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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
CURSO DE BIOMEDICINA
IANCA QUEIROZ ANDRADE
Imunodeficiências Primárias: Uma revisão sobre aquelas de maior
prevalência na população.
NATAL
Junho, 2019
Imunodeficiências Primárias: Uma revisão sobre aquelas de maior prevalência na
população.
por
IANCA QUEIROZ ANDRADE
Orientadora: Prof. Dra. Janeusa Trindade de Souto
NATAL
Junho, 2019
Monografia Apresentada à
Coordenação do Curso de
Biomedicina da Universidade Federal
do Rio Grande do Norte, como
Requisito Parcial à Obtenção do
Título de Bacharel em Biomedicina.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
CURSO DE BIOMEDICINA
A Monografia: Imunodeficiências Primárias: Uma revisão sobre aquelas de maior
prevalência na população.
elaborada por Ianca Queiroz Andrade
e aprovada por todos os membros da Banca examinadora foi aceita pelo Curso de
Biomedicina e homologada pelos membros da banca, como requisito parcial à
obtenção do título de
BACHAREL EM BIOMEDICINA
Natal, 07 de junho de 2019
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________
Profª. Drª. Janeusa Trindade de Souto - Orientadora
Departamento de Microbiologia e Parasitologia
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
_________________________________________
Profa. Dra. Fabiana Lima Bezerra Departamento de Microbiologia e Parasitologia Universidade Federal do Rio Grande do Norte
_________________________________________
Me. Cássio Ricardo Medeiros de Souza
Instituto de Medicina Tropical
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Kaline e Chrystian, por sempre lutarem para que eu tivesse
uma educação de qualidade e irem contra a opinião de todos me colocando nas
melhores escolas para que eu tivesse uma boa formação. Além de toda dedicação e
cuidado por toda minha vida.
À minha avó e meu avô por sempre terem nos ajudado nessa jornada da vida.
Ao meu irmão Apolo, por não ter atrapalhado meus estudos depois que ficou
grande, e um conselho: estude por que no final vale a pena.
Ao meu namorado, Arthur, por toda paciência do mundo nessa fase, por toda
ajuda e carinho, e por ter me acalmado muitas vezes.
Ao meu cachorro, Jon Snow, por ser o animal mais amável desse mundo, por
ter me proporcionado tantos momentos de felicidade.
À cantora, Beyoncé por ter me ajudado com as suas músicas perfeitas nos
momentos mais difíceis e estressantes.
À minha orientadora Profa Dra. Janeusa Trindade, por toda paciência, todos os
ensinamentos e por ter ajudado tanto no processo de escrita e correção, sem você
esse TCC não teria saído. Realmente não tenho como agradecer, gratidão é o que
sinto por você!
Aos membros da banca Profa. Dra. Fabiana Lima e ao Me. Cássio Ricardo, por
terem aceitado participar do processo de avaliação.
Aos meus amigos de curso por toda ajuda acadêmica, risadas, momentos e
por terem aguentado meu mau humor diário, sem vocês teria sido difícil aguentar.
À Deus e aos espíritos de luz que nos acompanham nessa jornada de evolução.
Por fim, gostaria de agradecer a UFRN, por ser uma das melhores
universidades do Norte/Nordeste, por ter sido minha casa durante esses 4 anos e
meio, graças a investimentos na educação superior. Sem a UFRN eu não teria tido a
chance de ter uma graduação de qualidade. Gratidão enorme, espero um dia poder
retribuir.
RESUMO
As imunodeficiências primárias são doenças causadas por falhas no sistema
imunológico do indivíduo. Essas falhas podem ocorrer devido a problemas genéticos
que impedem a expressão de proteínas cruciais para o desenvolvimento de células,
de receptores e de moléculas envolvidas nas vias de sinalização bioquímicas. As
imunodeficiências primárias são doenças subnotificadas principalmente em países em
desenvolvimento como o Brasil, e que não possuem sistemas de notificação. Além
disso, por serem doenças consideradas raras e pouco difundidas, não levantam
suspeitas na comunidade médica, levando muitas vezes o paciente a óbito por não
terem o tratamento correto. Dados epidemiológicos do Centro de Referências de
Déficits francês (CEREDIH), registra uma prevalência de 4,4 pacientes por 100 mil
habitantes, já dados dos Estados Unidos mostram uma prevalência de 1 para 1.200
pessoas, sendo a maior prevalência mundial. Na Europa, foram identificados 28 mil
pacientes em mais de 125 centros médicos. Dados da Sociedade Latino Americana
de Imunodeficiências (LASID), mostram que foram registrados 7.506 pacientes em
abril de 2019 no continente latino-americano, sendo que o Brasil registrou 1.528
pacientes em seu banco de dados, nesse mesmo período. Das imunodeficiências
primárias as mais prevalentes são as deficiências de anticorpos, sendo a mais comum
a deficiência seletiva de IgA, seguida das síndromes bem definidas com
imunodeficiência, destacando-se a Ataxia-telangiectasia como a mais prevalente. As
deficiências de células T ou combinadas, estão em terceiro lugar como as
imunodeficiências mais prevalente, sendo mais conhecidas como Imunodeficiência
combinada grave (SCIDs), e por fim as deficiências nas células fagocitárias, como a
Doença Granulomatosa Crônica, ambas aproximadamente com a mesma
prevalência. A deficiência seletiva de IgA, que é relatada como a mais frequente, pode
ocorrer de forma esporádica ou familiar, ou seja, com um gene hereditário, e já foram
descritas heranças autossômicas recessivas e autossômicas dominantes. A Ataxia-
telangiectsia é uma imunodeficiência de herança autossômica, causada por mutações
no gene da ATM, uma proteína com papel essencial na regulação e sobrevivência
celular. As deficiências de células T ou combinadas, são doenças complexas e que
possuem diversos mecanismos a serem entendidos, pois um paciente que possua
deficiência de células T não realizará a resposta imune mediada por células e pode
ter alterada também a resposta humoral. Já as deficiências nas células fagocitárias,
podem ser causadas por diversos fatores, como defeitos na migração das células até
o sítio da infecção, ou a deficiência na produção de espécies reativas de oxigênio que
matam os microrganismos dentro do fagolisossoma. Dessa forma é importante
entender os mecanismos, os aspectos clínicos e tratamentos para essas doenças,
pois a vida do paciente depende de um tratamento rápido e eficaz.
Palavras chave: Imunodeficiências primárias, revisão, epidemiologia, diagnóstico, tratamento.
ABSTRACT
Primary immunodeficiencies are diseases caused by failures in the individual's immune system. These failures may occur because of genetic problems that prevent the expression of crucial proteins for the cell’s development, receptors, and molecules involved in biochemical signaling pathways. Primary immunodeficiencies are diseases mainly underreported in developing countries such as Brazil and do not have notification system. Moreover, because they are diseases considered rare and not widespread, they do not raise suspicion in the medical community, often leading to death due to the lack of correct treatment. Epidemiological data from the French Center for the Study of Deficits (CEREDIH) shows a prevalence of 4.4 patients per 100,000 inhabitants. Data from the United States show a prevalence of 1 to 1,200 people, the highest prevalence worldwide. In Europe, 28,000 patients were identified in more than 125 medical centers. Data from the Latin American Society for Immunodeficiency (LASID) show that 7,506 patients were registered in April 2019 in the Latin American continent, with Brazil registering 1,528 patients on its database in the same period. From the primary immunodeficiencies, the most prevalent are antibody deficiencies, being the most common from IgA deficiency, followed by well-defined immunodeficiency syndromes, highlighting Ataxia-telangiectasia as the most prevalent. T cell deficiencies or combined ones, are the third most prevalent immunodeficiencies and are more commonly known as Severe Combined Immunodeficiency (SCIDs), and finally deficiencies in phagocytic cells, such as Chronic Granulomatous Disease, both with approximately the same prevalence. The selective deficiency of IgA, which is reported as the most frequent, may occurs in sporadically or familiar way, that is, with a hereditary gene, and have been already described as autosomal recessive and autosomal dominant inheritances. Ataxia-telangiectsia is an autosomal inherited immunodeficiency, caused by mutations in the ATM gene, a protein with a crucial role for regulating and surviving cells. T cell deficiencies or combined ones are complex diseases and have several mechanisms to be understood because a patient who has T cell deficiency will not perform the cell-mediated immune response and may also have altered the humoral response. The deficiencies in phagocytic cells can be caused by several factors, such as cell migration defects to the site of infection, or deficiency in the production of reactive oxygen species that kill the microorganisms within the phagolysosome. In this way, it is important to understand the mechanisms, clinical aspects and treatments for those diseases, since the patient's life depends on a fast and effective treatment.
Key words: Immunodeficiencies, primary immunodeficiencies, review, epidemiology, diagnosis, treatment
ÍNDICE
LISTA DE ABREVIATURAS 9
LISTA DE FIGURAS 11
LISTA DE TABELAS 12
1. INTRODUÇÃO 13
2. OBJETIVO 16
3. METODOLOGIA 16
4. HISTÓRIAS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 17
5. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 19
6. PRINCIPAIS TIPOS DE IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 28
6.1 DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA 30
6.1.1 A IMUNOGLOBULINA A (IgA) 30
6.1.2 TROCA DE CLASSE PARA IgA 32
6.1.3 DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA 34
6.1.4 PATOGENESE DA DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA 36
6.1.5 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS PACIENTES COM SIgAD: 38
6.1.6 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE SIgAD 39
6.2 ATAXIA-TELANGIECTASIA 41
6.2.1 TELANGIECTASIA EM PACIENTES COM AT 44
6.2.2 ATAXIA-TELANGIECTASIA E IMUNODEFICIÊNCIAS 45
6.2.3 ATAXIA-TELANGIECTSIA E COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS: 46
6.2.4 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE AT 47
6.3 IMUNODEFICIÊNCIA QUE AFETAM A IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL
48
6.3.1 SCID LIGADA AO X (XSCID) 52
6.3.2 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA SCID 54
6.4 DEFEITOS NAS CÉLULAS FAGOCITÁRIAS 56
6.4.1 OS FAGÓCITOS 56
6.4.2 TIPOS DE DEFEITOS NAS CÉLULAS FAGOCITÁRIAS 57
6.4.3 MECANISMOS MICROBICIDAS DOS FAGÓCITOS DEPENDENTES DO O2 59
6.4.4 DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA 62
6.4.5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO 65
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS 68
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 69
9
LISTA DE ABREVIATURAS
AD Autossômica Dominante
AID Citidina desaminase induzida por ativação
AR Autossômica Recessiva
AT Ataxia-telangiectasia doença
ATM Ataxia-telangiectasia gene mutado
BCR Receptor de células B
BRAGID Grupo Brasileiro de Imunodeficiências
BTK Tirosina quinase de Bruton
CDs Células dendríticas
CGD Doença Granulomatosa Crônica
CSR Troca de classe de imunoglobulina
CVID Imunodeficiência variável comum
ESID European Society for Immunodeficiencies
GVHD Doença do enxerto versus hospedeiro
HLA Antígenos leucocitários humanos
HSC Células-tronco hematopoiéticas
IDP Imunodeficiência Primária
IDS Imunodeficiência secundária
IFN-ɣ Interferon gama
IgA Imunoglobulina A
IgD Imunoglobulina D
IgG Imunoglobulina G
IgM Imunoglobulina M
10
IL-2 Interleucina 2
IL-4 Interleucina 4
IL-7 Interleucina 7
IL-9 Interleucina 9
IL-15 Interleucina 15
IL-21 Interleucina 21
IUIS Especialistas em Imunodeficiências Primárias da União Internacional de Sociedade Imunológicas
LASID Latin American Society for Immunodeficiencies
MHC Complexo principal de histocompatibilidade
ROS Espécies reativas de oxigênio
SCID Imunodeficiência combinada grave
SIgAD Deficiência seletiva de IgA
TCR Receptor de células T
TLRs Receptores semelhantes ao Toll
XLA Agamaglobulinemia ligada ao X
XR Recessiva ligada ao X
XR-CGD CGD ligada ao X
XSCID SCID ligada ao X
11
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Diferenças entre imunidade inata e adaptativa.......................................... 13
Figura 2 Prevalência das imunodeficiências primárias na Europa... ........................ 20
Figura 3 Prevalência estimada das imunodeficiências primárias no mundo.. ........... 23
Figura 4 Número de casos de IDPs registrados na plataforma LASID em abril e maio
de 2019.. ................................................................................................................... 24
Figura 5 Número de casos de IDP registrados por país da América Latina até maio
de 2019.. ................................................................................................................... 26
Figura 6 Estruturas da IgA.. ...................................................................................... 31
Figura 7 As várias funções da IgA de mucosa.. ....................................................... 32
Figura 8 Mecanismos indutores da produção de IgA................................................ 34
Figura 9 Mapa demonstrativo da frequência de SIgAD em populações ao redor do
mundo. ...................................................................................................................... 35
Figura 10 Telangiectasia oculocutânea.. .................................................................. 42
Figura 11 Cascata de reparo do dano ao DNA, em consequência de radiação
ionizante. ................................................................................................................... 43
Figura 12 “O garoto da
bolha”..........................................................................................................................49
Figura 13 Defeitos no desenvolvimento dos LT e dos LB que causam
imunodeficiências ...................................................................................................... 50
Figura 14 Diagrama mostrando os possíveis fenótipos e defeitos genéticos que
podem ocorrer nas SCIDs T-B+ e T-B-. .................................................................... 51
Figura 15 Imagem mostrando os receptores de IL-2, IL-4, IL-7 e IL-9...................... 53
Figura 16 Imagem de um neutrófilo em sangue periférico e de um macrófago tecidual..
.................................................................................................................................. 56
Figura 17 Imagem mostrando a migração do monócito para o tecido.. .................... 58
Figura 18 Fagocitose de neutrófilos e processo microbicida. ................................... 60
Figura 19 Representação diagramática das formas em repouso e ativada da NADPH
oxidase fagocítica.. .................................................................................................... 61
Figura 20 Imagem ilustrando o processo de ingestão de microrganismos e a formação
do fagolisossomo. ..................................................................................................... 62
Figura 21 Doença inflamatório do intestino, em paciente com DGC.. ...................... 64
Figura 22 Citometria de fluxo em pacientes normal e paciente com DGC.. ............. 66
Figura 23 Figura mostrando citometria de fluxo do teste DHR. ................................ 67
12
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Número de pacientes com IDP acompanhados pela Jeffrey Modell
Foundation entre 2013 e 2018 e alteração percentual por regiões. .......................... 22
Tabela 2. Número de casos reportados por centro, destaque para o Centro de IDP do
Rio Grande do Norte.. ............................................................................................... 26
Tabela 3. Número de casos de IDP de acordo com o tipo da doença. ..................... 30
13
1. INTRODUÇÃO
O sistema imunológico é fisiologicamente responsável pela defesa do corpo
contra os microrganismos infecciosos ou mesmo contra substâncias estranhas não
infeciosas e produtos de células danificadas. Dessa forma, a resposta do corpo contra
esses agentes é mediada por dois tipos básicos de resposta imunológica: a imunidade
inata e a imunidade adaptativa. Assim, quando um antígeno estranho entra no corpo
sinais de células da imunidade inata podem gerar uma resposta imunológica
adaptativa e dessa forma, uma resposta imunológica geralmente não age de forma
independente, mas sim de forma interligada entre a imunidade inata e a adaptativa
(MURPHY; WEAVER, 2017).
