-44)

Semanas de

gestação

Mediana

(min-max)

11

(5-13)

22

(14-27)

32

(28-39)

21

(5-39)

Etnia referida

branca 26 19 14 59 (23,5%)

negra/parda 49 59 46 154 (61,4%)

não referida 4 19 15 38 (15,1%)

IMC (Kg/m2)

Mediana

(mín-max)

24

(18-40)

25

(16-42)

27

(20-44)

25

(16-44)

Min = mínimo; max = máximo

4.2 Avaliação laboratorial das gestantes conforme o trimestre da

gestação

Resultados 28

4.2.1 Avaliação da função tireoidiana

As avaliações da função tireoidiana foram realizadas em todas as 251

amostras coletadas (Tabela 4).

Tabela 4 - Valores dos analitos estudados a cada trimestre de gestação.

10

Trimestre

20

Trimestre

30

Trimestre

Valor de

referência*

TSH

(IU/mL)

Média

(DP)

1,51

(0,92)

2,02

(1,04)

1,93

(0,96)

p=0,002

0,27-4,20

Mediana 1,32 1,82 1,74

Min-max 0,06-4,28 0,48-5,60 0,66-5,33

T4T

(μg/dL)

Média

(DP)

11,2

(1,94)

11,4

(2,32)

11,3

(2,20)

p=0,842

5,1-14,1

Mediana 11,1 11 11,3

Min-max 6,6-17,3 7,6-17,5 5,6-20,3

T3T

(ng/dL)

Média

(DP)

167

(28,4)

189

(31,5)

190

(33,2)

p<0,001

80-200 Mediana 164 185 189

Min-max 103-256 122-264 124-310

T4l

(ng/dL)

Média

(DP)

1,22

(0,14)

1,03

(0,16)

0,97

(0,12)

p<0,001

0,93-1,70

Mediana 1,21 1,00 0,97

Min-max 0,89-1,59 0,74-1,45 0,64-1,32

Resultados 29

T3l

(ng/dL)

Média

(DP)

0,30

(0,04)

0,28

(0,03)

0,27

(0,04)

p<0,001

0,24-0,37

Mediana 0,30 0,28 0,28

Min-max 0,22-0,46 0,20-0,37 0,18-0,34

T3:T4

(x 10 -3)

Média

(DP)

15

(2,3)

17

(3,5)

17

(3,7)

p<0,001

10-22 #

(x 10 -3) Mediana 15 17 17

Min-max 10-21 11-27 11-28

Min = mínimo; max = máximo.

p <0,05 indica diferença estatística entre os trimestres

* não gestantes. # Valor de referência na gestação 4.

Tabagismo atual, etnia referida ou antecedente familiar de tireoidopatia

não resultou em diferenças significativas com relação aos valores de TSH ou

dos hormônios tireoidianos T3 e T4. O uso de sulfato ferroso não resultou em

diferenças significativas com relação aos valores de TSH, T3 e T4 ao longo da

gestação. Não houve correlação significativa entre o IMC e os valores de TSH.

O IMC apresentou correlação inversa significativa com os valores de T4T e de

T4l (r= -0,247 e p<0,001; r = - 0,374 e p<0,001, respectivamente).

Gestantes com idade superior a 35 anos apresentaram valores de T4T

e T4l discretamente inferiores aos das gestantes com idade inferior a 35 anos.

(10,23 μg/dL e 11,53 μg/dL; p=0,001 e 0,99 ng/dL e 1,08 ng/dL; p=0,007,

respectivamente).

Resultados 30

Figura 6 - Representação dos valores de TSH ao longo dos três trimestres de gestação, as chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para o 3º trimestre (p=0,023). .

Os valores de TSH correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5 foram

0,38 IU/mL e 4,23 IU/mL, respectivamente. Observou-se valores de TSH >

2,5 IU/mL em 14% gestantes do 1o trimestre e TSH > 3,0 IU/mL em 13,4%

gestantes do 2o e 12% gestantes do 3o trimestre. Valores de TSH > 4 IU/mL

foi observado em 3,6% do número total de gestantes. Houve aumento

significativo do TSH do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para o 3º

trimestre (p=0,023).

Os valores de T4T e T3T correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5

foram 7,8 µg/dL e 16,1 µg/dL; 122 ng/dL e 249 ng/dL, respectivamente. Não

houve diferença significativa entre os valores de T4T ao longo dos trimestres.

Já o T3T, apresentou aumento significativo do 1º para o 2º, e do 1º para o 3º

trimestre (p<0,001). Valores de T4T e de T3T estavam acima do valor de

referência para população em geral em 10,4% e 29,5%, respectivamente.

Resultados 31

Figura 7 - Representação dos valores de T4T e de T3T ao longo dos três trimestres de gestação. As chaves representam diferenças significativas nas concentrações de T3T do 1º para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001).

Figura 8 - Representação dos valores de T4l e de T3l ao longo dos três trimestres de gestação. As chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p<0,001 e p=0,002, respectivamente) e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001 para ambas variáveis).

Os valores de T4l e T3l correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5 foram

0,76 ng/dL e 1,42 ng/dL; 0,21 ng/dL e 0,36 ng/dL, respectivamente. Nas

frações livres, houve queda significativa dos valores de T4l e de T3l do 1º para

o 2º (p<0,001 e p=0,002, respectivamente), e do 1º para o 3º trimestre

(p<0,001). Observou-se concentrações de T4l e T3l abaixo dos valores de

referência em 23,5% e 11,6%, respectivamente.

Resultados 32

Figura 9 - Representação da relação T3:T4 ao longo dos três trimestres da gestação. As chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,012) e do 1o para o 3º trimestre (p=0,007).

