Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico

Repercussões relacionadas ao controle e tratamento

Rafael Stelmach

Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos

"MOCINHO

ou

BANDIDO?"

Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos

• MOCINHO ("Skywalker")–ß2 ação curta: alívio

–ß2 ação prolongada • Manutenção

• Associação CI: papel antiinflamório–Tratamento "ouro" asma persistente

Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos

• BANDIDO ("Dart Wader")– ß2 curta (Fenoterol)

• uso regular: 2 jatos 4xdia = 70% pacientes perderam controle (vs. demanda)

Sears M Lancet 1990• Retirado mercado Nova Zelândia: 50% mortalidade por asma

Crane J Lancet 1989– ß2 longa (Salmeterol)

mortlidade afro-americanos (Smart)

Nelson HS Chest 2006• AVISO FDA - Salmeterol

Mecanismos Efeitos Adversos ß2 adrenérgicos???

• Efeitos paradoxais intracelulares– ativação exagerada Receptor ß2

• Down Regulation: – > uso = < efeito– faltam evidências:

• maior tolerância = menor controle asma

• Piora do processo inflamatório– > citocinas = < efeito BD (vide)

• Ausência esteróide inalado– perda de função pulmonar (vide)

Inflamação: PD15 salina. Efeito tratamento placebo vs. droga única vs associação. Média e erro padrão (nível 5%)

Aldridge RE AJRCCM 2000

placebo terbutalina budesonida associação

Inflamação: % Eosinófilos escarro. Efeito Tratamento. Media, interquartile percentis 10-90 e "outliers"*P = diferente de Placebo, * T = diferente de Terbutalina, * B= diferente de Budesonida, * C = diferente de associação, p < 0.05. Aldridge RE AJRCCM 2000

placebo terbutalina budesonida associação

% e

osi

nóf

i los

ß2 Adrenérgicos vs piora Função Pulmonar

Com CI Sem CI

-20

-15

-10

-5

0

Queda % VEF1

Salb+Iprat

Ipratropio

Wraight JM Respirology 2004

Ciclo Vicioso/Pernicioso

Inflamação Controle

Uso β2Down Regulation

Morbidade

MORTE

Uso Irregular esteróide

Efeito deletério geneticamente determinado???

• 1993: Nove polimorfismos diferentes Receptores ß2– In vitro: resistência relativa a desenbilização e down

regulation

– Substituição amino acidos receptor• posição 16 Glicina (Gly) por Arginina (Arg)

– Arg-Arg/Arg-Gly

• posição 27 Ac Glutâmico (Glu) por Glutamina (Gln)– Gln-GLn/Glu-Gln

• combinação de ambas: Arg16-Gln27

Green Biochemistry 1994

Efeito deletério geneticamente determinado???

• 2006: 49 polimorfismos diferentes

• Relevância “in vitro” polimorfismo Receptores ß2– Frequência alteraçõe posições 16 e 27 está relacionada a

etnia• Afro-Americanos = grupo risco efeitos com β2 agonista

Nelson HS Chest 2006

• Efeito “in vivo” = depende da presença de catecolaminas endógenas (atenua efeito) ou β2 agonistas exógeno (exacerba efeito) no longo prazo

• Não há correlação definitiva com asma clínica, ATÉ O MOMENTO

Small KM Annu Ver Pharmacol Toxicol 2003

Genética vs. Epidemiologia e Clínica

• Mensagem Principal:– Podem ser responsáveis pela persistência da

asma em indivíduos susceptíveis da infância para idade adulta

Hall IP Lancet 2006

– Genótipo Arg16 é um marcador importante de desfechos adversos no tratamento crônico com beta agonistas

• Tolerância? Outros mecanismos?Israel E Lancet 2004 & Wechsler ME AJRCCM 2005

ALBUTEROL

PLACEBO

TRATAMENTO WASHOUTP

FE

MA

TIN

AL

l/m

PF

E M

AT

INA

L l/

m

tempo (sems)

Israel E Lancet 2004

148 pacientes controlados 148 pacientes controlados Triancinolona 400Triancinolona 400 g 2x/dia g 2x/dia

Salmeterol 50 Salmeterol 50 g 2x/dia g 2x/dia

71 - tratamento mantido71 - tratamento mantido 71 - redução dose CE de 71 - redução dose CE de 50%50%

66 retirada do CE66 retirada do CE

SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603

69 - tratamento mantido69 - tratamento mantido

8 semanas8 semanas

8 semanas8 semanas

Redução de CE Retirada de CEF

alên

cia

de

trat

amen

to %

Fal

ênci

a d

e tr

atam

ento

%

Falência de tratamento (semanas)Falência de tratamento (semanas)

8 162,82,8

8,38,313,713,7

46,346,3

SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603

ReduçãoRedução

MantidoMantido

Grupo Arg-16 declínio de PFE médio que não ocorreunos Gly-16 Homozigotos e Arg-Gly heterozigotos

Step 2

Gly16Gly 70 (64%) 40 (36%) 110

1,281(p = 0,163) Arg16Gly 93 (64%) 53 (36%) 146

Arg16Arg 24 (52%) 23(49%) 47

Total 187 116 303

Step 3 Gly16Gly 24 (67%) 12 (33%) 36 2,168(p = 0,023)

Arg16Gly 24 (56%) 19 (44%) 43

Arg16Arg 4 (31%) 9 (69%) 13

Total 52 40 92

Exacerbações 6 meses anteriores

BTS step* Genotipo Total OR(p) Não Sim

*BTS steps: step 1 = salbutamol alivio; step 2 = step 1 + CI regular; step 3 = step 2 + ß2 agonista longa duração regular; step 4 = step 3 + montelucaste.

n=546 Idade: 10,2 (3,8) anos

Palmer CN Thorax 2006

Farmacogenética vs. Asma Fenótipo difícil controle?

• Asma neutrofílica ou asma resistente a esteróide: outra doença?– Farmacogenética pode explicar– Não só de Receptores β2 adrenérgicos, mas de

todas as classes farmacológicasWeiss ST, Pharmacogenomicst 2006

• Receptores β2 adrenérgicos– Genótipo pode ser uma marcador dos pacientes que perdem o

controle com uso crônico dos β2 adrenérgicos Reisman RE J Allergy 1970

Farmacogenética β2 adrenérgicosAplicação prática

• Genótipo ainda não pode ser usado preditor de reposta

• Marcador daqueles que pioram com seu uso

• Asma grave que não melhora com β2 adrenérgicos:

pesquisar presença Arg 16

• Asma leve e moderada: o abuso de β2 adrenérgicos

(comum na prática) pode agravar o quadro clínico:

CIRCULO VICIOSO

• β2 adrenérgicos: nem sempre mais é melhor!