A imunidade inata é a primeira linha de defesa do corpo, com suas barreiras
epiteliais, suas células (ex. fagócitos, células dendríticas, células linfóides inatas,
células NK, etc) e suas proteínas plasmáticas (ex. proteínas do sistema complemento,
proteína C reativa, proteína ligadora de manose, etc.). Já a imunidade adaptativa é a
imunidade mediada pelos linfócitos T e B e anticorpos e sendo responsável pela
memória imunológica de longa duração (Figura 1). A ativação dos linfócitos T e B por
um antígeno é o principal evento da resposta da imunidade adaptativa (ABBAS,
LICHTMAN & PILLAI, 2019).
Figura 1. Diferenças entre imunidade inata e adaptativa. Como se vê na figura
a imunidade inata é a primeira linha de defesa, representada na figura pelas barreiras
epiteliais, fagócitos, células dendríticas, mastócitos, sistema complemento e células
NK. É o primeiro componente do sistema imune a chegar no organismo, nas primeiras
14
horas de infecção, já a imunidade adaptativa representada na figura pelos linfócitos T,
B e anticorpos, é ativada alguns dias após a infecção, resultando também em uma
memória imunológica. Fonte: Abbas, Lichtman, Pillai (2019).
O correto funcionamento tanto da imunidade inata quanto da imunidade
adquirida é essencial para a defesa contra organismos infecciosos e para
sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um ou mais componentes do
sistema imunológico pode levar a sérios problemas de saúde, podendo algumas vezes
ser fatais. Esses defeitos são chamados de imunodeficiências (MURPHY; WEAVER,
2017).
Existem dois grupos de imunodeficiências, as primárias ou congênitas e as
imunodeficiências secundárias ou adquiridas. As imunodeficiências primárias são
causadas por defeitos genéticos em componentes que fazem parte do sistema
imunológico e são classificadas com base no componente defeituoso envolvido.
Dessa forma pode-se ter imunodeficiências afetando os componentes da imunidade
inata, assim como aquelas que afetam os componentes da imunidade adaptativa
(MURPHY; WEAVER, 2017). É importante ressaltar que defeitos na imunidade inata
podem levar a defeitos na imunidade adaptativa e vice-versa.
Os defeitos da imunidade inata podem resultar em infecções por diferentes
categorias de microrganismos, dependendo da via ou do tipo celular afetado. Esses
defeitos podem acometer componentes do sistema complemento, componentes dos
fagócitos, vias de sinalização de receptores semelhantes ao Toll (TLRs) ou defeitos
em outras moléculas como os receptores da família NOD e moléculas envolvidas na
migração dos fagócitos. Os defeitos da imunidade adaptativa por sua vez incluem
imunodeficiências que comprometem células T ou B, nesse último caso com
deficiência de anticorpos, ou imunodeficiências combinadas que são aquelas que
comprometem ambas as imunidades mediadas pelas células T e B (MURPHY;
WEAVER, 2017). Defeitos na imunidade humoral normalmente resultam em infecções
por bactérias encapsuladas piogênicas e alguns tipos de vírus, já defeitos na
imunidade celular levam às infecções por vírus e outros microrganismos intracelulares
como as micobactérias e reativação de infecções latentes. As imunodeficiências
combinadas, por sua vez, tornam os indivíduos susceptíveis a todas as classes de
microrganismos (ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019).
15
A descrição de imunodeficiências primárias (IDP) aumentou significativamente
com o avanço dos métodos de detecção laboratoriais (SCHMIDT, GRIMBACHER &
WITTE, 2017). Atualmente estão listadas mais de 300 IDPs, e nos últimos anos novos
defeitos genéticos e doenças vem sendo descritas, aumentando ainda mais esse
número (GOUDOURIS et al., 2017; PICARD et al., 2018). As formas mais graves das
IDPs se apresentam normalmente na infância com insuficiência de crescimento e
infecções graves, que são geralmente fatais (THRASHER & WILLIAMS, 2017).
Embora as IDPs sejam doenças raras, tem sido observado aumento na sua incidência
(PICARD et al., 2018).
As imunodeficiências secundárias (IDS), também conhecidas como adquiridas,
são mais comuns. Esses tipos de imunodeficiências, como o nome diz, são adquiridas
devido a fatores externos, como desnutrição, infecções das células do sistema
imunológico, como aquela causada pelo HIV, câncer disseminado, como as leucemias
e tratamento com drogas imunossupressoras (ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019).
A desnutrição afeta principalmente a imunidade mediada por células. Um reflexo disso
é que pessoas desnutridas morrem principalmente por infecções oportunistas
(MURPHY; WEAVER, 2017). Uma das explicações para esse fato pode ser a relação
existente entre o sistema endócrino e o sistema imune, já que os adipócitos (células
que armazenam gordura) produzem um hormônio chamado leptina, cujos níveis são
diretamente proporcionais aos níveis de gordura no corpo. A leptina, além de seus
efeitos primários na regulação da energia, atua na inibição de ingesta de alimentos e
aumentando o gasto energético, verificou-se também seu papel regulador no sistema
imune inato e adaptativo (ABBELA et al., 2017). Em relação à imunidade inata, a
leptina aumenta a citotoxicidade das células natural killer (NK), induz a ativação de
granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), macrófagos e células dendríticas. Na
imunidade adaptativa, a leptina atua na estimulação da proliferação de células T e B
naives e estimula a maturação dos linfócitos nos seus órgãos geradores. A leptina
atua também estimulando a diferenciação dos linfócitos TCD4+ para os perfis Th1,
Th2 e Th17, ao passo que diminui a diferenciação das células T reguladoras (Treg)
(PROCACCINI et al., 2016). Dessa forma, deficiência na nutrição, causa diminuição
nesse hormônio e consequentemente alterações nas respostas imunológicas.
Além da desnutrição, outras doenças também são responsáveis pelas IDSs,
como tumores da medula óssea, incluindo cânceres com metástases para medula
óssea e as leucemias que se desenvolvem na medula e que podem comprometer o
16
desenvolvimento das células de defesa nesse órgão. Além disso, os tumores também
podem produzir substâncias que podem interferir com o desenvolvimento e as funções
dos linfócitos, alterando assim o correto funcionamento do sistema imunológico
(ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019).
Normalmente as imunodeficiências possuem características clínicas muito
variáveis, mas possuem uma em comum que é a presença de infecções recorrentes.
A depender do tipo de imunodeficiência e de qual componente do sistema imunológico
está deficiente, infecções recorrentes podem aparecer em estágios diferentes da vida
do indivíduo, na infância ou até mesmo na vida adulta. Além de infecções,
complicações não infecciosas como alergias, neoplasias malignas e doenças
autoimunes também podem acometer pacientes com imunodeficiências a depender
do tipo de defeito encontrado (RAGE & DINAKAR, 2015).
2. OBJETIVO
Levando em consideração a importância do conhecimento envolvendo os
aspectos epidemiológicos e clínicos das imunodeficiências, esse trabalho tem como
objetivo central a elaboração de uma revisão bibliográfica para esclarecer e explicar
as imunodeficiências primárias de maior frequência na população mundial e seus
principais aspectos, trazendo suas etiologias e seus mecanismos, para que elas sejam
melhor entendidas e compreendidas. Isso é importante pois quanto mais cedo o
diagnóstico ocorrer, mais rápida será a aplicação da terapêutica e melhor poderá ser
a resposta ao tratamento, o que pode reduzir as chances do paciente vir a óbito por
infecções oportunistas. O retardo no diagnóstico das imunodeficiências ocorre,
provavelmente, devido ao baixo índice de suspeita de médicos comunitários sobre
essas doenças, por isso a importância de se esclarecer melhor sobre o assunto e
difundi-lo na comunidade biomédica.
3. METODOLOGIA
Diante do exposto, para esta revisão foi utilizada a literatura disponível em
diversos bancos de dados da literatura biomédica, como livros didáticos, MEDLINE,
PubMed, SciELO, periódicos CAPES e Google. Para a realização desta revisão foram
considerados materiais de língua portuguesa e inglesa. Para a realização das buscas
nesses bancos de dados foram utilizadas as seguintes palavras chaves: “historical
primary immunodeficiency”, “primary immunodeficiency”, “imunodeficiência primária”.
17
4. HISTÓRIAS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
Antes da Segunda Guerra Mundial, embora os conhecimentos não fossem
suficientes para se chegar a um diagnóstico de imunodeficiência, houve alguns relatos
descrevendo síndromes clínicas características que anos depois foram categorizadas
como imunodeficiências primárias. Os primeiros relatos que remetem às
imunodeficiências, foram os achados neurológicos associados à telangiectasia
conjuntival, descritos por Syllaba & Henner em 1926, e que 15 anos depois foram
descritos por Madame Louis-Bar como característica da ataxia telangiectasia (OCHS
& HITZIG, 2012), hoje sabidamente uma imunodeficiência. Em 1937, o Dr. Alfred
Wiskott, pediatra alemão, descreveu casos clínicos de três irmãos que apresentavam
trombocitopenia, diarreia sanguinolenta, eczema e otites de repetição. Todos
morreram nos primeiros anos de vida devido à hemorragia intestinal e septicemia. O
Dr. Wiskott associou a disfunção plaquetária como causa da hemorragia e ainda
observou que, numa mesma família, os três irmãos do sexo masculino eram afetados,
mas, as quatro irmãs não, elaborando a hipótese que esta síndrome era uma
trombocitopatia hereditária, mas, na época, sem associação a algum defeito no
sistema imunológico (OCHS & HITZIG, 2012).
Em 1950, dois patologistas, Eduard Glanzmann e Paul Riniker, descreveram
um caso de duas crianças aparentadas com uma linfopenia progressiva, que segundo
eles era consequência direta de infecções graves por Candida albicans. Eles não
conseguiram estabelecer uma conexão com a imunodeficiência (OCHS & HITZIG,
2012).
Após 17 anos da descoberta do Dr. Wiskott, em 1954, Dr. Robert Aldrich e
colaboradores acompanharam seis gerações de uma mesma família e observaram
que dezesseis dos 40 homens morreram de uma doença semelhante à descrita pelo
Dr. Wiskott. Da mesma forma, nenhuma paciente do sexo feminino apresentou esta
evolução, sugerindo, desta forma, uma herança ligada ao cromossomo X. Esta
condição foi denominada síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) após a descrição feita
pelos dois médicos (MASSAAD, RAMESH & GEHA, 2013).
No entanto, o grande marco para a história das imunodeficiências primárias
veio da descoberta do pediatra americano Ogden Carr Bruton, chefe de pediatria no
Walter Reed Army Hospital, que descreveu o primeiro caso de agamaglobulinemia em
18
uma criança do sexo masculino com infecções pneumocócicas recorrentes, relatada
em 1952. Até aquela época, uma completa ausência de gamaglobulina no soro
humano (com proteína total normal) nunca havia sido relatado. E Bruton foi mais
longe, mostrou que que a suscetibilidade às infecções poderia ser corrigida pela
administração de gamaglobulinas humanas, o que de fato representou a primeira
evidência de uma relação direta entre gamaglobulinas e proteção contra infecções
(BURGIO et al., 1991).
Em 1954, o grupo do Dr. Charles Janeway descreveu numa reunião científica
casos de crianças do sexo masculino com hipergamaglobulinemia associada a
infecções crônicas graves não específicas (JANEWAY et al., 1954). O Dr. Robert
Good, da Universidade de Minesota, estava presente naquela e também havia
observado pacientes semelhantes em sua instituição. Diante das situações, ele se
questionou se a hipergamaglobulinemia seria o resultado e não a causa das infecções
observadas naqueles pacientes. Com isso em mente, ele testou sua hipótese e
descobriu doença granulomatosa crônica fatal da infância (DGC), publicando sua
hipótese em 1959 (BRIDGES et al., 1959).
Em 1958, oito anos depois das descobertas de Glanzmann e Riniker, em que
estudaram duas crianças com linfopenia progressiva, dois grupos suíços descreveram
casos de crianças que morreram de infecções fúngicas e bacterianas graves e as
autópsias mostraram que esses pacientes, dois deles primos dos pacientes do estudo
de 1950 de Glanzmann e Riniker (crianças com linfopenia progressiva), apresentaram
atrofia ou ausência de órgãos linfoides e desenvolvimento anormal de plasmócitos e
linfócitos. Devido aos achados a doença foi denominada deficiência celular-humoral
combinada. Em 1970, a OMS denominou essa doença de Imunodeficiência
Combinada Grave ou SCID (do inglês, Severe Combined Immunodeficiency) (OCHS
& HITZIG, 2012).
Nos últimos 69 anos, o campo das IDPs avançou muito. Com o advento da
tecnologia genética de ponta, mais de 320 defeitos genéticos associados à IDPs foram
identificados e o número continua aumentando (PICARD et al., 2018).
19
5. ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
A importância de se entender as imunodeficiências primárias (IDPs) é que são
doenças de difícil diagnóstico e reconhecimento, diminuindo assim sua estimativa de
incidência real. A distribuição e prevalências das IDPs é bastante variada entre as
populações. No mundo alguns países como Irã, Austrália, Estados Unidos, França e
outros países da Europa e 12 países da América Latina criaram registros para
identificação da doença. Como por exemplo, têm-se o CEREDIH (Le Centre de
Référence Déficits Immunitaires Héréditaires), o centro de referência francês que
registrou em 2014 uma prevalência de 4,4 casos por 100 mil habitantes, já dados dos
EUA mostram uma prevalência de 1 para 1.200 pessoas, sendo a maior prevalência
mundial. Por outro lado, na Europa, o ESID (European Society for
Immunodeficiencies) registra que foram identificados 28 mil pacientes em mais de 125
centros médicos (considerando que a Europa possui 741,4 milhões de habitantes)
sendo o centro que mais registrou pacientes no banco de dados do ESID, foi o centro
francês CEREDIH, com 5.426 pacientes registrados até 2014 (AMAYA-URIBE et al.,
2019). O ESID também traz dados da prevalência das IDPs por país a cada 100.00
habitantes (Figura 2), com destaque para a França, Espanha, Suíça, Países Baixos,
que possuem as maiores prevalências do continente (European Society for
Immunodeficiencies, 2019).
