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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO

DEPARTAMENTO NEUROLOGIA E NEUROCIÊNCIAS

COORDENADOR: PROFESSOR OSVALDO J M NASCIMENTO

Dissertação de mestrado- Fernanda Jordão Pinto Marques

Orientadores: Prof. Dr. Osvaldo J. M. Nascimento

Prof. Dr. Marcio Leyser

1

FERNANDA JORDÃO P MARQUES

SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA: AVALIAÇÃO CLÍNICA E DO

DESENVOLVIMENTO MOTOR EM UMA COORTE DE CRIANÇAS NASCIDAS

COM MICROCEFALIA

Dissertação de mestrado- Universidade Federal Fluminense (UFF)

Orientadores: Prof. Dr. Osvaldo J. M. Nascimento Prof. Dr. Marcio Leyser

2

FERNANDA JORDÃO P MARQUES

SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA: AVALIAÇÃO CLÍNICA E DO DESENVOLVIMENTO MOTOR EM UMA COORTE DE CRIANÇAS NASCIDAS

COM MICROCEFALIA

Banca examinadora: ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Prof. Dr. Márcio Vasconcelos

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Prof. Dr. Alexandre Fernandes

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Prof. Dr. Ricardo Sukiennik

3

DEDICATÓRIA

À minha mãe Iedda, agradeço pela minha vida e por ser meu grande exemplo.

Às minhas irmãs Marcela e Renata, pelo incondicional apoio.

Ao meu marido João, por seu amor e parceria em todos os momentos.

Ao meu filho Pedro, minha fonte de inspiração, pelo amor incondicional.

4

AGRADECIMENTOS

Aos meus orientadores, Prof. Dr. Osvaldo Nascimento, pela oportunidade,

suporte, exemplo de dedicação e ensinamentos valiosos nos anos de

convivência e amizade. Ao prof. Dr. Márcio Leyser, pela inspiração e orientação

na jornada acadêmica dos últimos anos e pelos anos de convivência e

amizade.

A todos os colegas da Reabilitação Infantil do SARAH-Rio, em especial

aos fisioterapeutas Marco Aurélio Elias e Renata Klein, além do psicólogo

Claret pelas discussões e aprendizado ao longo do processo, e também aos

radiologistas Dr. Ricardo Carvalho, Dra Márcia Gonsalves e biólogos do

laboratório do SARAH-Rio, em especial à bióloga Cláudia Vivas, pela

colaboração.

Aos amigos e colegas de profissão, Dra Marta Teixeira, Dra Fernanda

Lima, Dra Ana Luiza Coelho, Dr. Bruno Scofano e Dr. Rafael Barra pela ajuda

na execução do trabalho.

À bibliotecária Luciana Assunção, pelo apoio constante na revisão

bibliográfica. Ao estatístico Marcelo Anzanello, pela ajuda fundamental na

construção da dissertação.

Aos pacientes e suas famílias, por toda a colaboração, confiança,

paciência e generosidade na participação deste projeto.

5

PREFÁCIO

Em 2015, a atenção do mundo voltou-se para o Brasil com a epidemia

da infecção pelo ZIKV e sua provável relação com a ocorrência de

malformações em recém-nascidos expostos. Já trabalhava com

desenvolvimento infantil há 10 anos, e me vi surpresa e cheia de incertezas

diante de uma triste e nova realidade: a infecção congênita pelo vírus Zika.

Foram meses de incontáveis admissões de bebês extremamente irritados e

chorosos (sem uma causa clínica definida) associados a uma grave

microcefalia (por muitas vezes, difícil de ser mensurada) e famílias sem

entender o que estava acontecendo e sem saber o que fazer. A atenção

midiática que a causa atraiu, além de mobilizar a comunidade científica

mundial, também trouxe seu lado ruim: bebês estigmatizados e os mais

diversos tipos de boatos que interferiram (e interferem) no processo de

orientação e estimulação centrado na família.

A admissão de crianças com microcefalia tornou-se prioritária; antes de

qualquer atividade multidisciplinar, as famílias recebiam orientações em grupo

a respeito do que se sabia até o momento. Por um acaso, passei a conduzir

tais grupos. Os relatos dessas famílias me deram a verdadeira dimensão do

impacto sobre a saúde, economia e o lado social da questão da microcefalia,

além da necessidade de ajudar com todos os esforços possíveis essa geração

de famílias que lidarão com desafios diariamente e, provavelmente, por um

longo prazo.

No primeiro seminário que participei sobre o vírus Zika, fiquei

extremamente impressionada com a rápida reação da comunidade científica

nacional que se mostrou engajada através de estudos publicados em revistas

de alto impacto, o que até então parecia inimaginável diante do sucateamento

crônico dos serviços públicos de saúde e pesquisa. Entretanto, uma das

questões mais intrigantes para mim foi a indagação sobre o desenvolvimento

dessas crianças. As respostas comuns eram: “não sabemos, porém a

neuroplasticidade pode fazê-las superar o quadro”; “estas crianças precisam de

muita fisioterapia para se desenvolverem”. Seria este mesmo o foco? E a

6

família que não consegue “muita fisioterapia” para seu filho vai carregar a culpa

por sua criança não ter a possibilidade de se desenvolver? Será que as

crianças não microcefálicas, porém expostas ao vírus, não apresentarão outros

transtornos do desenvolvimento, tais como déficits intelectuais e distúrbios de

comportamento?

A pediatria do desenvolvimento, especialidade que vem gradativamente

gerando interesse em nosso país, é fundamental para identificação e

intervenção precoce de distúrbios do desenvolvimento. A saúde infantil é um

dos maiores marcadores de desenvolvimento de uma nação. Pensar que por

conta de condições sanitárias precárias e falta de educação em saúde da

população, um vírus, transmitido por um mosquito, seria responsável por

graves danos neurológicos me gerou a motivação para estudar e documentar o

desenvolvimento dessas crianças. Crianças com necessidades especiais e

suas famílias têm um histórico de marginalização social. Entender as reais

necessidades, de forma individual e centrada na família, é necessário para a

abordagem multidisciplinar.

Desta forma, o presente trabalho resultou em duas publicações ao longo

dos 2 anos do curso de Mestrado em Neurologia/Neurociências na

Universidade Federal Fluminense, além de mais um artigo ainda em análise

pelo European Journal of Child Neurology. No primeiro trabalho, publicado na

Journal of Child Neurology em outubro de 2018, foi realizado um estudo da

trajetória da coordenação motora ampla em crianças com a síndrome da

infecção congênita pelo vírus Zika; no segundo, publicamos na Pediatric

Research, em fevereiro de 2019, uma proposta para organizar a pesquisa na

SCVZ em vários níveis interdisciplinares com o objetivo de se tentar, ao longo

do tempo, criar modelos de diagnóstico e prognóstico que possam melhorar a

qualidade do atendimento assistencial a estas crianças e suas famílias.

7

RESUMO

Importância: A primeira infância é uma fase crítica da vida. A infecção

pelo ZIKV durante o período gestacional pode levar a malformações

encefálicas, interferindo nas trajetórias de desenvolvimento das crianças

afetadas.

Objetivo: avaliar as habilidades motoras amplas e estimar a taxa de

paralisia cerebral em crianças nascidas com a síndrome congênita do vírus

Zika.

Design: estudo de coorte observacional em crianças de 6 a 18 meses de

idade. O desenvolvimento motor foi avaliado utilizando-se a Alberta Infant

Motor Scale (AIMS) e a Escala de Desenvolvimento de Bebês e Crianças

Bayley III.

Cenário: realizado na rede SARAH de hospitais de reabilitação do Rio

de Janeiro.

Participantes: Trinta e nove crianças foram incluídas. O diagnóstico foi

estabelecido considerando a história clínica, os testes sorológicos e os

achados de neuroimagem.

Resultados: O escore bruto da AIMS aos seis meses foi de 9,74 (DP

4,80), equivalente a um desenvolvimento motor de dois a três meses. Aos 12

meses de idade, 14,13 (DP11,90), correspondendo a três e quatro meses de

idade de desenvolvimento motor; esses resultados foram semelhantes aos

obtidos pela escala Bayley III (p-valor <0,001), aplicada aos 12 meses. Aos 18

meses, 15,77 (DP 13,80), correspondendo a um desenvolvimento motor

equivalente a quatro e cinco meses de idade. Trinta e cinco de 39 crianças

(89,7%) avaliadas preencheram os critérios para o diagnóstico de paralisia

cerebral.

