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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Programa de Pós-Graduação em Neurologia/Neurociências
HENRIQUE JANNUZZELLI PIRES DO PRADO
ESTIMULADOR DO NERVO VAGO: TAXA E PREDIÇÃO DE RESPOSTA
EM PACIENTES ADULTOS E CRIANÇAS COM EPILEPSIA
FARMACORRESISTENTE
Niterói / RJ
2019
HENRIQUE JANNUZZELLI PIRES DO PRADO
ESTIMULADOR DO NERVO VAGO: TAXA E PREDIÇÃO DE RESPOSTA
EM PACIENTES ADULTOS E CRIANÇAS COM EPILEPSIA
FARMACORRESISTENTE
Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Neurologia/Neurociências, da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Neurologia.
Orientadores: Profa. Dra. Isabella D’Andrea Meira
Prof. Dr. Osvaldo José Moreira do Nascimento
Niterói / RJ
2019
HENRIQUE JANNUZZELLI PIRES DO PRADO
ESTIMULADOR DO NERVO VAGO: TAXA E PREDIÇÃO DE RESPOSTA
EM PACIENTES ADULTOS E CRIANÇAS COM EPILEPSIA
FARMACORRESISTENTE
Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Neurologia/Neurociências, da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Neurologia.
Aprovada em: 12 / Junho / 2019
BANCA EXAMINADORA
.......................................................................................
Prof. Dr. Alexandre Ribeiro Fernandes
Universidade Federal Fluminense
.......................................................................................
Profa. Dra. Maria Emília Consenza Andraus
Universidade Federal do Rio de Janeiro
.......................................................................................
Profa. Dra. Aline Chacon Pereira
Universidade Federal do Rio de Janeiro
AGRADECIMENTOS
À Isabella, pelo apoio incondicional durante esta jornada, sempre
disposta a ajudar independentemente da situação, pela paciência, por seu
olhar humano profissional e pessoal, pelo grande empenho e motivação em
minha formação na área da neurologia, pela confiança, carinho e sua grande
amizade.
Aos meus colegas que semana após semana dividiram dúvidas e
compartilharam seus conhecimentos incondicionalmente.
À Liga Brasileira de Epilepsia - RJ, pela ajuda e estímulo contínuo.
Ao Serviço de Neurologia HUAP/UFF, pelo ótimo convívio e ajuda
nestes anos.
À Politec, por compartilhar e estimular a aprendizagem na terapia
VNS, sempre demonstrando o cuidado e foco para com os pacientes.
Ao grupo de Epilepsia do Serviço do IECPN, pela paciência,
convívio e ajuda.
A todos os técnicos de EEG, pela compreensão, prestabilidade,
ajuda e carinho.
Aos membros da banca examinadora, por disponibilizarem seu
tempo e conhecimento, auxiliando na conclusão deste projeto.
À minha família, por dividir angústias e conquistas durante a vida,
desde sempre e para sempre.
“A água corre sem parar e atinge seu alvo.
A pessoa superior trilha o caminho da
virtude e cumpre o dever de ensinar”.
I CHING KAN ZG
RESUMO
JUSTIFICATIVA: Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo têm epilepsia e 80% delas vivem em países de baixa e média renda. Sabe-se que cerca de 30% dos pacientes com epilepsia não irão ficar totalmente livres de crises após o uso de dois ou mais anticonvulsivantes efetivos e bem tolerados. Esta condição é conhecida como epilepsia refratária e está associada a taxas elevadas de morbimortalidade. Apesar de a cirurgia para epilepsia ser a principal opção para esses pacientes refratários, muitos não são candidatos a esse tratamento. Assim, é necessário oferecer outras opções para esses pacientes, tais como dieta cetogênica e neuromodulação. A terapia estimulação do nervo vago (VNS - Vagus Nerve Stimulation) é uma terapia de neuromodulação que consiste na aplicação de estímulos elétricos sob o nervo vago, e é aprovada como tratamento adjuvante para epilepsias refratárias na Europa (1994), Estados Unidos (1997) e Brasil (2000). Tem sido demonstrado que a terapia VNS apresenta eficácia em reduzir a frequência de crises em 50% em cerca de 50% dos pacientes, mas as características dos pacientes que apresentam melhor resposta ainda não foram identificadas. Deste modo, é importante tentar identificar o perfil dos pacientes que teriam melhor resposta a fim de guiar a indicação precoce e com isso reduzir os custos do tratamento. OBJETIVO: O objetivo do estudo é avaliar a taxa de resposta de crianças e adultos à terapia VNS e identificar variáveis relacionadas com a melhor resposta. METODOLOGIA: Estudo transversal com dados doados de pacientes epilépticos refratários, advindos de seis centros de epilepsia do Brasil, em uso de VNS como terapia adjuvante. Foram excluídos deste estudo pacientes com menos de seis meses de gerador ligado. RESULTADOS: Dados coletados de 191 pacientes entre três e 69 anos, com 54,4% de homens e 45,55% de mulheres. Observou-se que 127 (66,4%) dos pacientes responderam à terapia VNS, dentre os quais 10 (5,2%) ficaram livres de crises. Déficit intelectual estava presente em 115 (60,4%) dos pacientes, havendo 22 (11,5%) com síndrome de Lennox Gastaut. A maioria dos pacientes (92,7%) apresentava alterações no eletroencefalograma (EEG), dos quais 114 (60,9%) apresentavam atividade focal e 79 (41.6%), generalizada. Quanto à caracterização das crises, foram observados 100 pacientes (51%) com crise focal, 51 (25,5%) com crise generalizada e 40 (23,4%) com crise de padrão multifocal. As variáveis estatisticamente significativas para melhor resposta foram: sexo feminino (p=0,014), ausência de deficiência mental (p=0,05), ausência de síndrome de Lennox Gastaut (p=0,012), atividade focal no EEG (p=0,005), crise focal (p=0,003) e ausência de neurocirurgia prévia (p=0,008). CONCLUSÃO: A terapia VNS é adjuvante, eficaz e bem tolerada para pacientes com epilepsia refratária. Notavelmente, pacientes do sexo feminino, a presença de descargas epileptiformes focais isoladas e apresentação de crises focais aparentam ser variáveis preditoras de resposta à terapia VNS na população brasileira. A ausência de síndrome de Lennox Gastaut, ausência de deficiência mental e ausência de neurocirurgia prévia foram relacionadas com boa resposta. Palavras-Chave: epilepsia, neuromodulação, epilepsia refratária, estimulação do nervo vago.
ABSTRACT
JUSTIFICATION: Approximately 50 million people globally have epilepsy and 80% of them live in low and middle income countries. It is well recognized that 30% of the epileptics patients will not achieve seizure freedom after two or more tolerate and effective anti epileptics drugs. This condition is known as refractory epilepsy and it has an elevate morbimortality rate. Despite of epilepsy surgery be the major treatment for this group, several patients are not candidate. For them it is necessary to propose others options as cetogenic diet or neuromodulation. Vagus nerve stimulation (VNS) is a neuromodulation therapy, approved in Europe (1994), USA (1997) and Brazil (2000) as adjunctive for treatment for refractory epilepsies, which an electrical stimulus is applied in the cervical vagus nerve. It has been demonstrated that VNS is effective in reducing seizure frequency over than 50% in approximately 50% of patients, but better responders patients characteristics is not clear. It is important to identify who will be the best responders to guide an early indication and reduce costs in the treatment. OBJECTIVE: The objective of the present study was to evaluate the response rate of adults and children implanted with VNS and identify variables for better response to VNS therapy. METHODOLOGY: Cross-sectional study with donated data of medically intractable epilepsy patients and in use of VNS therapy from 6 epilepsy centers in Brazil. Were excluded from this study patients with less than 6 months of VNS implant. RESULTS: Data from 191 patients (3 to 69 years), 54,4% male and 45,55% female, was collected from patients charts. We observed 127 (66,4%) with respond to VNS therapy which 10 patients (5,2%) were seizure free. Mental disability was seen in 115 (60,4%) patients, 22 (11,5%) had Lennox Gastaut syndrome. The majority of patients, 177 (92,7%) had electroencephalogram (EEG) abnormalities in which 114 (60,9%) had focal activity and 79 (41,6%) generalized activity. Regarding seizure characterization it was observed 100 patients (51%) with focal seizure, 51 (25.5%) with generalized seizures and 40 (23.4%) with multiple seizure patterns. The statistically significant variables for better response were: female gender (p=0,014), absence of mental disability (p=0,05), absence of Lennox Gastaut syndrome (p=0,012), focal activity in the EEG (p=0,005), focal seizure (p=0,003) and absence of prior neurosurgery (p=0,008). CONCLUSION: VNS is a well-tolerated and effective adjuvant therapy in patients with intractable epilepsy. Notably, female patients, presence of isolated focal epileptiform discharges and focal seizures maybe better features associated with good response to VNS in Brazilian population. The absence of Lennox Gastaut syndrome, absence of mental disability and absence of prior neurosurgery was correlated with good response. Keywords: epilepsy, neuromodulation, drug resistant epilepsy, vagus nerve stimulation.