20
Figura 2 Prevalência das imunodeficiências primárias na Europa. Prevalência/100 mil
habitantes, mostrando uma maior prevalência em países como França, Espanha,
Suiça e Países Baixos. Fonte: European Society for Immunodeficiencies, 2019.
Nos Estados Unidos, a Fundação Jeffrey Modell (JMF), a fim de aumentar a
conscientização sobre imunodeficiências primárias e com o objetivo geral de reduzir
a morbidade e mortalidade associadas a essas doenças, estabeleceu uma rede de
centros especializados para identificar, diagnosticar, tratar e acompanhar melhor os
pacientes com IDPs. Na última década, a Rede de Centros Jeffrey Modell (JMCN, do
inglês Jeffrey Modell Centers Network) disponibilizou uma infraestrutura para aceitar
referências, fornecer diagnósticos e oferecer tratamentos. Atualmente, a rede consiste
de 792 especialistas médicos em 358 instituições, em 277 cidades do mundo e 86
países em 6 continentes. Para avaliar a prevalência geral de pacientes acompanhados
21
e identificados com uma imunodeficiência específica na JMCN, a prevalência relatada
por médicos entre os sites da Rede de 2013 foi comparada com a de 2018. De modo
geral, o número de pacientes acompanhados nesse período, na JMCN, aumentou em
57% nos EUA e 35,4% no mundo.
Para identificar tendências regionais das IDPs, o número de pacientes seguidos
pela JMCN nos últimos 5 anos (2013 a 2018) foi comparado em nove diferentes
regiões do mundo. Dessa forma, quando se avalia o número de paciente
acompanhados em 2013 e compara com 2018, observa-se que houve um aumento
bastante significativo principalmente na Austrália (2,071.6%) e América Latina
(132.2%), seguidos pelos Estados Unidos com 57% de aumento (Tabela 1, lado
esquerdo). É interessante notar que na Ásia houve uma redução no percentual de
pacientes acompanhados. O estudo não discute o dado, mas por se tratar de IDPs
pode se relacionar à mortalidade dos pacientes e uma falta de procura de novos
pacientes pelos centros de referência.
A tabela 1 também traz dados sobre o número de pacientes identificados com
IDP específicas nos últimos 5 anos. Acompanhando os dados globais, na Austrália
houve um aumento de quase 2 mil pontos percentuais de pacientes identificados com
IDP específicas, na América Latina esse aumento foi de 64%, nos EUA houve
aumento de 32,5%, no Oriente Médio de 29,6%, na Ásia e na África esse aumento foi
de 27,9% e 25,5%, respectivamente (MODELL et al., 2018). De modo interessante
houve uma redução no percentual de pacientes identificados com IDP específicas no
Canadá e na Europa oriental. Da mesma forma, que nos dados globais, o estudo não
detalha o possível motivo para essa ocorrência, mas como falado anteriormente, pode
se relacionar à mortalidade dos pacientes e uma falta de procura de novos pacientes
pelos centros de referência.
22
Tabela 1. Número de pacientes com IDP acompanhados pela Jeffrey Modell
Foundation entre 2013 e 2018 e alteração percentual por regiões.
OBS: À direita a tabela mostra a quantidade de pacientes identificados com IDP entre
2013 e 2018 e à esquerda são dados por IDP específicas (de acordo com o defeito
que causa a IDP). Fonte: MODELL et al., (2018).
Dentre as IDPs, as que possuem maior número de notificações por órgãos de
notificação são as Deficiências predominantemente de Anticorpos, as síndromes bem
definidas com imunodeficiência, as imunodeficiências combinadas e os defeitos
congênitos dos fagócitos, essas duas últimas apresentando a mesma incidência
(Figura 3). Por serem as mais comuns, este trabalho irá focar as doenças mais
prevalentes desses 4 tipos de IDPs.
23
Figura 3 Prevalência estimada das imunodeficiências primárias no mundo. Gráfico
mostrando a prevalência estimada das imunodeficiências primárias no mundo. Fonte:
CONDINO-NETO et al., (2015).
Na América Latina existe a Sociedade Latinoamericana de Imunodeficiências
(LASID), que relata 3.321 pacientes, destes 53,2% possuem deficiências de
anticorpos (AMAYA-URIBE et al., 2019).
Em maio de 2019, o sistema da LASID registrou 7.559 casos de pacientes com
IDPs (Figura 4) desde sua criação (dado atualizado até maio de 2019). Como
comparativo, entre abril e maio de 2019, o LASID tinha 7504 casos registrados em
abril, tendo um aumento 55 casos registrados em maio.
24
Figura 4 . Número de casos de IDPs registrados na plataforma LASID em abril e maio
de 2019. Fonte: LASID (Latin American Society for Immunodeficiencies) (2019),
disponível em: https://lasid.org/homepage (opção PID registry).
Os países que estão registrados na plataforma são Argentina, Bolívia, Brasil,
Chile, Colômbia, Costa Rica, Cuba, República Dominicana, Equador, Guatemala,
Honduras, México, Paraguai, Peru, Uruguai e Venezuela. Fazendo uma avaliação de
como ocorre a distribuição das IDPs entre esses países, temos os dados
apresentados na figura 5, mostrado que a Argentina (2.565 pacientes), o México
(1.698 pacientes) e o Brasil (1.530 pacientes) são os países que apresentam os
maiores números de pacientes registados na plataforma da LASID. Embora a
população do Brasil seja maior que as da Argentina e do México somadas, e que
teoricamente poderia ter bem mais pacientes com IDPs, não observamos essa
relação. Isso pode ser devido a problemas no correto diagnóstico de IDPs ou uma
subnotificação dessas doenças no nosso país, fato esse que precisa ser
cuidadosamente avaliado pelas políticas públicas de saúde do governo brasileiro.
No Brasil, o Grupo Brasileiro de Imunodeficiência (BRAGID, do inglês Brazlian
Group for Immunodeficiency), conseguiu que a “Consolidação do Registro Eletrônico
para o Armazenamento de Fenótipos e Genótipos de Pacientes com
Imunodeficiências Primárias na América Latina", fosse aprovado pelo Conselho
Nacional de Saúde do Brasil, para início imediato do Registro Internacional de
Imunodeficiências Primárias da América Latina, juntamente com o LASID (CONDINO-
Abril Maio
25
NETO, 2008). Então, com esse registro temos dados importantes sobre o registro de
IDPs no nosso país.
26
Figura 5 Número de casos de IDP registrados por país da América Latina até maio de
2019. Gráfico mostrando o número de casos de IDP já registrados na plataforma do
LASID, desde a sua criação, pelos países da América Latina, com destaque para o
Brasil. Fonte: Fonte: LASID (Latin American Society for Immunodeficiencies) (2019),
disponível em: https://lasid.org/homepage (opção PID registry).
De acordo com os dados da LASID (Tabela 2), no estado do Rio Grande do
Norte, o Centro de Imunodeficiências Primárias (Centro de IDP), que funciona no
Hospital Universitário Onofre Lopes, é responsável por lançar os dados na plataforma
na qual há o registro de 16 pacientes até maio desse ano.
Tabela 2. Número de casos reportados por centro, destaque para o Centro de IDP do
Rio Grande do Norte. Fonte: LASID (Latin American Society for Immunodeficiencies)
(2019), disponível em: https://lasid.org/homepage (opção PID registry).
O centro do termo representa cada instituição (hospital, universidade) devidamente autorizada a participar
do registro PID do LASID.
27
A dificuldade de diagnóstico em países em desenvolvimento como o Brasil, que
não possui um sistema próprio de notificação e difusão da doença, dificulta que os
números reais de pacientes com IDPs sejam registrados, por isso a importância de se
conhecer e difundir ainda mais os tipos de IDPs, na comunidade médica e biomédica.
Para maior esclarecimento da população, a Fundação Jeffrey Modell lançou
junto com a Cruz Vermelha Americana os 10 sinais de alerta para IDPs em crianças,
que foi adaptado para cada país de acordo com as doenças mais comuns, e eles são:
1. Duas ou mais Pneumonias no último ano;
2. Oito ou mais novas Otites no último ano;
3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses;
4. Abscessos de repetição ou ectima;
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia);
6. Infecções intestinais de repetição / diarreia crônica;
7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença autoimune;
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria;
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência;
10. História familiar de imunodeficiência. Fonte: BRAGID (2019).
Além dos 10 sinais de alerta para IDP em crianças, foi lançado os 10 sinais de alerta
para IDP em adultos, e eles são:
1. Duas ou mais Pneumonias no último ano;
2. Oito ou mais novas Otites no último ano;
3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses;
4. Abscessos de repetição ou ectima;
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia);
6. Infecções intestinais de repetição/diarréia crônica;
7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença autoimune;
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria;
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência;
10. História familiar de imunodeficiência.
Fonte: BRAGID (2019).
28
6. PRINCIPAIS TIPOS DE IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
Um Comitê de Especialistas em Imunodeficiências Primárias da União
Internacional das Sociedades Imunológicas (IUIS), se reuniu em fevereiro de 2017
para atualizar a classificação das IDPs (PICARD et al., 2018), que foram classificadas
como segue:
1. As imunodeficiências que afetam a imunidade celular e humoral ou combinadas, ou
sejam que afetam as células T e B e os anticorpos (Exemplos: T-B-SCID com ausência
de linfócitos T e B, T-B+SCID com ausência de linfócitos T e presença de linfócitos B,
Deficiências de RAG-1 ou de RAG-2 (enzimas que desempenham papel importante
no rearranjo e recombinação dos genes das imunoglobulinas e do receptor de células
T), Deficiência de CD40 ou de CD40L (ligantes importantes na sinalização entre
linfócitos T e B); deficiência da cadeia c do receptor da IL-2, etc)
2. As imunodeficiências combinadas com características sindrômicas, também
chamadas de síndromes bem definidas com imunodeficiência (Exs: Síndrome de
Wiskott-Aldrich (doença decorrente de imunodeficiência do tipo hereditária,
caracterizada pela produção anormal de anticorpos , células T anormais, por uma
quantidade reduzida de plaquetas e por eczema.), Ataxia-telangiectaisa
(caracterizada por problemas na marcha (ataxia), imunodeficiência variável,e outras
características), Síndrome de DiGeorge (causada pela deleção de um pequeno
pedaço do cromossomo 22, causando também imunodeficiência, devido à ausência
de timo), etc;
3. As deficiências predominantemente de anticorpos (Ex: Agamaglobulinemia ligada
ao X, Deficiência Imunológica variável Comum - CVID, Deficiência seletiva de IgA,
Deficiência da enzima desaminase induzida por ativação - AID ou Síndrome da hiper
IgM, etc);
4. As doenças de desregulação imune. Exs: Deficiência de FoxP3 (uma proteína
reguladora do sistema imune, que em sua ausência causa o comprometimento no
desenvolvimento de células T reguladoras), deficiência de CD25 (cadeia alfa do
receptor de IL-2, molécula de expressão essencial para o desenvolvimento de
linfócitos T), deficiência de CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos é
um receptor proteico que funciona como checkpoint imunológico e regula
negativamente as respostas imunes), etc;
29
5. Defeitos de número ou função de fagócitos. Exs: deficiência de elastase (proteína
liberada dos grânulos primários dos neutrófilos ajudando a matar os microrganismos),
deficiência de adesão de leucócitos, fibrose cística, doença granulomatosa crônica,
etc;
6. Defeitos na imunidade intrínseca e inata. Exs: deficiência da cadeia β1 dos
receptores de IL-12 e IL-23 (essencial para a via de sinalização dessas citocinas),
deficiência da subunidade p40 da IL-12 e IL-23, deficiência do receptor 1 ou do
receptor 2 de IFN-ɣ, deficiência de STAT1, etc;
7. Doenças autoinflamatórias. São doenças que afetam molécula envolvidas na
produção de citocinas inflamatórias, como os inflamossomas, ocorrendo mutações
com ganho de função nessas moléculas e produção excessiva dessas citocinas. (Exs:
Febre mediterrânea familiar, Síndrome de Blau, Síndrome de Muckle-Wells, Síndrome
autoinflamatória de frio familiar 1, etc)
8. Deficiências de complemento. Exs: Deficiência de C1INH (atua como um regulador
da ativação da via clássica do sistema de complemento), Deficiência de C8,
Deficiência de CD59, etc;
9. Fenocópias de erros inatos da imunidade, que ocorrem quando um fenótipo,
produzido pelo ambiente, simula o efeito de uma conhecida mutação. Exs: Síndrome
linfoproliferativa autoimune, Criopirinopatia, Candidíase mucocutânea crônica, etc.
Dessa forma, é importante entender onde se encaixam as doenças que serão
abordadas neste trabalho. Como mostrado na figura 2, as IDPs com maior prevalência
na população são as imunodeficiências predominantemente de anticorpos, as
síndromes bem definidas com imunodeficiência ou imunodeficiências combinadas
com características sindrômicas, as deficiências de células T e B ou combinadas e as
deficiências dos fagócitos. As deficiências predominantes de anticorpos são o tipo
mais frequente de distúrbios de IDP, com mais de 13.000 pacientes sintomáticos
registrados globalmente (aproximadamente 20% de todos os pacientes com IDP
relatados até o momento) (BAGHERI et al., 2019). De acordo com os dados obtidos
no site da LASID (Tabela 3), das imunodeficiências predominantemente de anticorpos,
a que apresentou o maior número de casos registrado em maio de 2019 foi a
deficiência seletiva de IgA. Sobre as imunodeficiências combinadas com
características sindrômicas, a que apresentou o maior número de casos foi a ataxia-
telangiectasia. Já nas deficiências de Células T e B ou combinadas, as que se
30
destacaram foram as SCIDs T negativa, B negativa (T-B-SCID) com o defeito genético
desconhecido e T negativa, B positiva (T-B+SCID) com o defeito genético
desconhecido e aquelas cujo defeito é na cadeia comum (c) compartilhada pelos
receptores das interleucinas 2, 4, 7, 9 e 15. Por fim, a doença que teve maior registro
de casos entre as deficiências dos fagócitos foi a Doença Granulomatosa Crônica
(CGD, do inglês chronic granulomatous disease) com defeito genético desconhecido,
seguida pela CGD ligada ao X (defeito na gp91phox).
Tabela 3. Número de casos de IDP de acordo com o tipo da doença. Fonte: LASID
(Latin American Society for Immunodeficiencies) (2019), disponível em:
https://lasid.org/homepage (opção PID registry).