8

Conclusões e relevância: Embora mais lento do que o esperado, o

desenvolvimento da coordenação motora ampla progrediu discretamente dos 6

aos 18 meses de idade. Contudo, esta população ainda apresentou

significativo atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. Adicionalmente,

crianças com síndrome congênita do ZIKV apresentaram uma alta taxa para o

diagnóstico comórbido de paralisia cerebral.

Palavras-chave: síndrome congênita do vírus Zika; paralisia cerebral;

desenvolvimento motor, microcefalia congênita.

9

ABSTRACT

Importance: Early childhood is a critical stage of life. Injuries that affect

the brain during pregnancy and early years of life, such as the Zika virus

infection, can interfere with children’s developmental trajectories.

Objective: To evaluate gross motor skills and estimate the frequency of

cerebral palsy in children with Congenital Zika Syndrome.

Design: Cohort study. The gross motor trajectory was evaluated with the

Alberta Infant Motor Scale (AIMS) and the Bayley III Scales of Infants and

Toddlers Development in infants from 6 to 18 months of age.

Setting: The SARAH network of rehabilitation hospitals in Rio de Janeiro.

Participants: Thirty-nine infants were included. The diagnosis was

established considering clinical history, serology tests, and neuroimaging

findings.

Results: AIMS mean raw score at six months was 9.74 (SD4.80),

equivalent to two-three months of motor developmental age. At the age of 12

months, 14.13 (SD11.90), corresponding to three-four months of motor

development age, these results were similar to the Bayley III Scales (p-

value<0,001), applied at 12 months of age. At 18 months, 15.77 (SD13.80),

corresponding to a motor development equivalent to four-five months of age.

Thirty-five out of 39 (89.7%) assessed children met the criteria for the diagnosis

of cerebral palsy.

Conclusions and relevance: Although slower than expected when

compared with their typically developing matched peers, gross motor

development progressed from 6 to 18 months of age. While these infants did

develop over time, they were still significantly behind their same-age peers and

are at risk for gross motor delays. These individuals also displayed a high rate

for the comorbid diagnosis of cerebral palsy.

10

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Página

• Figura 1: linha do tempo do ZIKV e sua disseminação- 1947-

2016........................................................................................................18

• Figura 2- estrutura do vírus Zika.........................................................20

• Figura 3: distribuição do total de casos notificados................................21

• Figura 4: principais alterações em neuroimagem evidenciadas na

SCVZ.......................................................................................................23

• Figura 5: malformações decorrentes da exposição intra-útero ao vírus

Zika.........................................................................................................25

• Figura 6: sintomas da infecção pelo vírus Zika....................................25

• Figura 7: critérios utilizados para a seleção de crianças com SCVZ......31

• Figura 8: AIMS média ao longo do tempo............................................34

11

LISTA DE TABELAS

Página

• Tabela 1. Resultados AIMS````````````````.``.32

• Tabela 2. Análise estatística baseada em médias marginais

estimadas...............................................................................................33

• Tabela 3. Escore bruto total e escore escalado para a função motora

ampla dos subtestes das escalas de Bayley III......................................35

• Tabela 4. Equivalente de faixa etária - escala Bayley III - para função

motora ampla..........................................................................................36

• Tabela 5. Equivalente da função motora ampla de Bayley III equivalente

para resultados de idade.........................................................................37

12

LISTA DE SIGLAS

• Vírus Zika............................................................................................ZIKV

• Síndrome congênita do vírus Zika.....................................................SCVZ

• Organização Mundial de Saúde..........................................................OMS

• Escala motora de desenvolvimento Alberta (Alberta Infant Motor Scale)

...........................................................................................................AIMS

• Escala Bayley de desenvolvimento do bebê e da criança pequena -

terceira edição..............................................................................Bayley III

• Citomegalovírus``````````````````````. CMV

• Polymerase chain reaction``.``````````.``````PCR

• Desvio padrão````````````````````````. DP

• Exame Neurológico Infantil de Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination) ((((((``````````... HINE

13

SUMÁRIO

I- INTRODUÇÃO...................................................................................... 14

. Histórico......................................................................................... 16

. Propriedades do vírus Zika............................................................ 18

. Dados epidemiológicos:

1. mundial................................................................................... 20

2. nacional.................................................................................. 21

. Fisiopatologia................................................................................. 22

. Aspectos clínicos da infecção pelo vírus Zika................................ 25

. Aspectos clínicos da síndrome congênita do vírus Zika................. 26

II- JUSTIFICATIVAS................................................................................... 26

III- OBJETIVOS........................................................................................... 27

IV- MATERIAL E MÉTODOS....................................................................... 27

V- RESULTADOS....................................................................................... 30

VI- DISCUSSÃO.......................................................................................... 37

VII- CONCLUSÕES................................................................................ 41

VIII- BIBLIOGRAFIA................................................................................ 42

IX- ANEXOS:

Anexo 1- Escore bruto AIMS........................................................... 53

Anexo 2- Equivalente da idade de desenvolvimento para a função

motora.............................................................................................. 55

Anexo 3-ALBERTA INFANT MOTOR SCALE (AIMS)....................... 57

Anexo 4-Percentis da Escala AIMS................................................... 59

Anexo 5- Formulário de registro e material utilizado para execução da

escala Bayley III............................................................................... 60

Anexo 6- Publicação revista Pediatric Research fevereiro 2019...... 61

Anexo 7- Publicação revista Journal of Child Neurology outubro

2018````````.``````````````````... 63

14

I. Introdução:

Em 2015, o Brasil enfrentava uma epidemia de infecção pelo ZIKV

(ZIKV), até então inédita em solo brasileiro1. Condições ambientais favoráveis

aliadas a uma população sem exposição prévia a tal agente e,

consequentemente, sem imunidade para tal, contribuíram para sua rápida

disseminação, principalmente na região Nordeste do país2,3. Associado a esse

fato, neste mesmo ano foi evidenciado um aumento sem precedentes de

recém-nascidos com microcefalia4,5.

A atenção da comunidade científica mundial voltou-se para o país,

gerando uma consequente força-tarefa global6,7. Inicialmente, o que parecia ser

um agente responsável por um quadro viral de pouca sintomatologia em

humanos mostrou-se responsável por graves consequências em bebês

expostos durante o período gestacional8,9. A identificação do ZIKV em um

estudo anatomopatológico de um embrião com importantes malformações,

fruto de gestante exposta ao vírus descrito por Mlakar et al(2016),10 e a

demonstração em neuroesferas do significativo neurotropismo do vírus a

células progenitoras neuronais por Garcez et al(2016)11,12foram alguns dos

estudos primordiais que estabeleceram a relação causa-efeito entre o ZIKV e a

microcefalia. Uma nova infecção congênita foi reconhecida – a síndrome

congênita do vírus Zika (SCVZ) – ao se comprovar o envolvimento

multissistêmico do vírus em recém-nascidos, além da microcefalia e

malformações encefálicas13,14. Assim como outras infecções congênitas, a

SCVZ é resultado da exposição do feto intraútero a um agente, no caso, o vírus

Zika.

Historicamente, malformações cerebrais associadas a infecções

congênitas estão relacionadas a distúrbios do neurodesenvolvimento15. A

SCVZ é responsável por malformações nos sistemas nervoso (central e

periférico) e musculoesquelético, além de comprometimento na visão e

audição16,17,18,19,20,21. O conjunto de achados inclui microcefalia associada ao

colapso de calota craniana, malformações do desenvolvimento do córtex

15

cerebral, afilamento cortical e calcificações cortico-subcorticais, alterações

maculares e pigmentação focal de retina, contraturas congênitas (artrogripose),

além de hipertonia precoce e sinais de envolvimento extrapiramidal22.

Os bebês que nasceram com SCVZ e suas famílias enfrentaram um

futuro incerto por algum tempo, quando se tratava de resultados de

desenvolvimento23,24. À medida que cresceram, os resultados começaram a ser

esclarecidos, fornecendo algumas informações sobre as prováveis

consequências a médio-longo prazo. Hoje temos uma geração de crianças e

famílias com múltiplas necessidades de apoio e tratamento25,26.