Houve aumento significativo na relação T3:T4 do 1º para o 2º trimestre

(p=0,012), e do 1º para o 3º trimestre (p=0,007). A relação T3:T4 estava acima

do valor de referência para gestantes em 8% das amostras do 2º e do 3º

trimestres.

4.2.2 Avaliação da TBG e TG

A avaliação da tireoglobulina foi realizada em todas as amostras

coletadas, e a TBG foi mensurada em 155 amostras.

Resultados 33

Tabela 5 - Valores de TBG e TG estudados a cada trimestre de gestação.

10

Trimestre

20

Trimestre

30

Trimestre

Valor de

referência*

TBG

(mg/dL)

Média

(DP)

36

(7,4)

47

(10,4)

48

(8,8)

p<0,001

14-31 Mediana 34 45 46

Min-max 23-51 29-77 32-70

TG

(ng/mL)

Média

(DP)

13

(14,2)

16

(14,5)

12

(7,3)

p=0,198

< 35

Mediana 11 12 11

Min-max 1-115 2-97 1-35

Mín = mínimo; máx = máximo.

p<0,05 indica diferença estatística entre os trimestres

*não gestantes.

Verificou-se aumento significativo da TBG do 1º para o 2º e do 1 º para

o 3º trimestre (p<0,001). As concentrações de TBG estavam aumentadas em

89% dos casos, em relação ao valor de referência da população geral.

Não houve diferença estatística nos valores de TG sérica ao longo dos

trimestres da gestação. Não houve correlações significativas da TG com

relação aos valores de TSH.

Resultados 34

4.2.3 Avaliação do hCG e estradiol

A avaliação das concentrações de hCG e de estradiol foi realizada em

155 amostras.

Figura 10 - Representação dos valores de TBG e de TG ao longo dos três trimestres da gestação. Alguns “outliers” foram excluídos para melhor visualização do gráfico da TG. As chaves representam diferenças significativas nas concentrações de TBG do 1º para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001).

Resultados 35

Tabela 6 - Análise dos valores de hCG e estradiol para cada trimestre de gestação.

10

Trimestre

20

Trimestre

30

Trimestre

Valor de

referência*

hCG

(mUI/mL)

Média

(DP)

70.469

(36.664,1)

17.100

(14.953,5)

19.773

(16.855,3)

p<0,001

< 25

Mediana 65.866 10.077 15.057

Min-max 4.704-159.776 1.724-77.476 958- 79.468

Estradiol

(µg/dl)

Média

(DP)

2.413

(2.082,1)

9.032

(4.077,3)

16.788

(4.525,2)

p<0,001

< 215

Mediana 1.739 8.978 16.838

Min-max 730- 12.441 2.008-21.500 7.447-21.500


p<0,05 indica diferença estatística entre os trimestres

*não gestantes.

Houve queda significativa do hCG do 1º para o 2º e do 1º para o 3º

trimestre (p<0,001). Observou-se aumento progressivo dos níveis de estradiol

entre os três trimestres (p<0,001).

Resultados 36

4.2.4 Correlações significativas

Tabela 7 - Correlações significativas entre os hormônios tireoidianos, TSH, hCG, TBG e estradiol

Variáveis Coeficiente de

Pearson (r)

Significância

(p)

TSH e hCG - 0,279 < 0,001

hCG e T4l + 0,536 < 0,001

hCG e T3l + 0,250 0,002

Estradiol e TBG + 0,394 < 0,001

TBG e T4T + 0,288 < 0,001

TBG e T3T + 0,445 < 0,001

4.2.5 Avaliação do iodo urinário

As dosagens de iodo urinário foram feitas em todas as amostras. As

dosagens de iodúria não apresentaram diferença estatística entre os três

trimestres com medianas de 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L, respectivamente.

Foi encontrada iodúria abaixo de 150 μg/L em 131 (52,2%) do total de

gestantes. Observou-se iodúria entre 150-250 μg/L em 109 (43,4%) gestantes.

A iodúria encontrava-se acima de 250 μg/L em 11 (4,4%) gestantes. Nenhuma

gestante apresentou iodúria acima de 500 μg/L (Figura 11).

Resultados 37

Não houve correlações significativas entre a iodúria e os hormônios

produzidos pela tireoide, assim como com o TSH, TBG e TG (Tabela 8).

Tabela 8 - Correlações entre iodúria e hormônios tireoidianos, TSH, TBG e TG

Variáveis Coeficiente de

Pearson (r)

Significância

(p)

TSH - 0,007 0,918

T4T + 0,003 0,962

T3T + 0,005 0,939

T4l - 0,028 0,654

T3l - 0,038 0,550

TBG + 0,031 0,705

TG - 0,042 0,512

4.2.6 Comparação entre o grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L)

e grupo suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L)

Figura 11 - Distribuição dos valores de iodo urinário obtidos de acordo com o trimestre de gestação (medianas e quartis). As medianas foram 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L, respectivamente. As linhas tracejadas indicam os valores adequados para gestantes (150 – 250 μg/L). Observou-se iodúria < 150 μg/L em 53% das gestantes do 1º Trimestre, em 50% das gestantes do 2º e em 55% das gestantes do 3º Trimestre.

Resultados 38

Tabela 9 - Comparação entre grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L) e grupo suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L) conforme analitos avaliados em cada trimestre da gestação.