6.1 DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA
6.1.1 A IMUNOGLOBULINA A (IgA)
A IgA é o segundo isotipo dominante na circulação sanguínea, depois da IgG e
o predominante nas secreções mucosas. Esse anticorpo pode ser encontrado nas
formas monomérica, dimérica e até trimérica e quadrimérica, que são mais raras
(SCHROEDER & CAVACINI, 2010). A IgA da circulação sanguínea está na forma
monomérica, enquanto a IgA dimérica está presente nas secreções mucosas. A
estrutura da IgA monomérica apresenta 2 cadeias pesadas, cada uma consistindo de
31
uma região variável e 3 regiões constantes, e 2 cadeias leves, cada uma composta
por região uma variável e uma região constante (Figura 6A). A IgA dimérica é formada
por dois monômeros de IgA unidos pela cadeia J através de ligações dissulfídricas
(Figura 6B) (SCHROEDER & CAVACINI, 2010; MURPHY; WEAVER, 2017).
A B
Figura 6 Estruturas da IgA. Em A: IgA monomérica. Em B: IgA dimérica, formada pelo
seus dois monômeros, unidos por pontes dissulfídricas com a cadeia J. Fonte:
(MURPHY; WEAVER, 2017).
Em humanos existem duas subclasses de IgA: a IgA1 e a IgA2, cujas estruturas
diferem principalmente em suas regiões de dobradiça. A IgA1 tem uma região de
dobradiça mais longa com um trecho duplicado de aminoácidos que não existe na
IgA2. Esta região de dobradiça alongada aumenta a sensibilidade da IgA1 às
proteases bacterianas, apesar da proteção parcial fornecida pelos glicanos. Essa
proteção aumentada contra a digestão de proteases pode explicar porque a IgA2
predomina nas muitas secreções mucosas, enquanto que mais de 90% da IgA sérica
está na forma de IgA1 (SCHROEDER & CAVACINI, 2010). Dessa forma a razão de
IgA1 para IgA2 no sangue e trato respiratório superior é de 10:1, no intestino delgado
é de 3:2 e no cólon é de 2:3 (MURPHY; WEAVER, 2017).
A IgA é fundamental para proteger as superfícies das mucosas contra toxinas,
vírus e bactérias por neutralização direta ou por impedir a ligação à superfície da
mucosa (Figura 6, painel A). A IgA pode agir também durante seu transporte,
neutralizando patógenos no endossomo (Figura 7, painel B). Pode ainda se ligar aos
32
microrganismos ou suas toxinas na lâmina própria e transportá-los de volta ao lúmen
da mucosa (Figura 7, painel C) e pode auxiliar na ativação das células dendríticas
(Figura 7, painel D). Diariamente 3 a 4 g de IgA são secretadas nos tecidos mucosos,
sendo a maior quantidade de imunoglobulinas produzidas no corpo. E essa grande
quantidade de IgA é produzida mesmo na ausência de patógenos invasores,
ocorrendo normalmente devido ao contato das células B com produtos da microbiota
comensal (MURPHY; WEAVER, 2017).
Figura 7 As várias funções da IgA de mucosa. Painel A: neutralização de toxinas e
patógenos na superfície das mucosas. Painel B: neutralização de antígenos
internalizados nos endossomos durante seu transporte vesicular. Painel C: IgA pode
ligar a patógenos e toxinas na lâmina própria e transportá-los ao lúmen da mucosa
para sua eliminados. Painel D: IgA ligado a seu antígeno no lúmen, interage com
dectina-1 e é transportada para a lâmina própria onde interage com as CDs. Fonte:
(MURPHY; WEAVER, 2017).
6.1.2 TROCA DE CLASSE PARA IgA
Para que haja a produção de IgA é necessário o processo de troca de classe
de anticorpos, produção e secreção de IgA, e sobrevivência a longo prazo de linfócitos
B de memória e plasmócitos de vida longa. Essas etapas podem ser afetadas por
33
defeitos genéticos, citocinas e seus receptores, e também pela microbiota intestinal
(BAGHERI et al., 2019).
Como mostrado na figura 8, a troca de classe para IgA no intestino ocorre por
duas vias: a via dependente de células T, que ocorre no centro germinativo das placas
de Peyer (tecido linfoide secundário logo abaixo do epitélio intestinal) e necessita da
interação de células B e T CD4+. Essa interação permite a ligação do CD40 presente
nas células B e o CD40 ligante (CD40L) presente nas células T, que envia o sinal de
troca de isotipos para as células B e TGF-β1 que sinaliza para troca de classe para
IgA (BAGHERI et al., 2019; ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019). Já a via de troca de
classe independente de célula T, ocorre por envolvimento de diferentes receptores,
fatores de transcrição e moléculas como óxido nítrico, ácido retinóico (AR), IL-6,
ativador transmembrana e modulador do cálcio interativo do ligante da ciclofilina
(TACI, do inglês transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin
ligand interactor), Fator de ativação de células B (BAFF, do inglês B cell activating
fator) e um ligante indutor de proliferação (APRIL, do inglês a proliferation-inducing
ligand). Essas moléculas podem ser produzidas por células dendríticas e macrófagos,
as quais podem promover sinais co-estimuladores e de sobrevivência para a ativação
de células B e troca de classe para IgA. Após a mudança de classe, células dendríticas
e células epiteliais secretam APRIL, BAFF e IL-10 que estimulam os plasmócitos a
produzirem e secretarem a IgA secretora. O TGF-β1 desempenha o seu papel via os
fatores de transcrição SMADs e RUNX3 para induzir a troca de classe para IgA
(BAGHERI et al., 2019).
34
Figura 8 Mecanismos indutores da produção de IgA: Círculo laranja: a via
dependente de células T ocorre no centro germinativo e necessita da interação de
células B e T CD4 através de CD40-CD40L e da produção TGF-β1. Círculo verde:
na via T independente, a troca de isotipo para IgA ocorre por envolvimento de
diferentes receptores, fatores de transcrição e moléculas como óxido nítrico, ácido
retinóico, IL-6, TACI, BAFF, APRIL e TSLP na lâmina própria. O TGF-β1 desempenha
o seu papel via SMADs, RUNX3, para induzir a troca para IgA. As DCs agem nas
duas vias por captura de antígeno e apresentação ou secreção de citocinas. Após a
mudança de classe, DCs e células epiteliais continuam produzindo APRIL, BAFF e IL-
10 que induzem a diferenciação dos palsmócitos. Fonte: BAGHERI et al., 2019.
6.1.3 DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA
A deficiência seletiva de imunoglobulina A (SIgAD, do inglês Selective IgA
deficiency), é a mais prevalente das IDPs, sendo caracterizada pela diminuição do
35
nível sérico de IgA menor que 7 mg/dL (níveis normais 35 mg/dL) em indivíduos com
mais de 4 anos, com níveis normais de IgM e IgG no soro e exclusão de outras causas
de hipogamaglobulinemia (YEL, 2010). Porém, em pacientes com deficiência de IgA
que desenvolvem infecções recorrentes, pode ser associada a um defeito na
subclasse IgG2 também (MURPHY; WEAVER, 2017).
A incidência mundial da SIgAD varia dependendo da origem étnica (Figura 9),
sendo 1:143 na Península Arábica, 1:163 na Espanha, 1: 252 na Nigéria, 1:875 na
Inglaterra e 1:965 no Brasil. A incidência é menor entre as populações asiáticas, por
exemplo, de 1: 2.600 para 1: 5.300 na China e de 1:14.840 a 1:18.500 no Japão. Em
geral, a deficiência de IgA é mais comum em caucasianos. Nos EUA, a frequência é
estimada de 1:223 a 1:1.000 em estudos comunitários e de 1:333 a 1:3.000 entre
doadores de sangue saudáveis. (YAZDANI et al., 2017).
Figura 9 Mapa demonstrativo da frequência de SIgAD em populações ao redor do
mundo. Países vermelho com uma frequência maior que 1:500. Países amarelos com
uma frequência entre 1:1.000 e 1:500. Países verdes com uma frequência entre
1:10.000 e 1:1.000. Países azuis com uma frequência entre 1:20.000 e 1:10.000.
Fonte: Yazdani et al. (2017).
Frequência de SIgAD
36
Esses relatos podem ser maiores, pois muitos indivíduos com SIgAD são
assintomáticos e não há um programa de rastreamento de rotina estabelecido para a
deficiência de IgA. Além disso, em países com altas taxas de casamentos
consanguíneos, a taxa de casos múltiplos desse tipo de IDP em uma família é maior
do que nos outros países (YEL, 2010; YAZDANI et al., 2017).
6.1.4 PATOGENESE DA DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA
Embora vários estudos venham sendo realizados no intuito de determinar a
etiologia da SIgAD, a sua exata patogênese ainda não é totalmente conhecida. Uma
vez que essa IDP tem uma natureza heterogênea, os achados sugerem que diferentes
etiologias podem estar envolvidas no seu desenvolvimento. Dessa forma, a SIgAD
tem sido associada a defeitos intrínsecos nas células B, a anormalidades nas células
T e, mais recentemente, a alterações nas redes de citocinas envolvidas na troca de
isotipos para IgA (YAZDANI et al., 2017).
A via de troca de classe de IgA dependente de células T só ocorre devido a
interação de CD40 com CD40L e a presença de TGF-β1. A interação CD40L-CD40,
induz a ativação do fator nuclear kappa da ativação (NF-κB) da célula B, que por sua
vez ativa a expressão da enzima citidina desaminase induzida pela ativação (AID),
uma enzima que age nos sítios de troca de isotipo de anticorpos. Porém, nessa
interação dos LB com os LT, não basta a interação do CD40 com o CD40L para que
a mudança de classe de anticorpos seja acionada, há necessidade também da ação
de citocinas. No caso da IgA, essa citocina é TGF-β1, que é o sinalizador envolvido
no processo troca para esse anticorpo (MURPHY; WEAVER, 2017).
O TGF-β1 tem um papel importante na indução da troca de isotipo para IgA por
meio de diferentes fatores de transcrição, como SMADs, fator de transcrição 3
relacionado ao Runt (Runx3) e PU1 (BAGHERI et al., 2019). Para entender melhor o
papel dos receptores de TGF-β1, estudos usaram modelos de camundongos com
defeitos seletivos nos receptor I e II do TGF-β1 em células B. Camundongos com
defeito no receptor II tinham uma maior deficiência de produção de IgA do que aqueles
com defeito no receptor I (CAZAC & ROES, 2000; BORSUTZKY et al., 2004). Embora
a diminuição da secreção de IgA no modelo de camundongos deficientes em receptor
de TGF-β demonstre o possível papel dessa via na SIgAD humana, para esclarecer o
37
real papel dessa citocina na patogênese da SIgAD, estudos adicionais são
necessários.
Como já citado, as proteínas SMAD, atuam como fatores de transcrição da via
TGF-β1. Nesse sentido, camundongos deficientes em SMAD2 especificamente em
células B, apresentam uma redução nos níveis de IgA (KLEIN et al., 2006). Por outro
lado, a perda de SMAD7 nas células B resultou num aumento na produção de IgA,
que se correlacionou com o pico de fosforilação de SMAD2 após estimulação com
TGF-β (LI et al., 2006). Outro dado aponta que a super expressão de SMAD3 e
SMAD4 em células B esplênicas aumenta a expressão de IgA (PARK, LEE & KIM,
2001), mas camundongos deficientes em SMAD3 foram relatados como tendo
produção normal de IgA (YANG et al., 1999), indicando que in vivo, SMAD2 e SMAD3
podem executar funções redundantes e/ou SMAD2 possa ser o ativador dominante
na troca de classe para classe IgA. Além desses fatores, os linfócitos de camundongos
com deficiência de Rel-A (subunidade de NF-kB, também conhecida como p65)
apresentam um defeito seletivo na secreção de IgG1 e IgA, o que sugere um candidato
para estudos futuros (DOI et al., 1997). Portanto, defeito nos receptores de TGF-β e
fatores de transcrição podem ter um papel importante na patogênese da SIgAD
(BAGHERI et al., 2019).
Por outro lado, como já mostrado anteriormente, produção de IgA independente
de células T ocorre por meio do envolvimento de diferentes receptores, fatores de
transcrição e citocinas, como receptor de óxido nítrico (NO), ácido retinóico (RA), IL-
6, TACI, BAFF e APRIL (BAGHERI et al., 2019). TACI é uma proteína transmembrana
da superfamília dos receptores do TNF, codificada pelo gene TNFRSF13B, tendo um
papel importante nas respostas de anticorpo contra diferentes tipos de antígenos.
Várias mutações polimórficas foram encontradas no gene TNFRSF13B em indivíduos
com deficiência de IgA. Além disso, estudos têm mostrado que os camundongos
nocautes de TACI têm baixos níveis séricos de imunoglobulinas, particularmente IgA
e apresentam respostas imunes fracas a antígenos T independentes (VON BULOW
et al., 2001; TSUJI et al., 2011). Outro estudo mostrou que a estimulação de células
B murinas com APRIL in vitro via TACI estimulou a troca de isotipo para IgA, IgG e
IgE nessas células, enquanto que células B deficientes para TACI não foram capazes
de fazer troca de isotipo para IgA quando estimuladas por BAFF, outro ligante desse
receptor, mas permaneceram com a capacidade de fazer a mudança de classe para
IgG e IgE. Assim, esses dados sugerem que as interações dos ligantes ao receptor
38
TACI são necessárias para a produção de IgA (MACPHERSON et al., 2008, CASTIGLI
et al., 2005), podendo alterações em TACI ou em seus ligantes, estarem envolvidos
na patogênese da SIgAD.
Outro estudo mostrou que a mudança de classe para IgA é prejudicada em
camundongos deficientes da enzima sintetase de óxido nítrico induzível (NOSi). O
óxido nítrico (NO) é produzido pelas células dendríticas. Ele é produzido e está
envolvido na via de sinalização para troca de classe para IgA, ou seja, ele sinaliza
para a célula B que ela precisa produzir IgA. A transferência de células dendríticas
(CDs), que são as boas produtoras de óxido nítrico, do tipo selvagem para os
camundongos nocautes da NOSi, resgatou a produção de IgA nesses animais. Assim,
devido ao importante papel das CDs no processo de troca de classe, defeitos na
sinalização da NOSi podem estar envolvidos na patogênese do SIgAD (TEZUKA et
al., 2007); no entanto, mais estudos sobre moléculas e fatores acima mencionados
são necessários em humanos.