A primeira epidemia encerrou-se em abril de 2017, porém o ZIKV

permanece como ameaça à população mundial27,28. A “imunidade de rebanho”

e intensa campanha nacional contribuíram para a diminuição dos números,

porém a alta presença de seu vetor principal e as condições climáticas

sazonais e ideais nos trópicos formam o cenário perfeito para a sua

permanência29. Aprender a respeito e preparar-se para novos surtos são

precauções mandatórias. Os esforços de vigilância em todo o mundo devem

continuar com o objetivo de desdobrar os mecanismos e as consequências da

exposição ao ZIKV durante o período gestacional30. Pesquisas extensas são

necessárias para traduzir os resultados em prática clínica. A criação de

propostas de avaliação longitudinal em multiníveis interdisciplinares para a

pesquisa sobre Zika pode ser útil na intervenção e observação de casos

suspeitos, a fim de proporcionar precocemente cuidados eficazes para esses

bebês e suas famílias31.

O desenvolvimento na primeira infância tem um impacto direto na saúde

da idade adulta, bem-estar e produtividade econômica, com repercussão na

estabilidade e prosperidade futuras dos países, segundo a OMS32. Devido ao

importante impacto no sistema nervoso central, a SCVZ interfere de forma

significativa na aquisição dos marcos de desenvolvimento infantil e na trajetória

clínica de tal população33,34,35. A avaliação do desenvolvimento infantil é uma

tarefa difícil, mas imperativa para uma abordagem adequada centrada na

16

família, coordenação extensa de cuidados, vigilância contínua e planejamento

individualizado de serviços para a criança e sua família24.

O objetivo do presente estudo é avaliar a trajetória do desenvolvimento

motor amplo em 39 lactentes admitidos em um centro de reabilitação,

localizado na cidade do Rio de Janeiro, durante o surto de Zika que ocorreu no

Brasil de novembro de 2015 a novembro de 2016, além da incidência do

diagnóstico de paralisia cerebral como comorbidade nesta população

- HISTÓRICO

Desde a descoberta do ZIKV, em meados do século XX, uma sucessão

de eventos foi desencadeada até a ocorrência da epidemia brasileira. Abaixo,

destacamos historicamente a sequência desses fatos6 (Figura 1):

. 1947- Cientistas identificam um novo vírus em macaco Rhesus na floresta

Zika em Uganda – nomeado vírus Zika.

. 1952- Primeiros casos de infecção pelo ZIKV detectado em humanos em

Uganda e Tanzânia.

. 1960s-1980s- Casos em humanos são confirmados por avaliação laboratorial;

quadro começa a ser encontrado também na África Ocidental e Ásia.

. 2007- Primeiro grande surto em humanos nas ilhas Yap – Micronésia36, onde

73% dos residentes foram infectados pelo vírus.

. 2008- Cientista americano que conduzia trabalho de campo no Senegal

apresenta infecção pelo ZIKV e, ao retornar ao Colorado (EUA), infecta sua

esposa, sendo considerado o primeiro caso documentado de transmissão

sexual por uma doença transmitida por mosquitos.

. 2013-2014 – Surtos de infecção pelo ZIKV em 4 novas regiões: Polinésia

Francesa (Ilha de Páscoa, ilhas Cook, Nova Caledônia). Na Polinésia

17

Francesa, quase 80% da população foi afetada; neste momento, surgiu a

suspeita dos primeiros casos de manifestações neurológicas possivelmente

associadas ao ZIKV devido ao aumento do número de casos de síndrome de

Guillain-Barré37.

. 2013-2014 - Introdução do ZIKV no Brasil provavelmente por imigrantes

haitianos. Diante de uma população nunca exposta ao vírus associado a

condições sanitárias precárias, clima tropical e à alta incidência do seu principal

vetor (Aedes aegypti, responsável ainda pela transmissão do vírus da dengue,

chikungunya e febre amarela), seguiu-se uma rápida disseminação em nível

nacional.

. Março de 2015- notificação do Brasil à OMS de aumento de registro de

doença exantemática não relacionada à dengue e/ou chikungunya; a

confirmação de que se tratava de infecção por ZIKV viria em maio/15.

. Julho de 2015- Brasil notifica aumento de desordens neurológicas

precedentes por quadro infeccioso no norte da Bahia.

. Outubro de 2015- notificado aumento do número de casos de microcefalia

congênita.

. Novembro de 2015- ZIKV já encontrado em outros países da América e Cabo

Verde.

. 11 de novembro de 2015- Brasil declara EMERGÊNCIA EM SAÚDE PÚBLICA

NACIONAL devido ao expressivo aumento de casos de microcefalia.

. 17 de novembro de 2015- confirmado a presença do ZIKV (PCR) através de

coleta de líquido amniótico em duas gestantes de Campina Grande-PB.

. 01 de fevereiro de 2016- Devido à rápida disseminação e o exponencial

aumento de surtos de microcefalia em recém-nascidos em áreas sob epidemia

18

do vírus, a OMS declara a infecção pelo ZIKV EMERGÊNCIA EM SAÚDE

PÚBLICA INTERNACIONAL.

Tal declaração desencadeou uma mobilização internacional de pesquisa

para tentar responder inúmeros questionamentos sobre as propriedades do

vírus Zika, até aquele momento considerado um agente de baixa

patogenicidade.

Figura 1: Linha do tempo do ZIKV e sua disseminação- 1947-2016

www.who.int6

. 2016- Segundo a ORGANIZAÇÃO PANAMERICANA DE SAÚDE (OPAS),

177.000 casos de infecção pelo ZIKV foram notificados mundialmente.

. março de 2017- A OMS declara que o surto do vírus Zika e os grupos de

microcefalia relacionados não são mais uma emergência de saúde pública de

preocupação internacional. O nível de vigilância continua alto.

. 2019- Registrados até março 2.344 casos prováveis de Zika no país.

- PROPRIEDADES DO VÍRUS ZIKA

O ZIKV é um vírus de cadeia simples de RNA da família Flaviviridae,

gênero Flavivírus38. Apresenta um sorotipo e três linhagens genéticas, sendo a

linhagem asiática responsável pela epidemia39. A transmissão ao homem

ocorre através da picada de um mosquito do gênero Aedes, principalmente

19

Aedes aegypti infectado40. Os mosquitos vetores (Aedes aegypti e Aedes

albopictus) geralmente se reproduzem em recipientes de água retida de uso

doméstico; eles são mordedores diurnos agressivos e frequentam ambientes

exteriores e interiores próximos de habitações. Primatas não humanos e

humanos são provavelmente os principais reservatórios do vírus, e a

transmissão antroponótica ocorre durante os surtos. A transmissão pode

acontecer ainda via sexual, perinatal/congênita, por transfusão de sangue e

ainda transplante de orgãos29.

Muito parecida com a dos outros flavivírus, como dengue, febre amarela

ou Oeste do Nilo, a estrutura do vírus da Zika41 evidenciada por microscopia

crioeletrônica revela um genoma de RNA envolto por uma membrana rica em

lipídio dentro de uma estrutura de proteína em forma de icosaedro42. Este genoma

está organizado em uma fita única de RNA que codifica três proteínas

estruturais (C, prM/M e E) e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A,

NS2B, NS3, NS4A, NS4B and NS5). A maior proteína é a NS5, que contém

um domínio de metiltransferase N-terminal (MTase) responsável pelo

encapsulamento de RNA viral e um domínio de RNA polimerase dependente

de RNA C-terminal (RdRp) para a síntese de RNA viral, com evidências

indicando que os domínios MTase e RdRp atuam na síntese de RNA43.

Além disso, as proteínas NS5 demonstraram inibir a sinalização do

interferon tipo I (IFN) para desviar da defesa antiviral do hospedeiro. O papel

essencial da NS5 na replicação viral e na imunossupressão faz dela um alvo

ideal de estudos para o desenvolvimento de antivirais44. Os achados estruturais

do ZIKV estão demonstrados na figura 2.