LISTA DE FIGURAS
1 Qualidade de vida versus taxa de crises mensais e score de efeitos adversos ………………………………………………………...
19
2 Anatomia do vago e localização do implante de eletrodos VNS ..... 25
3 Representação das vias de estímulo VNS no sistema nervoso central ..............................................................................................
26
4 Localização do locus coeruleus no tronco cerebral ......................... 27
5 Diagrama de indicação de VNS ...................................................... 30
6 Posicionamento do eletrodo e gerador ............................................ 33
7 Eletrodos VNS acoplados no nervo vago ........................................ 33
8 Diagrama de seleção dos pacientes ............................................... 41
LISTA DE GRÁFICOS
1 Distribuição de deficiência intelectual .............................................. 42
2 Distribuição dos padrões de crises .................................................. 43
3 Distribuição das etiologias das epilepsias dos pacientes ................ 44
4 Distribuição de anormalidades na ressonância magnética ............. 44
5 Distribuição da taxa de resposta à terapia VNS .............................. 45
6 Perfil de resposta dos pacientes ..................................................... 46
7 Padrão de resposta de acordo com a etiologia ............................... 47
LISTA DE TABELAS
1 Parâmetros de ajuste do VNS ......................................................... 35
2 Variáveis de predição por etiologia .................................................. 48
3 Variáveis de predição de respondedores ........................................ 49
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
BOLD - blood oxygenation level dependent
DBS - estimulação cerebral profunda
DRN - núcleos da rafe dorsal
EEG - eletrencefalograma
EFR - epilepsia farmacorresistente
EGI - epilepsia generalizada primária
EH - esclerose hipocampal
EMH - esclerose mesial hipocampal
FAEs - fármacos antiepilépticos
FDA - Food and Drug Administration
GABA - ácido gama amino butírico
HLA - antígeno de histocompatibilidade humana
HUAP-UFF - Hospital Universitário Antônio Pedro
IECPN - Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer
ILAE - Liga Internacional Contra Epilepsia
LC - locus coeruleus
LCR - líquido cefalorraquidiano
MEG - magnetoencephalography
NMDA - N- metil-D aspartato
NTS - núcleo do trato solitário
PBN - núcleo parabraquial
RM - ressonância magnética
RNS - neuroestimulação responsiva
SCP - potencial cortical lento
SE - status epilepticus
SLG - síndrome de Lennox Gastaut
SNC - sistema nervoso central
VIDEO-EEG - videoeletrencefalograma
VNS - estimulação do nervo vago
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .............................................................................. 13
2 REVISÃO DA LITERATURA ......................................................... 15
2.1 EPILEPSIA REFRATÁRIA .................................................................... 15
2.2 NEUROMODULAÇÃO .......................................................................... 21
2.2.1 História ........................................................................................... 23
2.2.2 Mecanismo de Ação ...................................................................... 24
2.2.3 Indicação e Contraindicação ......................................................... 29
2.2.4 Predição ......................................................................................... 30
2.2.5 Implantação ................................................................................... 32
2.2.6 Configuração dos Parâmetros ....................................................... 34
2.2.7 Resultados e Efeitos Adversos ...................................................... 35
3 OBJETIVOS ................................................................................... 37
3.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................. 37
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................. 37
4 PACIENTES E MÉTODOS ............................................................ 38
4.1 DESENHO DO ESTUDO ...................................................................... 38
4.2 CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES ................................................... 38
4.2.1 Dados Clínicos ............................................................................... 38
4.2.2 Consentimento de Doação do Material ......................................... 38
4.2.3 Coleta dos Dados .......................................................................... 38
4.2.4 Seleção dos Pacientes .................................................................. 39
4.2.5 Análise do Perfil dos Pacientes ..................................................... 39
4.2.6 Análise dos Resultados Obtidos .................................................... 40
4.2.7 Análise Estatística ......................................................................... 40
5 RESULTADOS .............................................................................. 41
6 DISCUSSÃO .................................................................................. 50
7 CONCLUSÕES .............................................................................. 54
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA ................................................... 55
ANEXO .......................................................................................... 61
13
1 INTRODUÇÃO
Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo têm o
diagnóstico de epilepsia e cerca de 80% destas vivem em países
considerados com baixo e médio desenvolvimento. Não existem estudos
epidemiológicos robustos no Brasil, entretanto, um estudo na região de São
José do Rio Preto identificou que a prevalência era elevada, semelhante à
de outras nações em desenvolvimento, particularmente da América Latina
(BORGES et al., 2004).
Uma proporção de 20 a 40% de todos os pacientes com epilepsia
não irá apresentar controle de suas crises, apesar do uso adequado de
fármacos antiepilépticos (FAEs) (BRODIE et al., 2012). Esse grupo de
pacientes é considerado com o diagnóstico de epilepsia farmacorresistente
(EFR), definida como falha terapêutica de dois FAEs bem tolerados e
apropriadamente escolhidos, utilizados como monoterapias ou em
combinação, em que o estado sem crises seja muito pouco provável de ser
alcançado com outros esquemas terapêuticos (KWAN et al., 2010).
O paciente com epilepsia refratária apresenta uma
morbimortalidade maior, comparado com a população geral e com os
pacientes com epilepsia controlada. Existe comprometimento das funções
cognitivas, comorbidades psiquiátricas, além de maior risco de lesões por
traumas, efeitos adversos de medicações e hospitalizações que irão
influenciar as relações sociais e de trabalho do paciente. Tal evolução
justifica a procura de soluções a fim de controlar e/ou reduzir a frequência
das crises. Estudos evidenciam que a queda na qualidade de vida destes
pacientes acompanha diretamente o curso temporal da atividade da doença
e oscila pela gravidade peculiar de cada caso (KANNER e BALABANOV,
2002).
Quando estamos diante de um paciente com EFR é fundamental a
avaliação de tratamentos não farmacológicos. Nos casos dos pacientes com
epilepsia temporal esclerose hipocampal, uma das formas de EFR mais
prevalentes, sabe-se que a resposta à cirurgia ressectiva é melhor que a
14
manutenção da medicação (WIEBE et al., 2001). Entretanto nas epilepsias
extratemporais, especialmente com imagem normal, e nas generalizadas, a
opção de cirurgia ressectiva passa a ser remota. Por isso, outras formas de
tratamentos não farmacológicos devem ser aventadas, como dieta
cetogênica e neuromodulação.
Ao considerar a neuromodulação para tratamento de epilepsia no
Brasil, temos como opção aprovada pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA) a estimulação do nervo vago (VNS) e a estimulação
cerebral profunda (DBS).
A terapia VNS é uma neuromodulação na qual se utiliza um
gerador programável implantado na região subclavicular que envia pulsos
elétricos a um eletrodo conectado ao nervo vago na região cervical
(MERTENS et al., 2018).
A aprovação pela ANVISA para o uso no Brasil ocorreu no ano de
2000. Recentemente o comitê de neuromodulação da Liga Brasileira de
Epilepsia publicou as recomendações para o uso da VNS e DBS (TERRA et
al., 2016).
A terapia VNS demonstra ser uma modalidade de tratamento
promissora no tratamento da EFR com o propósito de redução da frequência
das crises epilépticas. A resposta ao tratamento permanece variável, com
média de 50% dos pacientes atingindo uma redução de 50% ou mais na
frequência de crises.
Mesmo com seu uso na prática clínica há mais de 20 anos, ainda
não se sabe exatamente o mecanismo de seus efeitos na modulação das
convulsões e ainda não foram estabelecidos os fatores preditivos de
pacientes com boa resposta (HACHEM et al., 2018).
Até o momento não existem estudos brasileiros que identifiquem o
perfil dos pacientes implantados com gerador de VNS e suas taxas de
resposta. Este estudo tem como objetivo avaliar a taxa de resposta de
pacientes implantados com gerador de VNS em diversos centros nacionais e
identificar um perfil de melhor resposta à terapia.
15
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 EPILEPSIA REFRATÁRIA
Epilepsia, do grego “epilambanein” (epi - “sobre, de cima”; e
lambanein - “tomar posse, capturar”), é uma doença do cérebro
caracterizada por uma predisposição duradoura de gerar crises epilépticas.
Para tal, definimos crise epiléptica como a ocorrência transitória de sinais
e/ou sintomas devido à atividade neuronal excessiva ou síncrona anormal
no cérebro (FISHER et al., 2005; FALCO-WALTER et al., 2018).