Do ponto de vista genético, 3 cromossomos, o 18, 14 e 6, foram
significativamente associados à deficiência de IgA. Certos haplótipos de antígenos
leucocitários humanos (HLA), tem sido associado à SIgAD. O sistema HLA codifica
proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos
para o sistema imune adaptativo, essas proteínas são os MHCs I ou II (molécula de
histocompatibilidade), então essas proteínas são de extrema importância na
apresentação do antígeno da célula B para as células T auxiliares, para ocorrer a
produção de imunoglobulinas. Isso ajuda a garantir o estabelecimento de células B de
memória de longa duração produtoras de IgA. E também genes não-HLA, como os
genes que codificam JAK3 e RAG1, têm sido associados à deficiência de IgA
(BAGHERI et al., 2019).
6.1.5 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS PACIENTES COM SIgAD:
Apesar de a maioria dos pacientes com SIgAD permanecerem assintomáticos
durante a vida, alguns podem apresentar infecções pulmonares recorrentes, alergias,
doenças autoimunes, distúrbios gastrointestinais, alguns tipos de câncer, tais como
carcinomas e linfomas, especialmente em pessoas idosas, entre outras complicações
(RAWLA; JOSEPH, 2019). As manifestações mais comuns associadas à deficiência
seletiva de IgA são as infecções pulmonares recorrentes causadas por bactérias
39
encapsuladas extracelulares, como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus
influenzae. Também tem sido observada uma maior incidência de doenças
autoimunes em pacientes com deficiência de IgA, como doença celiaca, lupus
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, colite ulcerativa e doença de Crohn
(RAWLA; JOSEPH, 2019).
Estudos também mostram forte associação entre a deficiência de IgA e a
alergia, uma vez que as doenças alérgicas podem ser a primeira e/ou única
manifestação clínica em alguns pacientes com SIgAD. De fato, existe uma alta
prevalência de doenças alérgicas em pacientes com SIgAD (AGHAMOHAMMADI et
al., 2009; SHKALIM et al., 2010), uma vez que foi estimado que 25-50% dos pacientes
com SIgAD são reconhecidos pela avaliação de doenças alérgicas que podem
aumentar durante o curso da doença (CUNNINGHAM-RUNDLES, 2001). As doenças
alérgicas mais comumente associadas à SIgAD são: conjuntivite alérgica, rinite,
urticária, eczema, alergia alimentar e asma (YAZDANI et al, 2017). De fato, a IgA
secretora ajuda a prevenir a absorção de alérgenos na corrente sanguínea, assim, a
IgA nas barreiras mucosas desempenha um papel significativo na prevenção da
alergia.
Em situações raras são observadas reações transfusionais anafilactóides
graves em doentes com SIgAD, considera-se que estes indivíduos correm um maior
risco de anafilaxia quando recebem produtos sanguíneos que contêm alguma IgA.
Acredita-se que isso seja devido a anticorpos IgG anti-IgA (ou possivelmente IgE anti-
IgA), que podem ser encontrados em alguns indivíduos com deficiência de IgA
(KUMAR, SHARMA & SETHI, 1993; WEI et al;, 1996). Uma vez que esses indivíduos
não têm IgA, poderão fazer reação a esses anticorpos, logo quando recebem uma
transfusão sanguínea com IgA podem se sensibilizar, e num segundo contato, pode
haver a reação anafilactóide citada.
6.1.6 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE SIgAD
Como já citado, a percepção de que um indivíduo está com níveis baixos IgA
ocorre muitas vezes de forma acidental, em exames laboratoriais de rotina. Para o
diagnóstico de SIgAD foi criado um novo critério pela European Society for
Immunodeficiencies (ESID), que incluem os seguintes pontos: (RAWLA; JOSEPH,
2019)
40
● Níveis sérico de IgA indetectáveis (abaixo de 0,07 g/l, níveis normais seriam de
113-248 mg/dL), com níveis séricos normais de IgG (739-1475 mg/dL) e IgM
(65-134 mg/dL) (avaliados por nefelometria pelo menos duas vezes);
● Maior suscetibilidade a infecções, especialmente respiratórias;
● Diagnóstico em uma idade maior que 4 anos;
● Doenças autoimunes concomitantes e/ou um membro da família com a doença;
● Causas secundárias de hipogamaglobulinemia excluídas;
● Resposta normal de anticorpo do tipo IgG a todas as vacinas;
● Exclusão de defeito de células T.
Formas graves e fenótipos clínicos de alergia tendem a se manifestar na infância,
enquanto infecções leves e fenótipo de autoimunidade seriam diagnosticados na
meia-idade. É possível que, durante a vida, a SIgAD assintomática possa desenvolver
outros fenótipos sintomáticos, incluindo quadros infecciosos, alérgicos e autoimunes
mais leves (YAZDANI et al., 2017).
Não existe um tratamento específico recomendado para pacientes com SIgAD,
por isso os pacientes devem ser tratados individualmente. Existem também, casos de
pacientes que mesmo sem o tratamento desenvolvem níveis normais de IgA
(YAZDANI et al., 2017). Os cuidados com os pacientes incluem uma conscientização
da condição, monitoramento periódico, tratamento de condições alérgicas ou doenças
autoimunes associadas, antibioticoterapia prolongada ou mesmo profilática,
administração de vacinas pneumocócicas polivalentes e terapia de reposição
intravenosa ou subcutânea de imunoglobulinas (YAZDANI et al., 2017).
A conscientização do paciente é de extrema importância, para prevenir reações
anafiláticas secundárias a transfusões sanguíneas (YAZDANI et al., 2017). Pois é
indicado que pacientes com deficiência de IgA, sejam transfundidos com bolsas
provenientes de doadores deficientes em IgA, pois esses pacientes podem ter reações
imunes devido aos anticorpos que reagem com a IgA, como descrito previamente
(KUMAR, SHARMA & SETHI, 1993; WEI et al;, 1996;). Nos pacientes com níveis
indetectáveis de IgA sérica e também em pacientes com reações à transfusão de
hemoderivados, recomenda-se realizar teste de triagem para anticorpos anti-IgA para
avaliar melhor o risco dos pacientes para futuras reações à infusão de hemoderivados.
Nestes doentes, todos os produtos sanguíneos devem ser administrados com
41
cuidado, e a equipe deve estar preparada para tratar uma potencial reação anafilática
(YAZDANI et al., 2017).
O tratamento dos casos de alergias associadas à SIgAD é semelhante ao
tratamento de alergias em geral. A principal questão no tratamento das doenças
autoimunes associadas ao SIgAD é o diagnóstico precoce, independente da detecção
de anticorpos IgA, no entanto, independente disso, o tratamento desses distúrbios é
semelhante ao autoimune em indivíduos saudáveis, ou seja, naqueles que não têm
essa IDP (YAZDANI et al., 2017).
Pacientes com infecções das vias áereas recorrentes e crônicas, exige um
tratamento agressivo com antibióticos para condições como rinite alérgica/asma,
rinossinusite crônica, mas o uso de antibióticos profiláticos, particularmente nos
meses de inverno, é indicado para esses pacientes, quando não estão apresentando
quadro infeccioso. Idealmente, a terapia antibiótica deve ser direcionada ao organismo
específico que causa a infecção. Infelizmente, nem sempre é possível isolar e
identificar esses microrganismos e suas sensibilidades antibióticas com precisão,
portanto, o uso de antibióticos de amplo espectro pode ser necessário (YAZDANI et
al., 2017).
6.2 ATAXIA-TELANGIECTASIA
A ataxia-telangiectasia (AT) é uma desordem autossômica recessiva,
caracterizada por macha anormal (ataxia), devido a um comprometimento do
cerebelo, que é responsável pelo equilíbrio e coordenação, e malformações
vasculares (telangiectaisas) (ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019). Os pacientes com
AT apresentam diversas manifestações clínicas incluindo ataxia cerebelar
progressiva, telangiectasia oculocutânea (Figura 10), de orelhas e cotovelos,
imunodeficiência variável, sensibilidade a radiação ionizante, distúrbios metabólicos e
maior susceptibilidade a câncer (leucemias e linfomas). Além de outras anormalidades
como, falha de crescimento, desenvolvimento puberal ruim, diabetes resistente à
insulina, atrofia gonodal doenças pulmonares, anormalidade cutânea e doenças
cardiovasculares (TEIVE et al., 2015; NISSENKORN et al, 2016; ABBAS, LICHTMAN
& PILLAI, 2019).
42
Figura 10 Telangiectasia oculocutânea. Fonte: (LÓPEZ; QUINTERO, 2016).
Além disso, pacientes com AT têm um mau prognóstico, com um tempo de
sobrevida de 25 anos aproximadamente. As duas causas de morte mais comuns
desses pacientes são doenças pulmonares crônicas e câncer (CRAWFORD et al.,
2016).
A doença é causada por mutações no gene que codifica a proteína
serina/treonina quinase ataxia-telangiectasia mutada (ATM, do inglês ataxia
telangiectasia mutaded). A ATM é uma proteína grande (∼350 KDa), com função
extremamente importante no reparo de quebra de DNA de cadeia dupla, além de agir
na estabilidade genômica, na regulação do ciclo celular e na sobrevivência celular
(AMIRIFAR et al., 2019).
A AT é relatada em todo o mundo com uma prevalência estimada de 1:40.000
a 1:100.000 (ROTHBLUM-OVIATT et al., 2016) e a deficiência de ATM é a segunda
IDP monogênica mais comum após a febre familiar do Mediterrâneo, com 2.514
pacientes relatados globalmente (1.262 na América do Norte, 251 na América Latina,
696 na Europa, 199 pacientes na Ásia e Oceania, 106 pacientes na África) (MODELL
et al., 2018).
O gene que codifica a proteína ATM contém 66 exons localizado no lócus
11q22–23. Os níveis da expressão da proteína têm sido relatados em altos níveis de
forma ubíqua na maioria das células e órgãos humanos, com exceção do fígado,
tecidos moles e adiposo (AMIRIFAR et al., 2019). A maioria das mutações que afetam
o gene ATM gera a uma proteína truncada e sem função, mas menos comumente,
mutações ou defeitos nas regiões promotoras do gene resultam em expressão de
baixo nível da proteína ATM funcional, resultando em uma forma mais branda de
ataxia-telangiectasia (AMIRIFAR et al., 2019).
Durante a vida, o DNA genômico de um indivíduo é submetido a danos por
radiação ionizante, radiação ultravioleta e espécies reativa do oxigênio. Estes agentes
causam quebras nas duplas-fitas (DBS, do inglês double-strand breaks) de DNA, que
43
precisam ser reparadas. A ATM atua como um sensor de dano ao DNA ativando a
sinalização contra apoptose e estresses genotóxicos, como radiação ionizante (figura
11). Um evento precoce durante a resposta ao dano ao DNA é a monomerização e
ativação da ATM, levando à rápida fosforilação de várias proteínas envolvidas no
reparo do DNA, no ponto de controle do ciclo celular e na transcrição (AMIRIFAR et
al., 2019). A quebra da dupla fita (DSB), devido a uma radiação ionizante, por
exemplo, leva à ativação de ATM, que causa o aumento dos níveis e fosforila a
proteína de reparo de DNA p53. A ATM é recrutada ao local da lesão pelo complexo
MRN (NBS1-MRE11-RAD50) e, depois de ativada, fosforila as proteínas de histona,
H2AX, BRCA1, 53BP1 e NBS1, que irão participar do acesso à região lesionada,
sinalização e reparo do DNA (AMIRIFAR et al., 2019).
Figura 11Cascata de reparo do dano ao DNA, em consequência de radiação ionizante.
Fonte: https://www.researchgate.net/figure/Figura-6-Cascata-de-reparo-do-dano-ao-
DNA-em-consequencia-de-radiacao-ionizante-A_fig6_283034503
O reparo do DNA é regulado com base no estágio do ciclo celular e na forma
da cromatina, e não na natureza da lesão. Esses processos envolvem mecanismos
que modificam transitoriamente ou localmente a estrutura da cromatina para promover
44
o reparo do DNA. O DNA de dupla fita está na forma de heterocromatina e o ATM é
essencial para o desdobramento da heterocromatina, dando acessibilidade a
maquinaria de reparo do DNA. Além disso, a ATM envolve mecanismos
especializados de reparo da dupla fita de DNA em condições fisiológicas como
recombinação meiótica, montagem dos genes do receptor de células T e
imunoglobulina (Ig) pela recombinação V(D)J e recombinação eficiente para de troca
de classe (CSR) em linfócitos B maduros. Logo, mutação na ATM promove a
patogênese da AT, que resulta em disfunção imune, predisposição a linfoma e
esterilidade (BEDNARSKI & SLECKMAN, 2012; ALVAREZ-QUILON et al, 2014).
Tem sido mostrado também que as células de pacientes com AT têm telômeros
curtos e isso resulta em uma instabilidade do telômero, mimetizando o estado
canceroso, porém ainda não está claro como a ATM e essa instabilidade estão
relacionadas (AMIRIFAR et al., 2019).
6.2.1 TELANGIECTASIA EM PACIENTES COM AT
As causas da telangiectasia estão relacionadas a vasos sanguíneos dilatados
que se manifestam principalmente na esclera ocular e em áreas da pele expostas ao
sol, especialmente a face e as orelhas, mas principalmente os olhos (CABANA et al.,
1998). A telangiectasia ocular não afeta a visão, embora às vezes seja diagnosticada
erroneamente devido a conjuntivite crônica ou alergia no contexto de imunodeficiência
e imuno desregulação (FARR et al., 1998). A base fisiopatológica da telangiectasia
em pacientes com AT não foi totalmente compreendida. No entanto, tem sido
postulado que telangiectasias oculocutâneas em pacientes com AT estão associadas
a anormalidades vasculares devido à superexpressão do fator 1 induzido por hipóxia
(HIF-1, do inglês hypoxia inducible factor 1) (OUSSET et al., 2010). O HIF-1 é um fator
de transcrição que, em condições hipóxicas, aumenta a expressão do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF) e, portanto, está envolvido na angiogênese
(SCHOFIELD & RATCLIFFE, 2004). Logo, a superexpressão de HIF-1 em células
deficientes em ATM pode explicar anormalidades vasculares como doença
cardiovascular, telangiectasia e desenvolvimento tumoral em pacientes com AT.