20

Figura 2- estrutura do ZIKV evidenciada por microscopia crio eletrônica – A)

A imagem representativa do ZIKV mostrando a distribuição dos fenótipos do

virion. Partículas do vírus são mostradas em caixas pretas. Uma partícula viral

parcialmente madura é identificada pela seta amarela. (B) Uma representação

do vírus Zika, vista abaixo do eixo icosaédrico duplo. A unidade assimétrica é

identificada pelo triângulo preto. (C) Uma seção transversal do ZIKV mostrando

a distribuição da sua densidade. A codificação por cores em (B) e (C) é

baseada em raios, como segue: azul, até 130 Å; ciano, 131 a 150 Å; verde, 151

a 190 Å; amarelo, 191 a 230 Å; vermelho, 231 Å e acima. A região mostrada

em azul não segue a simetria icosaédrica e, portanto, sua densidade é

ininterrupta, como é o caso de outros flavivírus. (D) Um gráfico da correlação

de “Fourier shell” (FSC). Com base no critério de 0,143 para a comparação de

dois conjuntos de dados independentes, a resolução da reconstrução é de 3,8

Å. (E) O backbone Cα das proteínas E e M na partícula icosaédrica ZIKV

[mesma orientação de (B)], mostrando a organização em espinha de peixe. O

código de cores segue a designação padrão dos domínios da proteína E I

(vermelho), II (amarelo) e III (azul). (F) densidades elétricas representativas de

vários aminoácidos da proteína E. Ciano indica átomos de carbono; azul

escuro, átomos de azoto; vermelho, átomos de oxigênio; e amarelo, átomos de

enxofre. Abreviaturas de uma única letra para os resíduos de aminoácidos são

as seguintes: A, Ala; C, Cys; D, Asp; E, Glu; F, Phe; G, Gly; H, dele; Eu, Ile; K,

Lys; L, Leu; M, Met; N, Asn; P, Pro; Q, Gln; R, Arg; S, Ser; T, Thr; V, Val; W,

Trp; e Y, Ty (Science, 201642).

21

- DADOS EPIDEMIOLÓGICOS:

1. Mundial: o último boletim emergencial da OMS, publicado em março de

2017 revelou6:

- Oitenta e quatro países, territórios ou regiões subnacionais com

evidência de transmissão ZIKV transmitida por vetores.

- Sessenta e quatro países, territórios ou regiões subnacionais onde o

vetor competente é estabelecido, mas sem transmissão prévia ou atual

documentada do vírus Zika.

-Trinta e um países e territórios com relatos de casos de microcefalia e

/ ou malformações do SNC, potencialmente associados à infecção pelo vírus

Zika.

2. Nacional: o último boletim epidemiológico do Ministério da Saúde,

publicado em dezembro de 2018, revelou29:

- Notificação de 16.900 casos, no período de 08/11/2015 a

10/11/2018, suspeitos de alterações no crescimento e desenvolvimento

possivelmente relacionados à infecção pelo ZIKV e outras etiologias

infecciosas. O desdobramento dos casos é ilustrado no fluxograma da figura 3:

22

Figura 3: distribuição do total de casos notificados; dentre os casos

confirmados, a maior concentração encontra-se na região Nordeste do país

(1843 casos). O Rio de Janeiro foi responsável por 1177 notificações; 290

confirmados e 240 casos ainda em investigação.

Ministério da Saúde, 201829.

O estabelecimento preciso da real prevalência da SCVZ é complexo. De

acordo com os protocolos internacionais, o achado laboratorial mais confiável é

a detecção do ZIKV por meio da técnica de PCR, devido às limitações

conhecidas do teste sorológico (reação cruzada com outras arboviroses)45. Na

época da epidemia, poucos eram os serviços que dispunham desta avaliação;

além disso, testes laboratoriais foram realizados apenas em mulheres grávidas

que eram sintomáticas para a infecção pelo vírus, descartando uma grande

percentagem de mulheres assintomáticas igualmente expostas46. Brasil et al

(2016)8 estimam que a chance de uma criança exposta ao vírus nascer com

microcefalia é de 3%, após avaliação longitudinal de uma coorte de gestantes

sintomáticas e testadas laboratorialmente. A maior chance de anomalias

acontece quando tal fato ocorre no primeiro trimestre, porém a exposição no

segundo e terceiro trimestres também pode gerar consequências devido

principalmente à insuficiência placentária gerada por uma ação direta do vírus

neste órgão47.

- FISIOPATOLOGIA:

A fisiopatologia relacionada ao envolvimento do sistema nervoso

central é heterogênea e complexa, destacando-se os seguintes

aspectos48,49,50,51,52,53,54:

• insuficiência vascular e disfunção das células neuroprogenitoras

durante o desenvolvimento fetal e calcificações multifocais distróficas.

• necrose e gliose do tecido de substância cinzenta profunda altamente

vascularizado e migração anormal de células neuroprogenitoras.

23

• migração neuronal anormal, malformações corticais e,

consequentemente, envolvimento severo no desenvolvimento global de

crianças afetadas pela SCVZ.

Figura 4: principais alterações em neuroimagem na SCVZ. Achados de imagem

típicos. Pacientes 2 (A, E), 3 (F), 4 (G, H), 5 (I, J), 10 (K) e 11 (L) foram

submetidos à ultrassonografia fetal (USG), ressonância magnética (RM) e

tomografia computadorizada (TC). A, calcificações subcorticais múltiplas e

alinhadas (pontas de seta) na 29ª semana de gestação. B, Volume cerebral

reduzido, hipoplasia corpo caloso, hipoplasia vermiana (cabeça de seta) e

cisterna magna aumentada. C, desenvolvimento cortical anormal (paquigiria).

D, calcificações em gânglios da base e subcorticais (cabeças de setas) em

imagens pós-parto. E, Microcefalia na reconstrução pós-natal tridimensional (3-

D). F, Desenvolvimento cortical anormal, ventriculomegalia ex-vacuum e septos

ventriculares entre o átrio e o corno occipital (cabeça de seta) com pontos

sugestivos de calcificação no tálamo na 29ª semana de gestação. G,

calcificações subcorticais (pontas de seta) na gestação de 24 semanas. H,

Redução importante do volume do parênquima cerebral associado à

lisencefalia (cabeça de seta azul) e hipodesenvolvimento acentuado do

diencéfalo, tronco cerebral e cerebelo (setas amarelas) na 36ª semana de

24

gestação. I, notável hipodesenvolvimento do parênquima cerebral e

calcificações subcorticais alinhadas (pontas de seta) na 37ª semana de

gestação. J, Ventriculomegalia e desenvolvimento cortical anormal com

polimicrogiria (cabeças de setas) em imagens pós-parto. K, calcificações

subcorticais (cabeças de setas brancas) e deformidade craniana (setas

vermelhas) na imagem pós-natal. L, redução do volume cerebral,

ventriculomegalia e calcificações subcorticais alinhadas (cabeças de setas) na

imagem pós-natal13.

Garcez et al (2016)12 demonstraram em um estudo com neuroesferas

que o ZIKV induz à morte celular em células-tronco neurais derivadas de

células tronco pluripotente induzidas (do inglês, induced pluripotent stem

cells, iPS) humana, interrompe a formação de neuroesferas e reduz o

crescimento de organóides, indicando que a infecção por ZIKV em modelos

que imitam o primeiro trimestre de desenvolvimento cerebral pode resultar em

dano neuronal grave.

Ainda, Chimelli et al (2017)48descreveram em um estudo

neuropatológico os achados encontrados em 10 natimortos infectados pelo

ZIKV durante o período gestacional. “Foram definidos três padrões de lesões

do SNC, com diferentes padrões de distúrbios destrutivos, calcificação,

hipoplasia e migração. A ventriculomegalia foi grave no primeiro padrão devido

a dano mesencefálico com estenose / distorção do aqueduto de Sylvius. O

segundo padrão descreve cérebros pequenos e ventriculomegalia leve /

moderada (ex-vácuo). O terceiro padrão, um cérebro bem formado com

calcificação leve, coincidiu com a infecção tardia. Ainda, a ausência de fibras

descendentes resultou em ponte, bulbo e tratos cortico-espinais hipoplásicos. A

perda de células motoras espinais explicou a acinesia intrauterina, a

artrogripose e a atrofia muscular neurogênica. A hibridização in situ mostrou

ainda infecção meníngea da matriz germinativa e neocortical, consistente com

a morte dos progenitores neurais, levando à distúrbios da proliferação e

migração”. Todos os achados reforçam a gravidade dos efeitos no sistema

nervoso central em crianças afetadas pela infecção congênita do ZIKV (Figura

5).

25

Figura 5: malformações decorrentes da exposição intra-útero ao vírus Zika.

Acta Neuropathol, 201748

- ASPECTOS CLÍNICOS DA INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA

Figura 6: sintomas da infecção pelo ZIKV - www.who.int6

Os sintomas mais comuns associados

ao ZIKV são55, 56:

• Rash cutâneo associado a

prurido intenso após alguns dias.

• Febre baixa, muitas vezes não

identificada.

• Conjuntivite sem secreção.

• Mialgia e cefaleia.

• Artralgia.