Em 2014 a Liga Internacional contra Epilepsia (International
League Against Epilepsy - ILAE) publicou uma definição prática de epilepsia
na qual foi proposto que o diagnóstico de epilepsia poderia ser feito após a
presença de duas ou mais crises epilépticas não provocadas com intervalos
superiores há 24 horas ou uma crise não provocada com probabilidade de
recorrência de pelo menos 60% ou, ainda, no diagnóstico de uma síndrome
epiléptica. Outro termo abordado foi “epilepsias resolvidas”, que abrange o
grupo de pacientes com epilepsia idade-dependente que se tornam livres de
crises em sua evolução e pacientes diagnosticados com epilepsia que se
apresentam livres de crise por 10 anos e sem utilizar nenhum FAEs nos
últimos cinco anos (FISHER et al., 2014). A respeito da definição do tipo de
epilepsia, simplificado, o diagnóstico deve ser feito com bases clínicas e
corroborado pelos achados de EEG. O termo “focal” inclui distúrbios
unifocais e multifocais, bem como envolvendo um hemisfério, atividades
epilépticas focais no EEG, em que podem ser encontradas crises focais
perceptivas, crises focais ispercepti as, crises ocais motoras e n o
motoras e crises ocais e o uin o para crises t nico-c nicas bilaterais. Já o
termo “generalizado” apresenta atividade epiléptica em ambos os
hemisférios (atividade generalizada) e incluem crises e aus ncia,
mioc nicas, at nicas, t nicas e t nico-c nicas (FALCO-WALTER et al.,
2018).
16
O registro histórico de epilepsia transcende os círculos
acadêmicos, apresentando relatos fascinantes e o surgimento de mitos.
Representações artísticas de crises epilépticas expõem e imortalizam o
tema através de pinturas, poemas, contos e relatos. A epilepsia tem sua
presença na humanidade durante a maior parte da extensão da história
documentada, muitas vezes relacionada como uma doença ligada aos
deuses, doença sagrada.
Relatos egípcios descrevem casos similares a sintomas
observados na epilepsia, além de teorias a respeito de uma linhagem inteira
de faraós com uma forma sindrômica da doença.
Os astecas relacionavam a doença como uma forma de punição
de um deus furioso. Na Idade Média e Renascença, o tema assumiu fervor
religioso, considerado uma "maquinação demoníaca" e sua cura, um ato de
intercessão divina.
Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo têm o
diagnóstico de epilepsia destas, cerca de 80%, vivem em países
considerados com baixo e médio desenvolvimento (LEONARDI e USTUN,
2002). Não existem estudos epidemiológicos robustos no Brasil, entretanto,
um estudo na região de São José do Rio Preto identificou que a prevalência
tanto de epilepsia ativa como acumulada era elevada e semelhante à de
outras nações em desenvolvimento, particularmente da América Latina
(BORGES et al., 2004).
Cerca de 22,5% dos pacientes com epilepsia não ficam livres de
crise (PICOT et al., 2008), mesmo com a farmacoterapia adequada e,
desses, aproximadamente 30% podem ser candidatos a cirurgia de epilepsia
(KWAN e BRODIE, 2000). Nesse caso, definimos como EFR. A definição
atualmente utilizada para alocarmos os pacientes nesse grupo foi publicada
por Kwan et al. em 2010 e estabelece que os pacientes com EFR são
aqueles nos quais ocorre falha em alcançar o controle de crises sustentado,
após o uso de pelo menos dois fármacos tolerados, escolhidos
adequadamente e utilizados de acordo com a posologia adequada, seja em
monoterapia ou em combinação. (KWAN et al., 2010). Como esses
pacientes têm uma chance pequena de resposta aos FAEs, outras terapias,
17
para se tentar obter o controle de crises, devem ser tentadas. (Brodie et al.,
2012)
Para o diagnóstico de tal estado é necessário ressaltar a
importância do conhecimento dos estudos de cada fármaco, nos quais
informações como a correta dosagem, efeitos adversos, formulação,
interação medicamentosa e outros serão avaliadas ao ser considerado um
tratamento adequado para o paciente.
A falha medicamentosa durante um tratamento é considerada na
presença de crises ou até mesmo somente de episódios
perceptivos/sensações que antecedem as crises, que possam ser
classificados como auras, durante o correto uso de um fármaco em que se
atinja sua dosagem plena prevista para máxima eficácia.
Perante tal situação, ressalta-se a necessidade de minuciosa
revisão para uma adequada intervenção. Isto é, a correta classificação de
epilepsia e crise epiléptica, a escolha do FAE certamente indicado para a
situação, a utilização de cada medicação até sua dosagem máxima efetiva
em monoterapia ou associação. É de grande importância que a avaliação do
FAE seja respaldada na confiabilidade de um estudo clínico com
requerimentos apropriados contemplados.
Um erro comum da prática clínica em epilepsia é a retirada de um
FAE antes mesmo de se atingir sua dosagem terapêutica adequada por um
determinado tempo de uso necessário previsto no teste, o que ocasiona
uma incorreta troca de medicação e incorretas classificações de pacientes
com epilepsia refratária (KWAN et al., 2010).
Efeitos adversos são levados em consideração, contudo, a troca
de FAE devido a esta situação não deve ser considerada uma falha
terapêutica. Nesta situação, a troca de medicação não foi devida à falta de
eficácia para o controle de crises, tendo este resultado como não influente
na previsão de ser alcançado um controle de crises com outras drogas.
A finalidade máxima de todo tratamento para epilepsia é atingir o
estado livre de crises (ausência de qualquer tipo de crise epiléptica ou
aura), que consiste na duração do estado por pelo menos 12 meses ou três
18
vezes o intervalo intercrises atingido previamente à nova intervenção, sendo
considerado o maior valor. Mesmo com o lançamento de novas medicações,
ainda não há alteração na taxa de eficácia. Deste modo, se faz necessário
chamar a atenção para tal tema que apresenta grande incidência nos
pacientes epilépticos, a fim de que haja conhecimento organizado para uma
abordagem correta e satisfatória na manutenção do quadro epiléptico e
qualidade de vida do paciente (KWAN et al., 2010).
É de extrema importância estar atento a situações que possam
mimetizar a refratariedade ao tratamento farmacológico. A
pseudorrefratariedade, na qual o tratamento não é adequado ou apropriado,
deve ser devidamente investigada, como, por exemplo, síncope, migrânea
com aura, e crises psicogênicas não epiléticas. A seleção do fármaco
prescrito deve ser adequada em relação à dosagem e ao tipo de crise ou
síndrome epiléptica. Outras causas de falha no controle das crises
epilépticas podem estar relacionadas ao estilo de vida ou comportamento do
paciente, como a adesão inadequada ao regime terapêutico, o abuso de
álcool e drogas recreativas, estresse e privação de sono.
A presença de refratariedade possui grande impacto na morbidade
e mortalidade desses pacientes, com interferência na qualidade de vida. O
uso de vários FAEs e seus efeitos adversos, além das consequências das
próprias crises em si são fatores diretos que reduzem a qualidade de vida
das pessoas com epilepsia. Gilliam et al., em 2004, mostraram que os
efeitos adversos dos FAEs tinham mais relação na qualidade de vida que a
frequência de crises em si, como visto na figura 1.
19
Figura 1 - Qualidade de vida versus taxa de crises mensais e score de
efeitos adversos
A mortalidade deste grupo é grande por diversas razões, incluindo
morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP), acidentes, doenças
20
vasculares, suicídio, pneumonia e outros fatores diretamente relacionados
(tumores cerebrais, doenças neurodegenerativas, etc.) (LAXER et al., 2014).
Nesse grupo de pacientes opções de tratamento não
farmacológicas são necessárias e devem ser escolhidas de acordo com o
perfil de cada paciente. Entre as opções de tratamento não farmacológico
podemos citar as cirurgias ressectivas, cirurgias paliativas, neuromodulação
e dieta cetogênica.
As cirurgias ressectivas têm como objetivo a remoção da área
epileptogênica, demonstrando-se ser uma intervenção de grande efetividade
no tratamento das epilepsias refratárias lesionais. O resultado depende do
quanto bem identificada é a zona epileptogênica, com sua total remoção e,
se possível, sem ressecção de área do córtex funcional essencial. O critério
de seleção para neurocirurgia inclui um diagnóstico confirmado de epilepsia
refratária, um paciente motivado, crises incapacitantes e focos em regiões
possíveis de ressecção. A epilepsia do lobo temporal com esclerose mesial
hipocampal é a síndrome epiléptica com mais alta taxa de permanência de
ausência de crises, variando de 54 a 80% (WIEBE et al., 2001).
O principal objetivo da avaliação pré-cirúrgica nos pacientes com
epilepsia farmacorresistente é a identificação da área cortical capaz de
gerar crises e cuja remoção ou desconexão resultará em controle de crises.
Essa área é chamada de zona epileptogênica e inclui não só a área que
gera as crises habituais do paciente, como também outras regiões com
potencial epileptogênico, que podem passar a gerar crises se não
removidas, mesmo que a zona de início ictal seja retirada. Esse conceito é
puramente teórico, com sua extensão e localização indeterminadas até que
realmente o paciente permaneça livre de crises após a cirurgia. Nesse caso,
podemos afirmar que a zona epileptogênica estava incluída na área
removida cirurgicamente. Os diferentes métodos diagnósticos disponíveis
atualmente são fundamentais para a definição de diferentes zonas corticais
(zona sintomatogênica, zona irritativa, zona de início ictal, lesão
epileptogênica e zona de déficit funcional) necessárias para estimar a
localização e extensão da zona epileptogênica.
