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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE ODONTOLOGIA DE PIRACICABA
VINICIUS RABELO TORREGROSSA
USO TÓPICO VERSUS ORAL DO ÁCIDO TRANEXÂMICO
EM PACIENTES PORTADORES DE COAGULOPATIAS
HEREDITÁRIAS SUBMETIDOS À EXTRAÇÕES
DENTÁRIAS:
um ensaio clínico randomizado controlado fase III
Piracicaba
2018
VINICIUS RABELO TORREGROSSA
USO TÓPICO VERSUS ORAL DO ÁCIDO TRANEXÂMICO
EM PACIENTES PORTADORES DE COAGULOPATIAS
HEREDITÁRIAS SUBMETIDOS À EXTRAÇÕES
DENTÁRIAS:
um ensaio clínico randomizado controlado fase III
Tese apresentada à Faculdade de Odontologia de
Piracicaba da Universidade Estadual de Campinas
como parte dos requisitos exigidos para a obtenção
do título de Doutor em Estomatopatologia, área de
concentração em Estomatologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elvira Pizzigatti Corrêa.
Este exemplar corresponde à versão final da
Tese defendida pelo aluno Vinicius Rabelo
Torregrossa e orientada pela Profa. Dra. Maria
Elvira Pizzigatti Corrêa.
Piracicaba
2018
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar a Deus, por me proporcionar saúde e vivacidade para
encarar os desafios que já se passaram e os que ainda estarão por vir.
Ao apoio incondicional de minha família, obrigado por entender a minha
ausência nos últimos cinco anos. Hoje podemos ver o quanto valeu à pena
compartilhar este sonho comigo.
Ao meu avô Milton Rabelo (In Memoriam), Cirurgião Dentista e professor.
Teu sangue corre em minhas veias.
À minha avó Joanina Rabelo (In Memoriam). É festa no céu, e você está
sorridente com tudo o que está acontecendo aqui comigo. Sem os teus conselhos e o
teu amor nada seria possível.
À minha querida mãe, pró-Zana ou Profª. Zana. É raro ser alfabetizado por
uma mãe. Tive esse privilégio e talvez o maior de todos, que é ser o seu filho. É um
amor incondicional que nos une, é simples e puro, é amor de mãe e filho.
À minha noiva Samilly. Amor que a pós-graduação me deu de presente.
Mesmo que nada disto aqui estivesse acontecendo hoje, já teria valido à pena ter te
encontrado.
À Universidade Estadual de Campinas, na pessoa de seu Magnífico Reitor,
Professor Doutor Marcelo Knobel.
À Faculdade de Odontologia de Piracicaba, na pessoa de seu Diretor,
Professor Doutor Guilherme Elias Pessanha Henriques, e de seu Diretor Associado,
Professor Doutor Francisco Haiter Neto.
Ao Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia, na pessoa de seu
Coordenador, Professor Doutor Márcio Ajudarte Lopes. Que privilégio poder um dia
fazer parte do time de egressos deste maravilhoso programa de pós-graduação. Sem
sombra de dúvidas uma referência internacional e desejo de muitos que buscam
cruzar as fronteiras do conhecimento.
À minha orientadora, Professora Doutora Maria Elvira Pizzigatti Corrêa.
Como resumir em poucas palavras tudo o que passamos juntos nesses últimos anos?
Certamente uma tarefa árdua descrever em poucas palavras meia década de
convivência intensa. Convivência essa que se traduziu em experiências marcadas por
empenho e determinação, aventuras e frustações, brilho nos olhos e
lágrimas...lapidação. O que mais me deixa feliz é que duas coisas jamais deixaram de
existir em nossa relação durante todo esse tempo: respeito mútuo e admiração.
Ao Professor Doutor Alan Roger dos Santos-Silva. Excelente professor, ser
humano e um líder nato. Incentivador do trabalho em equipe, sabe como poucos
extrair o que há de melhor individualmente em cada um de seus alunos. Sou grato por
você ter aberto as portas do Orocentro para mim, e me sinto honrado pela sua
amizade e apoio concedido durante esses últimos anos.
Ao Professor Doutor Ricardo Della Colleta, que gentilmente cedeu as
instalações e equipamentos do Laboratório de Biologia Molecular do Departamento
de Diagnóstico Oral da Faculdade de Odontologia de Piracicaba para o
processamento das amostras deste estudo.
Aos demais Professores Doutores das áreas de Semiologia e Patologia
Oral da Faculdade de Odontologia de Piracicaba: Edgard Graner, Jacks Jorge, Oslei
Paes de Almeida e Pablo Agustín Vargas.
À Raíza e ao Marquinhos, sem vocês esse estudo jamais sairia do papel.
A todos os meus colegas durante o tempo de pós-graduação aqui em São
Paulo, Campinas e Piracicaba. Seria injusto enumerar aqui apenas alguns nomes.
Todos vocês foram, e continuarão a ser, especiais para mim.
Ao Hemocentro de Campinas, na pessoa de sua coordenadora, a
Professora Doutora Margareth Castro Ozelo, e sua coordenadora associada, a
Professora Doutora Sara Teresinha Olalla Saad, e aos diretores das Divisões de
Hematologia e Hemoterapia, os Professores Doutores Erich Vinicius de Paula e
Fabrício Bíscaro Pereira, pela concessão ao uso das dependências desta instituição
para a realização da coleta de dados deste estudo.
À toda a equipe do Ambulatório Multiprofissional de Hematologia – Unidade
de Hemofilia Cláudio Luiz Pizzigatti Correa, do Hemocentro de Campinas. Em especial
ao corpo clínico de enfermagem, nas pessoas da Andréia Sambo, Valdirene Ferreira
e Mariana Midori, e ao corpo clínico de médicos, nas pessoas da Dra. Margareth, Dr.
Samuel e Dra. Carol.
À Eliana Miranda, pelo profissionalismo e paciência dispensados durante
as análises estatísticas do nosso estudo. Muito obrigado pelas suas valiosas
contribuições, conselhos e amizade.
À Nicete Romano, pela paciência e apoio durante os últimos cinco anos no
Hemocentro de Campinas.
Ao Serviço de Estomatologia e Odontologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, na pessoa
de seu Coordenador, o Professor Doutor Leandro Dorigan de Macedo, e da Dra.
Tatiane Cristina Ferrari.
À Evandra Strazza Rodrigues da Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto
pela valiosa ajuda no processamento laboratorial das amostras.
Ao Coordenador do Laboratório de Ressonância Magnética Nuclear do
LNBio/CNPEM, Professor Doutor Maurício Luís Sforça, sempre solícito e paciente
durante a fase de leitura das amostras. Foi uma das mais fantásticas experiências
poder trabalhar neste precioso lugar com uma equipe tão maravilhosa e acolhedora.
Aos meus colegas Cirurgiões Dentistas e Auxiliares de Saúde Bucal do
município de Piracicaba, São Paulo. Quantos desafios e aventuras enfrentamos juntos
nestes últimos cinco anos atuando honrosamente no Serviço de Urgência Bucal
municipal! Vocês sempre me motivaram a buscar meus sonhos. Sei que fiz amigos de
verdade, para a eternidade.
Ao Bayer Hemophilia Awards Program pelo apoio financeiro concedido
para a realização deste estudo.
Em especial aos pacientes, queridos e maravilhosos. Aprendi a
ressignificar a palavra “problema” com vocês. Cresci com a força da sua resiliência e
com a simplicidade com que tratam as coisas da vida. Gratidão pelos momentos em
que pudemos conviver juntos.
Muito obrigado!
RESUMO
INTRODUÇÃO: A terapia antifibrinolítica, por via tópica ou sistêmica, é rotineiramente
empregada como método hemostático adjuvante para o preparo de extrações
dentárias (exodontias) em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (PCH).
OBJETIVOS: Avaliar a eficácia e segurança do uso tópico versus sistêmico do Ácido
Tranexâmico (ATX) como método hemostático adjuvante para exodontias em
pacientes PCH. O objetivo secundário foi identificar e quantificar a presença do ATX
em plasma e saliva após seu uso tópico versus sistêmico. MÉTODOS: Este foi um
ensaio clínico de tratamento fase III, prospectivo, paralelo, com dois braços,
randomizado controlado, aberto e multicêntrico que recrutou pacientes PCH que
necessitavam de exodontias. Cada procedimento de exodontia foi randomizado em
dois grupos: Grupo controle – foi prescrito o uso por via oral do ATX (15 mg/Kg), três
vezes ao dia, durante sete dias, com início da terapia 24 horas antes da exodontia.
Grupo experimental – após a exodontia, foi aplicado por vis tópica o ATX em gel bucal
bioadesivo a 8% (Kin Exogel, Laboratórios Kin S.A., Barcelona, Espanha) sobre a
ferida cirúrgica. Os participantes receberam a orientação de reaplicar o gel de ATX
três vezes ao dia, durante sete dias. Ambos os grupos receberam a terapia de
reposição de fatores de coagulação (TRFC) uma hora antes de cada procedimento de
exodontia, de acordo com a doença de base. Dados clínicos relacionados aos
procedimentos cirúrgicos foram coletados imediatamente após as exodontias (dia D0).
No dia D+7, dados clínicos relativos aos episódios de sangramento secundários às
exodontias e ao processo de cicatrização da ferida cirúrgica foram coletados. Para o
estudo metabolômico do ATX, amostras de sangue periférico e saliva não estimulada
foram coletadas pré e pós-exodontia (dia D0). Todas as amostras de plasma e saliva
foram posteriormente analisadas por espectroscopia de ressonância magnética
nuclear (RMN) com o intuito de detectar e quantificar o ATX. RESULTADOS: Vinte e
seis participantes com necessidade de exodontias foram recrutados, com uma média
de idade de 30 (18-68) anos, sendo quinze (57,7%) participantes do sexo masculino.
Trinta e cinco procedimentos de exodontias foram randomizados, 17 (48,6%) no grupo
controle e 18 (51,4%) no grupo experimental. Um total de 38 dentes foram extraídos,
19 para cada grupo. Terceiros molares corresponderam a 7/19 (37%) dos dentes
extraídos no grupo controle e a 11/19 (58%) no grupo experimental. Apenas 2/35
(5,7%) episódios de sangramento secundários às exodontias foram encontrados,
ambos no grupo experimental (p= 0,25). Não foram observadas diferenças
estatisticamente significantes em relação à cicatrização da ferida cirúrgica e à
incidência de eventos adversos entre os grupos (p> 0,05). Os níveis plasmáticos do
ATX se encontraram abaixo do limite de detecção (< 0,2 mg/L) no grupo experimental
em ambos os períodos do estudo. No grupo controle, a concentração plasmática
média do ATX foi de 2,3 mg/L (0 – 12,1 mg/L) e 1,59 mg/L (0 – 10,9 mg/L), pré e pós-
exodontia, respectivamente. Nas amostras de saliva, em ambos os grupos, não foram
encontrados níveis detectáveis do ATX no período pré-exodontia. No período pós-
exodontia, somente o grupo experimental apresentou níveis detectáveis do ATX, com
concentração média de 43,24 mg/L (0 – 268,5 mg/L). CONCLUSÃO: O uso tópico do
gel bucal bioadesivo de ATX a 8% apresentou segurança e eficácia comparáveis à
terapia sistêmica com o ATX quando utilizado como método hemostático adjuvante
para exodontias em pacientes PCH. Mesmo após 24h de uso contínuo por via oral do
ATX, nenhuma concentração do medicamento pôde ser detectada na saliva dos
participantes do grupo controle. A aplicação tópica do ATX em gel bucal bioadesivo a
8% sobre o local da exodontia foi capaz de dispensar altas concentrações do
medicamento na saliva, sem induzir a uma absorção sistêmica a níveis detectáveis
pela técnica de espectroscopia de RMN.
Palavras-chave: Ácido tranexâmico. Extração dentária. Transtornos da coagulação
sanguínea.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Antifibrinolytic therapy, either topically or systemically, is often used
as an adjuvant hemostatic method for dental extractions (DE) in patients with inherited
bleeding disorders (IBD). OBJECTIVES: To evaluate the safety and efficacy of the
topical versus systemic use of tranexamic acid (TXA) as an adjuvant hemostatic
method for DE in patients with IBD. The secondary aim was to detect and quantify TXA
in plasma and saliva related to its topical versus systemic use. METHODS: This was
a prospective phase III clinical trial, parallel, with two arms, randomized-controlled,
open-label, multicenter study, which enrolled patients with IBD who needed DE. Each
DE procedure was randomized into two groups: Control group – TXA was prescribed
orally (15 mg/Kg), starting 24 hours before DE and continued three times daily (TID)
for seven days. Experimental group – after DE, an 8% bioadhesive gel of TXA (Kin
Exogel Kin Lab, S.A., Spain) was applied topically on the extraction site. Patients
were advised to reapply the TXA gel, TID for seven days. Both groups received
replacement factor therapy (RFT) one hour before DE, according to the underlying
disease. Clinical data regarding the surgical procedures were collected immediately
after DE (day D0). On day D+7, clinical data regarding bleeding episodes related to
DE and to the wound healing process were collected. For the metabolomic study of
TXA, peripheral blood and non-stimulated saliva samples were collected pre and post-
extraction (day D0). All salivary and plasma samples were then analyzed by nuclear
magnetic resonance (NMR) spectroscopy in order to detect and quantify TXA.
RESULTS: Twenty-six patients who needed DE were enrolled, with a mean age of 30
(18-68) years, and fifteen (57.7%) patients were male. Thirty-five DE procedures were
randomized, 17 (48.6%) into the control group and 18 (51.4%) into the experimental
group. A total of 38 teeth were extracted, 19 for each group. Third molars corresponded
to 7/19 (37%) of extracted teeth in the control group, and to 10/19 (53%) in the
experimental group. Only 2/35 (5.7%) bleeding episodes secondary to DE were found,
both in the experimental group (p= 0.25). No statistically significant differences were
observed regarding the wound healing process and to adverse events between the
two groups (p> 0.05). Plasma levels of TXA were found below the limit of detection (<
0.2 mg/L) in the experimental group in both studied periods. In the control group, the
mean plasma level concentration of TXA was 2.3 mg/L (0 – 12.1 mg/L), and 1.59 mg/L
(0 – 10.9 mg/L) pre and post-extraction, respectively. In saliva samples, in both groups,
TXA was found below the limit of detection in the pre-extraction period. In the post-
extraction period, only the experimental group presented TXA in detectable levels, with
a mean concentration of 43.24 mg/L (0 – 268.5 mg/L). CONCLUSION: Topical use of
the 8% bioadhesive gel of TXA showed to be equally effective and safe when
compared to systemic TXA therapy as an adjuvant hemostatic method for DE in
patients with IBD. Even after 24 hours of continuous oral use of TXA, no drug
concentration was detected in salivary samples from the control group. Topical use of
an 8% bioadhesive gel of TXA was able to deliver higher drug concentrations in saliva,
despite no systemic absorption using a NMR-spectroscopy approach.
Key-words: Tranexamic acid. Tooth extraction. Blood coagulation disorders.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Esquema ilustrativo do mecanismo de
competição farmacológica utilizado pelo ATX
para inibir a dissolução da fibrina. 31
Figura 2 – Diferentes formas farmacêuticas do ATX. 36
Figura 3 – Exemplo de uso tópico do ATX após exodontia. 37
Figura 4 – Sutura obliterativa do alvéolo dental no pós-
cirúrgico imediato. 50
Figura 5 – Aplicação tópica do gel bucal bioadesivo de ATX
a 8% sobre a ferida cirúrgica pós-exodontia. 51
Figura 6 – Identificação do ATX em espectros de RMN de
1H. 58
Figura 7 – Espectros de RMN de 1H de amostras de plasma
e saliva contendo o Ácido Tranexâmico (ATX). 59
Figura 8 – Diagrama de fluxo do ensaio clínico. 64
Figura 9 – Episódio de sangramento observado durante o
estudo. 69
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Classificação do Índice de Placa (IP). 44
Tabela 2 – Classificação do Índice Gengival (IG). 45
Tabela 3 – Classificação da complexidade dos
procedimentos cirúrgicos de exodontia. 52
Tabela 4 – Índice de Sangramento alveolar versus
necessidade de reintervenção local e/ou
transfusional. 54
Tabela 5 – Procedimentos realizados em cada visita. 56
Tabela 6 – Características dos participantes. 62
Tabela 7 – Total de dentes extraídos e razões para as
exodontias por grupo. 66
Tabela 8 – Complexidade dos procedimentos cirúrgicos de
exodontia e episódios de sangramento nos dois
grupos. 68
Tabela 9 – Características clínicas dos episódios de
sangramento tardio observados no grupo
experimental. 70
Tabela 10 – Parâmetros clínicos de avaliação da cicatrização
da ferida cirúrgica distribuídos por grupo. 72
Tabela 11 – Características clínicas dos procedimentos
diagnosticados com retardo no processo de
cicatrização da ferida cirúrgica.
73
Tabela 12 – Eventos adversos registrados nos dois grupos. 75
Tabela 13 – Identificação e quantificação do ATX em plasma
e saliva pré e pós-exodontia nos dois grupos.