Todos os sintomas são de intensidade

de leve à moderada.

26

- ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME CONGÊNITA DO VÍRUS ZIKA

A síndrome congênita do ZIKV emerge como um novo diagnóstico devido

ao espectro de características clínicas peculiares que envolvem esta infecção

congênita. Dentre os achados, destacam-se22:

• Alterações da morfologia craniana: microcefalia severa, sobreposição de

suturas cranianas, osso occipital proeminente, pele redundante do couro

cabeludo e comprometimento neurológico57.

• Anomalias cerebrais: afilamento do córtex cerebral; anomalias de

migração neuronal; ventriculomegalia; calcificações ubcorticais;

anomalias do corpo caloso; diminuição da substância branca; e

hipoplasia cerebelar (vermis)58.

• Anomalias oculares: anomalias estruturais (microftalmia, coloboma);

cataratas; atrofia coriorretiniana; manchas pigmentares focais e

hipoplasia/atrofia do nervo óptico59.

• Contraturas congênitas: pé torto unilateral ou bilateral e artrogripose

múltipla congênita14.

• Distúrbios neurológicos e do neurodesenvolvimento: déficits motores;

deficiências cognitivas; hipertonia / espasticidade; hipotonia; irritabilidade

/ choro excessivo; tremores e sintomas extrapiramidais; disfunção da

deglutição; deficiência visual; deficiência auditiva, e epilepsia60.

II. Justificativa

A primeira infância é uma fase crítica da vida. As lesões que afetam o

cérebro podem interferir diretamente nas trajetórias de desenvolvimento dessas

27

crianças6. Nesse aspecto, estudos observacionais são necessários para

analisar o impacto no desenvolvimento infantil causado pela pandemia da

infecção pelo vírus Zika61.

III. Objetivos

• Avaliar a trajetória do desenvolvimento motor amplo em 39 lactentes

admitidos em um centro de reabilitação localizado na cidade do Rio de

Janeiro durante o surto de infecção pelo ZIKV no Brasil, de novembro de

2015 a novembro de 2016;

• Avaliar a taxa de risco correlacionada para o diagnóstico comórbido de

paralisia cerebral.

III- Material e métodos

Foram recrutadas para participar do presente estudo 69 crianças, entre

zero e seis meses de idade, admitidas com suspeita de SCVZ no Centro de

Reabilitação da Rede SARAH - Rio de Janeiro, Brasil - no primeiro semestre de

2016.

Critérios de exclusão: prematuridade, presença de artrogripose como

parte do quadro clínico, comprovação de outra infecção congênita responsável

pelo quadro e, ainda, acompanhamento de follow up irregular. Desta forma,

trinta crianças foram excluídas: seis com infecção congênita por

citomegalovírus (CMV); três com artrogripose - condição que limita o uso de

escalas padronizadas de desenvolvimento; e vinte e uma devido a

acompanhamento irregular.

Critérios de inclusão: diagnóstico de síndrome congênita do ZIKV e

crianças nascidas a termo.

28

Trinta e nove crianças a termo com microcefalia congênita primária

causada por SCVZ participaram deste estudo. O diagnóstico da SCVZ foi

estabelecido com base na história clínica e epidemiológica62, interpretação de

testes sorológicos laboratoriais realizados após a admissão clínica (sorologia

IgG positiva para ZIKV ou, por exclusão, quando todos os outros testes

sorológicos foram negativos, incluindo toxoplasmose, CMV, rubéola, herpes

simplex, sífilis, HIV, dengue)63 e achados de neuroimagem característicos do

quadro (calcificações cerebrais na substância cortico subcortical, malformações

corticais, hipoplasia / hipogênese do corpo caloso e atraso da

mielinização)64,65,66,67.

.

Na primeira fase do estudo, trinta e nove participantes foram

examinados aos 6, 12 e 18 meses com a Alberta Infant Motor Scale (AIMS)68

após a admissão clínica. AIMS é uma escala de avaliação motora padronizada

criada em 1992 por Piper et al na Universidade de Alberta (Edmonton,

Canadá)69. A AIMS é utilizada para avaliar o desenvolvimento motor amplo em

lactentes de alto risco. A escala é composta por 58 itens focados na

observação dos movimentos do lactente e controle postural relacionado às

posições supina, propensa, sentada e em ortostatismo em um curto período de

tempo, o que facilita sua aplicabilidade.

A AIMS é funcionalmente estruturada de acordo com a seguinte

distribuição de movimento e postura: 21 posições em prono, 9 supinas, 12

sentadas e 16 em pé. Para cada posição atingida, a criança recebe uma

pontuação de 1. No final da avaliação, uma pontuação bruta total é obtida por

uma soma de adição simples. O resultado é posteriormente plotado em um

gráfico de classificação percentual, de acordo com a idade da criança.

Na segunda fase do estudo, vinte e cinco dos trinta e nove participantes

foram avaliados com a Escala Bayley de desenvolvimento do bebê e da

criança pequena - terceira edição (Bayley III)70, a fim de investigar seu

desenvolvimento motor amplo com a idade de 12 meses. A primeira versão da

escala Bayley foi inicialmente concebida pela psicóloga Nancy Bayley em 1933

e publicada em 1968. O objetivo era criar uma escala que medisse os estágios

29

de desenvolvimento dos bebês em todos os domínios do desenvolvimento

(cognitivo, linguístico, motor, comportamento emocional e adaptativo). A faixa

etária deste instrumento engloba crianças de um a 42 meses de idade. A

escala determina que cada idade tenha suas atividades referentes aos marcos

do desenvolvimento neuropsicomotor, a fim de avaliar o bom desempenho de

cada uma delas e se está concomitante ao esperado para a idade cronológica

correspondente. Se a criança não conseguir realizar determinada atividade, é

feita nova tentativa pelo examinador, desta vez utilizando atividades referentes

à idade do período imediatamente anterior à idade cronológica da criança. Os

tipos de pontuações disponíveis nas escalas BayleyIII e sub-testes são

pontuações escalonadas, pontuação composta e classificações percentis. Os

escores escalonados são referentes à pontuação bruta em cada subteste, onde

a atividade realizada é equivalente a um ponto e a não realização desta

equivale a zero e os escores compostos BayleyIII são derivados da soma das

pontuações escalonadas dentro do domínio avaliado.

Com relação à execução da AIMS, o desenvolvimento de crianças e sua

postura foram avaliados aleatoriamente por cinco pediatras de

desenvolvimento. Com relação à execução da escala Bayley III, os lactentes

foram avaliados por dois fisioterapeutas e um psicólogo.

O diagnóstico de paralisia cerebral foi estabelecido considerando a

presença de disfunção motora (critério essencial) e pelo menos um dos outros

dois critérios adicionais (neuroimagem anormal e / ou história clínica indicativa

de risco para paralisia cerebral)71.

Para a análise estatística, utilizou-se o teste ANOVA para medidas

repetidas, e o teste de Bonferroni para a detecção das diferenças nas medidas

da AIMS realizadas aos 6, 12 e 18 meses. Para verificar a concordância entre

as escalas de Bayley III e AIMS, utilizou-se o teste qui-quadrado de Pearson.

Este estudo foi aprovado pelo conselho de ética e pesquisa da rede

SARAH, cadastrado em plataforma digital nacional (www.saude.gov.br/

plataformabrasil), sob o Certificado de Apresentação de Apreciação Ética

30

número 62342416.1.0000.0022. Um termo de consentimento livre e esclarecido

(TCLE) foi assinado pelos pais ou responsáveis legais das crianças

participantes.

IV- Resultados

Trinta e nove recém-nascidos a termo foram incluídos no estudo. Vinte e

três (59,0%) do sexo masculino e 16 (41,0%) do sexo feminino. Vinte e nove

(74,4%) lactentes nasceram com peso adequado para a idade gestacional

(peso ao nascer 2.500-4.000 gramas) e dez (25,6%) pequenos para a idade

gestacional (peso ao nascer <2.500 gramas). A idade gestacional média ao

nascimento desta amostra foi de 38 semanas e 5 dias. A média do perímetro

cefálico ao nascimento foi de 29,7 cm para o sexo masculino e 29,2 cm para o

sexo feminino (ambas medidas 3 DP abaixo da média para a idade e sexo)72.