1o Trimestre 2o Trimestre 3o Trimestre

Número de gestantes

I 42

I

II

48

41

I

II

41

32

II 36

TSH

(IU/mL)

I

II

1,64(±0,95)

1,36(±0,88)

p=0,189

I

II

2,24(±1,03)

1,78(±1,07) p=0,041

I

II

1,86(±0,88)

1,97(±1,05) p=0,614

T4T

(g/dL)

I

II

11,5(±2,09)

11,1(±1,77) p=0,254

I

II

11,7(±2,30)

11,3(±2,39) p=0,316

I

II

10,9(±1,65)

11,8(±2,67) p=0,094

T3T (ng/dL)

I

II

170(±27,7)

164(±29,2) p=0,403

I

II

196(±31,0)

181(±29,0) p=0,024

I

II

185(±32,9)

195(±33,2) p=0,199

T4l (ng/dL)

I

II

1,21(±0,14)

1,22(±0,14) p=0,884

I

II

1,04(±0,17)

1,02(±0,16) p=0,622

I

II

0,96(±0,11)

0,99(±0,13) p=0,311

T3l (ng/dL)

I

II

0,30(±0,04)

0,30(±0,05) p=0,741

I

II

0,28(±0,04)

0,28(±0,03) p=0,512

I

II

0,27(±0,03)

0,27(±0,04) p=0,650

Relação T3:T4

(x 10 -3)

I

II

15(±2,4)

15(±2,1) p=0,982

I

II

17(±3,9)

17(±3,1) p=0,367

I

II

17(±3,7)

17(±3,9) p=0,806

TBG (mg/dL)

I

II

36(±7,8)

35(±7,1) p=0,462

I

II

47(±10,4)

49(±11,0) p=0,620

I

II

46(±7,6)

50(±9,9) p=0,189

TG (ng/mL)

I

II

15(±17,9)

12(±8,3) p=0,407

I

II

17(±17,35)

15(±11,87) p=0,625

I

II

12(±6,6)

12(±8,1) p=0,759

Iodúria

(μg/L)

I

II

109(±18,5)

188(±27,5) p<0,001

I

II

106(±31,3)

200(±27,4) p<0,001

I

II

111(±26,0)

189(±21,2) p<0,001

Valores dos analitos representados pelas médias (±desvio padrão). I: gestantes com iodúria < 150 μg/L.

II: gestantes com iodúria entre 150 μg/L e 250 μg/L.

Resultados 39

Observou-se diferença significativa nos valores de TSH de gestantes do

2o Trimestre, com média de TSH = 2,24 IU/mL e TSH = 1,78 IU/mL entre o

grupo deficiente e suficiente em iodo, respectivamente. Houve diferença

significativa nos valores de T3T das gestantes do 2o Trimestre, com média de

T3T = 196 ng/dL e T3T = 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em

iodo, respectivamente (Figura 12).

4.3 Avaliação ultrassonográfica

A avaliação ultrassonográfica foi realizada em 223 gestantes. Foram

encontrados nódulos tireoidianos em 18,5 % das gestantes.

Figura 12 - Comparação dos valores de TSH e T3T entre o grupo deficiente e grupo suficiente em iodo. As chaves representam diferenças significativas no

20 trimestre com média de TSH = 2,24 IU/mL e 1,78 IU/mL e média de T3T = 196 ng/dL e 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em iodo, respectivamente.

Resultados 40

4.3.1 Volume da glândula tireoide

Na Tabela 10 estão representados os parâmetros para o volume da

glândula tireoide encontrados em cada trimestre da gestação.

Tabela 10 - Distribuição dos parâmetros do volume da glândula tireoide encontrados em cada trimestre da gestação.

10

Trimestre

20

Trimestre

30

Trimestre

Valor de

referência*

Volume

(cm3)

Média

(DP)

8,9

(3,2)

9,0

(2,8)

9,3

(2,8) p=0,612

6 - 15

Mediana 8,5 9,1 9,4

Min-max 4,1– 8,4 4,1- 16,8 3,9 -18,5


* não gestantes.

Não houve diferença significativa do volume tireoidiano entre os três

trimestres de gestação. Encontramos volume tireoidiano aumentado em 4,5%

das gestantes avaliadas.

Figura 13 - Distribuição do volume tireoidiano ao longo da gestação. Sem diferenças estatísticas entre os três trimestres de gestação.

Resultados 41

Não houve diferença significativa entre o volume tireoidiano quando

comparado grupo de gestantes suficientes em iodo com grupo deficiente em

iodo.

Foi observada correlação positiva entre volume da glândula tireoide e

IMC da gestante (r=0,319; p<0,001).

4.3.2 Ecotextura e ecogenicidade da glândula tireoide

Não houve diferença significativa entre os trimestres da gestação com

relação à ecogenicidade e ecotextura da glândula tireoide. Somente 2 (0,9%)

gestantes do estudo apresentaram hipoecogenicidade no parênquima

tireoidiano.

5. Discussão

Discussão 43

Mulheres com disfunção tireoidiana apresentam desde irregularidades

menstruais até infertilidade. Além disso, cursam com maior morbidade materna

e fetal durante a gestação 73. Por essa razão, nos últimos anos, a relação entre

função tireoidiana e gestação tem sido amplamente estudada.

Em virtude das alterações na fisiologia tireoidiana que ocorrem durante

a gestação, e também a problemas de interpretação dos ensaios, os valores de

referência de normalidade dos hormônios tireoidianos utilizados para mulheres

em idade fértil não devem ser aplicados para as gestantes 20. Observamos que,

se considerarmos os valores de referência do nosso método para não

gestantes, teríamos um grande número das nossas grávidas classificadas

erroneamente com disfunção tireoidiana. Tanto as concentrações totais dos

hormônios tireoidianos encontraram se acima dos valores de referência, quanto

às frações livres encontraram-se abaixo do valor de referência em uma parcela

considerável das dosagens (10 - 30%).