77
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AHA - American Heart Association/Sociedade Americana de
Cardiologia
AINES - antiinflamatórios não-esteróides
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ATX - ácido tranexâmico
C - Celsius
CCP - concentrado de complexo protrombínico
CCPA concentrado de complexo protrombínico parcialmente
ativado
CEP - Comitê de Ética em Pesquisa
CHR - coagulopatias hereditárias raras
CNPEM - Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais
CPO-D - Índice de dentes Cariados, Perdidos e Obturados
DDAVP - acetato de desmopressina
D2O - água deuterada
DvW - Doença de von Willebrand
EACA - ácido épsilon-aminocapróico
EVA - escala visual analógica
FCM - Faculdade de Ciências Médicas
FOP - Faculdade de Odontologia de Piracicaba
FvW - fator von Willebrand
FVIII - fator VIII
FIX - fator IX
HC - Hospital de Clínicas
HCFMRB - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto
ICTRP - International Clinical Trials Registry Platform/Plataforma
Internacional de Registro de Ensaios Clínicos
IG - índice gengival
IP - índice de placa
K - Kelvin
KDa - kilodáltons
LNBio - Laboratório Nacional de Biociências
M - molaridade (mol)
mM - milimol
µL - microlitros
mL - mililitros
mm - milímetros
NMR - nuclear magnetic resonance
PCH - portadores de coagulopatias hereditárias
pH - potencial hidrogeniônico
ppm - partes por milhão
Rco - cofator ristocetina
RFT - replacement fator therapy
rFVIIa - fator VIIa recombinante
rFVIII - fator VIII recombinante
RMN - ressonância magnética nuclear
rpm - rotações por minuto
TCF - Tatiane Cristina Ferrari
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TID - three times daily/três vezes ao dia
t-PA - ativador de plasminogênio tecidual
TRFC - terapia de reposição de fatores da coagulação
UB - unidades Bethesda
UNICAMP - Universidade Estadual de Campinas
USP - Universidade de São Paulo
UTN - Universal Trial Number
VRT - Vinicius Rabelo Torregrossa
X² - teste Qui-quadrado
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 21
2 REVISÃO DA LITERATURA 23
2.1 Coagulopatias hereditárias
2.1.1 Hemofilias e Doença de von Willebrand
2.1.1.1 Hemofilias
2.1.1.2 Doença de von Willebrand
2.2 Exodontias em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias
2.3 A terapia antifibrinolítica
2.3.1 Agentes antifibrinolíticos
2.3.2 Ácido tranexâmico – um antigo e ainda importante inibidor da
fibrinólise
23
23
23
27
29
32
32
34
3 PROPOSIÇÃO 40
3.1 Objetivo geral
3.2 Objetivos específicos
40
40
4 MÉTODOS 41
4.1 Desenho do estudo
4.2 Local do estudo
4.3 População e amostra
4.3.1 Critérios de inclusão
4.3.2 Critérios de exclusão
4.3.3 Considerações éticas
4.4 O ensaio clínico
4.4.1 Técnica de randomização
4.4.2 Avaliação clínica pré-cirúrgica
4.4.2.1 Indicadores de saúde bucal
4.4.2.2 Prescrição medicamentosa
4.4.3 Protocolo de reposição de fatores da coagulação
4.4.3.1 TRFC pré-cirúrgica (dia D0)
41
41
41
41
42
42
44
44
45
45
48
49
49
4.4.3.2 TRFC pós-cirúrgica (dia D+1 e D+2)
4.4.4 Coleta de sangue periférico e saliva não estimulada
4.4.5 Exodontias
4.4.5.1 Estratificação do grau de complexidade da exodontia
4.4.5.2 Medidas de segurança e monitoramento
4.4.6 Avaliação clínica pós-cirúrgica (dia D+7)
4.4.6.1 Avaliação clínica de falha da hemostasia local
4.4.6.2 Avaliação clínica do processo de cicatrização da ferida
cirúrgica
4.5 Análise metabolômica do ácido tranexâmico em plasma e saliva
4.5.1 Aquisição dos espectros de RMN
4.5.2 Detecção e quantificação do ATX
4.6 Análise estatística
50
50
51
54
54
55
55
57
59
59
59
62
5 RESULTADOS 63
5.1 Caracterização da amostra
5.2 Avaliação da saúde bucal
5.3 Procedimentos cirúrgicos de exodontia
5.3.1 Avaliação clínica do processo de cicatrização da ferida cirúrgica
5.4 Eventos adversos
5.5 Análise metabolômica do ácido tranexâmico no plasma e saliva
5.5.1 Detecção e quantificação do ATX no plasma
5.5.2 Detecção e quantificação do ATX em saliva
63
67
67
73
76
78
78
78
6 DISCUSSÃO 80
7 CONCLUSÃO 87
REFERÊNCIAS 88
APÊNDICES
Apêndice 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Apêndice 2 - Formulário de coleta de dados
Apêndice 3 - Formulário de recomendações pós-operatórias
Apêndice 4 - Material ilustrativo fornecido aos participantes do grupo experimental
109
109
116
144
145
Apêndice 5 - Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais
146
ANEXOS
Anexo 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da FCM/UNICAMP
Anexo 2 – Certificado de aceite do trabalho no CEP do HCFMRP/USP
Anexo 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da FOP/UNICAMP
150
150
172
175
21
1 INTRODUÇÃO
As coagulopatias hereditárias compreendem um espectro variável de
doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de
fatores da coagulação (BRASIL, Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias,
Ministério da Saúde, 2006).
A realização de procedimentos odontológicos invasivos, como exodontias,
em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (PCH) está frequentemente
associada a um risco aumentado de complicações decorrentes de sangramentos na
cavidade bucal (Sindet-Pedersen & Stenbjerg, 1986). A quantidade e gravidade
destes sangramentos relacionam-se majoritariamente com o tipo de coagulopatia
apresentada, fatores sistêmicos e locais do paciente (van Galen et al., 2015).
Na cavidade bucal, a hemostasia após procedimentos odontológicos
invasivos pode ser modulada por fatores locais inerentes às características da
intervenção (van Galen et al., 2015). Fatores como o grau de complexidade da
exodontia, o número de dentes ou de raízes extraídas, as dimensões da ferida
cirúrgica, a presença de processos inflamatórios e/ou infecciosos podem influenciar a
gravidade dos episódios de sangramento no período pós-cirúrgico (Cortellini et al.,
1992; Cicala & Cirino, 1998; Corrêa et al., 2006; Serrati et al., 2006; van Galen et al.,
2015).
O desafio hemostático após uma exodontia parece ser ainda maior em
decorrência da atividade fibrinolítica se portar de maneira exacerbada na cavidade
bucal (Sindet-Pedersen et al., 1987a). Isto ocorre em função da produção e liberação
de ativadores de plasminogênio tecidual (t-PA) pelas glândulas salivares (Kjaeldgaard
& Kjaeldgaard, 1986; Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1987; Sindet-Pedersen et al., 1990;
Haze et al., 1994; Virtanen et al., 2006) e pelas células epiteliais da mucosa bucal
(Southam, 1981). Um aumento da liberação do t-PA também foi verificado na
presença de processos inflamatórios e/ou infecciosos (Björlin & Nilsson, 1968; Serrati
et al., 2006) e relacionado à intensidade do trauma cirúrgico local (Basso, 2009). A
exacerbação da atividade fibrinolítica na cavidade bucal está associada à dissolução
precoce do coágulo sanguíneo e subsequente manifestação de episódios de
sangramento secundários às exodontias (Sindet-Pedersen et al., 1990).
22
O uso de agentes antifibrinolíticos, por via tópica ou sistêmica, vem sendo
tradicionalmente recomendado na Odontologia como método hemostático adjuvante
para o preparo de exodontias em situações onde há a expectativa de sangramento
pós-cirúrgico (Forbes et al., 1972; Sindet-Pedersen & Stenbjerg, 1986; Ramström et
al., 1989; Sindet-Pedersen et al., 1989; Borea et al., 1993; Ramstrom et al., 1993;
Waly, 1995; Senghore & Harris, 1999; Zanon et al., 2000; Carter et al., 2003; Lee et
al., 2005; Coetzee, 2007; Ripollés-de Ramón et al., 2013; Nuvvula et al., 2014; Soares
et al., 2015; Queiroz et al., 2018).
O ácido tranexâmico (ATX) é o agente antifibrinolítico mais utilizado
mundialmente (Levy et al., 2018). O ATX é utilizado com o intuito de promover um
aumento da estabilidade do coágulo sanguíneo através da inibição da fibrinólise
(Tengborn et al., 2015). Em pacientes PCH, seu uso concomitante à terapia de
reposição de fatores da coagulação (TRFC) apresenta vantagens relacionadas à
redução de episódios de sangramento e de doses adicionais de concentrados de
fatores da coagulação (van Galen et al., 2015).
Apesar dos benefícios relacionados à terapia antifibrinolítica com o ATX, a
preocupação com o desenvolvimento de eventos tromboembólicos secundários a seu
uso sistêmico é motivo de divergências na comunidade científica (Dalury, 2010;
Holmströn et al., 2012).
Devido ao potencial de reduzir sangramentos com mínima absorção
sistêmica, o uso tópico do ATX tem sido tema de investigação nos últimos anos (Ker
et al, 2013; van Galen et al., 2015; Montroy et al., 2018). Contudo, poucos ensaios
clínicos randomizados controlados avaliaram a efetividade, segurança e a absorção
sistêmica gerada após o uso tópico do ATX como terapia hemostática adjuvante após
procedimentos invasivos (Sindet-Pedersen, 1987; Almer, 1992; Wong, 2010;
McCormack, 2012).
Portanto, o objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia e segurança do uso
tópico versus sistêmico do ATX para exodontias em pacientes PCH. O objetivo
secundário foi identificar e quantificar a presença do ATX em plasma e saliva após o
seu uso tópico versus sistêmico.
23
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
As coagulopatias hereditárias constituem um grupo heterogêneo de
doenças hemorrágicas em que há a deficiência congênita quantitativa e/ou qualitativa
de proteínas plasmáticas envolvidas no processo de coagulação (BRASIL, Manual de
tratamento das coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde, 2006).
A classificação das coagulopatias hereditárias ocorre em função da
etiologia e grau da anormalidade encontrados no processo de coagulação (Srivastava
et al., 2013). Cerca de 95% das coagulopatias hereditárias incluem anormalidades no
fator von Willebrand (FvW), e nos fatores VIII (FVIII) e IX (FIX) da coagulação,
responsáveis por causar a Doença de von Willebrand (DvW) e as hemofilias A e B,
respectivamente (Sadler, 1994; Ragni, 2006). Os outros 5% restantes correspondem
às coagulopatias hereditárias raras (CHR), que incluem alterações do fibrinogênio,
protrombina, dos fatores V, VII, X, XI, XIII, além de deficiências combinadas dos
fatores V e VIII da coagulação (BRASIL, Manual das coagulopatias hereditárias raras,
Ministério da Saúde, 2015).
No Brasil, 22.932 indivíduos foram registrados com algum tipo de
coagulopatia hereditária no ano de 2015 (BRASIL, Perfil das coagulopatias
hereditárias no Brasil, Ministério da Saúde, 2017). Deste total, 9.908 (43,21%) eram
portadores de Hemofilia A, 1.948 (8,49%) eram portadores de Hemofilia B e 7.220
(31,48%) eram portadores da DvW. Em relação às CHR, 1.542 indivíduos foram
registrados, e a deficiência de fator VII correspondeu a mais da metade dos casos
(BRASIL, Perfil das coagulopatias hereditárias no Brasil, Ministério da Saúde, 2017).
2.1.1 Hemofilias e Doença de von Willebrand
2.1.1.1 Hemofilias
A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária caracterizada pela
deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do FVIII (hemofilia A) ou FIX
(hemofilia B) da coagulação (World Federation of Haemophilia, 2013).
24
A etiopatogenia das hemofilias está relacionada a mutações nos genes F8
(hemofilia A) ou F9 (hemofilia B), localizados na porção 2.8 do braço longo do
cromossomo X (Srivastava et al., 2013). Esta característica confere um padrão de
transmissibilidade recessiva quase exclusivo a indivíduos do sexo masculino que
herdaram o gene pelo lado materno (BRASIL, Manual de tratamento das
coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde, 2006). A taxa de mutações
espontâneas é particularmente alta e pode afetar até 30% dos casos (Ragni, 2006).
A anormalidade no processo de hemostasia ocorre de forma similar nas
hemofilias A e B. Enquanto que a hemostasia primária e a formação do tampão
plaquetário encontram-se preservadas, a constituição e estabilização do coágulo
sanguíneo encontram-se deficientes (Bolton-Maggs & Pasi, 2003). Isto se deve à
formação defeituosa da fibrina, que resulta em um coágulo sanguíneo poroso, pouco
aderente e mais susceptível à dissolução pelo sistema fibrinolítico (Chapin & Hajjar,
2015).
O modelo celular da coagulação põe em evidência o papel do FVIII e FIX
na adequada geração de trombina, fundamental no processo de coagulação (Hoffman
& Moroe, 2001; Hoffman, 2003). Após uma lesão vascular, há a ativação do complexo
constituído pelo fator tecidual e o fator VII, que modulam a geração do fator Xa. Esta
produção necessita ser amplificada pelo FVIII e FIX para permitir que o processo de
coagulação avance. Ou seja, nas hemofilias A e B, onde há uma deficiência
quantitativa do FVIII ou FIX, a amplificação e consolidação da geração do fator Xa
será insuficiente para sustentar a hemostasia. Isto se traduz clinicamente na
manutenção de um quadro característico de sangramento tardio (Bolton-Maggs &
Pasi, 2003).
O diagnóstico das hemofilias leva em consideração dados do histórico
familiar e de complicações hemorrágicas, além de testes laboratoriais confirmatórios
(Bolton-Maggs & Pasi, 2003). Histórico positivo para episódios de sangramento
espontâneos ou após pequenos traumas, ainda nos primeiros anos de vida, ou de
sangramentos excessivos após procedimentos cirúrgicos devem ser investigados
(BRASIL, Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde,
2006). O diagnóstico confirmatório é realizado por meio da dosagem da atividade
coagulante do FVIII e FIX. O diagnóstico diferencial para outras coagulopatias, como
a DvW, é mandatório (Srivastava et al., 2013).
25
A classificação das hemofilias A e B é baseada na atividade residual
coagulante relacionada aos níveis plasmáticos do FVIII e FIX, respectivamente (White,
2001):
➢ Hemofilia leve – Atividade residual de FVIII ou FIX varia de 5 UI/dL
a 40 UI/dL, ou de 5% a < 40% do normal;
➢ Hemofilia moderada – Atividade residual de FVIII ou FIX varia de 1
UI/dL a 5 UI/dL, ou de 1% a 5% do normal;
➢ Hemofilia grave – Atividade residual de FVIII ou FIX é < 1 UI/dL, ou
< 1% do normal.
No Brasil, a prevalência dos casos de hemofilia A e B foi mapeada na
população de acordo com a gravidade da doença (BRASIL, Perfil das coagulopatias
hereditárias no Brasil, Ministério da Saúde, 2017). Em relação à hemofilia A, 39,36%
dos diagnósticos correspondiam à forma grave, 24,67% dos casos à forma leve e
22,98% dos casos à forma moderada. Em relação à hemofilia B, 32,6% dos casos
correspondiam à forma moderada, 32,08% dos casos à forma grave e 21,97% dos
casos à forma leve (BRASIL, Perfil das coagulopatias hereditárias no Brasil, Ministério
da Saúde, 2017).
A frequência e gravidade dos episódios de sangramento nas hemofilias A
e B são semelhantes e estão intimamente relacionadas aos níveis plasmáticos
circulantes do FVIII e FIX, respectivamente (Bolton-Maggs & Pasi, 2003). Nas
hemofilias leves, sangramentos espontâneos normalmente estão ausentes e é comum
observar sangramentos associados a traumas maiores e/ou procedimentos cirúrgicos.
Nas hemofilias moderadas, sangramentos espontâneos são ocasionais e estão
relacionados a traumas ou a procedimentos cirúrgicos. Nas hemofilias graves, pode-
se observar sangramentos articulares (hemartroses) e/ou musculares espontâneos,
ou relacionados a mínimo trauma (BRASIL, Manual de hemofilia, Ministério da Saúde,
2015).
O tratamento convencional dos episódios de sangramento nas hemofilias
acontece através da reposição específica do fator da coagulação deficiente
(Srivastava et al., 2013). As modalidades do tratamento convencional das hemofilias
são definidas de acordo com a periodicidade com que a TRFC é administrada. O
tratamento pode ser sob demanda ou profilático: O tratamento sob demanda consiste
26
na administração da TRFC somente após um episódio de sangramento. Já o
tratamento profilático consiste no uso regular da TRFC no intuito de prevenir episódios
de sangramento através da manutenção de níveis plasmáticos suficientemente
elevados do fator deficiente (BRASIL, Manual de hemofilia, Ministério da Saúde,
2015). O tratamento profilático pode ser contínuo (52 semanas ao ano) ou intermitente
(< 45 semanas ao ano), e possui três modalidades: 1. primária, com início antes de
evidências de alteração osteocondral; 2. secundária, com início após duas ou mais
hemartroses e antes da evidência de alteração osteocondral; 3. terciária, com início
após evidências de alteração osteocondral (Srivastava et al., 2013).
Uma alternativa para o tratamento de sangramentos leves a moderados
inclui o uso do acetato de desmopressina (DDAVP) (BRASIL, Manual de hemofilia,
Ministério da Saúde, 2015). Utilizado desde a década de 70 em pacientes com
hemofilia A, este análogo sintético da vasopressina causa o aumento transitório, em
até seis vezes, dos níveis plasmáticos basais do FVIII proveniente dos reservatórios
endógenos contidos na parede vascular (Mannucci et al., 2018). O uso do DDAPV na
hemofilia A é indicado para os portadores das formas leve e moderada da doença que
apresentam boa resposta terapêutica ao medicamento (Loomans et al., 2018). O
DDVP não afeta os níveis plasmáticos do FIX, portanto não apresenta valor
terapêutico na hemofilia B (Mannucci et al., 2018).
A mais significante complicação no tratamento das hemofilias é a presença
de inibidores, que são aloanticorpos policlonais IgG direcionados contra o FVIII ou FIX
exógeno proveniente da TRFC (Srivastava et al., 2013). Esta condição acomete
aproximadamente 20-30% dos pacientes com hemofilia A grave e 3-5% dos pacientes
com hemofilia B grave (Valentino et al., 2015). A presença de inibidores na hemofilia
está associada a sangramentos graves com baixa resposta à terapia convencional,
alta morbidade, significativo impacto na qualidade de vida e aumento considerável dos
custos envolvidos no tratamento (Berntorp et al., 2006; Valentino et al., 2015).
O conhecimento acerca da etiopatogenia, classificação, manifestações
clínicas, complicações e das modalidades de tratamento das hemofilias é de
fundamental importância para o planejamento e execução de procedimentos
invasivos, como exodontias, neste grupo de pacientes (Levy et al., 2018).
27
2.1.1.2 Doença de von Willebrand
A Doença de von Willebrand (DvW) é a coagulopatia hereditária mais
comum em diferentes populações humanas (Pasi et al., 2004). Sua causa está
relacionada à deficiência qualitativa e/ou quantitativa do FvW (Sadler, 1994).
A DvW afeta ambos os sexos e é resultado de mutações no gene
codificador do FvW, localizado na porção 12 do braço curto do cromossomo 12
(Sadler, 1994). Diferentemente das hemofilias, seu padrão de herança pode ser
autossômico dominante (tipos 1, subtipos 2A e 2B) ou recessivo (subtipo 2N e tipo 3)
(BRASIL, Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde,
2006).
O FvW é uma proteína adesiva multifuncional que apresenta papel
regulatório crítico do sistema hemostático, com sítios de ligação ao colágeno, às
glicoproteínas plaquetárias e ao FVIII da coagulação (Montgomery & Flood, 2016). O
FvW tem duas funções principais: 1. os polímeros maiores do FvW são necessários à
adesão normal das plaquetas ao subendotélio nos locais de lesão da parede vascular;
2. os polímeros de todos os tamanhos do FvW participam da síntese, liberação e da
formação de complexos estáveis com o FVIII no plasma sanguíneo (Sharma & Flood,
2018). Portanto, duas coagulopatias hereditárias são capazes de causar alterações
nos níveis plasmáticos do FVIII: hemofilia A e DvW (Longo, 2015).
O diagnóstico da DvW leva em consideração dados do histórico familiar e
de episódios de sangramento já manifestados, além de testes laboratoriais
confirmatórios e discriminatórios (BRASIL, Manual de tratamento das coagulopatias
hereditárias, Ministério da Saúde, 2006). Classicamente, os pacientes que
apresentam sangramentos recorrentes e/ou histórico familiar positivo para a DvW são
submetidos à dosagem do FvW (FvW:Ag) e à investigação da atividade coagulante
do FVIII (FVIII:C) e do FvW via cofator ristocetina (FvW:Rco) (Budde et al., 2002).
Exames discriminatórios podem ser realizados, como a agregação plaquetária
induzida por ristocetina, a análise multimérica do FvW e ensaios de ligação entre o
FvW e FVIII (FvW:FVIIIB) e entre o FvW e o colágeno (FvW:CB – Collagen Binding
Assay) (Sharma & Flood, 2018).
A DvW apresenta 07 subtipos, que podem ser classificados em defeitos
quantitativos e qualitativos (Sadler, 1994):
28
Defeitos quantitativos:
➢ Tipo 1 – Deficiência quantitativa parcial do FvW associada a
quadros de sangramento leve/moderado;
➢ Tipo 3 – Deficiência quantitativa grave do FvW associada a níveis
plasmáticos extremamente reduzidos do FVIII.