21
A avaliação pré-cirúrgica é fundamental para a definição da
possibilidade de cirurgia ressectiva. Nessa avaliação o paciente
necessariamente tem que ser investigado com ressonância magnética (RM)
de crânio, videomonitorização com registro de crises, avaliação pela
neuropsicologia e podendo fazer uso de outros exames que possam ajudar
na identificação da zona epileptogênica, como tomografia de emissão de
pósitrons, cintilografia cerebral e RM funcional.
As cirurgias paliativas são aquelas nas quais não se remove a
área epileptogênica, porém ajudam reduzir a frequência de intensidade das
crises, bem como sua evolução para tônico-clônica bilateral. São utilizadas
nos casos em que não é possível a remoção do foco epiléptico, quer por não
ter sido identificado, por ser multifocal ou ainda por estar em uma área
eloquente.
Na maioria das vezes, as cirurgias paliativas são cirurgias
desconectivas, onde o objetivo é interromper a propagação das crises
cortando as vias neurais envolvidas nas crises, ao invés da remoção da
área epileptogênica. Incluímos nesse grupo as calosotomias,
quadrantectomias e as hemisferectomias.
Ainda dentro das cirurgias paliativas, temos as cirurgias de
neuromodulação.
Não há apenas propostas cirúrgicas relacionadas no tratamento
da EFR. A utilização de dieta cetogênica é uma opção também.
2.2 NEUROMODULAÇÃO
A neuromodulação é definida pela sociedade internacional de
neuromodulação como uma modificação na atividade neural através da
distribuição direta de um estímulo, como estimulação elétrica ou de agentes
químicos, para uma região neurológica específica do corpo. Ela pode ajudar
a recuperar uma função ou aliviar sintomas que possuam uma base
neurológica. Os principais dispositivos existentes no momento para ajudar
22
no controle das crises epilépticas são a terapia VNS, DBS e
neuroestimulação responsiva (RNS). Somente as duas primeiras são
disponíveis no Brasil.
A estimulação elétrica com objetivo de controle de epilepsia tem
sido praticada por pelo menos 2000 anos. Em 76 a.C., o herborista grego
Pedanius Discorides defendeu o tratamento das convulsões com as raias
elétricas torpedo (Torpedo nobiliana). Há diversos relatos de uso de
choques elétricos em pacientes epilépticos ao longo da história, porém, em
1938, Percival Bailey e Frederic Bremer, de Chicago, demonstraram que a
estimulação do coto proximal do nervo vago decepado de gatos causava
alterações nos eletroencefalogramas dos animais (KELLAWAY, 1946).
A estimulação cerebral profunda envolve a entrega de uma
corrente ao parênquima cerebral através de eletrodos implantados no núcleo
anterior do tálamo, o núcleo mediano do tálamo, o núcleo cerebelar e
outros. Durante a última década, uma série de estudos pré-clínicos e
clínicos mostraram que a DBS no núcleo anterior do tálamo reduz as taxas
de crises epilépticas e aumenta a latência para o desenvolvimento de
convulsões e status epilepticus em modelos experimentais (COVOLAN et
al., 2014). O estudo Sante mostrou, durante o seu acompanhamento de
longo prazo após a implantação de DBS, uma taxa de redução de 40% das
crises no primeiro ano pós-implante e 69% em cinco anos. Os efeitos
colaterais potenciais mais graves da terapia DBS para a epilepsia foram
morte, infecção, hemorragia e status epilepticus. Além disso, os pacientes
implantados com DBS tiveram uma taxa maior de depressão (SALANOVA et
al., 2015).
No Brasil, a terapia com DBS é aprovada pela Agência Nacional
de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso em pacientes com epilepsia e que
já tenham sido implantados com terapia de VNS, sem melhora significativa
por pelo menos dois anos.
23
2.2.1 História
A estimulação do nervo vago foi inicialmente proposta em 1792
por Parry com o intuito de reduzir o débito cardíaco e consequente fluxo
sanguíneo cerebral (PARRY, 1792). Em 1934, Soma Weiss propôs que a
resposta direta cerebral consequente à compressão do seio carotídeo,
causando síncope em humanos, se difere da estimulação da pressão
sanguínea ou frequência cardíaca (OGBONNAYA e KALIAPERUMAL, 2013).
Distintas pesquisas no século XX, como Bailey e Bremer em 1938,
Dell e Olson em 1951 e Zabara em 1985, deram seguimento ao estudo da
estimulação do nervo vago, iniciando a identificação das possíveis regiões
ativadas responsáveis pelos efeitos cerebrais vistos e sobre sua capacidade
de alterar a atividade elétrica cerebral e reduzir crises epilépticas
(OGBONNAYA e KALIAPERUMAL, 2013; OLIVEIRA et al., 2017).
A utilização deste estímulo elétrico vagal foi realizada pela
primeira vez com intuito de tratamento de epilepsia pelo neurologista norte-
americano James Corning devido à hipótese de a mesma ser causada pelo
excesso do fluxo sanguíneo cerebral (LANSKA, 2002).
Após realização de ensaios clínicos controlados, a terapia da
estimulação do nervo vago foi aprovada para tratamento de epilepsia
refratária focal com redução da intensidade e frequência das crises
epilépticas em pacientes não candidatos a tratamento cirúrgico
convencional, na comunidade europeia em 1994 (TERRA et al., 2016;
OLIVEIRA et al., 2017) e pela Food and Drug Administration (FDA) nos EUA
em 1997 (OGBONNAYA e KALIAPERUMAL, 2013; TERRA et al., 2016;
YUAN e SILBERSTEIN, 2016). No Brasil a terapia foi aprovada pela ANVISA
em 2000, para pacientes adultos e crianças diagnosticados com epilepsia
refratária focal ou generalizada (TERRA et al., 2016).
Após mais de duas décadas de utilização da VNS, seu exato
mecanismo, efeitos na neuromodulação, sob as crises epilépticas,
permanecem necessitando de maior compreensão. A larga investigação
desta terapia teve como foco os conhecimentos das estruturas anatômicas e
24
sistema neurotransmissor. Na atualidade, os avanços tecnológicos de
exames apurados funcionais e de imagens cerebrais possibilitaram mapear
a diversa rede neural, em que se inicia uma nova perspectiva da complexa
rede neural entre o tronco cerebral e regiões subcortical e cortical, com a
possibilidade de elucidar a ação antiepiléptica da terapia VNS (HACHEM et
al., 2018).
2.2.2 Mecanismo de Ação
O nervo vago é o mais extenso dos nervos cranianos. Apresenta
ramos comunicantes com os nervos facial, glossofaríngeo, acessório,
hipoglosso, e apresenta sua passagem cervical entre a artéria carótida e a
veia jugular interna. Os nervos faríngeos surgem do gânglio inferior do vago
e passam entre as artérias carótidas externa e interna. O nervo laríngeo
superior origina-se do gânglio inferior do vago, se divide em ramo interno e
ramo externo, tendo sua ramificação interna abrangendo inervação desde a
epiglote até as cordas vocais (KLINKENBERG, 2015; HACHEM et al., 2018),
como visto na figura 2.
25
Figura 2 - Anatomia do nervo vago e localização do implante de
eletrodos VNS
(Adaptado de Yuan e Silberstein, 2016).
Ele é um nervo misto com aproximadamente 80% de fibras
aferentes que se distribuem em fibras mielinadas A, fibras mielinadas B e
fibras não mielinadas C. As fibras A são largas e responsáveis por
informações viscerais aferentes, enquanto que as fibras B são menores e
dispõem de sinais parassimpáticos. As fibras C são as mais numerosas, não
mielinadas, pequenas, e levam sinais aferentes viscerais para o sistema
nervoso central (SNC).
26
Esta transferência de sinais para o SNC através vias aferentes
vagais se projeta inicialmente para o núcleo do trato solitário (NTS),
servindo como o centro da distribuição aos outros núcleos no tronco
cerebral após o estímulo vagal. A redistribuição do estímulo percorre entre o
núcleo locus coeruleus (LC), núcleos da rafe dorsal (DRN) e núcleo
parabraquial (PBN), e posteriormente segue para o hipotálamo, hipocampos,
amígdala, tálamo, ínsula e suas redes neurais envolvidas (ATTENELLO et
al., 2015; KLINKENBERG, 2015; HACHEM et al., 2018). (Figura 3)
Figura 3 - Representação das vias de estímulo VNS no sistema nervoso
central
(Adaptado de Johnson e Wilson, 2018).