No nosso estudo, encontramos alterações fisiológicas dos hormônios

tireoidianos próprias deste período 1. Observamos que as altas concentrações

de hCG no primeiro trimestre apresentam relação inversa ao TSH que atinge,

neste momento, o seu o nadir e depois apresenta incremento gradual com

estabilização no terceiro trimestre. Houve aumento progressivo dos níveis de

estrógeno (estradiol) e de TBG, que por sua vez, apresentou correlação

positiva com os valores dos hormônios tireoidianos totais T3 e T4. As

concentrações médias de T4T mantiveram-se elevadas e constantes a cada

trimestre de gestação. No entanto, é de se notar que observamos acréscimos

significativos nas concentrações de T3 no decorrer dos trimestres. Da mesma

Discussão 44

forma, notamos aumento progressivo na relação T3:T4 ao longo da gestação,

inclusive em 8% dos casos esses valores encontraram-se acima dos valores de

referência para gestantes. Esses dois achados nos levam a questionar uma

possível maior produção de T3 em detrimento da produção de T4. Esse é um

mecanismo adaptativo descrito em regiões com deficiência de iodo 1.

Na nossa análise, o percentil 97,5 do TSH foi de 4,23 µIU/mL, o que

está de acordo com o último consenso americano, publicado no início deste

ano, que determinou o limite superior de normalidade do TSH na gestação em

4,0 µIU/mL29. Esta mudança de valores de corte é de grande relevância, visto

que, se considerarmos os consensos anteriores que estabeleciam valores de

normalidade do TSH abaixo de 2,0-3,0 µIU/mL, teríamos diagnóstico de

hipotireoidismo subclínico em 13,1% das gestantes avaliadas 8, 9. Considerando

como normal o TSH ≤ 4,0 µIU/mL, a nossa taxa de hipotireoidismo subclínico

diminui para 3,6%.

Embora o HS esteja associado a maior morbidade materno-fetal, há

poucos trabalhos que avaliam o impacto do tratamento com levotiroxina.

Analisando a morbidade materna, Maraka et al. 74 publicaram uma metanálise

em 2016 a qual confirmou que mulheres com HS apresentam risco aumentado

de abortamento, descolamento de placenta, ruptura prematura de membranas

e morte neonatal. No entanto, encontraram apenas um trabalho, com fraca

evidência 75, que não demonstrou benefício na reposição com levotiroxina.

Com relação à morbidade fetal, foi realizado um grande estudo,

randomizado, controlado e multicêntrico. Foram analisadas 97.226 grávidas

com hipotireoidismo subclínico ou hipotiroxinemia para averiguar o benefício do

Discussão 45

tratamento com levotiroxina. Destas, 677 mulheres com HS e 526 mulheres

com hipotiroxinemia foram tratadas por volta da 17ª semana de gestação. Não

houve diferença no QI dos filhos nascidos destas mulheres na idade de 5 anos,

quando comparados aos filhos de mulheres eutireoidianas. No entanto, este

estudo se limita por ter iniciado a reposição de levotiroxina tardiamente, por

volta de 17 semanas de gestação 76. Portanto, ainda não há um consenso

quanto à indicação de tratamento para o HS, e são necessárias mais

pesquisas, sobretudo com intervenção precoce, para comprovação do seu real

benefício.

Não foi possível calcularmos a prevalência de hipotiroxinemia materna

porque não há, estabelecido na literatura brasileira, valores de referência de

T4l para gestantes. Encontramos o valor de T4l = 0,80 ng/dL para o percentil 5,

abaixo do qual é definida a hipotiroxinemia materna. As causas da

hipotiroxinemia materna não estão totalmente elucidadas. Dentre os principais

fatores de risco atualmente descritos estão a deficiência de iodo, obesidade,

presença de poluentes ambientais como pesticidas, deficiência de ferro pelas

gestantes e até um possível desequilíbrio entre fatores pró-angiogênicos e anti-

angiogênicos 45.

A obesidade parece ser um fator de risco importante para

hipotiroxinemia materna. O mecanismo pelo qual a obesidade poderia cursar

com hipotiroxinemia não está totalmente esclarecido. A principal hipótese é a

de que a leptina, produzida pelos adipócitos, estimule a conversão periférica de

T4 em T3 45, 77. Vários autores encontraram correlação negativa entre IMC e T4l

78-80. Da mesma forma, pudemos observar correlação inversa entre IMC e

Discussão 46

valores de T4l (r = - 0,374; p <0,001). A obesidade também está relacionada a

maiores valores de TSH na população em geral 81. No entanto, não

encontramos correlação significativa entre IMC e TSH nas nossas gestantes.

Isso também foi visto por outros autores e talvez ocorra devido a ação do hCG

reduzindo as concentrações de TSH, sobretudo no primeiro trimestre 79.

Observamos ainda, que gestantes com idade > 35 anos apresentaram

menores valores de T4 e T4l. Como todos os mecanismos potencialmente

causadores da hipotiroxinemia ainda não estão totalmente elucidados, será a

idade materna avançada também um fator de maior risco para hipotiroxinemia?

Da mesma forma que o HS, não há um consenso sobre a indicação de

tratamento com levotiroxina para a hipotiroxinemia materna isolada 45.

A deficiência grave de iodo durante a gestação pode resultar em

hipotireoidismo materno e fetal com severas repercussões na prole, como

cretinismo e retardo no desenvolvimento 82, 83. Mesmo deficiências leves de

iodo podem cursar com disfunção tireoidiana materna e prejuízos no

desenvolvimento neurológico das crianças 84.

Uma população é considerada suficiente em iodo, segundo a OMS,

quando a mediana da iodúria aferida em escolares está entre 100-199 µg/L e

menos de 20% das amostras estão abaixo de 50 µg/L 85. No Brasil, no período

de 2009-2013, foi realizado o último inquérito nacional para averiguar

suficiência iódica denominado PNAISAL. Neste, foi realizada a iodúria de

19.170 escolares com idade entre 6-14 anos em 27 estados brasileiros. A

Discussão 47

mediana da iodúria foi de 276 µg/L(1). O PNAISAL, ratificou trabalhos anteriores

que já demostravam que São Paulo é uma região suficiente e mesmo com

excesso em iodo 66-68.