Defeitos qualitativos:
➢ Tipo 2, subtipo A (2A) – Deficiência qualitativa do FvW associada
com a ausência de polímeros de alto e médio peso molecular;
➢ Tipo 2, subtipo B (2B) – Deficiência qualitativa do FvW caracterizada
pelo aumento da ligação às plaquetas associada com a perda de
polímeros de alto peso molecular e trombocitopenia leve;
➢ Tipo 2, subtipo M (2M) – Deficiência qualitativa do FvW
caracterizada por defeitos na interação com as plaquetas na
presença de polímeros de alto peso molecular;
➢ Tipo 2, subtipo N (2N) – Deficiência qualitativa que resulta na
diminuição da afinidade do FvW pelo FVIII, com subsequente
redução dos níveis plasmáticos de FVIII;
➢ Tipo plaquetário – Excessiva interação plaqueta-FvW, com
subsequente remoção precoce dos polímeros funcionais do FvW e
das plaquetas, caracterizado por um quadro de trombocitopenia e
doença hemorrágica;
O tipo 1 da DvW é o mais prevalente na população, correspondendo a 85%
dos casos diagnosticados, seguido pelo Tipo 2 e seus subtipos (Robertson et al.,
2008). O Tipo 3 é o mais raro de ser encontrado, e afeta cerca de 1/1.000.000 de
indivíduos (Nichols et al., 2008).
No Brasil, apenas 21,86% dos pacientes portadores da DvW apresentam
diagnóstico de subtipo, dos quais 71,42% possuem o Tipo 1, 9,25% o Subtipo 2A,
4,31% o Subtipo 2B, 2,09% o Subtipo 2N, 0,42% o Subtipo 2M, 7,92% o Tipo 3 e
0,21% o Tipo plaquetário (BRASIL, Perfil das coagulopatias hereditárias no Brasil,
Ministério da Saúde, 2017).
29
As manifestações hemorrágicas mais frequentes na DvW incluem a
presença de sangramentos mucocutâneos excessivos e prolongados em feridas
triviais, hematomas, epistaxe, menorragia, sangramento gengival e após
procedimentos cirúrgicos, como exodontias (Sharma & Flood, 2018). Crianças e
adultos jovens que apresentam a forma leve da doença, mas que não experimentaram
desafios hemostáticos significativos, podem não possuir história prévia de
sangramentos (Montgomery & Flood, 2016). Tipicamente, apenas pacientes
diagnosticados com o Tipo 3 apresentam sangramento musculoesquelético
espontâneo, como observado nas formas graves das hemofilias, devido aos níveis
baixos de FVIII (Robertson et al., 2008).
As duas principais modalidades de tratamento para a DvW incluem o uso
do DDAVP e de concentrados de fatores de coagulação contendo FVIII e FvW
(concentrado FVIII/FvW) (Goodeve & James, 2018). Pacientes com DvW do Tipo 1
são os melhores candidatos a utilizar o DDAVP (BRASIL, Manual de tratamento das
coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde, 2006). Para estes pacientes, o
DDAVP deve ser previamente testado e, havendo resposta terapêutica, poderá ser
utilizado no tratamento de sangramentos leves/moderados, ou no preparo pré-
cirúrgico de cirurgias de pequeno e médio porte (Miesbach & Berntorp, 2017). O
DDAVP é ineficaz para pacientes com DvW do Tipo 3, e para a maioria dos Subtipos
2, que devem ser tratados com a reposição de concentrados FVIII/FvW (Robertson et
al., 2008).
Assim como nas hemofilias, a prevenção de complicações hemorrágicas
associadas a procedimentos invasivos em portadores da DvW requer um adequado
planejamento, que deve levar em consideração a classificação da coagulopatia, a
terapia de reposição utilizada e a associação de métodos hemostáticos locais (Hsieh
et al., 2017).
2.2 EXODONTIAS EM PACIENTES PORTADORES DE COAGULOPATIAS
HEREDITÁRIAS
Procedimentos invasivos na cavidade bucal são amplamente realizados na
rotina de tratamento odontológico. A maior parcela destes procedimentos compreende
as exodontias, que normalmente estão associadas a sangramentos pós-cirúrgicos
30
autolimitantes em indivíduos saudáveis (Hewson et al., 2011). Entretanto, em
pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (PCH), até mesmo procedimentos
odontológicos invasivos menores podem precipitar sangramentos excessivos e
prolongados, com significativo impacto na qualidade de vida destes pacientes
(Kouides, 2005)
É comum que alguns pacientes PCH evitem buscar tratamento
odontológico devido à preocupação com o potencial risco de sangramentos
secundários às exodontias (Hsieh et al., 2017). Esta situação provavelmente resultará
na necessidade de cuidados emergenciais em situações de dor, que geralmente
poderá requerer procedimentos mais complexos e invasivos, com maior risco de
sangramento (Hewson et al., 2011).
A preocupação com episódios de sangramento secundários às exodontias
também é frequente entre Hematologistas e Cirurgiões Dentistas envolvidos nos
cuidados médicos-odontológicos de pacientes PCH (Hsieh et al., 2017). Episódios de
sangramento na cavidade bucal destes pacientes comprometem a cicatrização da
ferida cirúrgica, predispõem a infecções secundárias e atrasam a conclusão do
tratamento odontológico, com significativo impacto na qualidade de vida dos pacientes
(Rakocz et al., 1993; Hewson et al., 2011). Além disso, há um aumento considerável
dos custos associados ao tratamento em decorrência do maior consumo de
concentrados de fatores da coagulação, da necessidade de novas consultas e do
recrutamento de diversos profissionais de saúde envolvidos na atenção interdisciplinar
aos pacientes (Abed & Ainousa, 2017).
A frequência e a gravidade dos episódios de sangramento na cavidade
bucal de pacientes PCH submetidos a exodontias pode variar em decorrência de
fatores sistêmicos e locais (van Galen et al., 2015). Os principais fatores sistêmicos
capazes de modular os sangramentos incluem a doença de base e a TRFC utilizada
(Bajkin et al., 2012). Já os fatores locais associam-se predominantemente às
características da exodontia, como o número de dentes extraídos, a necessidade de
confecção de retalhos mucosos ou da remoção de osso, além da presença de
processos inflamatórios e/ou infecciosos no sítio cirúrgico (van Galen et al., 2015;
Hsieh et al., 2017).
A atividade fibrinolítica presente na cavidade bucal também é considerada
um importante fator capaz de modular a incidência de sangramentos secundários às
31
exodontias (Sindet-Pedersen et al., 1987a). Sua atividade exacerbada na cavidade
bucal está ligada à produção e liberação fisiológica de ativadores de plasminogênio
tecidual (t-PA) pelas glândulas salivares maiores e pelas células epiteliais
descamadas da mucosa bucal (Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1986; Kjaeldgaard &
Kjaeldgaard, 1987; Sindet-Pedersen et al., 1987a; Sindet-Pedersen et al., 1990). A
elevada atividade do t-PA na saliva resulta na clivagem precoce da proenzima
plasminogênio em plasmina, com subsequente início da fibrinólise do coágulo
sanguíneo recém-formado (Virtanen et al., 2006).
Altas concentrações do t-PA também foram detectadas no fluido crevicular
gengival (Lamster & Novak, 1992), especialmente em vigência da doença periodontal
(Kinnby et al., 1994; Kinnby et al., 1996; Yin et al., 2000; Kardeşler et al., 2011) e após
a extração de terceiros molares mandibulares intraósseos (Gersel-Pedersen, 1979;
Schatz et al., 1987). Nestas condições, a fibrinólise local foi capaz de agravar a
inflamação gengival, acelerar a destruição dos tecidos periodontais e reduzir o
potencial de reparação tecidual (Catellani, 1979; Olofsson et al., 2003).
Em 2009, Basso avaliou a atividade fibrinolítica no plasma, na saliva e no
sangue alveolar de pacientes anticoagulados submetidos a exodontias. Uma maior
atividade fibrinolítica foi encontrada no sangue alveolar quando comparado ao plasma
e à saliva. Este achado foi correlacionado ao nível de inflamação gengival e ao trauma
cirúrgico no sítio da exodontia, sugerindo uma possível relação entre os efeitos
inflamatórios locais e a atividade fibrinolítica na cavidade bucal.
Considerando-se a complexidade envolvida na obtenção da hemostasia
após exodontias em pacientes PCH, além das complicações provenientes dos
episódios de sangramento e do uso recorrente da TRFC, a busca por métodos
hemostáticos complementares tornou-se tema recorrente no cuidado interdisciplinar
das coagulopatias hereditárias (Anderson et al., 2013; Rea et al., 2014).
Neste contexto, a terapia antifibrinolítica desponta como um método eficaz,
seguro e de baixo custo para a prevenção e tratamento de episódios de sangramento
em pacientes PCH (Hermans et al., 2011).
32
2.3 A TERAPIA ANTIFIBRINOLÍTICA
A dissolução precoce da fibrina em condições onde há uma fragilidade
estrutural na sua formação, ou em condições de hiperfibrinólise, pode ser prevenida
e/ou minimizada pelo uso da terapia antifibrinolítica (Levy et al., 2018).
Revisões sistemáticas e estudos de metanálise comprovaram a eficácia da
terapia antifibrinolítica tanto para a profilaxia como para o tratamento de
sangramentos, com impacto na redução do uso de hemoderivados e na diminuição
dos custos associados a procedimentos cirúrgicos em diferentes cenários clínicos
(Roos et al., 2003; Gurusamy et al., 2011; Henry et al., 2011; Ker et al., 2013; Martin-
Hirsch et al., 2013; Novikova et al., 2015; van Galen et al., 2015; McNicol et al., 2016;
Estcourt et al., 2016; Montroy et al., 2018).
2.3.1 Agentes antifibrinolíticos
A descoberta dos agentes antifibrinolíticos ocorreu no começo da década
de 1950, quando experimentos revelaram que o aminoácido lisina foi capaz de inibir
seletivamente a ativação do plasminogênio (Levy et al., 2018). Desde então, três
fármacos com ação antifibrinolítica foram desenvolvidos para uso em humanos: 1.
Ácido épsilon-aminocapróico (EACA); 2. Aprotinina; 3. Ácido Tranexâmico (ATX)
(Henry et al., 2011).
O EACA é um inibidor sintético da ativação do plasminogênio (Levy et al.,
2018) e foi o primeiro agente antifibrinolítico amplamente utilizado na prática clínica
após traumas ou cirurgias (Estcourt et al., 2016). Seu uso é indicado em condições de
fibrinólise exacerbada, como após a isquemia e reperfusão dos tecidos relacionada
ao uso da circulação extracorpórea em cirurgias cardíacas (Dhir, 2013). O uso do
EACA apresentou baixo custo e boa eficácia sob doses elevadas, e seus principais
efeitos adversos incluíram náusea, hipotensão, arritmias cardíacas, rabdomiólise e
insuficiência renal (Manjunath et al., 2002).
A aprotinina é um inibidor de protease de amplo espectro extraído do tecido
pulmonar bovino (Donahue & Price, 2002), e é considerada o mais potente agente
antifibrinolítico disponível (Levy et al., 2018). A aprotinina apresenta a maior meia-vida
33
plasmática entre os agentes antifibrinolíticos e consegue inibir reversivelmente a ação
de diversas proteases presentes no plasma sanguíneo, como a tripsina, plasmina,
calicreína e a elastase (Mojcik & Levy, 2001). Apesar da sua alta efetividade, questões
relacionadas à sua segurança, como as elevadas taxas de óbito registradas após o
seu uso em cirurgias cardíacas, fizeram com que a comercialização da aprotinina
fosse suspensa pela maioria das agências regulatórias internacionais em 2008
(Fergusson et al., 2008).
Assim como o EACA, o ATX também é um análogo sintético da lisina
(Tengborn et al., 2015). O ATX é formado pelo aminoácido trans-ácido 4-amino-metil-
ciclohexano carboxílico, que possui forte atração pelo sítio de ligação da lisina ao
plasminogênio por um mecanismo de competição farmacológica (Figura 1). Sua ação
bloqueia a interação do plasminogênio com a fibrina e inibe de forma reversível o
processo de fibrinólise (Dunn & Goa, 1999; Cada & Levien, 2010).
Figura 1 – Esquema ilustrativo do mecanismo de competição farmacológica
utilizado pelo ATX para inibir a dissolução da fibrina.
Fonte: Modificado de Dunn & Goa (1999).
34
O ATX foi considerado de seis a dez vezes mais potente que o EACA, e
apresentou uma sustentação mais efetiva da atividade antifibrinolítica nos tecidos
(Melander et al., 1965; Dunn & Goa, 1999). Sua maior tolerabilidade e segurança
clínica fizeram com que se tornasse o agente antifibrinolítico mais prescrito nos dias
atuais (Tengborn et al., 2015; Levy et al., 2018).
2.3.2 Ácido tranexâmico – um antigo e ainda importante inibidor da
fibrinólise
Descoberto em 1962 por Okamoto & Okamoto, o ATX foi extensivamente
estudado como método hemostático adjuvante em situações de trauma ou em
procedimentos cirúrgicos, onde a fibrinólise local e/ou sistêmica constituem-se como
fatores atuantes para a manutenção do quadro de sangramento (Dunn e Goa, 1999;
McCormack, 2012, Tengborn et al., 2015; Levy et al., 2018).
Estudos randomizados controlados e meta-análises demonstraram que o
ATX apresenta resultados superiores quando comparado ao uso de placebo em
desfechos clínicos importantes, como na morte por eventos hemorrágicos, na
incidência de sangramento pós-cirúrgico e na necessidade de transfusões sanguíneas
(Laupacis & Fergusson, 1997; Wong et al., 2010; Ghandi et al., 2013; Ker et al., 2013;
Roberts et al., 2013; Das et al., 2015).
A capacidade de melhorar a estabilidade na formação do coágulo
sanguíneo através da inibição da fibrinólise fez com que o ATX fosse rapidamente
introduzido como medida hemostática adjuvante para a profilaxia e tratamento de
episódios de sangramento em pacientes PCH (Tengborn et al., 2015). Desde então,
diretrizes preconizadas pelas principais organizações de cuidados aos pacientes PCH
recomendam o uso do ATX isolado, ou em associação à TRFC, previamente a
procedimentos cirúrgicos neste grupo de pacientes (Pasi et al., 2004; Brewer &
Correa, 2005; BRASIL, Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com
Coagulopatias Hereditárias, Ministério da Saúde, 2005; BRASIL, Manual de
tratamento das coagulopatias hereditárias, Ministério da Saúde, 2006; BRASIL,
Hemofilia congênita e inibidor: manual de diagnóstico e tratamento de eventos
hemorrágicos, Ministério da Saúde, 2008; Srivastava et al., 2013; BRASIL, Manual de
35
hemofilia, Ministério da Saúde, 2015; BRASIL, Manual das coagulopatias hereditárias
raras, Ministério da Saúde, 2015).
A posologia recomendada para o uso do ATX pode variar de acordo com a
topografia e a extensão do procedimento cirúrgico, com a doença de base, presença
de insuficiência renal e risco à trombose (Dunn e Goa, 1999). A somatória desses
fatores contribui para a divergência dos protocolos descritos na literatura acerca da
posologia e vias de administração do ATX (McCormack, 2012).
Estudos demonstraram que após a administração por via endovenosa de
10 mg/Kg de ATX, a maior concentração plasmática foi obtida em menos de 60
minutos (Andersson et al., 1965), com uma meia-vida plasmática entre 80-120 minutos
(Pilbrant et al., 1981; McCormack, 2012). A excreção do ATX é predominantemente
renal e a sua excreção terminal ocorreu em até oito horas após a administração por
via endovenosa (Pilbrant et al., 1981).
Após a administração por via oral de 10mg/Kg, o ATX foi rapidamente
absorvido, independentemente da ingestão concomitante com alimentos (Pilbrant et
al., 1981), e apresentou uma biodisponibilidade de 33% (McCormack, 2012). A
máxima concentração plasmática após a sua administração por via oral foi observada
em 120-180 minutos (Eriksson et al., 1971), com meia-vida de eliminação de 120
minutos e excreção terminal em até onze horas (McCormack, 2012).
O ATX foi capaz de difundir-se no meio intracelular e extracelular (Dunn &
Goa, 1999), e atravessou as barreiras hematoencefálica (Tovi & Tulin, 1972) e
placentária (Kullander & Nilsson, 1970). O ATX também pôde ser encontrado no
líquido sinovial de articulações (Ahlberg et al., 1976) e em baixas concentrações no
leite materno (Eriksson et al., 1971). Na saliva, a presença do ATX não foi detectada
após a administração por via oral de 1 grama do medicamento (Sindet-Pedersen,
1987b). Trabalhos in vitro e in vivo, demonstraram que a concentração plasmática
mínima necessária para o ATX inibir efetivamente a fibrinólise nos tecidos deve estar
entre 5-15 mg/L (Benoni et al.,1995; Fiechtner et al., 2001).
A presença de efeitos adversos relacionados à terapia com o ATX é
relativamente incomum e na maioria dos casos incluiu sintomas gastrointestinais leves
dose-dependentes (Preston et al., 1995). Em raras ocasiões o uso do ATX foi
associado à necrose cortical renal (Koo et al., 1999; Odabas et al., 2001), reações
36
ortostáticas (Vermylen et al., 1968), alterações visuais (Kitamura et al., 2003) e à
oclusão da artéria central da retina (Wijetilleka et al., 2017).
A principal preocupação relacionada ao uso do ATX ainda reside em seu
potencial efeito trombogênico (Henry et al., 2011; Sawamura et al., 2009; Roberts et
al., 2013; Tengborn et al., 2015), já demonstrado em trabalhos in vitro (Eisenberg et
al., 1988; Winters et al., 1991) e in vivo (Eisenberg & Miletich, 1989). A explicação
para um maior risco trombótico incorre no uso da terapia antifibrinolítica em quadros
clínicos onde há um aumento da ação protrombótica relacionada à extensiva ativação
do plasminogênio e das plaquetas (Eisenberg et al., 1988). Todavia, uma maior taxa
de eventos tromboembólicos não foi reportada em diversos trabalhos randomizados
controlados (Berntorp et al., 2001; Sukeik et al., 2011; Ross et al., 2012; Roberts et
al., 2013).
Em pacientes com hemofilia e inibidores que necessitam do tratamento
com agentes bypassing para o controle de sangramentos, a recomendação para o
uso da terapia antifibrinolítica com o ATX é tema controverso na literatura científica
(Holmström et al., 2012; Srivastava et al., 2013; Tran et al., 2013). A combinação da
inibição da fibrinólise com uma maior geração de trombina secundária ao uso de
agentes bypassing pode conferir a estes pacientes um maior risco para o
desenvolvimento de eventos tromboembólicos (Windyga et al 2016).
É nesse cenário que o uso tópico do ATX desponta como uma alternativa
promissora para o controle local da hemostasia, sem gerar uma absorção sistêmica
significante (Ker et al, 2013). Em procedimentos cirúrgicos extensos, como em
artroplastias de joelho ou em cirurgias ortopédicas para substituição de quadril, o uso
tópico do ATX foi efetivamente utilizado como método hemostático adjuvante (Almer
et al., 1992; Wong et al., 2010; Montroy et al., 2018). Nestas condições, o uso tópico
do ATX foi capaz de reduzir as taxas de sangramento pós-cirúrgico de forma
equivalente ao seu uso sistêmico, com a vantagem de não induzir a um estado de
hipercoagulabilidade (Ker et al., 2013; Montroy et al., 2018).
Na Odontologia, o uso do ATX por via tópica ou sistêmica vem sendo
extensivamente reportado por diversos autores há mais de quatro décadas (Forbes et
al., 1972; Ramström et al., 1989; Sindet-Pedersen & Stenbjerg, 1986; Ramstrom et
al., 1989; Sindet-Pedersen et al., 1989; Borea et al., 1993; Ramstrom et al., 1993;
Waly, 1995; Senghore & Harris, 1999; Zanon et al., 2000; Carter et al., 2003; Lee et
37
al., 2005; Coetzee, 2007; Ripollés-de Ramón et al., 2013; Nuvvula et al., 2014; Peisker
et al., 2014; Soares et al., 2015; Queiroz et al., 2018).