O nervo vagal direito apresenta mais fibras eferentes cardíacas em
comparação com o do lado esquerdo, além de inervar o nodo sinoatrial que
está envolvido na função do controle do ritmo cardíaco. O nervo vago esquerdo
inerva o nodo atrioventricular esquerdo, correlacionado à inervação da
contração cardíaca e com a consequente regulação do débito cardíaco e pouca
27
ação sob o ritmo cardíaco, o que justifica a preferência de sua utilização na
terapia de estimulação do nervo vago (KLINKENBERG, 2015).
O locus coeruleus (LC) (Figura 4) foi identificado como um dos
pontos-chave para a atividade antiepiléptica na estimulação do nervo vago
(HULSEY et al., 2017). Esse núcleo envia suas projeções para as estruturas
límbicas (HACHEM et al., 2018) e é um dos sítios primários dos neurônios
noradrenérgicos, o que justifica sua ação antiepiléptica. Breves estímulos ao
nervo vago aumentam disparos dos neurônios noradrenérgicos, com a
consequente elevação das concentrações de norepinefrina na amígdala,
hipocampos e córtex pré-frontal (RAEDT et al., 2011). Estudos identificaram
a correlação positiva do aumento dos níveis de norepinefrina nessas regiões
com a boa resposta terapêutica antiepiléptica, além de demonstrar que a
lesão do LC causa bloqueio deste efeito antiepiléptico (BENARROCH, 2009;
HULSEY et al., 2017; HACHEM et al., 2018).
Figura 4 - Localização do locus coeruleus no tronco cerebral (faixa
azul)
28
Além do envolvimento do LC, a estimulação pela VNS também
perpassa por vias serotoninérgicas cerebrais através da ação do estímulo
no núcleo dorsal da Rafe (DRN). Diferentemente do LC, o DRN aparenta ter
uma resposta mais lentificada, sem que haja uma ação efetiva em um breve
período de estimulação. Há evidências que suportam este efeito da via
sináptica entre LC-DRN, com abolição de seu efeito antiepiléptico após
lesão da mesma ou após a destruição seletiva de neurônios
serotoninérgicos em modelo de indução química de crises epilépticas
(HULSEY et al., 2017).
Ambos os núcleos, NTS e LC, estimulam o núcleo parabraqueal
(PBN), identificado através de exame de Ressonância Magnética com blood
oxygenation level-dependent (BOLD). O PBN age com importância
significativa na regulação da circuitaria tálamo-cortical, região com grande
participação na geração e propagação das crises epilépticas, mais
especificamente na ativação intralaminar do núcleo talâmico (HULSEY et al.,
2017). Como visto anteriormente, a figura 3 demonstra o esquema de
ativação dos núcleos relacionados com a ação da terapia VNS.
Múltiplas linhas de estudos atuais demonstram a importância da
neuroplasticidade na amígdala e hipocampos na resposta à VNS. É
postulado que estes efeitos são iniciados através das ações
noradrenérgicas e serotoninérgicas (RAEDT et al., 2011; HULSEY et al.,
2017).
Em adição a este mecanismo de ação acima descrito, relacionado
ao modo normal, existem ainda formas de atuação agudas que ajudam a
interrupção ou redução da intensidade e duração das crises. Um magneto,
imã fixado a uma pulseira, é disponibilizado junto ao aparelho e orienta-se
ao paciente e a seus acompanhantes para que seja utilizado em momentos
de aura ou até mesmo durante as crises. Ao ter contato por cerca de três
segundos com o gerador, é iniciado um novo ciclo de pulso pré-programado,
com uma corrente maior do que a pré-programada, para que seja abortada a
possível atividade epiléptica. Outra forma utilizada em atuação aguda
encontra-se no novo gerador Aspire com o dispositivo Autostim, no qual é
realizada a leitura constante da frequência cardíaca do paciente e é ativada
29
a liberação de um ciclo de pulso, similar à utilização do magneto, quando
houver a elevação de um percentual, este predefinido pelo profissional, da
frequência cardíaca (FISHER et al., 2016; HAMILTON et al., 2018).
2.2.3 Indicação e Contraindicação
A terapia de neuromodulação por estimulação do nervo vago está
indicada para pacientes, crianças ou adultos, que se encontrem com
diagnóstico clínico de epilepsia refratária, falha no tratamento farmacológico
em monoterapia ou regime combinado de duas ou mais drogas em
dosagens adequadas e devidamente eficientes para seu tipo de epilepsia, e
descartada a possibilidade de tratamento cirúrgico ressectivo ou recusa do
paciente da proposta cirúrgica ressectiva após plena explicação dos seus
possíveis benefícios e riscos.
Em situações especiais, apesar de não ter indicação formal, a
terapia VNS deve ser considerada como uma possível terapia para casos de
epilepsia mioclônica progressiva, epilepsias genéticas ou metabólicas,
status epiléptico superrefratário (TERRA et al., 2016).
Com a avaliação de riscos e benefícios da terapia VNS, é definida
como contraindicação para pacientes com vagotomia cervical esquerda ou
bilateral, pacientes diante da terapia de diatermia e pacientes com arritmia
cardíaca (apenas para gerador com a função AutoStim) clinicamente
significativas ou que estão a receber tratamentos que interferem com as
respostas normais intrínsecas da frequência cardíaca (LIVANOVA, 2017).
30
Figura 5 - Diagrama de indicação de VNS
2.2.4 Predição
Apesar de estar em uso há mais de duas décadas, a população
que melhor se beneficiaria ainda é desconhecida. Vários estudos tentaram
abordar este assunto, contudo, nenhum chegou a um consenso. Englot et al.
(2011) abordam em sua revisão uma resposta melhor à terapia VNS para
pacientes com epilepsias generalizadas, epilepsia pós-traumática e
esclerose tuberosa, além de sugerir uma resposta melhor em crianças
menores de 6 anos de idade. Os mesmos autores, anos depois, verificaram
que, além do benefício em pacientes com epilepsias generalizadas,
pacientes com epilepsia não lesional seriam uma população que também
apresentava melhor resposta à terapia VNS (ENGLOT et al., 2016).
31
Entretanto, há necessidade de olhar crítico a esses resultados, pois os
mesmos são de pacientes já com epilepsias de difícil controle, de onde
foram retirados devidamente pacientes aptos a realizar tratamento cirúrgico
ressectivo, sendo o grupo final avaliado com VNS já, em sua maioria, com
epilepsia não lesional e epilepsias generalizadas.
Outros estudos relacionam a ausência de atividade epiléptica
bilateral como fator preditivo positivo, tendo pacientes com epilepsia focal
associados à melhor resposta à terapia VNS (JANSZKY et al., 2005; KIM et
al., 2017), no qual pacientes não respondedores apresentam EEG interictal
com características mais assimétricas (DE VOS et al., 2011). A epilepsia do
lobo temporal, com ou sem participação de outras regiões, já foi descrita
como tendo uma resposta mais rápida na terapia VNS em comparação a
pacientes sem atividade epiléptica temporal, contudo, a presença de lesão
identificada pela ressonância magnética neste grupo aparenta se relacionar
a resposta mais tardia (ARCOS et al., 2014). Dentro do grupo de estudos
junto ao EEG, é sugerida a presença de potenciais lentos com polaridades
positivas corticais que devem ser considerados como possíveis
biomarcadores de boa resposta ao tratamento (BAYASGALAN et al., 2017).
Com a liberação e maior demanda na aplicação da terapia
neuromoduladora em crianças, é notada sua melhora neste grupo de
pacientes e sugerida a relação da melhor resposta da VNS com sua
implementação precoce (OROSZ et al., 2014; LAGAE et al., 2015) e
reconhecida a melhora do efeito a longo prazo da terapia VNS (ELLIOTT et
al., 2011).
Alterando o foco do sistema nervoso central, há estudos que
sugerem a relação da variação do ritmo cardíaco do paciente, anterior à
colocação do dispositivo VNS, como um possível preditor, no qual pacientes
com um menor comprometimento do controle cardíaco parassimpático ou do
tônus vagal estão mais propensos a melhores respostas ao tratamento com
VNS (LIU et al., 2017; 2018).
Lund et al. em 2011 viram, em seu trabalho, que pacientes com
deficiência intelectual apresentam piores resultados comparados com o
grupo geral de epilepsia sem este fator. Outros fatores indiretos, não ligados
32
à frequência de crises, ainda são discutidos a respeito da terapia, mas com
provável consequência para os pontos discutidos anteriormente. Dentre eles
se destacam o possível efeito de dessincronização como potencial impacto
na terapia, variações do ritmo cardíaco e duração de taquicardia, redução
da intensidade das crises, estado ictal e estado pós-ictal (RAVAN et al.,
2017; RYVLIN et al., 2018).