45
6.2.2 ATAXIA-TELANGIECTASIA E IMUNODEFICIÊNCIAS
Imunodeficiências primária são observadas em pelo menos 70% dos pacientes
com AT, devido aos problemas de recombinação V(D)J nos receptores de antígenos
de células T e B. É comum encontrar nesses pacientes linfopenia de células T e B,
baixos níveis de células T CD4+ e CD8+, sendo mais significante a diminuição nos
LTCD4+. Ocorre deficiência na produção e anticorpos, deficiência seletiva de IgA,
hipogamaglobulinemia e deficiência de subclasses de IgG. As deficiências humorais
mais comuns estão relacionadas a diminuição ou ausência de níveis séricos de IgA,
IgE, IgG2 e IgG4, especialmente de IgA e IgG2 (STRAY-PEDERSEN et al., 2004;
DRIESSEN et al., 2013). Além disso, células T imaturas expressam receptores
gama/delta ao invés de receptores alfa/beta (LÓPEZ; QUINTERO, 2016).
Em consequência dessas imunodeficiências, estima-se que quase 80% dos
pacientes com AT sofram de infecções. Geralmente, as manifestações mais comuns
são infecções sinopulmonares que frequentemente se manifestam no início da vida
(NOWAK-WEGRZYN et al., 2004; BOTT et al., 2007). Pacientes AT com perfil de Ig
normal ou deficiência de IgA manifestam infecções respiratórias brandas, enquanto
os pacientes AT com defeito na recombinação de troca de classe de Ig (CSRD, do
inglês class switch recombination defect) apresentam infecções graves, como otite
média, pneumonia e infecções mucocutâneas, juntamente com autoimunidade,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e neutropenia (GHIASY et al., 2017). Além
disso, os pacientes AT com CSDR apresentam um curso mais grave da doença,
levando a uma menor qualidade de vida e menor sobrevida em idades mais precoces
do que outros pacientes com AT (CHEN et al., 2010).
O processo pelo qual a deficiência de ATM causa imunodeficiência não é
totalmente esclarecido, porém já foi reconhecido que essa proteína desempenha um
papel fundamental no reconhecimento e reparação da dupla fita de DNA durante o
rearranjo do TCR e troca de classe de imunoglobulinas (KOJIS, GATTI, SPARKES,
1991; MICOL et al., 2011, BREDEMEYER et al., 2006). Por outro lado, postulou-se
que a translocação cromossômica nas regiões dos cromossomos 7 e 14 que estão
associadas a receptores de células T e regiões codificadoras de Ig de cadeia pesada
pode estar envolvida na imunodeficiência em pacientes com AT (KOJIS, GATTI,
SPARKES, 1991). Esses pacientes também apresentam disfunção tímica. Como a
ATM regula a resposta ao estresse oxidativo e protege os timócitos contra a apoptose,
46
essa disfunção pode ser causada pelos efeitos do estresse oxidativo devido a
deficiência de ATM observada na AT. Além disso, as células T virgens podem ser mais
suscetíveis que as células T maduras em condições de estresse oxidativo (AMIRIFAR
et al., 2019).
6.2.3 ATAXIA-TELANGIECTSIA E COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS:
O principal aspecto da manifestação clínica de pacientes com mutações em
ATM são processos neurodegenerativos. A neurodegeneração progressiva e
espinocerebelar geralmente se manifesta entre os 6 e os 18 meses de idade. A Ataxia
muitas vezes é o primeiro sinal diagnóstico que ocorre nesse período. Após os 10
anos, os problemas de movimento normalmente fazem com que uma criança fique
confinada a uma cadeira de rodas (HOCHE et al., 2012). Os pacientes AT manifestam
sinais de disfunção cerebelar, como balanço truncal, ataxia de marcha, dissinergia,
hipotonia muscular e quedas súbitas (BODER & SEDGWICK, 1970; AMIRIFAR et al.,
2019), e podem ter movimentos involuntários anormais, incluindo coreia, distonia,
disfagia, atetose, sacudidelas mioclônicas ou vários tremores. Geralmente, uma forma
grave de coreia e distonia é observada em 90% dos pacientes (SHAIKH & MARTI,
2011; SHAIKH et al., 2013). Movimentos oculares anormais e distúrbios visuais
causados pela degeneração do córtex cerebelar é também observado em AT (Lewis
et al., 1999).
Até o momento, a correlação entre o fenótipo neurodegenerativo e a deficiência
de ATM permanece sem solução, mas a hipótese sugerida é que a ATM pode
funcionar como o principal agente na manutenção da homeostase celular e na
prevenção de doenças no sistema nervoso. A proteína ATM normal pode permitir que
os neurônios possam reparar o DNA danificado ou iniciar o caminho da apoptose
(KRUMAN et al., 2004; LEE & MCKINNON, 2007). Por outro lado, a
neurodegeneração pode ser atribuída à homeostase deficiente de espécies reativas
do oxigênio (ROS) após a disfunção da ATM nos neurônios (HOCHE et al., 2012).
Outro fator sugerido para a neurodegeneração é a concentração sérica elevada da
alfa-fetoproteína (AFP), um marcador para o diagnóstico de pacientes com AT, que
tem sido associado ao mecanismo do processo neurodegenerativo.
47
6.2.4 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE AT
Existem alguns distúrbios semelhantes a AT com características clínicas e
laboratoriais parecidas. Como por exemplo a ataxia-telangiectasia tipo desordem 2
(ATLD2), ataxia oculomotora apraxia tipo 1 (AOA1), ataxia oculomotora apraxia tipo 2
(AOA2), síndrome de RIDDLE (deficiência de RNF168) e ataxia espinocerebelar com
neuropatia axonal (SCAN1) (AMIRIFAR et al., 2019)
A alfa fetoproteína sérica alta é um dos achados laboratoriais da ATM, mas
também está alta em outras doenças como AOA2 e RIDDLE. Dessa forma, é de
extrema importância fazer o exame genético e comprovar a mutação no gene da ATM,
além de observar a presença de ataxia, imunodeficiência, telangiectasia,
radiossensibilidade e aumento da AFP, que são fatores que ajudam a diferenciar a AT
de outras doenças (AMIRIFAR et al., 2019).
Porém os critérios da ESID (European Society for Immunodeficiencies)
esclarecem que para o diagnóstico de AT o paciente precisa ter ataxia e pelo menos
mais duas dessas manifestações: telangiectasia oculocutânea, alfafetoproteína
elevada cariótipo AT em linfócitos T e hipoplasia na ressonância magnética
(AMIRIFAR et al., 2019)
O transplante de células-tronco hematopoéticas para esses pacientes é uma
possibilidade e mostrou certa eficácia com o sistema imunológico, mas a sobrevida
dos pacientes não melhorou, uma vez que esse transplante não melhora o fenótipo
neurodegenerativo da doença. Apesar de nenhum tratamento ser completamente
efetivo para a doença, os pacientes podem fazer uso de medicamentos para diminuir
os sintomas neurológicos, como amantadina, fluoxetina, buspirona, triexifenidila,
baclofeno e clonazepam. Além disso, os glicocorticóides (especialmente
dexametasona e betametasona), têm sido relatados por melhorarem os sintomas
neurológicos (AMIRIFAR et al., 2019).
O uso de imunoglobulinas é uma solução viável para diminuir as infecções
recorrentes em pacientes com AT, além de tratamento profilático com antibióticos
(VAN OS et al., 2017) e a vacinação contra patógenos bacterianos respiratórios
comuns, como Hemophilus influenzae, vírus influenza e pneumococos, que melhora
o status da imunidade nesses pacientes (NOWAK-WEGRZYN et al., 2004).
48
6.3 IMUNODEFICIÊNCIA QUE AFETAM A IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL
As imunodeficiências combinadas graves (SCIDs, do inglês Severe Combined
Immunodeficiencies) compreendem um grupo de doenças hereditárias que são
caracterizados por um comprometimento do desenvolvimento de linfócitos T, com um
efeito sobre o número e/ou função de células B e células NK. (BUCKLEY, 2004;
FISCHER et al., 2005; ALURI et al., 2019). Esse impedimento decorre desde
bloqueios intrínsecos no programa de diferenciação de linfócitos à falha na
organogênese do timo. Os linfócitos B podem também ser intrinsecamente afetados,
mas a ausência de células T auxiliares nas SCIDs impede que as células B gerem
respostas normais de anticorpos, levando a déficits "combinados" de imunidade
celular e humoral, após o que a condição é denominada (FISCHER et a., 2015; ALURI
et al., 2019).
As crianças afetadas como esse tipo de IDP sofrem de infecções recorrentes,
principalmente infecções por microrganismos oportunistas, como Pneumocystis
jiroveci, diarréia crônica, insuficiência de crescimento e candidíase mucocutânea
persistente (SPONZILLI & NOTARANGELO, 2011).
O Consórcio de Tratamento de Imunodeficiência Primária (PIDTC, do inglês
Primary Immune Deficiency Treatment Consortium) classifica os pacientes em SCID
típica, aqueles com contagem total de células T (CD3+) <300 células/microL de
sangue. Dependendo do status das células B e NK na análise por citometria de fluxo,
os pacientes são ainda classificados como: T−B+NK−, com ausência de células T e
NK e presença de células B; T−B−NK+, com ausência de células T e B e presença de
células NK; T−B−NK− com ausência de células T, B e NK. (SHEARER et al., 2014).
O relato de caso dos patologistas Eduard Glanzmann e Paul Riniker sobre duas
crianças aparentadas com uma linfopenia progressiva, que segundo eles era
consequência direta de infecções graves por Candida albicans, é considerado a
primeira descrição de uma SCID (FISCHER et al., 2015) e essa doença se tornou
amplamente conhecida durante os anos 1970 e 1980 como "doença do menino bolha",
quando o mundo soube do caso de David Vetter (Figura 12), um menino com uma
SCID ligada ao X que viveu por 12 anos, num hospital, em uma bolha de plástico
fechada e estéril, antes de morrer após uma tentativa de transplante de medula óssea.
49
Figura 12 “O garoto da bolha”. Fonte: https://www.immunology.org/boy-in-the-bubble-
1972
Aluri e colaboradores, (2019) em seu estudo com 57 pacientes indianos com
SCID demonstraram que 39% eram T-B- SCID e 28% eram T- B+ SCID. Outro dado
proveniente do estudo foi que a deficiência de MHC de classe II foi responsável por
10,5% do grupo de pacientes. Além disso, foi demonstrado que entre os pacientes
havia uma grande heterogeneidade genética, mas deficiências em alguns genes se
destacaram como o gene RAG1/2 (12 pacientes) seguido por defeitos de IL2RG (9
pacientes) e JAK3 (9 pacientes). Formas raras de SCID como deficiência de
nucleosídeo fosforilase de Purina (PNP), disgenesia reticular, deficiência de DNA-
Proteína Quinase (DNA-PKcs), seis casos de deficiência de MHC de classe II e duas
deficiências de ZAP70 também foram identificadas.
São características de pacientes com SCID: infecções virais, fúngicas e
bacterianas, infecções respiratórias frequentes, candidíase oral, falhas no
crescimento, linfopenia, infecções por microrganismos raros, infecções oportunistas e
recorrentes, doenças sanguíneas e processos autoimunes (VAILLANT; MOHSENI,
2019).
As imunodeficiências combinadas incluem as imunodeficiências combinadas
graves (SCID) definidas molecularmente e imunodeficiências combinadas com
defeitos menos profundos. As SCIDs consistem em defeitos genéticos que envolvem
50
vias de sinalização, como mutações na cadeia ɣ comum (ɣc) e defeito em proteínas
das vias de sinalização do pré-TCR e do TCR, mecanismos anormais de reparo de
DNA que são cruciais para a recombinação V(D)J e o desenvolvimento do amplo
repertório de células T e B, exemplificado por deficiências de RAG1/2, ou que resultam
em um defeito metabólico que leva à apoptose de linfócitos (como a deficiência de
adenosina desaminase - ADA) (FISCHER et al., 2005; ORCH & HAGIN, 2014). Na
figura 13, os balões em vermelho mostram todos os defeitos que podem resultar nas
SCIDs citadas.
Figura 13 Defeitos no desenvolvimento dos LT e dos LB que causam
imunodeficiências. As mutações nos genes que causam as IDP que afetam LT e LB
são indicadas nas caixas vermelhas. Todos os defeitos que levam às as SCIDs estão
sinalizadas. XSCID: SCID ligada ao X. Fonte: MURPHY; WEAVER, (2017)
51
Além, da classificação da IUIS de 2015, em 2017 eles lançaram uma
classificação fenotípica para IDPs. Na figura 14, pode ser observado como ficou o
diagrama para as Imunodeficiências afetando a imunidade celular e humoral, onde as
SCIDs estão alocadas. Um algoritmo foi atribuído a cada um dos nove grupos
principais da classificação e a mesma cor foi usada para cada grupo de condições
similares. Os nomes das doenças são apresentados em vermelho e os genes em
negrito e itálico. Modo de herança é expresso quando adequado; se não for expresso,
o modo padrão de transmissão é autossômico recessivo. As características clínicas
que apontam para várias doenças são apresentadas em itálico antes dos nomes das
doenças.
Figura 14 Diagrama mostrando os possíveis fenótipos e defeitos genéticos que podem
ocorrer nas SCIDs T-B+ e T-B-. NL: normal. XL- Ligada ao X; IL2RG – gene produtor
da cadeia gama comum; AR – Autossômica recessiva; JAK3 – Janus quinase 3; IL7R
– Receptor de IL-7; CD3D – gene que codifica a proteína CD3 cadeia delta que forma
o complexo receptor de células T; CD3E – gene que codifica a proteína CD3 cadeia
episilon que forma o complexo receptor de células T; CD247 – gene que codifica a
proteína CD3 cadeia zeta que forma o complexo receptor de células T; PTPRC - A
52
proteína tirosina fosfatase tipo receptor c; ADA – Adenosina desaminase; AK2 –
Adenilato quinase 2; NHEJ1 - O fator de ligação final não homólogo 1; PRKDC – gene
que codifica a proteína quinase ativada por DNA, subunidade catalítica; RAG 1 e 2 –
Enzimas de recombinação e ativação gênica; DCLRE1C – Gene reparo cross-link de
DNA 1C que codifica a proteína ARTEMIS. Fonte: Bousfiha et al. (2017)
6.3.1 SCID LIGADA AO X (XSCID)
A SCID ligada ao cromossomo X é a forma mais frequentemente diagnosticada
de SCID em 1993, e foi inicialmente descrita como mutações na cadeia gama do
receptor de IL-2, e posteriormente foi renomeada como mutação na cadeia gama do
receptor de citocinas (c) (NOGUCHI et al., 1993; PUCK et al., 1993). A apresentação
clássica do XSCID ocorre nos primeiros meses de vida com infecções persistentes
por microrganismos oportunistas, diarreia persistente e déficit de crescimento
(BUCKLEY et al., 1997).