Em pacientes PCH, existe a recomendação para que o ATX seja
administrado por via oral, 24 horas antes da realização de procedimentos
odontológicos invasivos, e mantido por até 07 dias no período pós-cirúrgico (BRASIL,
Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com Coagulopatias Hereditárias,
Ministério da Saúde, 2005; van Galen et al., 2015).
Outras formas farmacêuticas do ATX podem ser utilizadas topicamente na
cavidade bucal após procedimentos invasivos odontológicos (Figura 2). Soluções
parenterais foram utilizadas com sucesso através de bochechos (Sindet-Pedersen &
Stenbjerg, 1986; Sindet-Pedersen, 1987b; Senghore & Harris, 1999), pela irrigação do
alvéolo dental (Anand et al., 2015), ou embebidas em gaze e comprimidas localmente
após exodontias (Queiroz et al., 2018). Comprimidos foram macerados e dissolvidos
em água para a realização de bochechos (Coetzee, 2007), ou ainda macerados e
misturados com solução de cloreto de sódio a 0,9% para formação de pasta a ser
colocada no interior do alvéolo dental (Gersel-Pedersen, 1979), ou sobre a ferida
cirúrgica (Figura 3) (BRASIL, Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com
Coagulopatias Hereditárias, Ministério da Saúde, 2005).
38
Figura 3 –
Fonte: Ambulatório de Odontologia do Hemocentro de Campinas/UNICAMP.
Exemplo de uso tópico do ATX após exodontia. Neste caso foi
confeccionado um macerado a partir de 02 comprimidos (total de 500
mg) diluídos em NaCl 0,9%, que foi aplicado sobre o sítio cirúrgico.
Fonte: Imagem do próprio autor.
Figura 2 – Diferentes formas farmacêuticas do ATX. Da esquerda para direita: solução
endovenosa, gel bucal bioadesivo e comprimido.
39
Ripollés-de Ramón et al., (2013) utilizaram uma nova formulação tópica do
ATX como método hemostático adjuvante para exodontias em pacientes
anticoagulados. Os autores avaliaram a eficácia e efeitos locais sobre a cicatrização
da ferida cirúrgica após o uso do ATX apresentado sob a forma de gel bucal
bioadesivo a 8%. Os resultados demonstraram que o uso tópico do ATX em gel bucal
bioadesivo a 8% após exodontias foi capaz de favorecer os processos locais de
coagulação e cicatrização nas primeiras 48-72 horas do período pós-cirúrgico
(Ripollés-de Ramón et al., 2013).
Apesar do promissor papel do uso tópico do ATX como método hemostático
adjuvante para exodontias, pouco se sabe sobre a absorção sistêmica gerada após o
seu contato com a mucosa bucal e sobre os efeitos locais gerados sobre o processo
de cicatrização da ferida cirúrgica pelo uso tópico das apresentações comerciais
disponíveis.
40
3 PROPOSIÇÃO
3.1 OBJETIVO GERAL
➢ Avaliar a eficácia e segurança do uso tópico versus sistêmico do ácido
tranexâmico (ATX) como terapia hemostática adjuvante para exodontias em
pacientes portadores de coagulopatias hereditárias.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
➢ Avaliar a incidência de desfechos clínicos no período pós-cirúrgico, como
episódios de sangramento, processo de cicatrização local da ferida cirúrgica e
eventos adversos;
➢ Identificar e quantificar o ATX em plasma e saliva após o seu uso tópico versus
sistêmico.
41
4 MÉTODOS
4.1 DESENHO DO ESTUDO
Este foi um ensaio clínico de tratamento fase III, prospectivo, paralelo, com
dois braços, randomizado controlado, aberto e multicêntrico.
4.2 LOCAL DO ESTUDO
Para a fase clínica do estudo, a triagem dos participantes foi realizada de
forma simultânea nas seguintes instituições:
a) Centro coordenador: Ambulatório de Odontologia do Hemocentro
de Campinas, Centro de Treinamento Internacional em Hemofilia
(IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”), Universidade Estadual de
Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo;
b) Instituição coparticipante: Serviço de Estomatologia e Odontologia
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto (HCFMRP), Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão
Preto, São Paulo.
Para a fase laboratorial do estudo, a filtragem das amostras ocorreu nas
dependências do Laboratório de Biologia Molecular do Departamento de Patologia
Oral, da Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP/UNICAMP), Piracicaba, São
Paulo. A análise metabolômica das amostras foi realizada no Laboratório Nacional de
Biociências do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio/CNPEM),
Campinas, São Paulo.
4.3 POPULAÇÃO E AMOSTRA
4.3.1 Critérios de inclusão
Os seguintes critérios foram adotados para a inclusão de participantes
neste estudo:
42
a) Indivíduos de ambos os sexos com idade ≥ 18 anos;
b) Ser portador de coagulopatia hereditária;
c) Possuir cadastro e seguir em acompanhamento clínico pela equipe
de Médicos hematologistas em uma das instituições participantes
do estudo;
d) Apresentar indicação precisa para exodontia(s).
4.3.2 Critérios de exclusão
Os seguintes critérios foram adotados para a exclusão de participantes
neste estudo:
a) Não concordar em assinar o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido – TCLE (Apêndice 1);
b) Ser incapaz de dar o próprio consentimento por razões
psiquiátricas e/ou mentais;
c) Possuir idade < 18 anos;
d) Ser edêntulo total;
e) Mulheres gestantes ou puérperas;
f) Apresentar risco para trombose;
g) Apresentar hematúria macroscópica nos últimos 6 meses;
h) Apresentar aloanticorpos inibidores para concentrados de FVIII ou
FIX da coagulação (≥ 0,6 UB);
i) Apresentar hipersensibilidade ao ATX, e/ou ao anestésico local
utilizado neste estudo;
j) Ter utilizado o ácido acetilsalicílico, ou antiinflamatórios não-
esteróides (AINES) nas últimas duas semanas que antecederam a
exodontia.
4.3.3 Considerações éticas
Este estudo atendeu às exigências éticas e científicas fundamentais
preconizadas pela resolução 466/2012, do Conselho Nacional de Saúde para
43
pesquisas envolvendo seres humanos e foi aprovado pelos Comitês de Ética em
Pesquisa (CEP) da FCM/UNICAMP – parecer n. 2.584.313, CAAE:
27173414.4.1001.5404 (Anexo 1), do HCFMRP/USP – parecer n. 2.600.519, CAAE:
27173414.4.3001.5440 (Anexo 2) e da FOP/UNICAMP – parecer n. 2.599.432, CAAE:
27173414.4.3002.5418 (Anexo 3). Após a leitura e explanação de seu conteúdo,
todos os participantes assinaram o TCLE previamente à sua inclusão no estudo. Os
participantes ainda receberam seguimento clínico regular, através de consultas de
retorno, para a finalização de seu tratamento odontológico.
Em concordância com a resolução da ANVISA – RDC 36/2012 (BRASIL,
2002), este estudo foi aprovado e divulgado publicamente pelo Registro Brasileiro de
Ensaios Clínicos/ReBEC (identificador primário RBR-2jx9r5) e identificado na
International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) da Organização Mundial de
Saúde (OMS), sob número do UTN (Universal Trial Number) U1111-1206-4180.
Este estudo foi contemplado em 2016 pelo Grant Bayer Hemophilia Awards
– Caregiver Award (Bayer HealthCare LLC). A empresa PharmaKin. Com. Cosm. Ltda
cedeu gratuitamente as bisnagas contendo o gel bucal bioadesivo de ATX a 8% (Kin
Exogel®, PharmaKIN Com. Cosm. Ltda., São Paulo, SP, Brasil) utilizadas nos
procedimentos cirúrgicos de exodontia alocados no grupo experimental.
44
4.4 O ENSAIO CLÍNICO
4.4.1 Técnica de randomização
Os participantes que preencheram os critérios de inclusão no estudo
prosseguiram para uma consulta baseline conduzida pelos pesquisadores-
executantes do centro coordenador ou da instituição coparticipante: Vinicius Rabelo
Torregrossa (VRT) e Tatiane Cristina Ferrari (TCF), respectivamente. Para cada
procedimento cirúrgico de exodontia executado, os participantes foram
randomicamente alocados em um dos grupos do estudo. Caso algum participante
apresentasse a necessidade de múltiplas exodontias, e houvesse a indicação de
fracionamento dos procedimentos cirúrgicos em mais de uma consulta, cada novo
procedimento seria igualmente randomizado e incluído no estudo sob anuência do
participante e mediante nova assinatura do TCLE. Para estes casos foi aplicado um
washout1 mínimo de 15 dias.
A randomização permutada em blocos foi utilizada de modo a assegurar
uma distribuição igualitária do número de participantes em ambos os grupos do
estudo. O processo utilizado permitiu à randomização aleatória simples (cara ou
coroa) em blocos de dez participantes. Desta forma, após um dos grupos atingir o
número de cinco participantes, cada novo procedimento incluído no estudo era
automaticamente alocado para o outro grupo até que um bloco de dez fosse
completado, e então o processo era reiniciado.
Os procedimentos cirúrgicos de exodontia foram randomizados em dois grupos:
a) Grupo controle – foi prescrito o ATX (comprimidos de 250 mg)
por via oral (15 mg/kg de peso) três vezes ao dia, durante 07 dias
consecutivos, com início da terapia 24 horas antes da(s) exodontia(s)
(Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com
Coagulopatias Hereditárias, Ministério da Saúde, 2005);
b) Grupo experimental – após a(s) exodontia(s) foi recomendada a
aplicação tópica do gel bucal bioadesivo de ATX na concentração de
1 “Washout”, ou período de repouso, é o tempo que o participante da pesquisa fica sem utilizar o medicamento que está sendo testado para que haja cessação de um possível efeito residual.
45
8% (Kin Exogel®, PharmaKIN Com. Cosm. Ltda., São Paulo, SP,
Brasil) sobre a ferida cirúrgica. O gel foi mantido em posição com o
auxílio de uma gaze estéril interposta entre os dentes por 30 minutos.
Os participantes foram orientados a reaplicar o gel de ATX, como
acima explicado, três vezes ao dia, durante 07 dias consecutivos;
4.4.2 Avaliação clínica pré-cirúrgica
Esta avaliação ocorreu na consulta baseline e consistiu na coleta de dados
anamnésicos, exame dos tecidos moles e duros da cavidade bucal e solicitação de
imagens radiográficas panorâmicas e/ou periapicais. Todos os participantes foram
devidamente orientados quanto aos cuidados relativos à higiene bucal, que incluiu
técnicas de escovação e uso do fio dental.
Os dados coletados foram preenchidos em ficha clínica específica
elaborada para o estudo (Apêndice 2) e salvos em uma plataforma online segura
(REDCap application - “Research Eletronic Data Capture” - http://project-redcap.org/).
4.4.2.1 Indicadores de saúde bucal
A condição de saúde bucal dos participantes foi avaliada através dos
seguintes instrumentos:
a) CPO-D – Índice de dentes cariados, perdidos e obturados (Klein
e Palmer, 1938); O CPO-D é um índice recomendado pela OMS para
medir e comparar a experiência de cárie dentária nas populações.
Este índice é avaliado através do exame clínico intrabucal com o
auxílio de espelho clínico odontológico e sonda exploradora. Seu valor
expressa a média de dentes cariados, perdidos e obturados em um
grupo de indivíduos (OMS, 2013). Foram considerados como
“cariados” os dentes que apresentaram evidências clínicas de
descalcificação, com presença de cavidade visível em qualquer uma
de suas faces (vestibular, lingual, mesial, distal e oclusal), dentes que
apresentaram restaurações provisórias e/ou deficientes em suas
margens e raízes residuais. Foram considerados como “restaurados”
46
os dentes que apresentaram material restaurador íntegro em qualquer
uma de suas faces (World Health Organization, 2013);
b) IP – Índice de Placa (Silness e Löe, 1964); O IP avaliou a
presença e espessura da placa/biofilme bacteriano visível no terço
cervical dos dentes. Foram avaliadas três regiões de apenas uma face
(vestibular ou lingual/palatina) de cada um dos seis dentes índices
(primeiro molar superior direito, incisivo lateral superior direito,
primeiro pré-molar superior esquerdo, primeiro molar inferior
esquerdo, incisivo lateral inferior esquerdo e o primeiro pré-molar
inferior direito) e do(s) dente(s) a serem extraído(s): 1. superfície
mesial (M), 2. vestibular (V) e 3. distal (D). Sua classificação variou de
0–3 pontos e encontra-se descrita na Tabela 1. O cálculo do IP foi
realizado através da divisão da pontuação total obtida no exame pelo
número de superfícies examinadas. Os dentes índices que se
encontraram ausentes nas arcadas dentárias durante o exame foram
excluídos da análise;
Tabela 1 - Classificação do Índice de Placa (IP).
Pontuação Critério
0 Ausência de placa/biofilme bacteriano.
1 Presença de placa/biofilme bacteriano não visível a olho
nu e identificável apenas à sondagem.
2 Moderado acúmulo de placa/biofilme bacteriano visível a
olho nu na margem gengival e/ou superfície dentária.
3 Abundante acúmulo de placa/biofilme bacteriano visível a
olho nu na margem gengival e/ou superfície dentária.
Fonte: Adaptado de Silness e Löe, 1964.
47
c) IG – Índice Gengival (Löe e Silness, 1963); O IG avaliou a
condição de saúde dos tecidos gengivais, através da sondagem do
sulco gengival com o auxílio de uma sonda periodontal do tipo OMS.
Os tecidos gengivais ao redor de cada dente foram avaliados em três
regiões de apenas uma face (vestibular ou lingual/palatina) de cada
um dos seis dentes índices (primeiro molar superior direito, incisivo
lateral superior direito, primeiro pré-molar superior esquerdo, primeiro
molar inferior esquerdo, incisivo lateral inferior esquerdo e o primeiro
pré-molar inferior direito) e do(s) dente(s) a serem extraído(s): 1.
superfície mesial (M), 2. vestibular (V) e 3. distal (D). Sua classificação
variou de 0–3 pontos e encontra-se descrita na Tabela 2. O cálculo
do IG foi realizado através da divisão da pontuação total obtida no
exame pelo número de superfícies examinadas. Os dentes índices
que se encontraram ausentes nas arcadas dentárias durante o exame
foram excluídos da análise.
Tabela 2 - Classificação do Índice Gengival (IG).
Pontuação Critério
0 Sem inflamação.
1 Leve inflamação, discreta alteração de cor, discreto
edema, sem sangramento à sondagem.
2 Moderada inflamação, aspecto brilhante e eritematoso,
com sangramento à sondagem.
3 Grave inflamação, gengiva eritematosa, hipertrofiada e/ou
ulcerada, com tendência ao sangramento espontâneo.
Fonte: Adaptado de Löe e Silness, 1963.
48
4.4.2.2 Prescrição medicamentosa
Os medicamentos prescritos neste estudo foram utilizados de forma
preemptiva2 ou terapêutica, e obedeceram a protocolos institucionais específicos
(Manual de Tratamento das Coagulopatias Hereditárias, Ministério da Saúde, 2006).
Além da administração por via tópica ou sistêmica do ATX, também foram adotados
os seguintes protocolos medicamentosos:
a) Antimicrobianos – Os protocolos adotados para o uso profilático
de antimicrobianos seguiram às recomendações da American Heart
Association – AHA (Wilson et al, 2008). Fatores adicionais, como a
presença de infecção local e/ou a condição sistêmica do participante,
também foram levados em consideração para a indicação do uso de
antimicrobianos no período pós-cirúrgico. Quando houve indicação,
foram prescritas 2 gramas de Amoxicilina ou 600 mg de Clindamicina
por via oral, em dose única profilática, uma hora antes de cada
procedimento cirúrgico de exodontia. Adicionalmente, com o objetivo
de reduzir o biofilme bacteriano na cavidade bucal previamente à(s)
exodontia(s), os participantes foram orientados realizar um bochecho
vigoroso durante 01 minuto, com 10 mL de solução não alcoólica de
digluconato de clorexidina à 0,12%;
b) Antiinflamatórios – Foi prescrito o uso da dexametasona (8 mg,
via oral, em dose única, 01 hora antes da exodontia) com o objetivo
de minimizar o edema pós-cirúrgico associado à exodontia de
terceiros molares intraósseos/impactados (Vicentini et al., 2018). Não
foram prescritos antiinflamatórios não-esteróides (AINES);
c) Analgésicos – A prescrição de analgésicos para o controle da
dor pós-cirúrgica foi baseada no uso de uma escala visual analógica
(EVA) graduada de 0 a 10 pontos. Para sintomatologia dolorosa
considerada de intensidade leve/moderada (EVA= 1 a 6 pontos) foi
2 Que prevê ou antecipa uma situação, preventivo ou profilático (Dicionário Priberam da Língua Portuguesa). Disponível em: http://www.priberam.pt/dlpo/chave.
49
prescrito paracetamol (750 mg, via oral, a cada 06 horas) ou dipirona
(1 grama a cada 06 horas). Para sintomatologia dolorosa considerada
intensa (EVA= 7 a 10 pontos) foi prescrito a associação entre
paracetamol + fosfato de codeína (500 mg + 30 mg, via oral, a cada
06 horas).
4.4.3 Protocolo de reposição de fatores da coagulação
A terapia de reposição de fatores da coagulação (TRFC) foi planejada em
conjunto com a equipe de Médicos Hematologistas das instituições participantes e de
acordo as práticas e condutas preconizadas pelo Manual de Atendimento
Odontológico a Pacientes com Coagulopatias Hereditárias (BRASIL, Ministério da
Saúde, 2005). A TRFC foi dividida em dois períodos:
4.4.3.1 TRFC pré-cirúrgica (dia D0)
a) Hemofilia A leve e DvW tipos 1 e 2A responsivos ao DDAVP –
Uma hora antes da(s) exodontia(s) foi administrada uma dose única
profilática do acetado de desmopressina (DDAVP), por via
endovenosa, na concentração de 0,3 µg/Kg;
b) Hemofilia A leve (não responsiva ao DDAVP), moderada e
grave – Uma hora antes da(s) exodontia(s) foi administrada uma dose
única profilática de FVIII, por via endovenosa, na concentração de 40
UI/Kg, com o objetivo de elevar os níveis plasmáticos de FVIII para
80%. Portadores de Hemofilia A grave em regime de tratamento
profilático com Fator VIII tiveram suas exodontias agendadas para o
mesmo dia da infusão da dose profilática, que foi elevada para a
concentração de 40 UI/Kg (80%), 01 hora antes da(s) exodontia(s);
c) Hemofilia B – Uma hora antes da(s) exodontia(s) foi administrada
uma dose única profilática de FIX, por via endovenosa, na
50
concentração de 80 UI/Kg, com o objetivo de elevar os níveis
plasmáticos de FIX para 80%.
4.4.3.2 TRFC pós-cirúrgica (dia D+1 e D+2)
Doses adicionais da TRFC foram prescritas apenas para os procedimentos
cirúrgicos de exodontia classificados como complexos (ver item 4.4.5.1), em virtude
da maior expectativa de sangramento no período pós-cirúrgico. O protocolo adotado
incluiu a administração de 50% da dose utilizada na TRFC pré-cirúrgica por dois dias
consecutivos (D+1 e D+2), perfazendo um total de 03 doses.
4.4.4 Coleta de sangue periférico e saliva não estimulada
Amostras de sangue periférico foram coletadas em dois momentos: 1.
imediatamente antes do início da exodontia (pré-exodontia); 2. Uma hora após a
exodontia (pós-exodontia). As amostras foram coletadas em tubos do tipo Vacuette Z
de 8,0 mL com soro ativador de coágulo (Greiner Bio-One, Monroe, NC, EUA) e
homogeneizadas após serem suavemente invertidas de cinco a dez vezes. Os tubos
de coleta foram acondicionados em temperatura ambiente na posição vertical por 30
minutos antes de serem centrifugados a 3.000 rpm, a 4º C, durante dez minutos. O
plasma obtido foi armazenado a -80ºC em alíquotas de 1,0 mL, em tubos do tipo
Eppendorf® previamente identificados. A coleta do sangue periférico foi realizada pelo
Serviço de Coleta de Sangue das instituições participantes, e seguiu as normas de
segurança preconizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA
(BRASIL, RDC nº 153, de 14 de junho de 2004).