BABAJANI-FEREMI et al., em 2018, com seu artigo recente, nos
apresentam uma nova visão dos próximos estudos relacionados à complexa
rede do sistema nervoso central e sua contribuição não só para fatores de
predição de terapias antiepilépticas, mas do entendimento global, dentro do
tema epilepsia e da neurociências em geral. Através de estudo com a
tecnologia MEG, os autores identificam que pacientes epilépticos, tanto
bons respondedores à terapia VNS como não respondedores, apresentam
uma alta transitividade e uma baixa modularidade ao serem comparados
com o grupo controle. Termos pouco discutidos ainda atualmente em artigos
sobre o tema em discussão, mas que demonstram avaliar a integridade das
redes neurais e como estas estão interagindo entre si. O estudo conclui
afirmando haver diferença entre a transitividade e modularidade entre
pacientes com boa resposta à terapia VNS dos não respondedores, através
de avaliação pré-VNS com MEG, sugerindo, assim, o possível uso como
biomarcadores para pacientes de boa resposta à terapia VNS.
2.2.5 Implantação
Durante o procedimento cirúrgico, um eletrodo bipolar é
posicionado em volta do nervo vago esquerdo e conectado por via
subdérmica ao gerador implantado no subcutâneo da região subclavicular
ipsilateral, como observado nas figuras 6 e 7.
33
Figura 6 - Posicionamento do eletrodo e gerador
(Adaptado de Klinkenberg, 2015).
Figura 7 - Eletrodos VNS acoplados no nervo vago
(Adaptado de Yuan e Silberstein, 2016).
34
2.2.6 Configuração dos Parâmetros
Os parâmetros programáveis para o gerador de impulsos se
dividem em cinco itens:
a) Corrente de saída de 0,00 a 3,5mA;
b) Frequência do sinal 1 a 30HZ;
c) Largura de impulso de 130 a 1000μs;
d) Tempo do sinal ligado de 7 a 60 seg.;
e) Tempo do sinal desligado de 0,2 a 180 min.
Convém ressaltar que o paciente inicia o tratamento com
aumentos mínimos da corrente de saída, e é realizado em consultas
seriadas o aumento da mesma progressivamente, respeitando as
individualidades de cada paciente.
Além dos itens descritos anteriormente, parâmetros de
funcionamento básico, é possível habilitar e configurar a utilização do íman
e, para modelos VNS com AutoStim, a configuração também de sua
estimulação automática e detecção de convulsões.
A estimulação automática (AutoStim) e a detecção de convulsões
funcionam juntas, havendo uma avaliação da frequência cardíaca do
paciente pelo aparelho. E, posteriormente, o examinador define a
sensibilidade para que apenas batimentos cardíacos com base na onda R
da morfologia do ECG sejam declarados e, com o limiar definido, assim,
seja realizada a estimulação automática (alterações ictais do ritmo
cardíaco).
Para que seja evitado algum erro durante a configuração do
gerador, é orientado sempre interrogar o aparelho na primeira e última etapa
em cada visita médica, manter tablet conectado em fonte de energia quando
não em uso e desconectado de fonte de energia durante sua utilização,
verificar a bateria na antena, ter atenção a possíveis mensagens de alerta e
35
realizar o teste diagnóstico para verificação do aparelho após sua
configuração (LIVANOVA, 2017).
Tabela 1 - Parâmetros de ajuste do VNS
Parâmetro Unidades Faixa
Corrente de Saída Milliamps (mA) 0-3,5
Frequência de Sinal Hertz (Hz) 1-30
Largura de Pulso Microssegundos (μs) 130-1000
Tempo de Sinal Ligado Segundos (seg.) 7-60
Tempo de Sinal Desligado Minutos (min.) 0,2-180
2.2.7 Resultados e Efeitos Adversos
Nota-se que, mesmo diante da discordância no tema de predição,
é unânime o reconhecimento do resultado de melhora com a terapia VNS de
50%, em média, levando em conta as variações entre idade do paciente,
tempo de doença, tipos de crise ou síndrome, etc. (ELLIOT et al., 2011;
ENGLOT et al., 2011). Convém ressaltar relatos na melhora da qualidade de
vida, o que demonstra não só o benefício na redução das crises, mas em
um estado de melhora na intensidade das crises e redução do estado pós-
ictal, melhora na comunicação verbal, estado do humor, paciente mais alerta
e melhora do rendimento em aprendizagem ou profissional (ENGLOT et al.,
2017; RYVLIN et al., 2018).
A terapia VNS é segura e em geral bem tolerada pelos pacientes.
Efeitos adversos são transitórios e relacionados principalmente durante a
liberação do pulso do gerador, que é previamente programado pelo médico.
Dentre os mais comuns estão a alteração da voz, tosse, incômodo local
cervical e parestesia. Em menor frequência pode haver dispneia, náuseas e
36
irritação laríngea, que são prontamente revertidos com a redução da
corrente liberada pelo gerador (ARCOS et al., 2014; WHELESS et al., 2018).
37
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
O presente projeto tem como objetivo geral a análise dos perfis
dos pacientes em uso de estimulador do nervo vago, visando à identificação
de predisposição e fatores de otimização da terapia a fim de antecipar sua
indicação e bem como a definição do perfil de melhor resposta.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a) Identificar pacientes em tratamento com neuromodulação - estimulador do
nervo vago;
b) Avaliar o perfil epidemiológico dos pacientes através dos dados coletados
e registrados na tabela.
38
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 DESENHO DO ESTUDO
Estudo descritivo, retrospectivo de corte transversal.
4.2 CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
4.2.1 Dados Clínicos
Foram utilizadas neste trabalho dados provenientes de pacientes
apresentando quadro de epilepsia refratária em uso de terapia de
neuromodulação - estimulação do nervo vago. Os dados obtidos foram de
banco de dados doado ao Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer
(IECPN).
4.2.2 Consentimento de Doação do Material
Este projeto foi submetido ao Comitê de Ética - Hospital Universitário
Antônio Pedro/Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense e ao
Comitê de Ética do Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer - IECérebro,
estando aprovado na Plataforma Brasil sob os respectivos números:
14338019.0.0000.5243 e 14338019.0.3001.8110.
4.2.3 Coleta dos Dados
A coleta dos dados foi realizada pelo pesquisador responsável
pelo projeto e sob orientação para seu registro em forma de tabela. O meio
utilizado será a revisão de banco de dados doado ao IECPN.
39
4.2.4 Seleção dos Pacientes
Os critérios de inclusão para este estudo englobam pacientes com
diagnóstico de epilepsia refratária, com ou sem abordagem cirúrgica prévia,
em utilização da terapia de neuromodulação do tipo estimuladora do nervo
vago.
Como critérios de exclusão, podemos mencionar: pacientes com
complicações referentes ao implante do estimulador do nervo vago, não
possibilitando iniciar a terapia com o dispositivo em modo operante (ligado)
e pacientes com menos de seis meses de gerador ligado.
4.2.5 Análise do Perfil dos Pacientes
As variáveis relacionadas ao dispositivo de estimulação do nervo
vago foram analisadas a partir do conjunto de dados coletados de banco de
dados doados ao IECPN, permitindo traçar um perfil dos pacientes e do uso
da terapia em questão. Os dados estarão tabulados como: iniciais do
paciente, sexo, data de nascimento, presença de deficiência mental,
etiologias (sem etiologia, genética, malformação do desenvolvimento
cortical, malformação vascular, tumor, Síndrome de Lennox Gastaut e
encefalomalácia/encefalite), ressonância magnética alterada, achados
eletroencefalográficos (normal, focal, generalizado, temporal, anterior,
posterior), tipos de crises (focal, vários padrões e generalizada), data do
implante VNS e reimplante, respostas em redução de crise ao uso do VNS
(sem resposta, >20%, >50%, >75%, >90% e 100%), história de neurocirurgia
e tipo de cirurgia.
40
4.2.6 Análise dos Resultados Obtidos
Os resultados foram analisados visando à confiabilidade e à
padronização do registro do banco de dados. O perfil epidemiológico foi
realizado através da análise dos dados gerais (sexo, idade, características
clínicas) dos pacientes que participaram deste trabalho, junto com laudos de
exames de imagem e eletroencefalograma e dados provenientes do
aparelho de estimulação do nervo vago. Estes foram confrontados aos
resultados registrados em literatura atual.
4.2.7 Análise Estatística
Inicialmente foram calculadas frequências simples e médias das
variáveis demográficas e clínicas. Em seguida, modelos de regressão de
Poisson com variância robusta foram utilizados para estimar as razões de
probabilidade de melhora (definida como redução de pelo menos 50% das
crises) segundo cada uma dessas variáveis. Inicialmente esses modelos
foram ajustados separadamente para cada uma das variáveis. Aquelas para
as quais foram obtidos valores de p ≤ 0,20 passaram para a segunda fase
do processo de modelagem estatística. Nessa nova etapa, as variáveis que
preencheram a condição acima foram sequencialmente adicionadas a
modelos de regressão de Poisson multivariados. Aquelas com valores de p
abaixo de 0,10 foram retidas nesses modelos. Por fim, termos de interação
entre as variáveis foram avaliados.