A XSCID é causada por mutações no gene IL2RG. O gene IL2RG codifica a
cadeia comum (c) do receptor das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (figura
15). Duas dessas citocinas, e claro, seus receptores são essenciais para o
desenvolvimento dos progenitores de células T e NK, a IL-7 e a IL-15,
respectivamente. Dessa forma, pacientes com SCID ligada ao X (XSCID) terão
defeitos na sinalização de toda família das citocinas IL-2. Devido aos defeitos na
cadeia c dos receptores da IL-7 e IL-15, as células T e NK terão uma falha no seu
desenvolvimento, enquanto o número de células B será normal. No entanto, a
funcionalidade das células B não será normal, pois não recebe a sinalização dos
linfócitos T, evento necessário para sua ativação e secreção de imunoglobulinas
contra antígenos T dependentes (RAVIN & MALECH, 2009). Além disso, os pacientes
com XSCID são todos do sexo masculino e as mulheres que são portadoras do alelo
mutante são fenotipicamente normais. Como as células inativam randomicamente o
cromossomo X, o alelo X normal não será expresso em metade das células
precursoras linfoides. Porém, somente as células com alelo normal se tornarão
linfócitos maduros (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2017).
Aproximadamente 200 mutações diferentes já foram encontradas no gene
IL2RG em mais de 320 pacientes com XSCID (LIM et al., 2019). De acordo com o
53
banco de dados de mutações para esse gene cerca de 48% das mutações
correspondem as do tipo missense e nonsense, enquanto mutações de
inserção/deleção e splicing representam 29% e 23% das mutações, respectivamente.
As mutações levam à produção de uma cadeia c não funcional ou impedem que a
proteína seja produzida, resultando em uma parada no desenvolvimento dos linfócitos
T e células NK (LIM et al., 2019). A cadeia comum c possui um sítio de ligação da
proteína tirosina quinase JAK3, ela inicia uma via de sinalização via STAT, que induz
diversos processos na célula, como a proliferação celular. Após a ligação da citocina
ao receptor IL-2, por exemplo, a JAK3 é ativada e cria um local de ancoragem para o
fator de transcrição STAT. Depois de sofrer a fosforilação mediada por JAK3, a STAT
é translocada para o núcleo, se liga a região promotora de genes específicos e induz
a sua expressão. Por isso essa cadeia é tão importante para a sinalização celular.
Outro tipo de SCID é causada pela deficiência ou ausência de JAK3 (RAVIN &
MALECH, 2009)
Figura 15 Imagem mostrando os receptores de IL-2, IL-4, IL-7 e IL-9. Todos os
receptores possuem a cadeia gama comum. Fonte: SPOLSKI; GROMER; LEONARD,
(2017).
A doença geralmente é letal nos primeiros anos de vida. Porém, já foram
relatadas mutações diferentes que estão associadas a fenótipos menos severos,
denominada XSCID atípica, onde alguns pacientes podem ser menos suscetíveis a
infecções, a redução das células T é relativamente moderada e a proliferação normal
dos linfócitos é observada (RAVIM & MALECH, 2009).
54
Lim e colaboradores (2019), mostram em seu estudo que, dependendo do exon
em que ocorre a mutação a doença pode apresentar um fenótipo mais leve. Mutações
no exon 5, que codifica o domínio extracelular incluindo uma região essencial para o
adequado dobramento de proteínas e, portanto, o seu transporte intracelular, bem
como o receptor extracelular de ligação, espera-se que interrompa a configuração da
cadeia comum c. Da mesma forma, um efeito clinicamente severo semelhante é
previsto quando as mutações ocorrem no exon 3. De fato, mutações em algumas
regiões do exon 5 e 7 estão relacionadas com XSCID atípica, pois essas mutações
levam a defeitos na função linfocitária e não afetam diretamente seu desenvolvimento
e ainda possuem um timo normal. Porém, essa é uma área que precisa ser melhor
explorada e o mecanismo de ligação da JAK3 com a cadeia comum precisa ser ainda
melhor elucidado para uma possível relação mutação-fenótipo (LIM et al., 2019).
6.3.2 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA SCID
Os bebês com SCID desenvolvem diarreia intratável, insuficiência de
crescimento, pneumonia e candidíase oral nos primeiros meses de vida. O curso da
doença é incessante com um desfecho fatal antes do primeiro ano de idade, quando
não tratado adequadamente (FISCHER et al., 2015). Comparado com a
agamaglobulinemia (ausência de células B e anticorpos protetores associados à
pneumonia pneumocócica recorrente), as SCIDs têm um início mais precoce (<6
meses de idade) e um curso mais rápido com infecções virais, fúngicas e por bactérias
piogênicas. As marcas das SCIDs incluem infecções que são recorrentes e
persistentes apesar da terapia, frequentemente causadas por patógenos oportunistas
(FISCHER et al, 2015).
O diagnóstico ocorre primeiramente com um indicador de presença de IDP,
devido ao histórico clínico do paciente, ao mesmo tempo deve ser acompanhado o
perfil de leucócitos no sangue periférico e uma análise funcional de tipos celulares
específicos. Assim a investigação deve se basear nos 10 sinais clínicos de alerta para
Imunodeficiências Primárias em crianças (adaptado pelo BRAGID) e a possibilidade
de HIV deve ser descartada (BARREIROS, 2018).
Para o diagnóstico fechado de SCID a criança afetada deve ter menos de 2
anos de idade e o número de células T CD3+ (células T com o complexo CD3:TCR)
deve ser menor que 300 células por mm3 de sangue, ou com número maior que 300,
porém sem células T naive (CD3+, CD45RA+) (BUELOW, VERBSKY, ROUTES,
55
2016). Por outro lado, o diagnóstico provável ocorre em pacientes com menos de 2
anos, que apresentam menos de 20% de linfócitos CD3+, com contagem absoluta de
linfócitos menor que 3000/mm3 e resposta linfoproliferativa a mitógenos menor que
10% (BARREIROS, 2018). Além disso, exames de citometria de fluxo para determinar
as populações de linfócitos T, B e NK são necessários para fechar o diagnóstico
(ILLHO, 2004).
Um dos exames que pode ser prescrito é o sequenciamento do gene IL2RG. O
laboratório Genomika do Hospital Israelita Albert Einstein, realiza o exame de
sequenciamento do gene a partir do DNA extraído de forma automatizada
(QIASymphony), porém o exame apresenta limitações pois só detecta deleções e
duplicações até 17 bp (pares de base). Inversões e translocações também não são
detectadas (GENOMIKA DIAGNÓSTICOS, 2019).
Dessa forma, crianças com suspeita de SCID devem passar por um tratamento
profilático para proteção de infecções bacterianas, fúngicas e virais (DORSEY et al.,
2017). Esses pacientes também devem receber imunoglobulina subcutânea ou
intravenosa, para prevenir infecções, especialmente do trato respiratório e digestório
(GASPAR et al., 2013). Além disso, esses pacientes não podem receber vacinas vivas
ou atenuadas, uma vez que elas podem causar doenças nesses pacientes pelo
quadro de imunossupressão (GASPAR et al., 2013). Praticamente todos os pacientes
são encaminhados para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (PAI et al.,
2014).
O primeiro transplante de medula óssea para SCID foi realizado em 1968 e
mostrou que é possível a correção efetiva do sistema imune do paciente. Um número
crescente de casos tem sido documentado com aumento de sobrevivência dos
pacientes e recuperação imune. A melhora desse tipo de transplante se deve a criação
de um banco de dados com a tipagem de HLA (human leukocyte antigen) que
disponibilizam doações compatíveis de doadores não aparentados (BARREIROS,
2018)
Terapia gênica e terapia de reposição enzimática são opções para pacientes
com certos tipos de SCID, como por exemplo a SCID causada por ausência da enzima
ADA (adenosina desaminase). Porém um dos fatores limitantes do transplante é a
doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD, do inglês graft versus host disease). A
compatibilidade com o antígeno HLA é o maior fator de risco para GVHD. O doador
ideal seria um irmão do paciente e encontrar doador irmão ou parente próximo não é
56
muito incomum em populações com alta taxa de consanguinidade, como na Arábia
Saudita, por exemplo (AL-SAUD et al., 2019).
6.4 DEFEITOS NAS CÉLULAS FAGOCITÁRIAS
6.4.1 OS FAGÓCITOS
Os fagócitos, incluindo neutrófilos (Figura 16A) e macrófagos (Figura 16B), são
células, cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar de tecidos
danificados. O processo de inflamação em que eles participam ocorre nas seguintes
etapas: recrutamento de células para o local da infecção, reconhecimento e ativação
pelos microrganismos, ingestão dos microrganismos e sua destruição. Além disso
eles, através do contato direto e por meio de citocinas, eles se comunicam com outras
células, de maneira a promover ou regular as respostas imunes (ABBAS, LICHTMAN
& PILLAI, 2019).
Figura 16 Imagem de um neutrófilo em sangue periférico e de um macrófago tecidual.
Fonte: (MURPHY; WEAVER, 2017).
Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares, são as
células mais abundantes no sangue e são responsáveis pelas fases iniciais das
respostas inflamatórias. Está no grupo de células chamadas de granulócitos, pois seu
citoplasma contém dois tipos grânulos, os grânulos específicos, que são os mais
abundantes e ricos em lisozima, colagenase e elastase. Estes grânulos não coram
fortemente nem com corantes ácidos nem básicos, daí a nomenclatura dessas
A B
57
células. O restante dos grânulos dos neutrófilos são denominados de azurófilos e
consiste de lisossomas que contém enzimas e outras substâncias microbicidas,
incluindo os peptídeos antimicrobianos defensinas e catelicidinas. A produção dos
neutrófilos na medula óssea é induzida por ação do fator estimulador de colônia de
granulócitos (G-CSF) e um adulto produz mais de 1 x 1011 neutrófilos, que circulam
por horas ou poucos dias no sangue. Essas células são as primeiras a chegar num
sítio de inflamação e após entradas nos tecidos, os neutrófilos vivem por no máximo
dois a quatro dias (ABBAS, LICHTMAN & PILLAI, 2019).
Os macrófagos são células residentes na maioria dos tecidos corporais, sendo
a forma madura dos monócitos, que são células sanguíneas. Ambas células são
fagócitos, mas como a maioria das infecções acontecem nos tecidos, os macrófagos
exercem predominantemente essa função. Os macrófagos são células de vida
relativamente longa e além de fagocitose, essas células auxiliam na indução da
inflamação (pela produção de citocinas pró-inflamatórias) coordenam respostas
imunes e atuam também limpando os tecidos, através da captura de células mortas e
restos celulares (MURPHY; WEAVER, 2017).
As células dendríticas compõem a terceira classe das células fagocíticas do
sistema imunológico. A maioria das células dendríticas têm longos processos
membranosos semelhantes a dedos como os dendritos das células nervosas, daí sua
nomenclatura. Elas têm a capacidade de capturar substâncias particuladas por
fagocitose, mas também ingerem uma grande quantidade de líquido extracelular por
macropinocitose. Como macrófagos e neutrófilos, elas degradam os patógenos que
capturam, mas sua principal função não é a eliminação de microrganismos, mas sim,
uma vez capturado um patógeno, ela vai ativar, através do processo de apresentação
de antígenos, as células T naives no órgão linfoides secundários (MURPHY;
WEAVER, 2017).
6.4.2 TIPOS DE DEFEITOS NAS CÉLULAS FAGOCITÁRIAS
Defeitos congênitos na quantidade ou função dos fagócitos estão associados a
defeitos severos na imunidade. As imunodeficiências fagocíticas podem ser
agrupadas em quatro tipos gerais: neutropenias congênitas, defeitos na motilidade,
defeitos na explosão respiratória e outros-defeitos não-linfoides (PICARD et al., 2018).
As deficiências hereditárias de produção de neutrófilos são classificadas como
neutropenias congênitas severas (SCN, do inglês severe congenital neutropenia) que
58
podem ser herdadas na forma dominante ou recessiva. As causas mais comuns de
SCN são mutações esporádicas ou dominantes autossômicas do gene que codifica a
elastase neutrofílica (ELA2), um componente dos grânulos específico envolvido na
degradação de microrganismos fagocitados (LANINI et al., 2016).
Outro tipo de IDP que afetam os fagócitos são defeitos na migração de células
para sítios extravasculares (Figura 17), o que resulta em imunodeficiência grave.
Sabe-se que os leucócitos migram dos vasos sanguíneos para o local da infecção por
um processo regulado por diversas moléculas. O primeiro estágio é a aderência móvel
dos leucócitos nas células endoteliais vasculares por meio de ligações fracas entre
carboidratos presentes nos leucócitos e selectinas presentes no endotélio vascular
ativado. Num estágio posterior, a adesão firme entre integrinas de alta avidez nos
leucócitos e seus ligantes no endotélio vascular permite a parada do rolamento celular
e sua diapedese para dentro do tecido onde ocorre o processo inflamatório (MURPHY;
WEAVER, 2017)
Figura 17 Imagem mostrando a migração do monócito para o tecido.
Fonte: (MURPHY; WEAVER, 2017)
Qualquer deficiência nas moléculas envolvidas nesse processo de adesão
pode impedir que os neutrófilos e monócitos consigam penetrar nos tecidos e esses
defeitos são conhecidas como deficiência de adesão dos leucócitos (LADs, do inglês
59
leukocyte adhesion deficiencies). São descritos três tipos de LAD e cada variante tem
um padrão autossômico recessivo de hereditariedade e causa infecções bacterianas
ou fúngicas graves com risco de morte e que são caracterizadas por cicatrização
prejudicada e infecções bacterianas piogênicas (LANINI et al., 2016).
6.4.3 MECANISMOS MICROBICIDAS DOS FAGÓCITOS DEPENDENTES DO O2
Outro defeito importante é aquele que afeta os mecanismos microbicidas dos
fagócitos. O mais frequente desses é o que causa a Doença Granulomatosa Crônica
(CGD, do inglês chronic granulomatous disease) (LANINI et al., 2016).
Um dos mais importantes mecanismos para destruir micróbio invasores é a sua
fagocitose por macrófagos e neutrófilos, após o que o micróbio deve morrer dentro
dos vacúolos fagocíticos, devido aos seus mecanismos microbicidas. A captura de
micróbios pelos fagócitos é acentuada pela opsonização através de proteínas do
complemento e anticorpos (Figura 18). As ações microbicidas dos fagócitos podem
ocorrer por diferentes vias, sendo uma das principais aquela que envolve a produção
de radicais tóxicos do oxigênio (O2), como ânion superóxido (O-2) e peróxido de
hidrogênio (H2O2). A produção desses intermediários tóxicos acontece por um
processo complexo que resulta em mudanças no pH e no potencial de membrana do
fagossomo, bem como a produção de fatores microbicidas ativos. Estas mudanças
são críticas para criar um ambiente microbicida dentro do fagossomo, que facilita a
ativação e função de enzimas que ali são liberadas (KOBAYASHI & DE LEO, 2009).