Amostras de saliva não estimulada foram coletadas pré e pós-exodontia.
Os participantes foram orientados a não ingerir líquidos ou alimentos, exceto água, a
não fumar, não escovar os dentes e a não consumir gomas de mascar pelo período
mínimo de uma hora antes da coleta (Flink et al, 2008). Conforme preconizado por
Dawes (1997), os participantes ficaram sentados e foram orientados a deglutir toda a
saliva contida na boca previamente ao início da coleta. Em intervalos regulares de 60
segundos, durante cinco minutos, a saliva não estimulada foi dispensada em um
recipiente estéril previamente graduado. As amostras coletadas foram imediatamente
51
acondicionadas em gelo por 30 minutos e depois centrifugadas a 13.000 rpm, a 4ºC,
durante cinco minutos. O sobrenadante (fase aquosa) obtido foi armazenado a -80ºC
em alíquotas de 1 mL, em tubos do tipo Eppendorf® previamente identificados.
Após a coleta, centrifugação, identificação e estocagem das amostras de
plasma e saliva, as mesmas foram transportadas para o centro coordenador do estudo
para o prosseguimento da etapa de processamento laboratorial. O transporte de
material biológico realizado neste estudo seguiu as normas de segurança
preconizadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA (BRASIL, RDC
nº 153, de 14 de junho de 2004).
4.4.5 Exodontias
As exodontias foram realizadas respeitando-se os princípios fundamentais
da cirurgia odontológica, sob técnica minimamente invasiva3. Foram indicados para
exodontia os dentes com as seguintes condições:
a) Cárie profunda, com envolvimento pulpar e sem possibilidade de
tratamento endodôntico;
b) Doença periodontal avançada com perda óssea > 50%;
c) Fraturas coronárias, radiculares, ou corono-radiculares sem
outra possibilidade de aproveitamento terapêutico;
d) Raízes residuais;
e) Terceiros molares (intraósseos, semi-erupcionados e/ou
impactados);
f) Necessidade de extração para fins protéticos ou ortodônticos;
Passados 60 minutos da TRFC, foi recomendado um bochecho com 10 mL
de solução não alcoólica de digluconato de clorexidina à 0,12% durante um minuto.
Para a anestesia local foi utilizada uma solução de cloridrato de mepivacaína a 2%
com epinefrina 1:100.000 (Mepiadre, DFL INDÚSTRIA E COMÉRCIO S.A., Rio de
Janeiro, Brasil). Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados
3 Técnica cirúrgica baseada na máxima preservação dos tecidos originais (Tumenas et al, 2014).
52
ambulatoriamente, sem qualquer tipo de sedação farmacológica, apenas pelos
pesquisadores-executantes das instituições participantes.
Após a anestesia, sindesmotomia e luxação, o dente foi removido do
alvéolo dentário. Manobras hemostáticas locais foram empregadas com vistas a
promover, sempre que possível, uma coaptação4 efetiva das margens cirúrgicas
através da manobra de Chompret5, além da confecção de suturas obliterativas (Figura
4).
Todos os participantes foram instruídos a manter uma compressa de gaze
estéril sobre a ferida cirúrgica pelo período mínimo de 30 minutos após a(s)
4 Redução ou aproximação dos ossos deslocados. 5 Compressão bidigital alveolar pós-exodontia.
Figura 4 –
Fonte: Ambulatório de Odontologia do Hemocentro de Campinas/UNICAMP.
Sutura obliterativa do alvéolo dental no pós-
cirúrgico imediato.
53
Fonte: Ambulatório de Odontologia do Hemocentro de Campinas/UNICAMP.
Figura 5 – a) Gel bucal bioadesivo de ATX a 8% disposto em gaze estéril; b) Aplicação
tópica do gel de ATX sobre a ferida cirúrgica pós-exodontia.
exodontia(s). Instruções pós-operatórias específicas foram fornecidas verbalmente e
através de material informativo impresso (Apêndice 3).
Para os procedimentos cirúrgicos alocados no grupo experimental, foi
aplicado o gel bucal bioadesivo de ATX a 8% (Kin Exogel®, PharmaKIN Com. Cosm.
Ltda., São Paulo, SP, Brasil) em quantidade suficiente para cobrir toda a extensão da
ferida cirúrgica (Figura 5) imediatamente após a confecção das suturas. Foram
distribuídas, para os participantes que tiveram suas exodontias alocadas no grupo
experimental, sete unidades previamente identificadas de tubos plásticos individuais
contendo cinco gramas do gel bucal bioadesivo de ATX a 8% para aplicação
domiciliar. Estes mesmos participantes foram orientados a reaplicar o gel de ATX
sobre a ferida cirúrgica três vezes ao dia, durante sete dias. Instruções específicas
sobre a aplicação tópica do gel de ATX foram fornecidas verbalmente e através de
material impresso (Apêndice 4). Adicionalmente, foi solicitado que, na consulta de
retorno no dia D+7, estes participantes retornassem os tubos utilizados contendo o
gel de ATX aos pesquisadores-executantes.
(a) (b)
54
4.4.5.1 Estratificação do grau de complexidade da exodontia
Ao término da realização da exodontia, cada procedimento cirúrgico foi
classificado de acordo com o grau de complexidade exigido pela técnica operatória,
de acordo com Ardekian et al. (2000) (Tabela 3).
Tabela 3 - Classificação da complexidade dos procedimentos cirúrgicos de
exodontia.
Grau de
complexidade Técnica operatória
I
Exodontia simples incluindo a remoção de 01 (um) dente,
sem a necessidade de confecção de retalho gengival e/ou
osteotomia.
II
Exodontia de 02 (dois) ou mais dentes do mesmo
quadrante, sem a necessidade de confecção de retalho
gengival e/ou osteotomia.
III Exodontia complexa, com a necessidade de confecção de
retalho gengival e osteotomia.
Fonte: Adaptado de Ardekian et al., 2000.
4.4.5.2 Medidas de segurança e monitoramento
Todos os participantes foram orientados a permanecer em sua respectiva
unidade de atendimento pelo período mínimo de 02 horas após a(s) exodontia(s) para
verificação clínica da hemostasia pelos pesquisadores-executantes. Uma terceira
consulta foi agendada no período pós-cirúrgico, no dia D+7, para a remoção das
suturas, avaliação clínica do processo de cicatrização da ferida cirúrgica e coleta de
dados adicionais.
Como estratégia de lembrete para uso do ATX no período pós-cirúrgico, os
pesquisadores-executantes realizaram o cadastro do número de telefone móvel dos
55
participantes que concordaram em receber mensagens de texto automáticas através
de um aplicativo de celular (SMS Scheduler, versão 1.9, lylynx.com). Foi também
solicitada a permissão para contato via telefone com os participantes, em até 48 horas
após a exodontia, com o intuito de obter informações clínicas relativas ao controle
local da hemostasia da ferida cirúrgica.
Em caso de relato de episódios hemorrágicos e/ou de eventos adversos,
os participantes foram orientados a entrar em contato com os pesquisadores-
executantes para uma nova avaliação clínica de urgência. Na impossibilidade do
contato, os participantes foram orientados a procurar atendimento médico nas
unidades de pronto atendimento das instituições participantes, além de retorno clínico
para avaliação com os pesquisadores-executantes do estudo, dentro das primeiras 24
horas do episódio de sangramento e/ou evento adverso ocorrido.
A perda de seguimento clínico foi considerada na presença de abandono
ao estudo, com ausência de contato no período pós-cirúrgico e/ou não aderência ao
tratamento farmacológico proposto.
4.4.6 Avaliação clínica pós-cirúrgica (dia D+7)
4.4.6.1 Avaliação clínica de falha da hemostasia local
A falha no processo de hemostasia local foi considerada na presença de
uma das condições clínicas listadas abaixo no período de observação deste estudo
(dia D0 até o dia D+7):
a) Sangramento visível e contínuo proveniente da ferida cirúrgica
por um período maior que 12 horas, não controlado através de
compressão local com o auxílio de uma gaze estéril por 30
minutos;
b) Necessidade de reintervenção local para controle da hemostasia
de acordo com critérios clínicos previamente estabelecidos
(Tabela 4);
c) Necessidade da administração de doses adicionais não
programadas da TRFC no período pós-operatório.
56
Tabela 4 – Índice de Sangramento alveolar versus necessidade de reintervenção local e/ou transfusional.
Índice Característica clínica Intervenção local Necessidade transfusional
0 Sangramento local pequeno com hemostasia
espontânea Não há necessidade Não há necessidade
I
Pequenos “filetes” de sangramento
intermitente e/ou coágulo sanguíneo exofítico
de pequenas dimensões
Compressão com gaze estéril sobre o
local durante 30 minutos Não há necessidade
II
Sangramento moderado intermitente e/ou
coágulo sanguíneo exofítico com dimensões
da coroa clínica do dente extraído
Anestesia infiltrativa local, curetagem
local para remoção do coágulo
sanguíneo e novas suturas
Discutir com a equipe médica dose
adicional da TRFC
III
Sangramento abundante intermitente e/ou
coágulo sanguíneo exofítico com dimensões
maiores que a coroa clínica do dente extraído
Anestesia infiltrativa local, curetagem
local para remoção do coágulo
sanguíneo e novas suturas
Dose adicional da TRFC
Fonte: Adaptado de Santos & Soares, 2012.
57
4.4.6.2 Avaliação clínica do processo de cicatrização da ferida
cirúrgica
Esta avaliação ocorreu na consulta de retorno, no dia D+7. Parâmetros
clínicos específicos foram utilizados para a avaliação do processo de cicatrização local
da ferida cirúrgica, de acordo com Gazivoda et al. (2015):
a) Necrose local – Presença de tecido necrótico visível no interior
do alvéolo dental;
b) Dor – Presença de sintomatologia dolorosa espontânea no local
da exodontia, com necessidade do uso recorrente de
analgésicos para cessação da dor;
c) Odor necrótico – Presença de odor necrótico associado ao
local da exodontia;
d) Deiscência de suturas – Rompimento parcial ou total das
suturas, com afastamento maior que 0,5 cm entre as margens
da ferida cirúrgica;
e) Edema local – Presença de aumento de volume maior do que 1
(um) centímetro no local onde foi realizada a exodontia, quando
comparado ao lado oposto;
f) Inflamação local – Presença de hiperemia compatível com
quadro inflamatório da mucosa gengival, no local da exodontia,
quando comparado ao lado oposto;
g) Hematoma – Alteração de cor para o roxo ou
amarelo/esverdeado da mucosa bucal, e/ou externamente em
pele, no local correspondente à exodontia, quando comparado
ao lado oposto.
58
Todos os procedimentos realizados em cada etapa do estudo encontram-
se sumarizados na Tabela 5.
Tabela 5 – Procedimentos realizados em cada visita.
Avaliação/procedimento Baseline
Pré-
exodontia
(D+0)
Pós-
exodontia
(D+0)
Retorno
(D+7)
Triagem dos participantes X
Assinatura do TCLE X
Randomização X
CPO-D, IP e IG X
Prescrição medicamentosa X
TRFC* X
Coleta de sangue periférico X X
Coleta de saliva X X
Estratificação do grau de
complexidade da exodontia X
Avaliação da hemostasia local X X
Avaliação do processo de
cicatrização da ferida cirúrgica X
TRFC, Terapia de reposição de fatores da coagulação.
* A TRFC foi utilizada por dois dias consecutivos (D+1 e D+2) no período pós-cirúrgico para as exodontias classificadas como
Grau III.
59
4.5 ANÁLISE METABOLÔMICA DO ÁCIDO TRANEXÂMICO EM PLASMA E
SALIVA
4.5.1 Aquisição dos espectros de RMN
Para a detecção e quantificação do ácido tranexâmico (ATX) nas amostras
de plasma e saliva foi utilizada a técnica de espectroscopia por Ressonância
Magnética Nuclear (RMN) (Chang et al., 2004; Lucas et al., 2005). Com o objetivo de
compor um volume total de 600 microlitros (µL) em um tubo de RMN de 05 mm, foram
adicionados 260 µL de cada amostra em um filtro de três Kilodaltons – KDa (Amicon®
Ultra 0,5 mL) para a eliminação de macromoléculas, 60 µL de tampão fosfato a 1 M
com pH 7,2 e 280 µL de água deuterada (D2O 99,9%; Cambridge Isotope Laboratories
Inc., Massachusetts, EUA).
Espectros unidimensionais de ¹H foram obtidos a 600 MHz e temperatura
constante de 298 K (25ºC) após utilizar um espectrômetro de RMN equipado com
sonda criogênica de tripla ressonância do tipo Varian-Agilent Inova (Agilent
Technologies Inc.™, Santa Clara, EUA). Um total de 256 varreduras foram coletadas
com 32.000 pontos, e tempo de aquisição de 04 segundos em uma janela de largura
espectral de 16 ppm. Um tempo de espera de 1,5 segundos foi incorporado entre as
varreduras, durante o qual um campo contínuo de radiofrequência de pré-saturação
de água foi aplicado.
O processamento dos espectros obtidos envolveu correções da fase
espectral e linha de base com a ajuda do software Chenomx NMR Suite® v. 7.7
(Chenomx Inc.™, Edmonton, Canadá).
4.5.2 Detecção e quantificação do ATX
Para que o ATX pudesse ser detectado e quantificado após o processo de
perfilagem metabólica dos espectros obtidos, houve a necessidade da realização do
cadastro do sinal de sua molécula na biblioteca de compostos do software Chenomx
NMR Suite®. Com esta finalidade, foi preparada uma amostra teste contendo o ATX
em uma concentração previamente fixada (10 mM), nas mesmas condições de
aquisição dos espectros de RMN (ver item 4.5.1). O espectro obtido foi sobreposto a
60
um segundo espectro gerado pela mesma amostra após ser adicionada uma
concentração maior (100 mM) do ATX (Figura 6). O sinal detectado foi cadastrado na
biblioteca de compostos do software Chenomx NMR Suite®.
Figura 6 – Espectros de RMN de 1H obtidos da mesma amostra de plasma com
diferentes concentrações do Ácido Tranexâmico (ATX). Os espectros foram
sobrepostos para a correta identificação do fármaco. Note o aumento do sinal
do ATX após ser adicionado 100 mM na amostra. Solvente: D2O;
equipamento 600 MHz.
+100 mM de ATX
+ 10 mM de ATX
61
Para a análise metabolômica foi utilizado o método de processamento de
dados Targeted Profiling. O método consistiu na associação do sinal do ATX salvo na
biblioteca de compostos do software Chenomx NMR Suite® ao espectro de cada
amostra analisada. Esta associação foi considerada válida na presença de um perfeito
alinhamento entre os espectros (Figura 7). Após constatada a correspondência dos
sinais e detectada a presença do ATX, foram analisadas as concentrações do fármaco
nas amostras de plasma e saliva nos períodos pré e pós-exodontia. O experimento foi
realizado em duplicata por um único examinador (VRT), com um intervalo mínimo de
14 dias entre as avaliações, e a média foi calculada.
ATX
Espectro
Figura 7 – Espectros de RMN de 1H de amostras de plasma (A) e saliva (B) contendo o
Ácido Tranexâmico (ATX). Note o perfeito alinhamento entre os espectros das
amostras (linha preta) e do ATX (sombra de cor violeta). A imagem (C)
demonstra a ausência do ATX em uma amostra de plasma. Note a ausência de
alinhamento entre os espectros na mesma região estudada (2.860 ppm no eixo
x). Solvente: D2O; equipamento 600 MHz.
(A) (B)
ATX ATX
Espectro Espectro
(C)
62
4.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados foram agrupados estatisticamente através do programa
Statistical Package for Social Sciences (SPSS for Windows, v. 20.0, SPSS Inc.
Chicago, IL, EUA). A análise descritiva das variáveis quantitativas compreendeu o
cálculo das médias, medianas, valores mínimos e máximos. Os testes t de Student,
exato de Fisher e Qui-quadrado (X²) foram utilizados para comparar as variáveis
categóricas entre os grupos. Foi considerado um intervalo de confiança de 95% (p <
0,05).
63
5 RESULTADOS
5.1 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA
Vinte e seis participantes portadores de coagulopatias hereditárias com
necessidade de exodontias foram incluídos de forma consecutiva no estudo entre
março/2016 a abril/2017. No momento do recrutamento, 21/26 (80,7%) participantes
pertenciam ao Hemocentro de Campinas/UNICAMP – IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti
Correa” e 5/26 (19,3%) pertenciam ao HCFMRP/USP. Do total de participantes, 15/26
(57,7%) eram do sexo masculino e 11/26 (42,3%) do sexo feminino, com média de
idade de 30 (18-68) anos. As características clínicas e demográficas dos participantes
estão sumarizadas na Tabela 6.
64
Tabela 6 – Características dos participantes
Variável Total
Pacientes, n. (%) 26 (100)
Idade, média (variação) 30 (18-68)
Sexo
Masculino, no. (%) 15 (57,7)
Feminino, no. (%) 11 (42,3)
Diagnóstico
Hemofilia A leve, no. (%) 5 (19,2)
Hemofilia A grave, no. (%) 6 (23,1)
Hemofilia B moderada, no. (%) 1 (3,8)
DvW tipo 1, no. (%) 6 (23,1)
DvW tipo 3, no. (%) 2 (7,7)
Fibrinólise sistêmica, no. (%) 1 (3,8)
Deficiência Fator VII, no. (%) 2 (7,7)
Coagulopatia não diagnosticada, no (%) 3 (11,6)
Terapia de reposição
Fator VIII, no. (%) 7 (26,9)
Fator VIII/FvW, no. (%) 2 (7,7)
Fator IX, no (%) 1 (3,8)
DDAVP, no. (%) 8 (30,9)
Fator VII recombinante, no. (%) 1 (3,8)
Fator VIII recombinante, no. (%) 1 (3,8)
N/A, no. (%) 6 (23,1)
DDAVP Acetato de desmopressina, DvW Doença de von Willebrand, FvW Fator von Willebrand, N/A Não se
aplica.
65
Trinta e cinco procedimentos cirúrgicos de exodontia foram realizados nos
26 participantes portadores de coagulopatias hereditárias incluídos no estudo.
Dezessete (48,6%) procedimentos foram randomicamente alocados no grupo controle
e 18/35 (51,4%) procedimentos no grupo experimental (Figura 8). A análise estatística
dos dados demográficos e clínicos pré-procedimento demonstrou que os grupos foram
estatisticamente comparáveis entre si (Teste t de Student, p> 0,05).
66
Alo
ca
çã
o
Se
gu
ime
nto
Analisadas
(n = 18)
Analisadas
(n = 17)
An
áli
se
Figura 8 – Diagrama de fluxo do ensaio clínico.
Ensaio clínico controlado-randomizado fase III
Portadores de coagulopatias hereditárias com necessidade de exodontia
Triagem primária
Grupo Experimental
(n = 18)
Grupo Controle
(n = 17)
24h pré-exodontia:
Uso oral do ATX (15 mg/Kg
de peso)
Posologia: Ingerir, via oral, 3x
ao dia, durante 07 dias.