As análises consideraram valores de p ≤ 0,05 como
estatisticamente significativos, e aqueles entre 0,06 e 0,10, como de
significância limítrofe. Buscou-se ainda repetir as análises com pontos de
corte de 75% e 100% para critério de melhora, mas os números ficaram
muito pequenos, inviabilizando o processo.
Todas as análises foram conduzidas no programa estatístico Stata
versão 15.0.
41
5 RESULTADOS
Foram analisados 214 pacientes provenientes de seis centros de
investigação de epilepsia (Curitiba, Goiânia, Belo Horizonte, Santo André,
São Paulo e Rio de Janeiro). Destes, houve perda de dados de 23
pacientes, com revisão, portanto, de 191 pacientes. (Figura 8)
Figura 8 - Diagrama de seleção dos pacientes
Dentre os pacientes analisados, 104 (54,4%) eram do sexo
masculino e 87 (45.55%) do sexo feminino. A idade de implante do VNS
variou de zero a 66 anos, com uma média de 25,0 anos e mediana de 23.
Em relação à faixa etária, a idade mínima foi de três anos e a máxima de 69
anos, com média de 29,8 anos e mediana de 28 anos. A presença de
deficiência intelectual foi observada em 115 (60,2%) dos pacientes (Gráfico
1) e o diagnóstico de síndrome de Lennox Gastaut foi visto em 22 (11,5%).
214
23 191
42
Gráfico 1 - Distribuição de deficiência intelectual
Em relação ao eletrencefalograma, a maioria, 177 (92,7%), tinha
alterações, onde 114 (60,9%) tinham atividade focal e 79 (41,6%) tinham
alterações generalizadas. Entre as alterações focais, 28 (15,1%) eram em
região temporal. Os pacientes com crises focais somente foram 100 (51%),
os com crises generalizadas, 51 (25,5%) e aqueles com múltiplos padrões
de crises foram 40 (23,4%). (Gráfico 2)
0
20
40
60
80
100
120
Sim Não
115
76
Deficiência Intelectual
43
Gráfico 2 - Distribuição dos padrões de crises
Quando avaliamos a etiologia, observamos que em 14 (7,3%)
eram genéticas, dois (1%) tinham malformação vascular, 63 (32,8%) tinham
malformação de desenvolvimento cortical, um (0,52%) possuía tumor, 54
(28,1%), encefalomalácia e 48 (25%) tinham etiologia desconhecida, como
visto no gráfico 3; em relação à Síndrome de Lennox Gastaut, esta foi
encontrada em 22 (11,5%) dos casos. (Gráfico 3)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Crises focais Crises generalizadas Crises vários padões
100
51
40
Tipos de Crises
44
Gráfico 3 - Distribuição das etiologias das epilepsias dos pacientes
Em relação à ressonância magnética, 54 eram normais, como
demonstrado na gráfico 4.
Gráfico 4 - Distribuição de anormalidades na ressonância magnética
14
63
2 1
54
48
Etiologia
Genética
Malformação cortical
Malformação vascular
Tumor
Encefalomalácia
Desconhecida
54
137
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Normal
Alterada
Ressonância de Crânio
45
Quando avaliamos a taxa de resposta nesse grupo, percebemos
que 31 pacientes não tiveram nenhuma resposta, 33 tiveram resposta
superior a 20% e inferior a 50%, resultando em uma não resposta efetiva em
64 (34%) pacientes. Os pacientes que responderam à terapia foram 127
(66,4%), que se distribuíram entre os que responderam entre >50 e 75%,
>75 e <90%, >90 e <100% e livre de crises. Quarenta e quatro (23,4%)
pacientes responderam com uma taxa superior a 50%, mas inferior a 75%, e
38 (19,2%) obtiveram uma resposta superior a 75% e inferior a 90%.
Aqueles que responderam acima de 90%, porém ainda tinham crises, foram
35 (17,7%), e observamos que havia 10 (5,2%) pacientes livres de crises,
como visto no gráfico 5. Em resumo, 10 pacientes ficaram livres de crises,
117 responderam, mas não ficaram livres de crises, e 64 não responderam,
como demonstrado no gráfico 6.
Gráfico 5 - Distribuição da taxa de resposta à terapia VNS
32
33
44
38
35
10
0 10 20 30 40 50
Sem resposta
>20 <50
>50 <75
>75 <90
>90 <100
Livre de crises
Taxa de Resposta
46
Gráfico 6 - Perfil de resposta dos pacientes
Quando segmentamos o perfil de resposta em relação às
etiologias, observou-se: 35 de 54 pacientes com encefalomalácia, 41 de 63
com malformação do desenvolvimento cortical, dois de dois com
malformação vascular, 11 de 14 com causas genéticas e 32 de 48 com
etiologia desconhecida. O único paciente com tumor não respondeu. Nos
pacientes com diagnóstico de Síndrome de Lennox Gastaut, nove de 22
pacientes responderam à terapia VNS. Esses dados estão explanados no
gráfico 7.
117
10
64
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Crises Livre de Crises
Livre de Crises
Respondedor Não Respondedor
47
Gráfico 7 - Padrão de resposta de acordo com a etiologia
Na análise das variáveis relacionadas à predição de resposta,
encontramos que os homens responderam menos que as mulheres. Os
homens tiveram uma taxa de melhora 19% (1-0.81) menor do que as
mulheres.
Indivíduos com encefalomalácia tiveram uma taxa 20% maior de
melhora em relação aos que não tinham esse diagnóstico (p=0,05), como
visto na tabela 2. A ausência de deficiência mental também foi um fator de
predição de melhor resposta (p=0,05).
11
41
2
0
35
9
32
3
22
0
1
19
13
16
Genética
Malformação desenv. Cortical
Malformação vascular
Tumor
Encefalomalácia
Síndrome de Lennox Gastaut
Desconhecido
Resposta Não resposta
48
Tabela 2 - Variáveis de predição por etiologia
Etiologia No de pacientes Valor de p
Genética 14 0,22
Tumor 1 0,4
Má formação vascular 2 0,05
Má formação do desenvolvimento cortical
62 0,8
Encefalomalácia 54 0,05
Desconhecida 58 -
Quem passou por neurocirurgia teve uma taxa 26% (1-0.74) menor
de melhora em comparação com aqueles que não passaram por
neurocirurgia. Indivíduos submetidos a reimplante tiveram uma taxa 35%
maior de melhora em comparação aos que não o fizeram.
No grupo de paciente submetidos a neurocirurgia prévia (n=48),
18 realizaram calosotomia (37,5%), 13 realizaram lobectomia (27,08%), 10
ressecções focais (20,83%), dois, associação de calosotomia com outro tipo
de cirurgia (4,16%), um, amigdalectomia (2,08%) e quatro, outros tipos de
cirurgia (8,33%). Observamos que a taxa de pior resposta se encontrava no
grupo de calosotomia, no qual 77,78% não tiveram resposta à terapia VNS.
A melhor taxa de resposta foi encontrada no grupo de ressecção focal,
seguido pelo grupo de lobectomia (pr = 0.004).
Indivíduos com alteração generalizada no EEG tiveram uma taxa
34% (1-0,66) menor de melhora em comparação com aqueles sem essa
alteração. Pacientes com alteração do EEG posterior tiveram uma taxa 20%
maior de melhora em comparação com aqueles sem essa alteração, e
independente do sexo, tipo de EEG, reimplante ou neurocirurgia prévia.
Referente ao tipo de crise, pacientes com crises focais (n=100)
apresentaram uma taxa 25% maior de melhora em comparação com os que
não tinham este diagnóstico (Pr= 0,003).
49
A média de idade na época do implante não apresentou diferença
estatística.
As variáveis de predição de respondedores foram, portanto, sexo
feminino, ausência de deficiência mental, ausência de síndrome de Lennox
Gastaut, EEG focal, crise focal, ausência de neurocirurgia prévia (Tabela 3).
Tabela 3 - Variáveis de predição de respondedores
Variáveis Valor de p
Sexo Feminino 0,014
Ausência de deficiência mental 0,05
Ausência de Síndrome de Lennox Gastaut 0,012
EEG focal 0,005
Crise focal 0,003
Ausência de neurocirurgia prévia 0,008
50
6 DISCUSSÃO
A faixa etária variou neste estudo de três a 69 anos, com média de
29,8 anos, evidenciando a heterogeneidade da amostra, contemplando
crianças e adultos. Observamos que não houve diferença entre adultos e
crianças relacionada com a resposta à terapia VNS. O sexo feminino, a
princípio, apresentou maior resposta, mas este achado não aparenta ser
representativo no contexto da amostra. O estudo apresenta suas limitações
por ser um estudo retrospectivo, amplo, não contemplando em análise os
diferentes ciclos dos parâmetros da VNS utilizados e suas variações durante
o acompanhamento e o tempo de doença dos pacientes da amostra devido
ao excesso de perda de dados.