No entanto, a iodúria dos escolares parece não predizer a suficiência

iódica nas gestantes 86. Encontramos deficiência de iodo em 52,2% das

gestantes avaliadas. A deficiência iódica em grávidas residentes em áreas

consideradas suficientes em iodo foi encontrada por vários outros autores 69, 87-

90. Esses achados alertam para o fato de a gestante, devido à necessidade de

maior consumo de iodo, ser um grupo de risco para deficiência iódica.

No Brasil, essa preocupação se tornou maior porque, em abril de 2013,

o Ministério da Saúde determinou a redução do teor de iodo do sal de 20-60

mg/kg para 15-45 mg/kg 63. As nossas coletas foram realizadas entre abril de

2012 e junho de 2016. Se considerarmos apenas as gestantes avaliadas no

período de junho de 2013 até junho de 2016, encontramos iodúria <150 µg/L

em 51 % dos casos. Portanto não detectamos acréscimo na prevalência de

deficiência iódica após a redução no teor de iodo do sal. Como este estudo foi

realizado muito próximo à alteração nos valores de iodação do sal, ele pode

ainda não refletir verdadeiramente as consequências desta mudança. Mais

inquéritos na população brasileira, sobretudo nos grupos de risco para

deficiência iódica como as gestantes, são necessários.

Outra forma de avaliar deficiência de iodo descrita na literatura seria

através do aumento de tireoglobulina sérica, sendo considerado um marcador

1 Santos IS, Cesar JA. Pesquisa nacional de avaliação do impacto da iodação do sal (PNAISAL) 2009-

2013- Resultados finais. Dados apresentados em reunião do Ministério da Saúde em 23 de novembro de

2016. Brasília, DF.)

Discussão 48

de deficiência iódica bem estabelecido em crianças 91, 92. No entanto, sua

utilidade nas gestantes é questionada porque o aumento da tireoglobulina

durante a gestação poder ocorrer de forma fisiológica em virtude do estímulo

direto exercido pelo hCG no receptor de TSH na glândula tireoide 93. Além

disso, existem poucos estudos realizados em gestantes e com diferentes

metodologias para dosagem de TG, o que dificulta a determinação de um valor

de corte. Alguns autores estabelecem que valores de TG > 13 ng/mL seriam

indicativos de deficiência iódica na gestação 94. Não encontramos diferenças

nos valores de TG quando comparamos o grupo deficiente e o grupo suficiente

em iodo. Observamos TG > 13 ng/mL em 39% das gestantes. Destas, apenas

49% apresentam deficiência de iodo. Portanto, a dosagem de TG, nesta

pesquisa, não foi um bom marcador para deficiência iódica.

O aumento do volume tireoidiano também é considerado um indicador

de deficiência iódica 95. Grávidas, provenientes de regiões deficientes em iodo,

podem apresentar um aumento de 20-35% no volume tireoidiano. Quando

residentes em regiões suficientes em iodo, podem não alterar ou apresentar

aumento de 10-15% no volume da tireoide, como mecanismo compensatório

necessário a maior produção de hormônios tireoidianos 96-98. Talvez pelo fato

do desenho deste estudo ter sido transversal, não encontramos aumento

significativo do volume tireoidiano ao longo da gestação. Da mesma forma, não

encontramos diferença no volume tireoidiano ao analisarmos o grupo de

gestantes deficientes em iodo.

Quando comparamos o grupo deficiente com o grupo suficiente em

iodo, encontramos maiores concentrações de TSH e de T3T no grupo

Discussão 49

deficiente, em gestantes do 2º trimestre. (TSH = 2,24 µIU/mL e TSH = 1,78

µIU/mL; p = 0,041 e T3T = 196 ng/dL e T3T = 181 ng/dL; p = 0,024,

respectivamente).

Valores maiores de TSH assim como uma produção preferencial de T3, são

mecanismos adaptativos associados a deficiência de iodo. Esses achados,

juntamente com o aumento na relação T3:T4, podem sugerir que, apesar

destas grávidas apresentarem deficiência leve de iodo, essa deficiência já

possa causar modificações na função tireoidiana.

Não observamos diferenças entre as concentrações de T3T e TSH nos

grupos dos demais trimestres. No primeiro trimestre, embora tenham sido

encontradas as mesmas diferenças entre o grupo suficiente e o grupo

deficiente em iodo, estas não foram estatisticamente significativas (TSH = 1,64

µIU/mL e TSH = 1,36 µIU/mL; p = 0,189 e T3T = 170 ng/dL e T3T = 164 ng/dL;

p = 0,403, respectivamente). Isso ocorre provavelmente porque no primeiro

trimestre as gestantes ainda apresentam uma reserva de iodo que vai sendo

depletada aos poucos, ficando mais evidente a partir do segundo trimestre.

Além disso, devido a influência das altas concentrações de hCG, alterando os

valores de TSH e dos hormônios tireoidianos no início da gestação,

provavelmente seria necessário um número bem maior de gestantes avaliadas

para encontrarmos diferenças significativas entre os grupos no primeiro

trimestre. No terceiro trimestre não observamos estas alterações. Uma

hipótese para esse achado seria de que nesta fase, o feto já se torna

autossuficiente na produção dos hormônios tireoidianos, ficando a produção

materna exclusiva para as necessidades da mãe e, com isso, talvez um novo

Discussão 50

ponto de equilíbrio seja atingido. Seria a deficiência iódica leve menos

prejudicial para a função tireoidiana materna no terceiro trimestre?

A suplementação com iodo, em áreas com deficiência grave, se mostrou

efetiva na melhora da função tireoidiana materna e no melhor desenvolvimento

neurológico da prole 95. Da mesma forma, vários estudos realizados em regiões

com deficiência leve a moderada de iodo mostraram benefício na

suplementação iódica durante a gestação 99. Com base nisso, diversos países

cuja população de gestantes apresentem potencial risco de deficiência iódica,

recomendam a suplementação com iodo durante o período gestacional 11, 29.