Pós-exodontia:
Uso tópico de gel bucal
bioadesivo de ATX a 8%
Posologia: Aplicar sobre a
ferida cirúrgica, 3x ao dia,
durante 07 dias;
Randomização dos procedimentos cirúrgicos
Perda de
seguimento
(n = 0)
Perda de
seguimento
(n = 0)
67
5.2 AVALIAÇÃO DA SAÚDE BUCAL
A média do índice CPO-D dos participantes foi de 12 (0-32), com valores
médios correspondentes de 2,3 (0-7) dentes cariados, 4,8 (0-28) dentes perdidos e
5,6 (0-19) dentes obturados.
A média global do IP dos participantes foi de 0,9 (0,1-2,1). Os valores
médios do IP apenas dos dentes extraídos foi de 1,7 (0-3). A média global do IG dos
participantes foi de 1 (0-9). Os valores médios do IG apenas dos dentes extraídos foi
de 1,5 (0,3-3).
Esses resultados demonstraram que os valores do IP e IG observados nos
dentes extraídos refletiram um maior acumulo de biofilme e inflamação gengival no
sítio da exodontia, quando comparados aos valores de IP e IG globais dos
participantes.
5.3 PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS DE EXODONTIA
Trinta e oito dentes foram extraídos em 35 procedimentos cirúrgicos, sendo
19 dentes extraídos em cada grupo (Apêndice 5). As principais condições que
motivaram as exodontias incluíram a necessidade de remoção de terceiros molares
em 18/38 (47,4%) casos, presença de dentes cariados e/ou com coroa fraturada em
11/38 (28,9%) casos, exodontia para fins protéticos em 8/38 (21,1%) casos e perda
óssea > 50% secundária à doença periodontal em 1/38 (2,6%) caso (Tabela 7). Não
foram encontradas diferenças estatisticamente significantes na análise comparativa
entre os grupos para as condições que motivaram as exodontias (p> 0,05).
68
Tabela 7 – Total de dentes extraídos e razões para as exodontias por grupo.
Razões para exodontias Total
Grupo
Controle
N= 17
Grupo
Experimental
N= 18
Valor
de p*
Dentes extraídos, n. (%) 38 (100) 19 (50) 19 (50) 1
Condição
Cariado/coroa fraturada, n. (%) 11 (28,9) 7 (18,4) 4 (10,6) 0,32
Doença periodontal, n. (%) 1 (2,6) 0 (0) 1 (2,6) -
Terceiros molares, n. (%) 18 (47,4) 7 (18,4) 11 (28,9) 0,28
Fins protéticos, n. (%) 8 (21,1) 5 (13,2) 3 (7,9) 0,45
*Teste Qui-quadrado (X²).
A avaliação do grau de complexidade dos procedimentos cirúrgicos de
exodontia demonstrou que 16/35 (45,8%) dos procedimentos foram classificados
como Grau I, 6/35 (17,2%) como Grau II e 13/35 (37%) como Grau III. Não foram
observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos em relação à
distribuição das exodontias Grau I (p= 0,88 – teste X²), Grau II (p= 0,94 – teste X²) e
Grau III (p= 0,6 – teste X²) (Tabela 8).
Dois procedimentos apresentaram sangramento transoperatório: 1.
procedimento n. 3, onde foi realizada a exodontia de 01 dente classificado como Grau
III de complexidade em um participante portador de DvW tipo 3 (participante n. 3);
procedimento n. 32, onde foi realizada a exodontia de 01 dente classificado como
Grau III de complexidade em um participante portador de hemofilia A leve (participante
n. 26). Em ambos os casos, o sangramento transoperatório foi controlado através de
compressão local da ferida cirúrgica com uma gaze estéril até a obtenção de
hemostasia satisfatória.
Não foram registrados episódios de sangramento no período pós-cirúrgico
imediato em ambos grupos. Apesar de 13/35 (37%) dos procedimentos cirúrgicos
69
terem sido classificados como complexos, apenas 2/35 (5,8%) procedimentos
apresentaram episódios de sangramento no período pós-cirúrgico tardio, ambos do
grupo experimental (p= 0,25 – teste X²) (Tabela 8).
70
Tabela 8 – Complexidade dos procedimentos cirúrgicos de exodontia e episódios de sangramento nos dois grupos.
Grau de complexidade
Procedimentos cirúrgicos de exodontia (n= 35)
Valor
de p* Grupo Controle (n= 17) Grupo Experimental (n= 18)
Procedimentos
n. (%)
Episódios de
sangramento,
n. (%)
Procedimentos
n. (%)
Episódios de
sangramento,
n. (%)
Grau I: Exodontias
simples 8 (22,9) 0 (0) 8 (22,9) 1 (2,9) 0,88
Grau II: Exodontias
compostas 3 (8,6) 0 (0) 3 (8,6) 0 (0) 0,94
Grau III: Exodontias
complexas 6 (17) 0 (0) 7 (20) 1 (2,9) 0,60
* Teste X² – Valor de p relacionado ao grau de complexidade das extrações dentárias entre os dois grupos.
71
Os dois episódios de sangramento tardio observados no grupo
experimental corresponderam aos procedimentos n. 11 (participante n. 04) e n. 14
(participante n. 11). Como medida local de controle hemostático, ambos os
procedimentos foram submetidos a curetagem da ferida cirúrgica, novas suturas e
administração de doses adicionais da TRFC (Figura 9), de acordo com o protocolo
descrito no item 4.4.6.1. As características clínicas dos procedimentos que
apresentaram episódios de sangramento tardio estão sumarizadas na Tabela 9.
Fonte: Ambulatório de Odontologia do Hemocentro de Campinas/UNICAMP.
Figura 9 – Episódio de sangramento observado no procedimento n. 11 (participante
n. 04): a) Note a presença do coágulo exofítico entre as suturas no local
da exodontia do terceiro molar superior do lado direito; b) Remoção do
coágulo sanguíneo após curetagem do alvéolo dental.
(a) (b)
72
Tabela 9 – Características clínicas dos episódios de sangramento tardio observados do grupo experimental (n= 2).
N.
proced Diag TRFC
N. de
dentes
extraídos
Grau de
complex.
Razão para
exodontia
IP
geral
IP do
dente
extraído
IG
geral
IG do
dente
extraído
Dia do
sangramento
Local do
sangramento Trat.
11 H.A.
leve
DDAVP (0,3
mcg/Kg) 1 Grau I
3º molar
superior
erupcionado
0,72 3 0,22 1,3 D+1 Alvéolo dental
C.L.+
Suturas +
DDAVP
(0,3
mcg/Kg)
14 H.A.
grave
rFator VIII
(80%/40
UI/Kg)
1 Grau III
3º molar
inferior
intraósseo
0,16 - 0 - D+7 Incisão
relaxante
C.L.+
Suturas +
rFator VIII
(50%/40
UI/Kg)
complex complexidade, CL Curetagem local, DDAVP Acetato de desmopressina, Diag Diagnóstico, H.A. Hemofilia A, IG Índice gengival, IP Índice de placa, mcg microgramas, proced Procedimento, rFator VIII Fator VIII recombinante,
Trat Tratamento, TRFC Terapia de reposição de fatores da coagulação, UI Unidades internacionais.
73
5.3.1 Avaliação clínica do processo de cicatrização da ferida cirúrgica
Os resultados globais da avaliação clínica do processo de cicatrização da
ferida cirúrgica mostraram que a inflamação local foi a condição mais prevalente no
dia D+7, presente em 18/35 (51,4%) casos. Outras condições menos prevalentes
foram registradas, como edema local em 11/35 (31,4%) casos, dor em 8/35 (22,9%)
casos, necrose local em 5/35 (14,3%) casos, deiscência de suturas em 5/35 (14,3%)
casos, odor necrótico em 4/35 (11,4%) casos e hematoma em 4/35 (11,4%) casos.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos em
relação aos parâmetros clínicos utilizados na avaliação do processo de cicatrização
da ferida cirúrgica (p> 0,05) (Tabela 10).
Baseando-se na composição dos parâmetros clínicos que avaliaram o
processo de cicatrização da ferida cirúrgica, 6/35 (17,1%) procedimentos foram
diagnosticados com retardo cicatricial, sem apresentar diferenças estatisticamente
significantes entre os grupos (p= 0,41 – teste X²).
Dentre os seis casos que apresentaram retardo cicatricial da ferida
cirúrgica, dois casos foram do grupo controle e quatro casos do grupo experimental.
Os casos observados no grupo controle incluíram os procedimentos n. 2 (participante
n. 2) e n. 3 (participante n. 3). Os casos observados no grupo experimental incluíram
os procedimentos n. 11 (participante n. 4), n. 14 (participante n. 11), n. 20 (participante
n. 15) e n. 22 (participante n. 17). É importante salientar que dentre os casos
observados no grupo experimental, 2/4 casos incluíram procedimentos em que houve
episódios de sangramento tardios no período pós-cirúrgico secundários às exodontias
(procedimento n. 11/participante n. 4 e procedimento n. 14/participante n.11). A
manifestação do retardo cicatricial da ferida cirúrgica esteve associada à exodontia de
terceiros molares em 4/6 (66,6%) casos (Tabela 11).
O tratamento de escolha para 3/6 (50%) casos compreendeu a curetagem
local e confecção de novas suturas. A administração de doses adicionais da TRFC
previamente à curetagem local da ferida cirúrgica foi necessária apenas em 1/5 (20%)
caso. Os demais casos não foram submetidos a tratamentos locais (Tabela 11).
74
Tabela 10 – Parâmetros clínicos de avaliação da cicatrização da ferida cirúrgica distribuídos por grupo.
Parâmetros clínicos
Procedimentos cirúrgicos (n= 35)
Grupo Controle (n= 17) Grupo Experimental (n= 18) Valor de p*
Necrose local 3 2 0,62
Dor 3 5 0,51
Odor necrótico 2 2 0,95
Deiscência de suturas 3 2 0,62
Edema local 4 7 0,36
Inflamação local 8 10 0,63
Hematoma 2 2 0,95
Cicatrização retardada 2 4 0,41
*Teste X².
75
Tabela 11 – Características clínicas dos procedimentos diagnosticados com retardo no processo de cicatrização da ferida cirúrgica (n= 6).
N.
proced. Grupo Diag. Comorb. TRFC
N. dentes
extraídos
Grau de
complex.
Razão para
exodontia IP
IP do
dente
extraído
IG
IG do
dente
extraído
Trat. Dia do
trat.
2 C Fibrinólise
sistêmica
HAS, DM,
DAC,
Depressão
N.A. 1 Grau I Raiz residual 1,5 3 1 1,3 C.L. + Suturas D+7
3 C DvW tipo 3 -
FVIII/FvW
(80%/40
UI/Kg)
1 Grau III
3º molar
superior
intraósseo
0,43 1 0,38 1 - -
11 E H.A. leve -
DDAVP
(0,3
mcg/Kg)
1 Grau I
3º molar
superior
erupcionado
0,72 3 0,22 1,3 - -
14 E H.A. grave -
rFator VIII
(80%/40
UI/Kg)
1 Grau III 3º molar inferior
intraósseo 0,16 - - - - -
20 E DvW tipo 1 - DDAVP 2 Grau III 3º molar inferior
erupcionado 0,25 0,83 0,13 0,5
C.L.+ Suturas +
Fator VIII
(50%/40 UI/Kg)
D+5
22 E Def. Fator VII
HAS,
Histórico
de câncer
- 1 Grau I Raiz residual 1,88 1 0,79 0,6 C.L. + Suturas D+7
C Controle, Comorb. Comorbidades, Complex. Complexidade, CL Curetagem local, DAC Doença arterial coronariana, DDAVP Acetato de desmopressina, Def. deficiência, Diag Diagnóstico, DM Diabetes Mellitus DvW
Doença de von Willebrand, E Experimental, H.A. Hemofilia A, HAS Hipertensão arterial sistêmica, IG Índice gengival, IP Índice de placa, mcg microgramas, proced Procedimento, rFator VIII, Fator VIII recombinante, Trat
Tratamento, TRFC Terapia de reposição de fatores da coagulação, UI Unidades internacionais.
76
5.4 EVENTOS ADVERSOS
A maioria dos eventos adversos reportados pelos participantes
compreenderam reações gastrointestinais leves, como dor estomacal em 2/35 (5,7%)
casos, náuseas em 1/35 (2,9%) caso e diarreia em 1/35 (2,9%) caso. Cansaço/fadiga
foi reportado em 2/35 (5,7%) casos, cefaleia em 1/35 (2,9%) caso e hipersensibilidade
cutânea em 1/35 (2,9%) caso. O participante n. 13 (procedimento n. 18) alocado no
grupo controle, apresentou quadro clínico de crise hipertensiva no período pós-
cirúrgico. Não foram registrados eventos tromboembólicos durante o período
estudado. A análise comparativa entre os grupos controle e experimental demonstrou
não haver diferenças estatisticamente significantes na incidência de eventos adversos
(p> 0,05) (Tabela 12).
77
Tabela 12 – Eventos adversos registrados nos dois grupos.
Eventos
Procedimentos cirúrgicos (n= 35)
Grupo Controle (n= 17) Grupo Experimental (n= 18) Valor de p*
Náusea 1 0 0,46
Diarreia 0 1 0,34
Dor estomacal 1 1 0,92
Cefaleia 1 1 0,92
Hipersensibilidade cutânea 1 0 0,46
Tromboembolismo 0 0 -
Crise hipertensiva 1 0 0,46
Alterações visuais 0 0 -
Cansaço/fadiga 1 1 0,92
*Teste X².
78
5.5 ANÁLISE METABOLÔMICA DO ÁCIDO TRANEXÂMICO NO PLASMA E
SALIVA
5.5.1 Detecção e quantificação do ATX no plasma
No grupo controle, o ATX foi detectado em 14/16 (87,5%) amostras no
período pré-exodontia, com concentração plasmática média de 2,3 mg/L (0 – 12,1).
No período pós-exodontia, o ATX foi detectado em 15/17 (88,2%) amostras, com
concentração plasmática média de 1,59 mg/L (0 – 10,9). No grupo experimental, os
níveis plasmáticos do ácido tranexâmico apresentam-se abaixo do limite de detecção
(< 0,2 mg/L) nos dois períodos de coleta (Tabela 13).
5.5.2 Detecção e quantificação do ATX em saliva
No grupo controle, as concentrações do ATX encontraram-se abaixo do
limite de detenção (< 0,2 mg/L) nos dois períodos de coleta. No grupo experimental,
o ATX foi detectado somente no período pós-exodontia, em 16/17 (94,1%) amostras,
com concentrações médias de 42,9 mg/L (0 – 268,13 mg/L) (Tabela 13).
79
Tabela 13 – Detecção e quantificação do ATX em plasma e saliva pré e pós-exodontia nos dois grupos.
Grupo
Plasma Saliva
Pré-exodontia Pós-exodontia Pré-exodontia Pós-exodontia
Controle* 2,3 (0 – 12,1) 1,59 (0 – 10,9)
† †
Experimental* † † † 43,2 (0 – 268,5)
* Valores médios e variação em mg/L.
† Valores abaixo do limite de detecção (< 0,2 mg/L).
80
6 DISCUSSÃO
O presente estudo demonstrou que o uso tópico do ácido tranexâmico
(ATX) em gel bucal bioadesivo a 8%, como terapia hemostática adjuvante para
exodontias em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (PCH), apresentou
eficácia e segurança clínicas comparáveis ao uso sistêmico do ATX. Adicionalmente,
o uso tópico do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% foi capaz de dispensar altas
concentrações do medicamento na saliva, sem induzir a uma absorção sistêmica a
níveis detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN. Mesmo quando o ATX foi
administrado por via oral (15 mg/Kg), com uso contínuo iniciado 24 horas antes das
exodontias, não foram identificadas concentrações salivares a níveis detectáveis pela
técnica de espectroscopia de RMN.
Os benefícios relacionados ao uso do ATX como método hemostático
adjuvante para procedimentos cirúrgicos já foram demonstrados em diversos cenários
clínicos (Roos et al., 2003; Gurusamy et al., 2011; Henry et al., 2011; Ker et al., 2013;
Martin-Hirsch et al., 2013; Novikova et al., 2015; van Galen et al., 2015; McNicol et al.,
2016; Estcourt et al., 2016; Montroy et al., 2018). Entretanto, em pacientes PCH, a
eficácia do ATX na prevenção de sangramentos secundários a exodontias ainda não
foi plenamente estabelecida em decorrência da escassez de estudos randomizados
controlados sobre o tema (van Galen et al., 2015), já que a maioria dos trabalhos
publicados incluíram análises retrospectivas ou séries de casos (Ingram et al., 1972;
Tavenner, 1972; Bennet et al., 1973; Black, 1976; Schiavoni et al., 1983; Stajcić, 1985;
Ramstrom et al., 1989; Waly, 1995; Zanon et al., 2000; Nuvvula et al., 2014).
Em uma revisão sistemática conduzida por van Galen et al. (2015), o
trabalho de Forbes et al. (1972) foi considerado o único ensaio clínico elegível que
avaliou a eficácia do ATX como terapia hemostática adjuvante para exodontias em
pacientes PCH. Forbes et al. (1972) demonstraram os efeitos do ATX sobre a redução
da perda sanguínea e sobre a necessidade de transfusões em pacientes com
Hemofilia A e B submetidos a exodontias e que utilizaram o ATX por via oral (01
grama, três vezes ao dia durante cinco dias, com início da terapia duas horas antes
das exodontias) versus uso de placebo.
Quando comparados os resultados do estudo contemplado nesta tese com
o trabalho de Forbes et al. (1972), é possível notar uma similaridade com relação ao
81
número de participantes incluídos (26 e 28, respectivamente) e ao número de
procedimentos cirúrgicos de exodontia executados (35 e 32, respectivamente). As
principais diferenças entre o presente estudo e o de Forbes et al. (1972) incluíram o
tipo de mascaramento utilizado (aberto e duplo-cego, respectivamente), o protocolo
de uso do ATX (uso oral vs. tópico e uso oral vs. placebo, respectivamente) e a
quantidade de dias de administração da TRFC (1-3 dias e 5 dias, respectivamente).
A busca por parâmetros clínicos capazes de predizer o risco de
sangramentos secundários a exodontias é tema frequente na literatura científica. A
influência de fatores locais sobre a frequência e a gravidade da manifestação de
episódios de sangramento na cavidade bucal têm sido correlacionados à quantidade
de dentes extraídos (Peisker et al., 2014) ou de raízes extraídas (Correa et al., 2006),
à confecção de retalhos gengivais (Ardekian et al., 2000), e à necessidade de
osteotomia cirúrgica (Hsieh et al., 2017).
Outro importante fator de risco para o desenvolvimento de sangramentos
tardios secundários a exodontias é a atividade fibrinolítica (Basso et al., 2017). Na
cavidade bucal, a atividade fibrinolítica encontra-se fisiologicamente elevada na saliva
(Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1986; Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1987; Sindet-Pedersen
et al., 1987a; Virtanen et al., 2006) e no sague alveolar (Basso, 2009), o que pode
gerar um risco aumentado para a dissolução precoce do coágulo sanguíneo recém-
formado após uma exodontia (Sindet-Pedersen et al., 1990).
Uma pior condição de saúde bucal também foi relacionada a um aumento
da atividade fibrinolítica local (Basso et al., 2017). Em 2017, Basso et al.,
demonstraram que a presença de inflamação gengival no sítio da exodontia,
demonstrada através de valores elevados dos índices de placa (IP) e gengival (IG),
devem ser levados em consideração para o planejamento de exodontias em pacientes
PCH, em decorrência do aumento local da fibrinólise.
Quando comparados os resultados da avaliação de saúde bucal entre o
estudo contemplado nesta tese e o trabalho de Basso et al. (2017), foi possível
observar valores médios discretamente menores do IP (1,7 e 1,76, respectivamente)
e do IG (1,5 e 1,93, respectivamente) nos sítios onde foram realizadas as exodontias.