Ao analisar os tipos de crises no estudo, observamos que
pacientes com crises focais apresentaram uma relação com melhor taxa de
resposta, o que reforça ainda mais o achado descrito relacionado ao EEG, e
diferencia de alguns estudos que relacionam maior preferência a crises
generalizadas a maior beneficiário na taxa de resposta, como apresentado
por Englot et al. (2011). Ao avaliarmos as alterações eletroencefalográficas,
observamos que pacientes com alterações focais no EEG tinham melhor
taxa de resposta, como visto por Janszky et al. (2005). Deve ser levado em
conta que o presente estudo agrupou atividades ictais e inter-ictais para
classificação do EEG na tabela, contudo, a afirmação do achado se faz
válida perante a não obrigar o tipo de crise apresentada pelo paciente a ser
necessariamente correspondente à atividade apresentada em seu EEG,
assim, correspondendo a uma análise individual do tipo de traçado
registrado no exame neurofisiológico. De Vos et al. (2011) apresentam uma
análise retrospectiva de 19 pacientes com epilepsia refratária em que foi
realizado registro EEG prévio e durante a terapia VNS. Utilizando um index
de simetria cerebral (BSI) como uma medida das atividades
eletroencefalográficas, foi obtida a relação de maior assimetria no EEG com
piores resultados na terapia VNS, o que está de acordo com os achados
deste trabalho. Kim et al. (2017) também viram que epilepsia focal ou
descargas epileptiformes interictais multifocais apresentam melhores
51
resultados com VNS, corroborando os achados em nossa análise. A
investigação por EEG e essas novas técnicas ajudam a demonstrar, além de
potenciais preditores prováveis, mecanismos nos quais a terapia VNS
interfere agudamente e cronicamente no controle de crises, como visto no
estudo de Bayasgalan et al. (2017), que mostrou a utilização de potencial
cortical lento (SCP) no EEG, podendo ser uma forma de identificação de
respondedores à terapia VNS, no qual foi identificado nos respondedores a
terapia um desvio positivo da polaridade do SCP durante a estimulação
VNS. Brazdil et al. (2019), em seu estudo, demonstram discussões atuais
com novas técnicas e hipóteses de análise do EEG em relação à terapia
VNS, tendo sido avaliada a reatividade do EEG a estímulos externos
durante a avaliação pré-cirúrgica de rotina.
A ausência de deficiência mental demonstrou ser um fator
preditivo, como visto por Lund et al. (2011), em sem trabalho com 40
pacientes acima de 13 anos de idade com quadro de epilepsia refratária em
uso de VNS e dificuldade de aprendizagem, no qual conclui com resultados
de apenas 25% dos pacientes que apresentaram melhora da frequência de
crises, portanto, uma associação não respondedora à terapia. Contudo, o
assunto deve ser refletido de forma correta para que não seja mal
interpretado. A avaliação de deficiência mental em nossa taxa de resposta
foi realizada com objetivo de redução de frequência de crises, mas se fazem
de grande importância trabalhos como de Ryvlin et al. (2018) e Ravan et al.
(2017), também abordado na discussão de Lund et al. (2011), através
avaliação de questionários realizados pela maioria dos cuidadores dos
pacientes avaliados, em que destacam diversos fatores de benefício ao
paciente para sua proteção de eventos críticos como morte súbita, estado
mais alerta e melhora de qualidade de vida.
A respeito da etiologia, observamos melhor taxa de resposta em
indivíduos com encefalomalácia. Deve ser levadas em consideração as
dificuldades encontradas no sistema de saúde do país, tendo os pacientes,
em sua maioria, iniciado os atendimentos nos centros terciários após
elevado tempo de evolução de sua patologia, o que dificulta propor uma
predição objetiva em relação a algumas etiologias, como, por exemplo, as
52
dependentes de exame complementar de imagem. O uso da em
pacientes com ia n stico e n rome e enno astaut ( ),
composta pe a tr a e e m tip os tipos e crises re rat rias (t nica, at nica
e aus ncia at pica), anorma i a es co niti as e comportamentais,
comp e os entos e on a a u a-on a enta i usos e paro ismos e ritmo
r pi o generalizados no eletroencefalograma (CAMFIELD, 2011) é
controverso. O presente estudo demonstrou que os pacientes com esse
diagnóstico não eram bons candidatos à terapia, pois apresentavam pior
resposta. Em contrapartida, Frost et al. (2001), em uma amostra de 55
pacientes com avaliação no terceiro e sexto meses pós-implante VNS,
mostraram uma redução em torno de 42% no primeiro mês, 58,2% no
terceiro mês e 57,9% no sexto mês na relação de redução da frequência de
crises. Discute-se, entretanto, que a avaliação neste estudo foi feita por um
follow up curto. Cersosimo et al. (2011) também identificaram uma resposta
clínica favorável à terapia VNS para os pacientes com SLG. Ainda referente
aos pacientes diagnosticados com SLG, entra em discussão a relação
destes com a associação à calosotomia, com meta-análise realizada por
Katagiri et al. (2016) concluindo que a combinação de calosotomia e VNS foi
satisfatória para melhora de crises, mesmo em pacientes não
respondedores previamente à calosotomia, com exceção dos pacientes com
crises tipo drop attacks. Hong et al. (2018), em uma avaliação retrospectiva,
descreveram melhora da frequência de crises, principalmente as atônicas,
após calosotomia nos pacientes com VNS implantado previamente. Em
nossa amostra casuística, todos os pacientes com SLG-VNS, submetidos
também a calosotomia, não foram respondedores.
Foi observado neste estudo que pacientes abordados por
neurocirurgia previamente apresentaram taxas de resposta menores, com a
pior taxa de resposta após calosotomia e a melhor taxa de resposta deste
grupo em cirurgias de ressecção focal seguida por lobectomia, o que não
invalida a indicação da terapia VNS para este grupo, como discutido no
estudo de Elliott et al. (2011). Em relação ao reimplante do VNS, foi
observada uma taxa 35% maior de melhora, o que pode representar uma
repercussão da resposta dos pacientes com uso a longo prazo da terapia
53
VNS. O dado se justifica com a atuação neuromoduladora a longo prazo
discutida anteriormente no mecanismo de ação (RAEDT et al., 2011;
HULSEY et al., 2017), e aumento de sua eficácia durante o tempo de uso da
terapia, estando de acordo com outros estudos do tema (ELLIOTT et al.,
2011; ENGLOT et al., 2016), visto que na análise neste trabalho foram
abordados dados de pacientes com tempo mínimo de uso de seis meses da
terapia VNS.
Ao cruzar os dados referentes ao exame de imagem, não
obtivemos diferença estatística entre RM normal e alterada. Arcos (2014)
correlaciona em seu trabalho pacientes com atividade epiléptica no lobo
temporal como responderes precoces, o que não foi demonstrado em nossa
amostra. Entretanto, os dados obtidos neste trabalho referentes ao exame
neurofisiológico e dados de etiologias corroboram que a epilepsia lesional,
atividade focal, há de ter uma resposta melhor, do que as etiologias com
lesão no exame de imagem que demonstra acometer maior área.
Não foi obtida diferença estatística em relação ao implante e ao
tempo de epilepsia. Uma limitação que pode ter afetado neste dado é a falta
da avaliação do tempo de doença; Arya et al. (2014) descrevem em seu
trabalho a relação apresentando uma taxa de resposta positiva em tempo de
doença menor de cinco anos.
Neste estudo a taxa de resposta > 50% foi de 66,4%, estando de
acordo com ser uma terapia eficiente para tratamento de epilepsia refratária,
como encontrado em outros trabalhos envolvendo revisões de literatura a
respeito da terapia VNS (ELLIOTT et al., 2011; LUND et al., 2011; LAGAE et
al., 2015; ENGLOT et al., 2016; FISHER et al., 2016; LIU et al., 2017;
WHELESS et al., 2018). Novamente, os achados deste trabalho se ajustam
ao descrito em revisões já realizadas, ao apresentar, mesmo não como
objetivo principal da terapia de neuromodulação, dado de 5,4% dos
pacientes evoluindo com estado livre de crises.
A importância deste estudo está em mostrar as características de
resposta à terapia VNS da população brasileira, uma vez que envolveu
pacientes de várias regiões do país e aponta para fatores preditivos
diagnósticos que possam ajudar em nossa prática clínica.
54
7 CONCLUSÕES
Este estudo mostrou que as variáveis preditoras de resposta na
população brasileira foram ser do sexo feminino, a presença de crises focais
e eletrencefalograma com alterações focais.
A ausência de alterações generalizadas no eletrencefalograma,
ausência de deficiência mental, ausência de síndrome de Lennox Gastaut e
de neurocirurgia prévia tiveram melhor predição de resposta.
A taxa de resposta (> 50% melhora das crises) foi de 66,4%, e
5,4% dos pacientes ficaram livres de crises.
55
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ANEXO 1 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
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