Vinte e seis (66,7%) mães dos pacientes incluídos neste estudo eram

sintomáticas para sintomas relacionados à infecção pelo ZIKV vírus durante a

gestação (sintomas leves e autolimitados, incluindo febre moderada, erupção

maculopapular, cefaleia, conjuntivite e mialgia)29 e 13 (33,3%) eram

assintomáticas. Entre o grupo sintomático, 18 (69,2%) apresentaram sintomas

no primeiro trimestre, 3 (11,5%) durante o segundo trimestre e 5 (19,3%)

durante o terceiro trimestre.

Vinte e quatro (61,5%) lactentes apresentaram anticorpos positivos

contra o ZIKV (IgG). Dentre essas 24 crianças que apresentaram anticorpos

positivos contra o vírus Zika, cinco (21,0%) também apresentaram PCR para

CMV positivo na urina, sugerindo coinfecção. Nesses casos, foram avaliados

adicionalmente os achados de neuroimagem e em todas as cinco crianças, o

padrão foi associado com SCVZ, incluindo calcificações encefálicas em região

cortico-subcortical, malformações corticais, hipoplasia/hipogênese do corpo

caloso e atraso da mielinização. Os achados de neuroimagem diferem do que

é observado em crianças com infecção congênita por CMV, tipicamente

associada a calcificações periventriculares e sinal alterado em lobos temporais

acompanhados por formações císticas64.

31

Em quinze (38,5%) lactentes, os testes sorológicos foram negativos. Em

quatro lactentes foi identificado anticorpo IgG positivo contra CMV; foi realizada

reação em cadeia positiva específica (PCR) na urina nesses quatro pacientes.

Os resultados foram negativos, significando que o IgG positivo para CMV

refletiu provavelmente anticorpo materno transmitido durante a gestação. Treze

das 15 mães de crianças com testes sorológicos negativos relataram sintomas

relacionados à infecção pelo ZIKV durante a gestação. Além disso, as 15

crianças preencheram os critérios de neuroimagem para SCVZ conforme

ilustrado na figura 7.

15 com sorologia

negativa

ao Zika virus

e demais sorologias**

13 mulheres com sintomas de

infecção pelo ZIKV durante a

gestação

e critérios de neuroimagem

compatíveis com SCVZ

2 mulheres sem sintomas de

infecção pelo ZIKV durante a

gestação

Ambas as crianças

com critérios de

neuroimagem

compatíveis com

SCVZ

39 crianças com

SCVZ

24 com sorologia

positiva ao

Zika virus*

32

Figura 7: Critérios utilizados para a seleção de crianças com SCVZ. *5 crianças

também tinham PCR positivo na urina para CMV; foram analisados os achados

de neuroimagem e todos preencheram os critérios para a infecção pelo vírus

Zika. ** 4 crianças tinham IgG positivo para CMV; uma avaliação complementar

para o rastreamento de CMV na urina pela técnica de PCR mostrou um

resultado negativo, significando que o IgG positivo para o CMV tem origem do

anticorpo materno.

A média de pontuação do AlMS aos seis meses foi de 9,74 (DP 4,80),

o que equivale a um período de dois a três meses de idade de

desenvolvimento motor. Aos 12 meses, a média foi de 14,13 (DP 11,90),

correspondente a um período de três a quatro meses de idade de

desenvolvimento motor; e aos 18 meses, a média foi de 15,77 (DP 13,80)

correspondente a um desenvolvimento motor equivalente a um período de

quatro a cinco meses (tabela 1).

Tabela 1. Resultados AIMS.

A análise das medidas repetidas mostrou que, temporalmente, entre

as 3 medidas (6,12,18 meses), houve diferença estatística significativa (p

<0,001) entre os resultados médios encontrados da AIMS. O teste de

Bonferroni foi usado para medir os diferentes resultados encontrados nas três

avaliações temporais (tabela 2).

Média

Desvio padrão

(DP) N

AIMS 06 meses 9,74 4,789 39

AIMS 12 meses 14,13 11,901 39

AIMS 18 meses 15,77 13,821 39

33

(I) fator1 (J) fator1 Diferença

média (I-J)

Sig.b 95% intervalo de confiança

Limite inferior Limite superior

1 2 -4,385* ,003 -7,454 -1,316

3 -6,026* ,001 -9,880 -2,172

2 1 4,385* ,003 1,316 7,454

3 -1,641* ,009 -2,931 -,351

3 1 6,026* ,001 2,172 9,880

2 1,641* ,009 ,351 2,931

Tabela 2. Análise estatística baseada em médias marginais estimadas.

* A diferença média é significativa ao nível 05.

b. Ajuste para comparações múltiplas: Bonferroni.

Uma diferença significativa foi encontrada em todos os tempos de

medição. Diferença estatisticamente significante (p <0,05) também foi notada

mesmo na pequena variação das médias entre 12 e 18 meses de idade (figura

8).

34

Figura 8: AIMS média ao longo do tempo.

Trinta e nove crianças com SCVZ foram avaliadas em relação ao seu

desenvolvimento motor amplo nas idades de 6, 12 e 18 meses pela AIMS. O

escore bruto médio aos seis meses de idade foi de 9,74 (DP 4,80). Aos 12

meses, 14,13 (DP 11,90) e aos 18 meses, 15,77 (DP 13,80).

* A diferença média é significativa no nível 0,05 (teste de Bonferroni).

A escala Bayley III foi aplicada em 25 das 39 crianças selecionadas

para participar deste estudo (14 não colaboraram para a execução adequada

da escala). A pontuação bruta total média foi de 10,76. Em suma, isso pode ser

explicado pelo fato de que, aos 12 meses de idade, os lactentes atingiram

apenas o sustento de equilíbrio cervical por pelo menos cinco segundos. O

35

resultado do escore escalonado para a função motora classifica a população

em estudo como extremamente abaixo da média.

Além disso, 16 (64,0%) lactentes demonstraram uma idade de

desenvolvimento motor equivalente a 3 meses.

Os resultados estão destacados na tabela 3 e 4:

Escore bruto total função

motora

Escore escalonado função

motora

N 25 25

Media 10,76 1,40

Mediana 6,00 1,00

Mínimo 0 1

Máximo 38 6

Desvio Padrão (DP) 11,77 1,26

Tabela 3. Escore bruto total e escore escalado para a função motora ampla dos

subtestes das escalas de Bayley III.

36

Os resultados obtidos em 25 crianças avaliadas usando a escala Bayley

III foram comparados com os resultados da escala AIMS na mesma amostra

populacional aos 12 meses de idade. Quatorze crianças (56,0%) apresentaram

função motora ampla equivalente a três meses de idade de desenvolvimento

em ambos os instrumentos (AIMS e Bayley III). Nove crianças (36,0%)

apresentaram função motora ampla acima de três meses de idade de

desenvolvimento em ambos os instrumentos (AIMS e Bayley III). Apenas duas

crianças (8,0%) demonstraram diferenças de avaliação quando classificadas

pelas escalas; nas escalas de Bayley III, apresentaram função motora ampla

equivalente a três meses de idade de desenvolvimento, e na AIMS, acima de

três meses de idade. Os resultados das duas escalas foram semelhantes e

correlacionaram-se de forma estatisticamente significante em 23 (92%)

crianças aos 12 meses de idade (p-valor<0,001) (Tabela 5).

Equivalente faixa

etária- função

motora ampla Frequência Percentual

Percentual

válido

Percentual

Cumulativo

até 15 dias 11 28,2 44,0 44,0

16 dias a 1

mês

2 5,1 8,0 52,0

1 – 3 meses 3 7,7 12,0 64,0

3 – 6 meses 5 12,8 20,0 84,0

6 – 9 meses 2 5,1 8,0 92,0

> 9 meses 2 5,1 8,0 100,0

Total 25 64,1 100,0

Ausência 14 35,9

Total 39 100,0

Tabela 4. Equivalente de faixa etária - escala Bayley III - para

motora ampla.

37

AIMS vs Bayley III - 12 meses

Equivalente faixa etária

Bayley III

Equivalente faixa

etária AIMS

Total

Até 3

meses

Acima de 3

meses

Até 3 meses 14 2 16

Acima de 3 meses 0 9 9

Total 14 11 25

Teste qui-quadrado p-valor <0,001

Tabela 5. Equivalente da função motora ampla de Bayley III equivalente para

resultados de idade.

Trinta e cinco de 39 crianças (89,7%) preencheram critérios clínicos e

de neuroimagem para o diagnóstico de paralisia cerebral. Quatro pacientes

apresentaram atraso no desenvolvimento neuropsicomotor nos domínios

cognitivo e comportamental.