É importante salientar que os valores médios do IP e IG encontrados nos sítios das
exodontias mostraram-se superiores aos valores médios globais do IP e IG dos
participantes incluídos no presente estudo. Esses resultados refletem um maior
82
acúmulo de biofilme e um maior grau de inflamação gengival em locais onde há a
presença de dentes com indicação para exodontia, incluindo terceiros molares
parcialmente ou totalmente erupcionados. Segundo Hewson et al. (2011), essa
condição tende a se agravar em pacientes PCH, que podem apresentar dificuldades
em realizar cuidados básicos de higiene bucal devido ao receio de gerar novos
episódios de sangramento.
Exodontias em pacientes PCH são consideradas intervenções de alto risco
para sangramentos excessivos e desafiadores, que requerem uma cooperação
constante entre Hematologistas e Cirurgiões Dentistas (Hsieh et al., 2017). O uso da
TRFC não é garantia da ausência de sangramentos secundários a exodontias, caso
medidas hemostáticas locais não sejam empregadas em associação (Ramström et
al., 1989). No presente estudo, dois procedimentos cirúrgicos alocados no grupo
experimental apresentaram episódios de sangramento (procedimento n.
11/participante n. 4 e procedimento n. 14/participante n. 11), mesmo quando a TRFC
foi utilizada em associação com medidas hemostáticas locais, como suturas
obliterativas e uso da terapia antifibrinolítica com o ATX.
Em relação ao episódio de sangramento observado no procedimento n. 11
(participante n. 4), valores elevados do IP e do IG do dente extraído (3 e 1,3,
respectivamente) podem ter influenciado a um aumento da atividade fibrinolítica na
ferida cirúrgica. Esta associação já foi estudada por Yin et al. (2000), que
comprovaram o aumento da atividade fibrinolítica local nos tecidos periodontais na
presença de gengivite.
Em relação ao episódio de sangramento observado no procedimento n. 14
(participante n. 11), o sítio sangrante foi proveniente do local onde foi realizada a
incisão relaxante vestibular utilizada para acessar o terceiro molar inferior, que se
encontrava intraósseo. É importante salientar que o participante n. 11 relatou ter
aplicado o ATX em gel bucal bioadesivo a 8% apenas sobre o alvéolo dental, e não
sobre o local da incisão relaxante. Este fato pode ter contribuído para a ausência do
efeito antifibrinolítico local esperado pelo uso tópico do gel de ATX sobre a área do
retalho gengival.
A exodontia de terceiros molares foi associada a um maior risco de
sangramentos na cavidade bucal (Passarelli et al., 2017). Este fato pode ser explicado
pela íntima relação das raízes com feixes vásculo-nervosos (Pogrel et al., 2009) e pela
83
frequente necessidade de manobras cirúrgicas mais invasivas (Ardekian et al., 2000;
Hsieh et al., 2017). As manobras cirúrgicas utilizadas para a exodontia de terceiros
molares geralmente incluem a necessidade de confecção de retalhos gengivais e
osteotomia, que foram associadas a uma liberação dez vezes maior de ativadores do
plasminogênio quando comparas a exodontias simples (Birn, 1973; Lilly et al., 1974;
Fridrich & Olson, 1990; Dimova et al., 2012) Os ativadores do plasminogênio liberados
no sítio da exodontia convertem o plasminogênio em plasmina, que causa a
dissolução da fibrina e consequente lise do coágulo sanguíneo (Serrati et al., 2006).
No presente estudo, embora as exodontias de terceiros molares tenham representado
18/38 (47%) do total de dentes extraídos, apenas 2/35 (5,8%) procedimentos
apresentaram episódios de sangramentos, ambos provenientes de sítios onde
terceiros molares foram removidos.
Franchini et al. (2005) realizaram 240 exodontias em pacientes PCH, e
observaram uma taxa de sangramento pós-cirúrgico de apenas 3,1%. No presente
estudo, 38 dentes foram extraídos, e a taxa de sangramento pós-cirúrgica observada
foi de 5,8%. A despeito dos resultados apresentados por Franchini et al. (2005), é
importante salientar que os autores desse trabalho associaram a administração oral
do ATX (uma grama, quatro vezes ao dia, durante sete dias) com o uso tópico do ATX
(bochechos com 10 mL da solução endovenosa a 5%, por dois minutos, quatro vezes
ao dia, durante sete dias). No estudo contemplado nesta tese, o ATX foi administrado
apenas por via oral (15mg/Kg, três vezes ao dia, durante sete dias) para os
procedimentos alocados no grupo controle, ou apenas por via tópica (ATX em gel
bucal bioadesivo a 8% sobre a ferida cirúrgica, três vezes ao dia, durante sete dias)
para os procedimentos alocados no grupo experimental. Mais estudos devem ser
realizados no intuito de se avaliar os efeitos benéficos propiciados pela associação da
terapia antifibrinolítica sistêmica e tópica sobre a prevenção de sangramentos
secundários a exodontias em pacientes PCH.
A manutenção da integridade do coágulo sanguíneo no interior do alvéolo
dental exerce papel fundamental no processo de cicatrização da ferida, induzindo à
angiogênese, seguida pela fibrose tecidual e calcificação da matriz óssea (Vezeau,
2000). A terapêutica com o ATX possui a função primária de impedir a dissolução
precoce do coágulo sanguíneo através da inibição do processo de fibrinólise (Sindet-
Pedersen et al., 1987a; Sindet-Pedersen et al., 1990). Apesar de diversas formas
84
farmacêuticas do ATX terem sido utilizadas com sucesso por via tópica para a
manutenção da hemostasia após exodontias (Sindet-Pedersen & Stenbjerg, 1986;
Sindet-Pedersen, 1987b; Senghore & Harris, 1999; Coetzee, 2007; Anand et al., 2015;
Queiroz et al., 2018), pouco se sabe sobre os efeitos locais gerados sobre o processo
de cicatrização do alvéolo dental relacionados à essa prática.
Em 1979, Gersel-Pedersen verificou uma maior taxa de complicações
relacionadas ao processo de cicatrização alveolar após aplicar 160 mg de ATX no
interior do alvéolo dental pós-exodontia, quando comparado ao uso de placebo.
Entretanto, Ripollés-de Ramón et al. (2013), observaram uma melhora no processo
de cicatrização local nas primeiras 48-72 horas após utilizarem o ATX em gel bucal
bioadesivo a 8% superficialmente sobre a sítio de exodontias.
No presente estudo, apenas 6/35 (17,1%) procedimentos cirúrgicos
apresentaram uma cicatrização retardada da ferida cirúrgica, sendo que a maioria
(66,6%) dos casos corresponderam ao grupo experimental (p> 0,05), que utilizaram o
ATX sob a forma de gel bucal bioadesivo a 8% (Kin Exogel®, PharmaKIN Com. Cosm.
Ltda., São Paulo, SP, Brasil). Fatores locais, como os episódios de sangramento pós-
cirúrgicos observados nos procedimentos n. 11 e n. 14, podem ter contribuído para
um retardo no processo de cicatrização, como observado por Hsieh et al. (2017).
A exodontia de terceiros molares está associada a um retardo no processo
de cicatrização da ferida cirúrgica (Fridrich & Olson, 1990). Dentre os participantes
que apresentaram um retardo cicatricial da ferida cirúrgica, 4/6 (66,6%) extraíram
terceiros molares. Adicionalmente, o diagnóstico de fibrinólise sistêmica na
participante n. 2 também pode ter influenciado o retardo no processo de cicatrização
da ferida cirúrgica, conforme elucidado por Chapin & Hajjar (2015).
Eventos adversos secundários ao uso do ATX são considerados incomuns
(Dunn & Goa, 1999). O risco teórico do aumento da incidência de eventos
tromboembólicos relacionado ao uso do ATX vem sendo reportado em poucos casos
clínicos isolados (Rydin & Lundberg, 1976; Davies & Howell, 1977; Fodstad &
Liliequist, 1979; Upadhyay et al., 2013). Ross et al. (2012), em um trabalho de
metanálise que incluiu 5.049 pacientes tratados com ATX, constataram uma baixa
frequência (1,9%) de eventos tromboembólicos naquela população. Esses dados
foram posteriormente confirmados no ensaio clínico CRASH-2 (Roberts et al., 2013),
que reuniu 20.211 pacientes tratados com ATX versus. placebo. O ensaio clínico de
85
Roberts et al. (2013) demonstrou em seus resultados que eventos tromboembólicos
foram mais prevalentes no grupo placebo (2%) quando comparados ao grupo tratado
com ATX (1,7%) (p> 0,05). No estudo contemplado nesta tese, eventos adversos
foram raros e incluíram em sua maioria reações gastrointestinais leves. A despeito do
risco tromboembólico associado à terapia antifibrinolítica, nenhum caso foi registrado,
apesar do número limitado de participantes.
Concentrações plasmáticas médias de 7 mg/L foram detectadas após 120
minutos da administração por via oral de 1 grama do ATX (Sindet-Pedersen, 1987).
Outros estudos demonstraram que o uso tópico do ATX foi capaz de gerar menos de
1/10 das concentrações plasmáticas usualmente observadas após a sua
administração por via oral ou por via endovenosa (Sindet-Pedersen, 1987; Almer et
al., 1992; Wong et al., 2010). No presente estudo, apenas a administração do ATX por
via oral (15 mg/Kg) foi capaz de gerar concentrações do medicamento a níveis
detectáveis no plasma dos participantes alocados no grupo controle. As
concentrações plasmáticas médias encontradas pré e pós-exodontia foram de 2,3
mg/L (0 – 12,1 mg/L) e 1,59 mg/L (0 – 10,9 mg/L), respectivamente.
Segundo Andersson et al. (1968), concentrações plasmáticas do ATX
compreendidas entre 5-15 mg/L são capazes de gerar cerca de 80% de inibição da
fibrinólise nos tecidos, valor considerado eficiente do ponto de vista clínico. No
presente estudo, concentrações plasmáticas superiores a 5 mg/L foram detectadas
em apenas 2/17 (11,7%) casos alocados no grupo controle (procedimentos n. 31 e n.
33) nos períodos pré e pós-exodontia. Esses resultados sugerem que, mesmo ao
utilizar o ATX por via oral em doses rotineiramente preconizadas para a realização de
exodontias em pacientes PCH (BRASIL, Ministério da Saúde, Manual de Atendimento
Odontológico a Pacientes com Coagulopatias Hereditárias, 2005; Srivastava et al.,
2013), a maioria das concentrações plasmáticas observadas no grupo controle
encontraram-se abaixo do valor considerado eficiente do ponto de vista clínico
proposto por Andersson et al. (1968) pela técnica de espectroscopia de RMN.
De acordo com Sindet-Pedersen (1987b) o ATX não foi excretado na saliva
após a administração de 01 grama do medicamento por via oral. Entretanto, o mesmo
autor demonstrou que, após o bochecho com 10 mL da solução endovenosa do ATX
a 5% durante dois minutos, concentrações médias de 200 mg/L do medicamento
foram detectadas na saliva e permaneceram elevadas por até duas horas. No
86
presente estudo, o uso oral do ATX (15 mg/Kg) não foi capaz de gerar concentrações
salivares detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN nos participantes
alocados no grupo controle, o que corrobora os resultados observados por Sindet-
Pedersen (1987b). Todavia, para os participantes alocados no grupo experimental, o
uso tópico do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% pós-exodontia foi capaz de gerar
concentrações salivares do ATX a níveis detectáveis em 16/17 (94,1%) das amostras,
que apresentaram concentrações médias de 42,9 mg/L (0 – 268,1 mg/L). As altas
concentrações salivares do ATX detectadas, mesmo após uma hora da aplicação local
do gel bucal bioadesivo de ATX a 8%, sugerem a hipótese de um maior poder local
de inibição da atividade fibrinolítica presente na cavidade bucal apenas com o uso
tópico de agentes antifibrinolíticos.
Em função das limitações contidas no presente estudo, recomenda-se a
realização de novos trabalhos com a inclusão de um número maior de participantes.
Além disso, recomenda-se a combinação de diferentes técnicas espectroscópicas
para a detecção e quantificação mais precisa do ATX em plasma e saliva após o seu
uso tópico em sítios sangrantes na cavidade bucal. Só assim serão definidas a eficácia
e segurança do uso tópico do ATX como método hemostático adjuvante para
exodontias de forma definitiva.
87
7 CONCLUSÃO
➢ O uso tópico do ácido tranexâmico em gel bucal bioadesivo a 8% como método
hemostático adjuvante para exodontias em pacientes portadores de
coagulopatias hereditárias apresentou segurança e eficácia clínica
comparáveis ao uso sistêmico do ATX;
➢ Não foram observadas diferenças entre os grupos controle e experimental nos
desfechos clínicos estudados no período pós-cirúrgico: episódios de
sangramento, processo de cicatrização da ferida cirúrgica e incidência de
eventos adversos;
➢ A aplicação tópica do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% sobre a ferida cirúrgica
proveniente de exodontias foi capaz de dispensar altas concentrações do
medicamento na saliva, sem induzir a uma absorção sistêmica a níveis
detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN.
➢ Mesmo quando o ATX foi administrado por via oral, com uso contínuo iniciado
24 horas antes da exodontia, não foram observadas concentrações do
medicamento a níveis detectáveis na saliva dos participantes através da técnica
de espectroscopia de RMN.
88
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* De acordo com as normas da FOP/UNICAMP, baseadas na padronização do International Comitee of Medical Journal Editors – Vancouver Group. Abreviatura dos periódicos em conformidade com o PubMed.
109
APÊNDICES
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continua)
Título da pesquisa: Uso Tópico versus Oral do Ácido Tranexâmico em pacientes
portadores de Coagulopatias Hereditárias submetidos a Extrações Dentárias:
um estudo multicêntrico
Pesquisador responsável: MSc Vinicius Rabelo Torregrossa.
Demais pesquisadores: MSc Raiza Meira Vieira, MSc Bruna Alves dos Santos,
Samuel de Souza Medina, Tatiane Cristina Ferrari, Prof. Dr. Marcos Rodrigo
Alborghetti, Prof. Dr. Leandro Dorigan Almeida, Profa. Dra. Maria Elvira Pizzigatti
Correa.
Antes de decidir participar desta pesquisa é importante que você entenda o
porquê deste tratamento ser empregado, quais procedimentos serão realizados, e os
riscos envolvidos na realização dos mesmos. Por favor, dedique-se a ler
cuidadosamente as informações a seguir. Eu, pesquisador responsável deste
estudo, estarei à sua disposição, pessoalmente, ou pelo telefone (19-98805-
9651) para prestar qualquer esclarecimento caso você precise de mais
informações.
Não haverá benefícios financeiros relacionados à sua participação no estudo.
Você está sendo convidado(a) a participar de um estudo que tem como objetivo
comparar a eficácia e distribuição de um medicamento (ácido tranexâmico – ATX) em
seu sangue e na sua saliva quando administrado por via oral através de comprimidos,
ou quando aplicado topicamente sobre o local da sua extração dentária. O ATX é um
medicamento antifibrinolítico que tem como principal função auxiliar na manutenção
do coágulo sanguíneo no local de sua extração dentária, o que diminuirá o seu risco
de sofrer sangramentos após a mesma. O ATX é rotineiramente empregado para a
prevenção e controle de sangramentos em cirurgias diversas, além de ser utilizado de
maneira protocolar em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (hemofilias
A e B, Doença de von Willebrand, entre outras doenças da coagulação do sangue)
que serão submetidos a intervenções cirúrgicas de qualquer natureza.
Caso concordem em participar deste estudo, você poderá ser alocado em dois
grupos distintos, via randomização (sorteio). O sorteio será feito previamente às
extrações dentárias.
110
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continuação)
Grupo controle – Caso você seja sorteado para participar deste grupo, o ATX
será administrado por via oral na dosagem de 10 mg/Kg, três vezes ao dia, durante
07 dias. O início do uso do medicamento deverá acontecer 24 horas (um dia) antes
de sua extração dentária e deverá ser mantido até que o Cirurgião Dentista
responsável pela sua cirurgia suspenda o medicamento. Caso não haja
intercorrências ou riscos para você, o medicamento deverá ser suspenso no prazo de
07 dias corridos após a cirurgia. O uso deste medicamento não lhe trará custos, tendo
em vista que o mesmo faz parte da lista de Medicamentos de Componentes
Estratégicos fornecidos pelo Ministério da Saúde, e está disponível nas farmácias dos
Hemocentros participantes da pesquisa.
Grupo experimental – Caso você seja sorteado para participar deste grupo, o
ATX será utilizado por via tópica, disponibilizado através de um gel bucal bioadesivo
na concentração de 8% (Kin Exogel, PharmaKIN Com. Cosm. Ltda., São Paulo, SP,
Brasil) sobre o local de sua extração dentária. A aplicação do gel deverá ser realizada
diretamente sobre os pontos de onde foi extraído o(s) seu(s) dente(s). O gel deverá
permanecer sobre os pontos mantido com o auxílio de um “rolinho” de gaze estéril,
por um período mínimo de 30-60 min após a sua extração dentária. Bisnagas contendo
o gel serão fornecidas gratuitamente a você, para que seja feita a reaplicação do gel
três vezes ao dia, durante 07 dias.
Caso concorde com o tratamento proposto, asseguramos que será
preservada a sua privacidade, e o seu nome será removido de forma a não permitir a
sua identificação. Aqueles pacientes que forem sorteados para participar do grupo
experimental (uso tópico do ATX em gel), não serão prejudicados ou sofrerão riscos
em relação aos pacientes do grupo controle (uso oral). Haverá ainda a possibilidade
de utilização de informações suas, como exames de sangue, e fotos clínicas para
apresentações em encontros científicos nacionais e/ou internacionais, e/ou para
publicações em periódicos científicos. Você poderá obter uma cópia caso seja de seu
interesse. Você terá também o direito de interromper o tratamento em qualquer fase,
sem nenhum prejuízo ao seu cuidado nos centros participantes desta pesquisa:
Hemocentro de Campinas/HC da Unicamp; e Fundação Hemocentro do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
(HCFMRP/USP).
111
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continuação)
➢ Procedimentos do experimento/condições a serem avaliadas:
“Todas as avaliações odontológicas e extrações dentárias serão realizadas por
um Cirurgião Dentista treinado da equipe de Odontologia do Hemocentro de
Campinas/HC da Unicamp (Vinicius Rabelo Torregrossa), e do Serviço de
Estomatologia e Odontologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (Tatiane Cristina Ferrari). Antes do(s)
procedimento(s) de exodontia(s), sempre será realizada a terapia padrão de reposição
dos fatores de coagulação ou de hemoderivados de acordo com a sua doença da
coagulação, de acordo com os protocolos institucionais pré-estabelecidos pelo
Hemocentro de Campinas/HC da Unicamp e pela Fundação Hemocentro do
HCFMRB/USP.
As avaliações citadas a seguir poderão incluir a coleta de dados em mais
de uma fase do estudo:
1. Índice de Placa (IP), Índice Gengival (IG) e CPO-D: Serão avaliados
parâmetros específicos de sua saúde bucal através dos índices IP, IG e CPO-
D por um Cirurgião Dentista treinado, previamente à sua extração dentária. O
exame será realizado em consultório odontológico, sob luz artificial, com
instrumentos odontológicos apropriados: um espelho odontológico, sonda
exploradora e sonda periodontal do tipo OMS;
2. Extrações dentárias: As extrações dentárias serão indicadas após avaliação
por um Cirurgião Dentista treinado nas seguintes condições: 1. Dentes com
cáries profundas com envolvimento da polpa dental, sem possibilidade de
tratamento endodôntico (“tratamento de canal”); 2. Doença periodontal
avançada com perda óssea alveolar maior que 50% (“gengivite grave”); 3.