No Brasil a suplementação com iodo durante a gestação não é

mandatória. Há poucos estudos brasileiros avaliando suficiência de iodo em

gestantes e recém-nascidos e potenciais repercussões materno-fetais. Com os

resultados apresentados neste trabalho, demonstramos que a maior parte das

gestantes avaliadas são deficientes em iodo e utilizam de mecanismos

adaptativos para reequilibrar sua função tireoidiana. Portanto, sugerimos que

as gestantes brasileiras também poderiam se beneficiar da suplementação com

iodo.

5.1 Limitações do estudo

Este trabalho apresentou como limitações a ausência de um inquérito

alimentar sobre a ingestão de iodo e a ausência de um grupo controle. Além

disso, acreditamos que se o estudo fosse longitudinal, alguns fatores poderiam

Discussão 51

apresentar melhor entendimento, como volume da tireoide e mesmo as

variações individuais da função tireoidiana. Claramente, um número maior de

gestantes participantes seria ideal para melhor análise estatística. Da mesma

forma, o conhecimento sobre o desfecho das gestações, bem como os dados

sobre o recém-nascido, poderiam enriquecer ainda mais a nossa pesquisa.

5.2 Considerações finais

Este trabalho foi o primeiro a realizar no Brasil uma avaliação completa

da função tireoidiana em gestantes, possibilitando determinar os valores dos

hormônios tireoidianos e correlacioná-los com a suficiência iódica e com os

achados ultrassonográficos nos três trimestres de gestação.

Acreditamos que os resultados obtidos neste trabalho possam ser

utilizados como referência para um melhor entendimento da função tireoidiana

das gestantes de São Paulo e que serão de grande importância para futuros

trabalhos de pesquisa nesta área.

Evidenciamos que, embora as políticas de iodação do sal realizados

em território brasileiro tenham se mostrado eficazes para a maior parte da

população, há a necessidade de uma melhor avaliação nos grupos de maior

risco para deficiência iódica como as gestantes e os recém-nascidos.

Reforçamos portanto, a necessidade de mais estudos nestes grupos para

averiguar se a suplementação com iodo durante a gestação e lactação deva

ser também uma recomendação para nossa população.

6. Conclusões

Conclusões 53

Encontramos deficiência iódica em 52,2% de grávidas residentes na cidade de

São Paulo.

Determinamos os valores dos hormônios tireoidianos nos três trimestres de

gestação e encontramos associação da deficiência de iodo com alterações de

TSH e T3T em gestantes no segundo trimestre.

7. Anexos

Anexos 55

Anexo A: Termo de Consentimento livre e esclarecido

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

_________________________________________________________________

DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL

1. NOME: .:............................................................................. ............................................. ..............

DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M □ F □

DATA NASCIMENTO: ......../......../......

ENDEREÇO ................................................................................. Nº ........................... APTO: ......

BAIRRO:........................................................................CIDA...........................................................

CEP:.........................................TELEFONE:DDD (............) .........................................................

2.RESPONSÁVEL LEGAL ..............................................................................................................

NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ..................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □ F □

DATA NASCIMENTO.: ....../......./......

ENDEREÇO: ............................................................................................. Nº ................... APTO: ..................

BAIRRO: ................................................................................ CIDADE: .......................................................

CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............).....................................................................

_____________________________________________________________________________________

DADOS SOBRE A PESQUISA

1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: ASPECTOS LABORATORIAIS E

ULTRASSONOGRÁFICOS DA GLÂNDULA TIREOIDE DURANTE A GESTAÇÃO.

2. PESQUISADORA : Suemi Marui

CARGO/FUNÇÃO: médica INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº 70.248 (SP)

UNIDADE DO HCFMUSP: Disciplina de Endocrinologia

3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:

RISCO MÍNIMO xx RISCO MÉDIO □

RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □

4.DURAÇÃO DA PESQUISA: Previsão de 24 meses

Anexos 56

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP

1. A Sr.ª está sendo convidada a participar do projeto de pesquisa “Aspectos

Laboratoriais e Ultrassonográficos da glândula tireoide durante a gestação”, de

responsabilidade da pesquisadora Suemi Marui.

2. O objetivo desta pesquisa é descobrir como é e como funciona a tireoide de

uma mulher grávida.

3. A sua participação é voluntária, sem pagamentos ou cobranças e este

consentimento poderá ser retirado a qualquer tempo, sem qualquer prejuízo à

continuidade de outros tratamentos no Hospital das Clínicas.

4. Serão feitos exames de ultrassom com Doppler da tireoide, de sangue e de

urina direcionados para a tireoide.

5. As datas serão combinadas com a senhora, com antecedência, para uma

terça-feira ou quarta-feira, no período da manhã. Pedimos que não sejam

agendados outros compromissos para o mesmo período, pois o seu tempo de

permanência máxima em cada manhã será de 2 horas, quando serão

realizados os 3 tipos de exame. Se a senhora precisar trocar a data do exame

depois de marcada, faremos o possível para agendar numa data próxima, para

não perdermos o acompanhamento adequado. Em caso de adoecimento

(como um resfriado, diarréia, infecção de urina, por exemplo) seria melhor

remarcarmos nosso encontro para a semana seguinte. Para isso basta entrar

em contato conosco.

6. Os exames que serão realizados são procedimentos rotineiros, já conhecidos,

não são experimentais.

a. Os exames de ultrassom com Doppler da sua glândula tireoide não

causam risco nem para a senhora, nem para seu bebê, serão feitos

pela nossa equipe médica do ultrassom.

b. O exame de urina será em nosso banheiro, coletado pela senhora

mesma, sem risco ou desconforto.

c. O exame de sangue será coletado pela maneira conhecida, com a

punção de uma veia no braço. Este procedimento causa a dor típica de

qualquer outra coleta de sangue, podendo raramente criar hematoma

Anexos 57

no local, que se ocorrer desaparece em poucos dias. Para este exame,

é preciso jejum de 4 horas.