V- Discussão

No presente estudo, foram avaliados longitudinalmente os marcos de

desenvolvimento da função motora ampla de 39 crianças com SCVZ; foi

possível observar uma aceleração discreta, porém significativa no

desenvolvimento motor amplo nos intervalos de 6 a 12 e 12 a 18 meses

através da escala AIMS. Por outro lado, as discrepâncias entre as idades

cronológica e de desenvolvimento permaneceram altas em comparação com o

que seria esperado na população com desenvolvimento típico dentro dos

mesmos intervalos de faixa etária. O atraso significativo no desenvolvimento

motor amplo observado foi ratificado pela aplicação das escalas de Bayley III

em 25 dos 39 pacientes deste estudo com a idade de 12 meses. As

38

explicações para esses achados são teoricamente apoiadas por alguns

exemplos retirados de estudos prévios sobre as observações clínicas e

fisiopatológicas da microcefalia congênita primária e SCVZ.

A proliferação celular, a diferenciação celular e a morte celular são fases

biológicas de crescimento e maturação do cérebro que, quando afetadas por

fatores intrínsecos e extrínsecos, podem levar à microcefalia, bem como às

malformações associadas ao desenvolvimento cortical15. Nesse sentido,

estudos recentes demonstraram a complexa interferência do ZIKV no

desenvolvimento cerebral. Em um trabalho que utilizou um modelo de primatas,

os efeitos da infecção pelo ZIKV no início da gravidez foram descritos47. Da

Silva Pone19 e Leyser et al14 (2017) levantaram hipóteses sobre a fisiopatologia

do vírus e sua correlação com o envolvimento extenso de áreas motoras do

cérebro em estudos anteriores. Chimelli et al. (2017)48descreveram a

heterogeneidade e gravidade do envolvimento neuropatológico na SCVZ.

Descrições de agiria quase completa, paquigiria, infiltrado linfo-histiocitário

leve, astrocitose reativa e calcificações distróficas multifocais foram algumas

das lesões observadas em diferentes gravidades, sempre destrutivas /

calcificadas, com consequente hipoplasia e distúrbios migratórios. As

calcificações intraparenquimatosas associadas ao Zika são mais graves do que

aquelas tipicamente encontradas em outras infecções congênitas; tal achado

pode estar associado a uma reação tecidual mais grave e subsequente dano

tecidual, incluindo apoptose em crianças com SCVZ48.

Recentemente, Hirsch et al (2018)47demonstraram que a insuficiência

vascular e a disfunção das células neuroprogenitoras durante o

desenvolvimento fetal estavam diretamente relacionadas aos achados

neuropatológicos encontrados nas anomalias congênitas presentes na SCVZ.

Esses mecanismos de envolvimento celular são responsáveis pela necrose e

gliose da substância cinzenta profunda, altamente vascularizada, e pela

migração anormal de células neuroprogenitoras. Este modelo animal

possivelmente demonstra os extensos danos causados pelo ZIKV no cérebro

humano em desenvolvimento, resultando em erros de migração neuronal,

39

malformações corticais e, consequentemente, envolvimento grave no

desenvolvimento global de crianças afetadas pela SCVZ73.

Satterfield-Nash, Ashley, et al. (2018)34 descreveram um importante

comprometimento da função motora em 15 de 19 crianças com diagnóstico de

SCVZ em uma das primeiras publicações em que abordaram o

desenvolvimento infantil nesta população. Para tal, foi utilizada a ferramenta

HINE. Destacam-se ainda outros estudos; Pessoa et al (2018)60 identificaram

anormalidades motoras ao exame clínico em 100% das crianças com evidência

de infecção congênita por ZIKV. Alves et al (2018)35 , em uma série de casos

de 24 crianças com SCVZ, revelaram um grave comprometimento do

desenvolvimento neuropsicomotor nesta população utilizando a escala

DENVER II - Teste de Triagem do Desenvolvimento. Dessa forma, os

resultados obtidos no presente trabalho são reforçados, indicando um forte

impacto negativo nas áreas do córtex motor em crianças com SCVZ que

excede aos mecanismos de neuroplasticidade pelos quais o cérebro de uma

criança se adapta aos danos neuronais estruturais no início da vida.

Em resumo, devido à extensão e à complexidade dos mecanismos

fisiopatológicos mencionados acima, mais de 64% dos participantes do nosso

estudo mostraram um nível de desenvolvimento motor amplo equivalente a

uma criança de três meses aos 18 meses de idade cronológica. Esse achado

foi consistente com os resultados da escala AIMS e com percentual

semelhante em uma amostra menor, utilizando a escala Bayley III aos 12

meses de idade, achado que pode estar correlacionado aos fatores citados

anteriormente.

Como a probabilidade de uma segunda onda de epidemia de ZIKV

permanece alta, é urgente o desenvolvimento de modelos preditivos para

avaliar a gravidade da SCVZ31. À medida que as crianças afetadas pela SCVZ

estão crescendo, algumas delas com 3 anos de idade, é necessário investir em

estudos que investiguem como os profissionais de saúde podem otimizar um

conjunto adequado de recursos que defina programas de estimulação precoce

orientados para essa população, de acordo com suas apresentações clínicas e

40

necessidades psicossociais74,75,76. A criação de uma estrutura de pesquisa

baseada em múltiplos níveis interdisciplinares sobre SCVZ (incluindo aspectos

epidemiológicos, clínicos, neuroimagem, exames laboratoriais e

neurofisiológicos, estudos genéticos, avaliação do desenvolvimento e impacto

psicossocial) poderia resultar em modelos preditivos que possivelmente seriam

benéficos para a identificação precoce do prognóstico de recém-nascidos e

bebês nascidos com SCVZ, incluindo, por exemplo, o risco de paralisia cerebral

e transtornos do espectro do autismo31.

Esse trabalho apresenta limitações, entre elas destacam-se o pequeno

tamanho da amostra e a falta de grupo controle. Foi utilizada uma amostra de

conveniência, devido ao perfil de atendimento do local ao qual a pesquisa foi

realizada. Além disso, não foi avaliada a forma de intervenção pois este não

era o propósito do presente estudo. Outra questão a ser considerada foi a falta

de uma confirmação laboratorial precisa da infecção pelo vírus Zika, gerando

uma incerteza diagnóstica; não foi possível confirmar com segurança o

diagnóstico etiológico utilizando a técnica de RT-PCR, considerada padrão

ouro, uma vez que essas crianças foram incluídas no estudo após o período

ideal em que tal teste ainda poderia produzir resultados positivos. De qualquer

forma, o uso de tal técnica se restringe a gestantes sintomáticas, excluindo

desta forma um grande percentual de gestantes assintomáticas para a

infecção. Além disso, a sorologia para a infecção pelo ZIKV pode ter reação

cruzada com outros arbovírus, como a dengue, que também é muito prevalente

no Brasil e pode ser transmitida pelo mesmo vetor durante as estações quente

e úmida. Vale ressaltar que, para contrabalancear essa limitação, além dos

critérios laboratoriais, fatores epidemiológicos, clínicos e radiológicos foram,

também, considerados para o diagnóstico em nossa população. Lembrar ainda

quanto a possibilidade de diagnósticos diferenciais que não puderam ser

avaliados, como a síndrome pseudo-TORCH do tipo I (5q13), onde também

pode se observar calcificações em faixas e malformações corticais cerebrais. A

avaliação laboratorial também permitiu que os autores excluíssem outras

causas de infecções congênitas. Em quatro crianças com sorologia positiva

para CMV IgG, uma avaliação complementar para o rastreamento do CMV na

urina, usando a técnica de PCR, produziu um resultado negativo. Este último

41

foi um indicativo de que o IgG positivo para o CMV refletiu provavelmente

anticorpos maternos que foram transmitidos ao feto durante o período

gestacional. Além do mais, não foi possível a avaliação do líquido

cefalorraquidiano, já que a população estudada foi admitida após o período da

janela onde poderia se beneficiar de tais resultados. Algumas crianças foram

submetidas à punção lombar ao nascimento em serviços externos, porém os

resultados não foram disponibilizados às famílias.

VI- Conclusões

Embora sejam mais lentas do que o esperado, as habilidades motoras

grossas parecem progredir discretamente em crianças afetadas pela SCVZ.

Além do mais, o ZIKV ainda está notavelmente associado a atrasos motores

graves e prejuízos funcionais nessa população.