60
Figura 18 Fagocitose de neutrófilos e processo microbicida. Ligação e a fagocitose de
um microrganismo opsonizado com anticorpo ou complemento sérico. A fagocitose
desencadeia a produção de ânio superóxido (O2˙−) a partir do qual se formam outras
ROS secundários, incluindo peróxido de hidrogênio (H2O2) e ácido hipocloroso
(HOCl). Fonte: KOBAYASHI & DE LEO, 2009.
Para que essa via tóxica do oxigênio seja iniciada, há necessidade que enzima
NADPH oxidase seja acionada. A NADPH oxidase é um complexo enzimático que
contém proteínas citosólicas e ligadas à membrana do fagossomo e que trabalham
em conjunto para produzir as espécies reativas de oxigênio (ROS, do inglês reactive
oxigen species) em fagócitos ativados. O núcleo catalítico da NADPH oxidase (phox)
é o gp91phox, uma glicoproteína integrada à membrana. Gp91phox forma um
heterodímero com a proteína menor, p22phox, associada à membrana e juntos
formam o componente central da NADPH oxidase, o flavocitocromo b558. Quatro
componentes citosólicos também pertencem ao complexo: p47phox, p67phox,
p40phox e a pequena proteína G Rac1 ou Rac2. A regulação do sistema fagocítico
depende da segregação espacial desses componentes essenciais. A enzima é
61
dissociada em células em repouso, mas rapidamente reunida após ativação por
exposição a micróbios ou mediadores inflamatórios (Figura 19) (MACCANN &
ROULSTON, 2013).
Figura 19 Representação diagramática das formas em repouso e ativada da NADPH
oxidase fagocítica. A subunidade catalítica, gp91phox, juntamente com p22phox
constitui o flavocitocromo b558, associado à membrana da enzima. As três proteínas
phox, p47, p67 e p40 formam um complexo citosólico na célula em repouso e, após
ativação, translocam-se para a membrana, atracando com o flavocitocromo b558. A
pequena proteína G-Rac, na sua forma ligada ao GDP, é estabilizada por RhoGDI no
estado de repouso e também transloca-se para a membrana após a ativação. Quando
montada, a enzima gera o ânion superóxido (O-2) aceitando elétrons (e−) da NADPH
e doando-os ao oxigênio molecular (O2). Fonte: MACCANN & ROULSTON, 2013.
Nos neutrófilos em repouso, como falado, as subunidades do citocromo b558
(gp91 e gp22) do NADPH oxidase estão localizadas nas membranas dos grânulos
secundários. Já os outros componentes (p40, p47 e p67) estão localizados no citosol.
Durante o processo de captura de um patógeno, a sinalização por receptores fMet-
Leu-Phe (fMLP) ativa Rac2. Isso induz a união das subunidades citosólicas com o
citocromo b558 para formar NADPH oxidase ativo na membrana do fagolisossoma, o
qual foi formado pela fusão do fagossomo com lisossomas e grânulos primários e
secundários (Figura 20) (MURPHY; WEAVER, 2017)
62
Figura 20 Imagem ilustrando o processo de ingestão de microrganismos e a formação
do fagolisossomo. Fonte: (MURPHY; WEAVER, 2017).
6.4.4 DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA
A Doença Granulomatosa Crônica (DGC) é causada por um defeito em um dos
componentes da NADPH oxidase e caracterizada por infecções recorrentes e graves,
inflamação desregulada e autoimunidade. A DGC é uma das imunodeficiências
primárias clássicas da infância; a doença é diagnosticada na maioria das crianças nos
primeiros 3 anos de vida (ARNOLD & HEIMALL, 2017). Embora varie de acordo com
a etnia, a incidência estimada de DGC é de 1 em cerca de 200.000 nascidos vivos
(KUHNS et al., 2010). Dada a coorte anual de nascimentos nos EUA de quase 4
milhões de crianças, aproximadamente 20 crianças nascem por ano com a DGC. Por
comparação, a imunodeficiência combinada grave ocorre em aproximadamente 40
nascidos vivos por ano nos Estados Unidos. As estimativas da incidência de DGC na
Europa e na Ásia são semelhantes, embora algumas populações sejam mais
afetadas, incluindo a população árabe de Israel, em que a incidência é estimada em
1,5 por 100.000 nascidos vivos. Por causa do modo predominante de transmissão
63
genética, pessoas do sexo masculino são mais afetadas que as do sexo feminino (~
2:1) (WOLACH et al., 2017).
Relatórios da Europa, Estados Unidos e Japão mostraram que a DGC mais
comum é a que possui herança ligada ao cromossomo X (XDGC), que causa um
defeito na proteína gp91-phox (60% dos casos) em comparação com a CGD de forma
autossômica (AR) (40%). Cerca de 30% da DGC AR é devido a deficiência de p47phox
e cerca de 10% dos casos são devidos a deficiência de p22phox e p67phox (cada um
com cerca de 5%). Em contraste, estudos iranianos e turcos relataram AR como a
forma predominante da DGC devido à alta frequência de casamentos consanguíneos
(CHIRIACO et al., 2016).
Geralmente as mutações dos pacientes com DGC, são pequenas deleções,
inserções dos tipos missense e nonsense, e splicing, que são facilmente detectadas
por sequenciamento. Grandes deleções e duplicações são eventos raros em
pacientes com DGC, provavelmente devido à dificuldade de se detectar por métodos
convencionais, como sequenciamento e PCR (CHIRIACO et al., 2016).
A DGC (XR-DGC) recessiva ligado ao X é causado por mutações no gene
CYBB (ChrXp21.1) que codificam a proteína gp91phox. Já as formas recessivas
autossômicas do DGC (AR-DGC) são devidas a mutações no CYBA (Chr16q24),
NCF1 (Chr7q11.23), NCF2 (Chr1q25) ou NCF4 (Chr22q13.1) codificando as proteínas
p22phox, p47phox, p67phox e p40phox, respectivamente (ARNOLD & HEIMALL,
2017). As mutações da XR-DGC mais frequentes são do tipo missense e atuam no
nível de expressão de gp91phox em células fagocíticas levando a diferentes variantes:
X910 (atividade de proteína e oxidase ausente), X91 (baixos níveis de proteína
mutada e atividade oxidase residual) e X91+ (proteína mutada normalmente expressa
mas atividade oxidase ausente). As mutações AR-DGC estão associadas à atividade
residual da NADPH oxidase em A470 (ausência de proteína), A220/+ (proteína
mutada ausente ou normalmente expressa) e A67/0 (proteína mutada em nível baixo
ou ausente) (CHIRIACO et al., 2016).
Complicações bacterianas e/ou fúngicas são geralmente as primeiras
manifestações da DGC. A maioria dos pacientes são bebês ou crianças com idade
menor que cinco anos. Mas pode ocorrer um diagnóstico tardio ainda na adolescência
do paciente, devido a atividade residual da NADPH oxidase. Na maioria dos pacientes
o defeito na NADPH oxidase é grave, resultando em baixa ou nenhuma produção de
ROS (RIDER, JAMESON & CREECH, 2018). Pacientes com DGC são suscetíveis a
64
bactérias catalase positivas, embora esse mecanismo não seja totalmente elucidado,
pois apenas um grupo de bactérias catalase positivas aparece em pacientes com
CGD. O local mais comum de infecção é o pulmão, seguido por linfonodos, pele,
fígado e trato gastrointestinal. Os patógenos mais frequentes são Aspergillus,
Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia e
Salmonella spp. Infecções Mycobacterium tuberculosis foram relatadas na China, Irã
e América Latina (ARNOLD & HEIMALL, 2017; RIDER, JAMESON & CREECH, 2018).
Até o momento, não foi vista evidência de correlação entre a idade dos
pacientes e o início e a gravidade das infecções bacterianas ou fúngicas. A
suscetibilidade a infecções por pacientes com DGC surge do período neonatal até a
fase adulta avançada, e o resultado depende do reconhecimento imediato do
patógeno e da terapia para a infecção (RIDER, JAMESON & CREECH, 2018).
Outra complicação da DGC é a formação de granulomas, na tentativa do
sistema imune de conter o patógeno, são formados basicamente pela união de
macrófagos e o próprio patógeno. Os granulomas da DGC são tipicamente não
caseosos e podem ser encontrados em múltiplos órgãos, incluindo o cérebro,
pulmões, fígado, baço e trato gastrointestinal, podendo assim obstruir a área afetada.
(MAGNANI et al., 2014).
Um estudo mostra que as inflamações gastrointestinais foram as complicações
mais frequentes em pacientes com DGC (Figura 21), tanto em número de pacientes
acometidos quanto no número de episódios. A taxa de inflamação gastrointestinal é
muito maior na forma de XR do que na forma de AR. Porém, o mecanismo envolvido
da desregulação inflamatória ainda é desconhecido (MAGNANI et al., 2014).
Figura 21 Doença inflamatório do intestino, em paciente com CGD. A mucosa
hiperêmica, edemaciada, congestionada com micro e macroulcerações; sangramento
espontâneo. Fonte: CHIRIACO et al. (2016).
65
6.4.5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
O diagnóstico da CGD é baseado nos achados clínicos e laboratoriais que
comprovem a falha na produção de reativos de oxigênio. Alguns testes laboratoriais
podem ajudar no diagnóstico, como o teste NBT (nitroblue tetrazolium), que é um teste
antigo e simples, que mede a capacidade de fagocitose dos neutrófilos, sendo um
teste auxiliar. O nitroazul de tetrazólio é um composto amarelo pálido que na presença
de NADPH oxidase assume uma cor azul intensa. Basicamente o teste consiste em
colocar um 1 ml de sangue em 0,5 ml de solução NBT em salina em temperatura de
37 ºC. Em seguida, a amostra é incubada por 15 minutos. Após a incubação são feitos
esfregaços em lâmina, e são contados 100 neutrófilos que possuem inclusão azul no
citoplasma. Assim o resultado é dado em porcentagem, ou seja, a porcentagem de
neutrófilos corados em 100 células (YU et al., 2018).
Porém, atualmente existe o teste de oxidação da di-hidrorrodamina (DHR), que
pode ser realizada por citometria de fluxo, que possui maior sensibilidade que o NBT,
mesmo com um número pequeno de neutrófilos funcionais, fornecendo ainda pistas
de acordo com os padrões apresentados na citometria, sobre a herança da doença,
ligada ao X ou autossômica (FLUERY MEDICINA E SAÚDE, 2014).
O teste DHR baseia-se na formação de H2O2 pela ação da enzima superóxido
dismutase e consequentemente na formação de um composto fluorescente 1,2,3-
rodamina, permitindo a quantificação de H2O2 pela ação da NADPH oxidase. Durante
o teste os neutrófilos são estimulados com forbol miristato acetato (PMA), que é um
potente estimulador da atividade da NADPH oxidase (FLUERY MEDICINA E SAÚDE,
2014) (Figura 22).
No caso da CGD ligada ao X, como em toda doença ligada ao X, mulheres
portadoras apresentam metade das suas células com o cromossomo X possuindo o
alelo mutante e a outra metade com o alelo normal, por isso no teste DHR é possível
ver uma dupla população de neutrófilos (YU et al., 2018) (Figura 23).
66
Figura 22 Citometria de fluxo em pacientes normal e paciente com DGC. Figura
superior mostrando citometria de fluxo de paciente normal, mostrando o resultado pós-
estímulo dos neutrófilos. Figura inferior mostrando citometria de fluxo de paciente com
DGC, percebe-se que mesmo após o estímulo os neutrófilos quase não apresentaram
atividade da NADPH oxidase, sem alteração na fluorescência. Fonte: FLUERY
MEDICINA E SAÚDE, 2014.
67
Figura 23 Figura mostrando citometria de fluxo do teste DHR. A em paciente masculino
com CGD XR. B em paciente feminina portadora do gene afetado de CGD XR.
Fonte: YU et al., (2018).
Os cuidados profiláticos são de extrema importância para indivíduos com essa
doença, que incluem a prevenção das infecções por imunizações, uso de antibiótico
profilático e o uso de interferon gama humano recombinante. O uso de
trimetoprim/sulfametoxazol e itraconazol, reduzem a frequência de infecções
bacterianas e fúngicas. No início de quadros infecciosos é recomendado o uso
precoce e agressivo de antibióticos parenterais. Para os casos de persistência do foco
infeccioso ou difícil tratamento pode ser necessário a drenagem cirúrgica. O antibiótico
de uso deve ter a capacidade de penetração e ação intracelular, como antibióticos
lipofílicos (ROSS, 2016).
Em relação ao uso profilático de IFN-, ainda é assunto de debate, pois estudos
retrospectivos não mostraram evidência que justifique o seu uso. Apesar da profilaxia,
os pacientes ainda apresentam de 3 a 4 infecções graves a cada ano. Cada episódio
infeccioso deve ser considerado potencialmente perigoso, por isso todo esforço deve
ser feito para identificar o microrganismo responsável (ROOS, 2016).
O uso de corticosteroides foi controverso antigamente, porém foi demonstrado
que seu uso tem sido bem-sucedido quando coadministrado com antibióticos
apropriados. O transplante de células-tronco hematopoéticas pode ser indicado para
68
pacientes com atividade ausente de NADPH oxidase e mau prognóstico, porém não
são todos os pacientes com CGD que são indicados para o transplante, devido às
complicações como a doença do enxerto versus hospedeiro (ROOS, 2016).
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste trabalho, por meio de uma revisão de literatura, o objetivo principal foi
aprofundar e esclarecer melhor sobre as Imunodeficiências Primárias mais prevalente
na população mundial. Foram apresentados os aspectos clínicos, dados
epidemiológicos, mecanismo patológicos, e diagnóstico e tratamento das quatro
doenças mais prevalentes: Deficiência seletiva de IgA, Ataxia-telangiectasia, SCID
ligada ao X e Doença Granulomatosa Crônica.
Sabe-se que as imunodeficiências primárias ainda são doenças pouco
conhecidas e por isso precisam ser difundidas para que existam políticas públicas de
registros e acompanhamento desses pacientes, principalmente em países em
desenvolvimento como o Brasil. Apesar de possuir bancos de dados como o LASID,
é preciso que o Brasil crie o seu próprio banco para ter um controle melhor dos
registros e melhor difundi-los.
As perspectivas para o futuro são que essas informações sejam ainda mais
difundidas e esclarecidas por trabalhos como este e que surjam mais pesquisas e para
que os mecanismos sejam ainda mais elucidados para que haja cada vez mais um
diagnóstico precoce e melhora da sobrevida dos pacientes.
69
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