7. O benefício para a comunidade que esta pesquisa trará é que teremos uma

referência para analisarmos os exames das grávidas brasileiras, descobrindo

quando a tireoide está normal, e quando ela está doente.

8. Em caso de alterações em seus exames da tireoide vistos no final do estudo, a

Senhora será encaminhada para nosso ambulatório de Endocrinologia para

investigação e tratamento se necessário. Apenas no final desta pesquisa,

saberemos os resultados dos exames.

9. Em qualquer etapa do estudo, a senhora terá acesso aos profissionais

responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. A

principal pesquisadora será a Dra. Suemi Marui, que pode ser encontrada na

Avenida Doutor Enéas de Carvalho Aguiar, 155 - São Paulo, no Prédio dos

Ambulatório 8⁰ andar telefone 2661-7970. Se você tiver alguma consideração

ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética

em Pesquisa (CEP) – Rua Ovídio Pires de Campos, 225 – 5º andar – tel.:

2661-6442 ramais 16, 17, 18 ou 20, FAX: 2661-6442 ramal 26 – E-mail:

[email protected]

10. As informações obtidas neste estudo serão analisadas em conjunto com outros

pacientes, não sendo divulgada a identificação de nenhum paciente.

11. Despesas e compensações: não há despesas pessoais para o participante em

qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há

compensação financeira relacionada à sua participação. Se existir qualquer

despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa.

12. Os pesquisadores têm o compromisso de utilizar os dados e o material

coletado somente para esta pesquisa.

mailto:[email protected]

Anexos 58

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que

foram lidas para mim, descrevendo o estudo “Aspectos Laboratoriais e

Ultrassonográficos da glândula tireoide durante a gestação”.

Eu discuti com a Dra. SUEMI MARUI sobre a minha decisão em participar nesse

estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos

a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de

esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de

despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário.

Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu

consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou

prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu

atendimento neste Serviço.

______________________________________

Assinatura do paciente/representante legal Data / /

__________________________________

Assinatura da testemunha

Data / /

(Para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semianalfabetos ou

portadores de deficiência auditiva ou visual).

(Somente para o responsável do projeto)

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e

Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

_____________________________________________________

Assinatura do responsável pelo estudo Data / /

Anexos 59

Anexo B: Aprovação da Cappesq

Anexos 60

Anexos 61

Anexo C: Questionário de Avaliação

AVALIAÇAO DA FUNÇÃO TIREOIDIANA EM GESTANTES – ASPECTOS

LABORATORIAIS E ULTRASSONOGRÁFICOS

Código US: _______________________________________

Data:______________________________________________

RGHC: ______________________________________

DUM: _____________________________________________

DPP (DUM): ____________________________________

TRIMESTRE:_________________________________ Gestação: ( ) Única ( ) Gemelar: _________

Idade gestacional: pela DUM: ___________________________________ pelo US: _______________________

Dados pessoais:

NOME: _______________________________________________________________________________DN: ___________________

ENDEREÇO: __________________________________________________________________ No: _____________________________

BAIRRO: ___________________________________CEP:___________________________ CIDADE: ________________________

TELEFONE RESIDENCIAL/CEL: ______________________________________ RECADO: _________________________

NATURALIDADE: _______________________________________PROCEDÊNCIA: ________________________________

ETNIA: BRANCA: ( ) PARDA: ( ) NEGRA: ( ) ASIÁTICA( ) OUTRA( )________________

Antecedentes pessoais:

Patologias de base:

Tireoidopatia: ( ) NÃO ( ) SIM _____________________________________________________

HAS: ( ) NÃO ( ) SIM

DM : ( ) NÃO ( ) SIM

OUTRAS: ___________________________________________________________________________________

Tabagismo: ( ) NÃO ( ) SIM: ___________________________________________________________________

Etilismo: ( ) NÃO ( ) SIM: __________________________________________________________________

Medicações em uso: _______________________________________________________________________________

História obstétrica:

GESTA: _______ PARA: ________ ABORTO: ___________ ECTÓPICA: ___________ ÓBITO FETAL: ___

Intercorrências: _______________________________________________________________________

Tireoidopatia pós-parto______________________________________________________________

Antecedentes familiares:

Tireoidopatia: ( ) NÃO ( ) SIM: __________________________________________________________

Exame físico:

Altura: _________________ Peso prévio à gestação: _______________________ IMC Prévio______________________

Peso atual:______________________________________ IMC Atual: ______________________

Pressão arterial: __________________________________________ Frequência cardíaca: __________________________

Anexos 62

Anexo D: Fatores de risco que caracterizam pré-natal de risco.

• Cardiopatias maternas;

• Pneumopatias maternas graves (incluindo asma brônquica);

• Nefropatias graves (como insuficiência renal crônica e em casos de transplantados);

• Endocrinopatias (especialmente diabetes mellitus, hipotireoidismo e hipertireoidismo);

• Doenças hematológicas (inclusive doença falciforme e talassemia);

• Hipertensão arterial crônica e/ou caso de paciente que faça uso de anti-hipertensivo

(PA>140/90mmHg antes de 20 semanas de idade gestacional – IG);

• Doenças neurológicas (como epilepsia);

• Doenças psiquiátricas que necessitam de acompanhamento (psicoses, depressão grave etc.);

• Doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, outras colagenoses);

• Alterações genéticas maternas;

• Antecedente de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;

• Ginecopatias (malformação uterina, miomatose, tumores anexiais e outras);

• Portadoras de doenças infecciosas como hepatites, toxoplasmose, infecção pelo HIV, sífilis

terciária (US com malformação fetal) e outras DSTs (condiloma);

• Hanseníase;

• Tuberculose;

• Dependência de drogas lícitas ou ilícitas;

• Qualquer patologia clínica que necessite de acompanhamento especializado.