Mesmo que essas crianças se desenvolvam com o tempo, elas ainda

apresentarão um atraso significativo em relação ao que se espera de sua faixa

etária e correm risco de graves consequências em seu desenvolvimento motor.

A importante discrepância encontrada entre as idades cronológicas e as

equivalências de idade para os níveis motores brutos estão provavelmente

relacionadas à complexa fisiopatologia do dano cerebral associado a uma

baixa capacidade neuroplástica.

Em razão da alta frequência encontrada nesse estudo, concluí-se que a

SCVZ é fator de risco significativo para o diagnóstico de paralisia cerebral.

Pesquisas mais extensas sobre os resultados e trajetórias de

desenvolvimento a longo prazo, incluindo todos os domínios de

desenvolvimento em crianças afetadas pela SCVZ são urgentemente

necessárias. Dessa forma, poderá ser feito um investimento essencial em

pesquisas baseadas em múltiplos níveis interdisciplinares para geração de

modelos preditivos para a identificação precoce do prognóstico de recém-

nascidos e bebês nascidos com SCVZ.

42

VII- BIBLIOGRAFIA

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report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil. Mem Inst Oswaldo

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Anexo 1- Escore bruto AIMS

AIMS

6meses*

AIMS

12meses*

AIMS

18meses*

Criança 1 8 11 11

Criança 2 10 16 18

Criança 3 11 15 15

Criança 4 6 8 11

Criança 5 6 8 8

Criança 6 15 15 19

Criança 7 7 8 9

Criança 8 17 47 52

Criança 9 6 8 7

Criança 10 9 12 12

Criança 11 11 15 15

Criança 12 23 52 57

Criança 13 7 8 7

Criança 14 10 10 11

Criança 15 8 8 8

Criança 16 5 6 8

Criança 17 13 18 16

Criança 18 7 8 8

Criança 19 9 9 11

Criança 20 6 5 7

Criança 21 8 11 11

Criança 22 8 11 11

53

Criança 23 6 8 8

Criança 24 7 8 8

Criança 25 7 8 9

Criança 26 15 22 38

Criança 27 8 9 11

Criança 28 8 8 7

Criança 29 7 7 7

Criança 30 8 9 13

Criança 31 17 30 35

Criança 32 11 12 12

Criança 33 10 25 33

Criança 34 8 9 9

Criança 35 7 8 7

Criança 36 7 9 9

Criança 37 8 11 11

Criança 38 28 53 58

Criança 39 9 9 11

*escore bruto da escala AIMS obtido pela avaliação clínica da criança em

posição prona, supina, sentada e em pé.

54

Anexo 2- Equivalente da idade de desenvolvimento para a função motora

ampla

AIMS 6meses (idade

equivalente no p50)

AIMS 12meses (idade

equivalente no p50)

AIMS 18meses (idade

equivalente no p50)

Criança 1 1-2 meses 3 meses 3 meses

Criança 2 2-3 meses 4-5 meses 4-5 meses

Criança 3 3 meses 4 meses 4 meses

Criança 4 1 mês 1-2 meses 3 meses

Criança 5 1 mês 1-2 meses 1-2 meses

Criança 6 4 meses 4 meses 4-5 meses

Criança 7 1-2 meses 1-2 meses 2 meses


Criança 9 1mês 1-2 meses 1-2 meses


Criança 11 3 meses 4 meses 4 meses





Criança 16 15dias 1 mês 1-2 meses




Criança 20 1 mês 15dias-1mês 1-2 meses



55

Criança 23 1mês 1-2 meses 1-2 meses



Criança 26 4meses 5-6 meses 8-9 meses




Criança 30 1-2 meses 2 meses 3-4 meses


Criança 32 3 meses 3-4 meses 3-4 meses

Criança 33 2-3 meses 6 meses 7-8 meses





Criança 38 6 meses 11-12 meses 18 meses


56

Anexo 3-ALBERTA INFANT MOTOR SCALE (AIMS)

. Posição supino

. Posição prono

57

. Posição sentado

. Posição em ortostatismo

58

Anexo 4-Percentis da Escala AIMS

59

Anexo 5- Formulário de registro e material utilizado para execução da escala

Bayley III

60

Anexo 6- Publicação revista Pediatric Research fevereiro 2019

62

Anexo 7- Publicação revista Journal of Child Neurology outubro 2018

Original Article

Children Born W ith Congenital Zika SyndromeDisplay Atypical Gross Motor Developmentand a Higher Risk for Cerebral Palsy

Fernanda J. P. Marques, MD1,2, Marta C. S. Teixeira, MD1, Rafael R. Barra, MD1,Fernanda M. de Lima, MD1, Bruno L. Scofano Dias, MD, MSc1,Camila Pupe, MD, MSc, PhD2, Osvaldo J. M. Nascimento, MD, MSc, PhD2,and Marcio Leyser , MD, MSc, PhD3

Abst ract

Importance: Congenital Zikasyndrome virus infection issaid to interfere in children’s development. Object ive: evaluate grossmotor trajectories and the frequency of cerebral palsy in children with congenital Zikasyndrome. Design: Cohort study applyingthe Alberta Infant Motor Scale (AIMS) and the Bayley III Scales in infants from 6 to 18 months of age. Set t ing: The SARAHnetwork, Rio de Janeiro. Par t icipants: Thirty-nine infants whose diagnoses were established through clinical history, serologytests, and neuroimaging findings. Main outcomesand measures: Congenital Zikasyndrome isassociated with severe motor delaysand is a risk factor to the diagnosis of cerebral palsy. Results: The Alberta Infant Motor Scale mean raw score at 6 months was9.74 (SD 4.80) or equivalent to 2 to 3 months of motor developmental age. At the age of 12 months, 14.13 (SD 11.90), cor-responding to 3 to 4 months of motor development age; the Bayley III Scales results correlated to the Alberta Infant Motor Scale(P< .001) at this age. At 18 months, 15.77 (SD 13.80) or amotor development equivalent to 4 to 5 months of age. Thirty-five of39 children (89.7%) met criteria for the diagnosis of cerebral palsy. Conclusions and relevance: Gross motor developmentmarginally progresses from 6 to 18 months of age. These individuals also displayed a high frequency of cerebral palsy.

Keywordscongenital Zika syndrome, cerebral palsy, gross motor development

Received June 26, 2018. Received revised September 6, 2018. Accepted for publication October 14, 2018.

Early childhood is a critical stage of life.1 Injuries that affect

the brain during pregnancy and the early years, such as Zika

virus infection, can directly interfere in children’s developmen-

tal trajectories.2

Historically, findings of brain malformations that resulted

from congenital infection (toxoplasmosis, rubella, cytomega-

lovirus, among others) have been linked to neurodevelopmen-

tal disorders. Of note, a diagnosis often assigned to them during

the first or second year of life is cerebral palsy.3

Congenital Zika virus syndrome is the novel congenital infec-

tion that entails brain, ocular, hearing, and musculoskeletal

abnormalities in the newborn who contracted the virus in utero.4

Similar to the aforementioned congenital infections, congenital

Zika syndrome encompasses microcephaly associated with par-

tially collapsed skull, malformations of cortical development,

including thin cerebral cortices with subcortical calcifications,

macular scarring, and focal pigmentary retinal mottling and con-

genital contractures accompanied by marked early hypertonia

and symptoms of extrapyramidal involvement.5

In this article, the authors present the gross motor develop-

mental trajectories in 39 infants admitted in a rehabilitation

center located in the city of Rio de Janeiro during the Zika

outbreak in Brazil from November 2015 to November 2016

and their correlated risk rate for the comorbid diagnosis of

cerebral palsy.

MethodsWe recruited 69 children admitted with suspected congenital Zika

syndrome from zero to 6 months of age at the SARAH Network

1SARAH Network of Rehabilitation Hospitals, Rio de Janeiro, Brazil2Federal Fluminense University, Niteroi, Brazil3University of IowaStead Family Department of Pediatrics, IowaCity, IA, USA

Corresponding Aut hor :Fernanda J. P. Marques, MD, SARAH Network of Rehabilitation Hospitals,Av. Canal Arroio Pavuna s/n, Rio de Janeiro, 22261001, Brazil.Email: [email protected]

Journal of Child Neurology1-5ª The Author(s) 2018Article reuse guidelines:sagepub.com/journals-permissionsDOI: 10.1177/0883073818811234journals.sagepub.com/home/jcn

universidade federal fluminense programa de pÓs … definitiva.pdf · objective: to evaluate gross...

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