Raízes residuais (“pedaços de dentes quebrados”); 4. Terceiros molares
impactados (“dente do siso”) inclusos ou parcialmente erupcionados; 5. Outras
indicações, como extração dentária para instalação de aparelho ortodôntico ou
prótese dentária. Todas as extrações serão realizadas com uma técnica
minimamente invasiva, seguindo as normativas cirúrgicas preconizadas na
Odontologia. Os procedimentos cirúrgicos serão feitos sob anestesia local, em
consultório odontológico, e todos os casos de extrações dentárias serão
passíveis da confecção de suturas (“pontos”) da área operada. Após a extração
dentária você poderá sentir adormecimento em um lado da sua boca, na língua
e/ou nos lábios, ou sensação transitória de formigamento. Todas estas
sensações deverão passar em no máximo até 03 (três) horas após a cirurgia.
Poderão ainda ocorrer complicações inerentes ao procedimento cirúrgico a
112
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continuação)
qual você será submetido, tais como: a) Sangramento/hemorragia; b) Necrose;
c) Dor; d) Infecção; e) Parestesia (adormecimento) temporária ou permanente;
f) Recessão gengival (“perda da gengiva dos dentes”), g) Fratura da coroa dos
dentes, ou de restaurações estéticas e/ou próteses nos dentes próximos à área
operada. Caso você necessite de múltiplas extrações dentárias, pode ocorrer
que não seja possível realizá-las em apenas uma consulta. Se for o caso, o seu
tratamento cirúrgico poderá ser fracionado em mais consultas. Em caso de
fracionamento de seu tratamento e sob concordância de sua parte, o novo
procedimento de extração dentária deverá ser novamente sorteado para o
estudo. Caso você concorde em participar novamente do estudo, o novo
procedimento de extração dentária poderá ser eventualmente incluído no outro
grupo da pesquisa mediante novo sorteio, e uma nova assinatura deste termo
de consentimento poderá ser requerida;
3. Coleta de sangue periférico: Serão coletadas amostras de seu sangue da
região de seu braço em três diferentes momentos: 1. Previamente à infusão de
fatores plasmáticos da coagulação (01 hora antes do procedimento de extração
dentária); 2. Entre 60-120 min após a sua extração dentária; 3. Na sua consulta
de retorno após 07 dias da extração dentária, seguindo o manual de boas
práticas em flebotomia preconizado pela Organização Mundial de Saúde
(OMS), e também o padrão de coletas normatizadas pela Portaria Nº 1353 do
Ministério da Saúde, de 13/07/2011 (www.portal.anvisa.gov.br);
4. Coleta de saliva: Serão coletadas amostras de sua saliva em três diferentes
momentos: 1. Previamente à infusão de hemoderivados ou de fatores da
coagulação; 2. Entre 60-120 min após a sua extração dentária; 3. Na sua
consulta de retorno após 07 dias da extração dentária. Para as coletas das
amostras de saliva você deverá estar na posição sentada, e engolir
previamente toda a saliva contida em sua boca. Após isto, deverá cuspir toda
a saliva que for capaz de produzir, a cada 60 segundos, até completar o tempo
de 05 (cinco) minutos, em um recipiente graduado e estéril fornecido pela
equipe de pesquisadores. Você será orientado a não ingerir nenhum tipo de
alimento ou líquidos (exceto água) por um período mínimo de 01 (uma) hora
antes da consulta;
113
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continuação)
Você deverá permanecer na sala de espera do ambulatório por até 120 min
após a sua extração dentária para que a equipe de pesquisadores possa avaliar
criteriosamente se não há sangramento abundante no local da extração dentária que
possa eventualmente pôr em risco a sua integridade física. Sendo assim, você será
dispensado(a) após a constatação de que o sangramento no local da sua extração
dentária estiver controlado.
Foi explicado que você deverá retornar para uma nova consulta odontológica
após 07 dias da extração dentária para que seja feita a remoção das suturas
(“pontos”), reavaliação clínica e nova coleta de amostras de sangue e saliva. Durante
este período você deverá seguir criteriosamente as instruções pós-operatórias que lhe
foram dadas, assim como deverá utilizar os medicamentos que lhe foram receitados.
Adicionalmente, ao aceitar os termos desta pesquisa, você poderá ser contatado via
SMS pela equipe de pesquisa deste estudo para o envio de mensagens como forma
de lembrete no horário estipulado/combinado para a utilização do ATX, de acordo com
o protocolo individual prescrito para você. Além disto, você deverá comparecer às
consultas de retorno e acompanhamento clínico, bem como realizar exames
radiográficos periódicos para acompanhamento, caso sejam solicitados. Passadas
48h da realização da cirurgia, a nossa equipe ainda poderá entrar em contato com
você com o objetivo de monitorar a presença de sangramento/hemorragia no local
operado.
Caso haja sangramento abundante não controlado através de compressão por
20 (vinte) minutos com gaze estéril, em até 12h após a cirurgia, você deverá procurar
a equipe de Cirurgiões Dentistas onde foi operado, durante o horário de atendimento
comercial (das 8 às 17 horas), de segunda à sexta-feira. Fora deste horário você
deverá procurar atendimento no Pronto-Socorro da instituição onde foi operado. Lá
você deverá informar qual protocolo medicamentoso do ATX você está fazendo uso,
exatamente conforme lhe foi prescrito. Além dos Médicos de plantão capacitados para
o atendimento de suporte, a equipe de pesquisadores deste estudo também será
contatada. Em caso de vinda ao Pronto-Socorro, você deverá retornar ao Ambulatório
de Odontologia no primeiro dia comercial seguinte para reavaliação clínica. Em ambas
as situações, você receberá todos os cuidados médicos e odontológicos com o
objetivo maior de controlar o sangramento no local operado e eventuais sintomas
secundários como dor.
114
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(continuação)
Em relação aos procedimentos que você será submetido (exame odontológico,
extrações dentárias e coleta de amostras de saliva e sangue), lhe foi explicado que
nenhum destes apresenta risco à sua vida. Eventualmente, a coleta do sangue
periférico (braço) pode causar hematoma no local, o qual será devidamente avaliado
e tratado pelo seu médico hematologista responsável. A coleta de saliva será
realizada em um local adequado, onde será preservada a sua privacidade, e não
incorrerá riscos de constrangimento. As coletas de amostras de saliva e sangue serão
necessárias para identificar e quantificar a presença do ATX nestes diferentes fluidos
corporais. Você também deverá saber que o uso do ATX pode estar relacionado a
efeitos adversos comuns, como náuseas, vômitos e diarreia, e a efeitos adversos
raros, como tromboembolismo e coagulação vascular disseminada. Você será
considerado(a) um(a) voluntário(a) da pesquisa somente se não houver
contraindicação e/ou histórico de hipersensibilidade (alergia) relacionado ao uso do
ATX.
Após ler este texto e esclarecer suas dúvidas, você declara aqui que concorda
com todos os termos propostos, e que todas as suas perguntas sobre a pesquisa
foram respondidas, não tendo ficado nenhuma dúvida. Você receberá uma via desse
documento. Durante a pesquisa você terá a total liberdade de retirar a sua autorização
em qualquer momento, e deixar de participar do estudo conforme a determinação da
Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, do Ministério da Saúde, sem
prejudicar a continuação do seu tratamento médico e odontológico. Você será
informado(a) sobre os resultados dos exames, e total sigilo será mantido sobre a sua
identidade quando os resultados forem expostos e publicados. Você também está
ciente da possibilidade de armazenamento do material biológico (amostras de saliva
e sangue) para estudos futuros, desde que aprovados pelo Comitê de Ética e
Pesquisa local, e com a sua devida permissão, assinalada, no presente documento,
de acordo com a Resolução CNS 441/2011.
115
APÊNDICE 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(conclusão)
__________________, ______ de _______________________ de 20_____
Concorda em participar deste estudo?
SIM NÃO
Ciente,______________________________________________________________
Assinatura do responsável legal, ou impressão digital.
Assinatura do Pesquisador Responsável – Vinicius Rabelo Torregrossa
1ª Via para o(a) participante da pesquisa
2ª Via para o pesquisador principal
Pesquisador responsável: Vinicius Rabelo Torregrossa - Fone: (19) 9.8805.9651 Endereço: Rua Carlos Chagas, 490, Cidade Universitária, Campinas, SP. CEP: 13083-878. E-mail: [email protected] Orientador(a): Maria Elvira Pizzigatti Correa - Fone: (19) 3521.8729 Endereço: Rua Carlos Chagas, 490, Cidade Universitária, Campinas, SP. CEP: 13083-878. E-mail: [email protected]
ATENÇÃO: A sua participação em qualquer tipo de pesquisa é voluntária. Em caso de dúvida
quanto aos seus direitos, escreva para o Comitê de Ética em Pesquisa da FCM – UNICAMP.
Endereço – Cidade Universitária Zeferino Vaz – Barão Geraldo – Campinas- São Paulo – Brasil-
Rua Tessália Vieira de Camargo, 126 – CEP: 13083-997, Fone: (19) 3521-8936 ou 3521-7187, e-
mail: [email protected]
116
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continua)
117
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
118
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
123
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
124
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
125
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
127
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
128
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
129
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
130
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
131
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
134
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
135
APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
INTERVENÇÃO
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
INTERVENÇÃO
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(continuação)
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APÊNDICE 2 – Formulário de coleta de dados
(conclusão)
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APÊNDICE 3 – Formulário de recomendações pós-
operatórias
RECOMENDAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS
Nome: ____________________________________________________________
1. Não faça esforços físicos, não abaixe demais a cabeça, não cuspa ou faça bochechos, e evite falar muito. De preferência, faça repouso nas primeiras 48h (02 dias) após a cirurgia, e evite atividades físicas (prática de esportes) por pelo menos 07 dias;
2. Não toque na ferida cirúrgica com nenhum objeto que não seja para a limpeza da mesma, conforme seu dentista lhe explicou na consulta;
3. Faça normalmente a higiene bucal das outras áreas da boca com escova e fio dental. Os dentes vizinhos à área da extração (cirurgia) devem ser limpos com cuidado para não traumatizar o local da cirurgia; Deixe água escorrer de sua boca sem bochecar ou cospir.
4. Para prevenir e diminuir o edema (inchaço pós-cirúrgico), aplique gelo sobre o lado da face onde foi realizada a cirurgia durante 20 min, de 2/2h, durante as primeiras 48h;
5. Procure alimentar-se bem, com alimentos gelados ou frios, líquidos e pastosos durante as primeiras 48h após a cirurgia (Ex: sorvetes, iogurtes, vitaminas, sopas, sucos → dê preferência a alimentos gelados!);
6. Em caso de sangramento abundante, lave primeiro as mãos, faça um rolinho de gaze conforme lhe foi orientado, e morda sobre o local sangrante por um período mínimo de 30 minutos. A troca da gaze deverá ser realizada somente após o período mínimo de 30 minutos. Caso não haja melhora, entre em contato conosco!!! (Telefone abaixo);
7. Siga todas as orientações corretamente e faça uso das medicações que lhe foram receitadas, pelo período indicado;
O retorno deverá ser feito no dia __/__/____, às ___:___hrs.
Em caso de sangramento, dor intensa, febre ou problemas no local da cirurgia, procure-nos imediatamente.
145
APÊNDICE 4 – Material ilustrativo fornecido aos
participantes do grupo experimental
146
APÊNDICE 5 – Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais (continua)
Partici
pante Sexo Idade Diag. Comorb Proced. Grupo TRFC
N. dentes
extraídos
Grau
complex.
ATX
sangue
pré-exo
ATX
saliva
pré-exo
ATX
sangue
pós-exo
ATX saliva
pós-exo
01 - - - - Excluído - - - - - - - -
02 F 63
Hiperfibr
inólise
HAS, DM,
DAC,
Depressão
02 C - 1 I 3,39 mg/L 0 1,2 mg/L 0
05 E - 1 I 0 0 0 0,38 mg/L
07 E - 1 I 0 0 0 15
15 E - 1 I 0 0 0 124,6 mg/L
03 F 25 DvW
tipo 3 -
03 C
FVIII/FvW (80% pré-
cirúrgico + 50% pós-
cirúrgico nos dias D+1 e
D+2)
1 III - 0 0 0
16 E FVIII/FvW (80%) pré-
cirúrgico 1 I 0 0 0
-
23 E FVIII/FvW (80%) pré-
cirúrgico 1 I 0 0 0
15,4 mg/L
04 M 30 H.A.
leve -
04 C DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico 1 I 0,29 mg/L 0 0,74 mg/L 0
11 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico + DDAVP no
dia D+1 devido a
sangramento
1 I - 0 0 32,9 mg/L
05 F 23 DvW
tipo 1 - 06 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico 1 II 0 0 0 8,74 mg/L
06 M 58 H.A.
leve DAC 08 E
FVIII (80% pré-cirúrgico
+ 50% pós-cirúrgico nos
dias D+1 e D+2)
1 III 0 0 0 4,93 mg/L
147
APÊNDICE 5 – Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais (continuação)
Partici
pante Sexo Idade Diag. Comorb Proced. Grupo TRFC
N. dentes
extraídos
Grau
complex.
ATX
sangue
pré-exo
ATX
saliva
pré-exo
ATX
sangue
pós-exo
ATX saliva
pós-exo
07 M 30 H.A.
grave - 09 C
rFVIII (80% pré-cirúrgico
+ 50% pós-cirúrgico nos
dias D+1, D+2 e D+7
devido a sangramento
não relacionado à boca)
1 III 1,21 mg/L 0 1,2 mg/L 0
08 M 42 DvW
tipo 3 - 10 C
FVIII/FvW (80% pré-
cirúrgico) 1 I 0 0 0,55 mg/L 0
09 F 22 DvW
tipo 1 - 12 E
DDAVP (0,3 µg/Kg pré-
cirúrgico) 1 I 0 0 0 16,2 mg/L
10 M 30
H.B
modera
da
Prolapso
valva mitral 13 C
Fator IX (80% pré-
cirúrgico) + 50 % pós-
cirúrgico nos dias D+1 e
D+2)
1 III 1,22 mg/L 0 0,44 mg/L 0
11 M 25 H.A.
grave - 14 E
rFator VIII (80% pré-
cirúrgico + 50% nos dias
D+1 e D+2) 1 III 0 0 0 0
12 M 18 H.A.
grave - 17 C
rFVIII (80% pré-
cirúrgico) + 50 % pós-
cirúrgico nos dias D+1 e
D+2)
1 III 1,08 mg/L 0 0,34 mg/L 0
13 F 68 DvW
tipo 1
Prolapso
valva
mitral,
Hipotireoidi
smo, dislip.
18 C DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico 1 I 1,61 mg/L 0 1,19 mg/L 0
148
APÊNDICE 5 – Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais (continuação)
Partici
pante Sexo Idade Diag. Comorb Proced. Grupo TRFC
N. dentes
extraídos
Grau
complex.
ATX
sangue
pré-exo
ATX
saliva
pré-exo
ATX
sangue
pós-exo
ATX saliva
pós-exo
14 F 44 Sem
diag.
HAS, DM,
dislip. 19 C - 1 II 0 0 0 0
15 M 34 DvW
tipo 1 - 20 E
DDAVP (0,3 µg/Kg pré-
cirúrgico) + rFVIII (50%
no dia D+5 pós-cirúrgico
para curetagem local de
alvéolo dental com
retardo cicatricial)
2 III 0 0 0 36 mg/L
16 F 25 Sem
diag. PTI 21 C - 1 I 1 mg/L 0 0,52 mg/L 0
17 F 47 Def.
Fator VII
HAS, hist.
de câncer 22 E - 1 I 0 0 0 3,04 mg/L
18 - - - - Excluído - - - - - - -
19 - - - - Excluído - - - - - - -
20 M 20 H.A.
grave - 26 C
Elevação de dose
profilática de FVIII para
80% pré-cirúrgico +
50% dos dias D+1 e
D+2.
1 III 2,31 mg/L 0 0,94 mg/L 0
21 M 50 H.A.
grave HAS 27 C
Elevação de dose
profilática de FVIII para
80%
1 I 0,83 mg/L 0 1,65 mg/L 0
22 M 44 H.A.
leve - 28 C
rFVIII (80% pré-
cirúrgico) 3 II 0,62 mg/L 0 0,23 mg/L 0
149
APÊNDICE 5 – Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais (continuação)
Partici
pante Sexo Idade Diag. Comorb Proced. Grupo TRFC
N. dentes
extraídos
Grau
complex.
ATX
sangue
pré-exo
ATX
saliva
pré-exo
ATX
sangue
pós-exo
ATX saliva
pós-exo
23 M 49 H.A.
grave - 29 C
Elevação de dose
profilática de FVIII para
80%
1 I 1,14 mg/L 0 0,84 mg/L 0
24 F 19 Sem
diag. -
30 C -
1 I 1,33 mg/L 0 0,86 mg/L 0
36 E 1 III 0 0 0 71,51 mg/L
25 F 32 Def.
Fator VII - 31 C - 1 III
12,16
mg/L 0 5,44 mg/L 0
26 M 29 H.A.
leve - 32 E
rFator VII (80% pré-
cirúrgico). Não utilizou
as doses no pós-
cirúrgico
1 III 0 0 0 44,61 mg/L
27 F 18 DvW
tipo 1 -
33 C
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico. Não utilizou as
doses no pós-cirúrgico
1 II 8,66 mg/L 0 10,97
mg/L 0
35 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico. Não utilizou as
doses no pós-cirúrgico
1 III 0 0 0 30,26 mg/L
38 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico. Não utilizou as
doses no pós-cirúrgico
1 III 0 0 0 24,04 mg/L
150
APÊNDICE 5 – Resultados gerais dos procedimentos cirúrgicos e laboratoriais (conclusão)
Partici
pante Sexo Idade Diag. Comorb Proced. Grupo TRFC
N. dentes
extraídos
Grau
complex.
ATX
sangue
pré-exo
ATX
saliva
pré-exo
ATX
sangue
pós-exo
ATX saliva
pós-exo
28 M 56 H.A.
leve - 34 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico 1 II 0 0 0
268,52
mg/L
29 M 30 DvW
tipo 1 - 37 E
DDAVP (0,3 µg/Kg) pré-
cirúrgico 1 II 0 0 0 38,49 mg/L
ATX Ácido Tranexâmico, Comorb. Comorbidade, DAC Doença Arterial Coronariana, DDAVP Acetato de desmopressina, Diag. Diagnóstico, Dislip. Dislipidemia, DM Diabetes Mellitus, DvW Doença de von Willebrand,
exo. Exodontia, F Feminino, H.A. Hemofilia A, HAS Hipertensão Arterial Sistêmica, Hist. Histórico, M Masculino, Proced. Procedimento, PTI Púrpura Trombocitopênica Idiopática, rFator Fator recombinante, TRFC
Terapia de Reposição de Fatores da Coagulação.
151
ANEXOS
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continua)
152
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
153
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
154
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
155
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
156
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
157
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
158
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
159
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
160
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
161
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
162
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
163
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
164
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
165
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
166
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
167
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
168
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
169
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
170
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
171
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (continuação)
172
ANEXO 1 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FCM/UNICAMP (conclusão)
173
ANEXO 2 – Certificado de aceite do trabalho no CEP do
HCFMRP/USP (continua)
174
ANEXO 2 – Certificado de aceite do trabalho no CEP do
HCFMRP/USP (continuação)
175
ANEXO 2 – Certificado de aceite do trabalho no CEP do
HCFMRP/USP (conclusão)
176
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continua)
177
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
178
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
179
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
180
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
181
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
182
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
183
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
184
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
185
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
186
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
187
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
188
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (continuação)
189
ANEXO 3 – Certificado de aceite do trabalho no CEP da
FOP/UNICAMP (conclusão)