• Morte intrauterina ou perinatal em gestação anterior, principalmente se for de causa

desconhecida;

• História prévia de doença hipertensiva da gestação, com mau resultado obstétrico e/ou

perinatal (interrupção prematura da gestação, morte fetal intrauterina, síndrome Hellp,

eclâmpsia, internação da mãe em UTI);

• Abortamento habitual;

• Esterilidade/infertilidade.

• Restrição do crescimento intrauterino em gestação atual;

• Polidrâmnio ou oligoidrâmnio em gestação atual;

• Gemelaridade em gestação atual;

• Malformações fetais ou arritmia fetal em gestação atual;

• Distúrbios hipertensivos da gestação (hipertensão crônica preexistente, hipertensão

gestacional ou transitória atuais);

• Infecção urinária de repetição ou dois ou mais episódios de pielonefrite

• Anemia grave ou não responsiva a 30-60 dias de tratamento com sulfato ferroso;

• Infecções como a rubéola e a citomegalovirose adquiridas na gestação atual;

• Evidência laboratorial de proteinúria;

• Diabetes mellitus gestacional;

• Desnutrição materna severa;

• Obesidade mórbida ou baixo peso

• NIC III

• Alta suspeita clínica de câncer de mama ou mamografia com Bi-rads III ou mais

• Adolescentes com fatores de risco psicossocial.

Anexos 63

Anexo E: Sensibilidade analítica, coeficientes de variação intraensaio e interensaio para as concentrações séricas avaliadas

Medida Sensibilidade

analítica

Coeficientes de variação

intraensaio (%)

Coeficientes de variação

interensaio (%)

TSH* 0,005 µIU/mL 1,12 – 6,8 0,86 – 7,49

T4* 0,42 µg/dL 1,5 – 2,2 3,1

T3* 19,5 ng/dL 3,0 – 4,6 3,2 - 4,2

T4 livre* 0,04 ng/dL 2,3 – 2,8 1,7 – 2,7

T3 livre** 0,1ng/dL 6 7

AntiTPO* 0,25 IU/mL 4,6 – 5,7 2,2 – 4,0

AntiTG* 0,9 IU/mL 3,1 – 7,6 3,1 – 4,1

TBG** 0,16mg/dL 10 11

TG* 0,1 ng/mL 2,0 – 2,6 4,5 – 6,7

Estradiol* 5 pg/mL 2,8 – 6,8 2,5 – 6,5

hCG 0,1mUI/mL 4,43 6,08

*Valores fornecidos pelo Laboratório de Hormônios e Genética Molecular (LIM42). ** Valores fornecidos pelo Laboratório Fleury.

8. Referências Bibliográficas

Referências Bibliográficas 65

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Apêndice

Apêndice

Adaptado de Atalah et al. 1997.

Semana Gestacional

Baixo Peso IMC

Adequado IMC entre

Sobrepeso IMC entre

Obesidade IMC

6 19,9 20,0 – 24,9 25,0 – 30,0 30,1

8 20,1 20,2 – 25,0 25,1 – 30,1 30,2

10 20,2 20,3 – 25,2 25,3 – 30,2 30,3

11 20,3 20,4 – 25,3 25,4 – 30,3 30,4

12 20,4 20,5 – 25,4 25,5 – 30,3 30,4

13 20,6 20,7 – 25,6 25,7 – 30,4 30,5

14 20,7 20,8 – 25,7 25,8 – 30,5 30,6

15 20,8 20,9 – 25,8 25,9 – 30,6 30,7

16 21,0 21,1 – 25,9 26,0 – 30,7 30,8

17 21,1 21,2 – 26,0 26,1 – 30,8 30,9

18 21,2 21,3 – 26,1 26,2 – 30,9 31,0

19 21,4 21,5 – 26,2 26,3 – 30,9 31,0

20 21,5 21,6 – 26,3 26,4 – 31,0 31,1

21 21,7 21,8 – 26,4 26,5 – 31,1 31,2

22 21,8 21,9 – 26,6 26,7 – 31,2 31,3

23 22,0 22,1 – 26,8 26,9 – 31,3 31,4

24 22,2 22,3 – 26,9 27,0 – 31,5 31,6

25 22,4 22,5 – 27,0 27,1 – 31,6 31,7

26 22,6 22,7 – 27,2 27,3 – 31,7 31,8

27 22,7 22,8 – 27,3 27,4 – 31,8 31,9

28 22,9 23,0 – 27,5 27,6 – 31,9 32,0

29 23,1 23,2 – 27,6 27,7 – 32,0 32,1

30 23,3 23,4 – 27,8 27,9 – 32,1 32,2

31 23,4 23,5 – 27,9 28,0 – 32,2 32,3

32 23,6 23,7 – 28,0 28,1 – 32,3 32,4

33 23,8 23,9 – 28,1 28,2 – 32,4 32,5

34 23,9 24,0 – 28,3 28,4 – 32,5 32,6

35 24,1 24,2 – 28,4 28,5 – 32,6 32,7

36 24,2 24,3 – 28,5 28,6 – 32,7 32,8

37 24,4 24,5 – 28,7 28,8 – 32,8 32,9

38 24,5 24,6 – 28,8 28,9 – 32,9 33,0

39 24,7 24,8 – 28,9 29,0 – 33,0 33,1

40 24,9 25,0 – 29,1 29,2 – 33,1 33,2

41 25,0 25,1 – 29,2 29,3 – 33,2 33,3

42 25,0 25,1 – 29,2 29,3 – 33,2 33,3

Apêndice A: Avaliação do estado nutricional da gestante conforme índice de massa corporal (IMC) por semana de gestação.

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