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SINTESE DE COMPOSTOS INIBIDORES DO PROCESSO DE SINTESE DE ESTEROIDES ESTROGENICOS EM PACIENTES POSMENOPAUSICAS
PORTADORAS DE CANCER DE MAMA.
LUIS GABRIEL VALDIVIESO GELVES
14 NOVEMBRO DE 2006RIO DE JANEIRO
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Estimativas para o ano 2006 de número de casos novos por câncer, em homens e mulheres,segundo localização primária.
Instituto Nacional de Câncer – INCA.Coordenação de Prevenção e Vigilância – Conprev-2005
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TIPOS DE CÂNCER MAIS INCIDENTES, ESTIMADOS PARA 2006, EXCETO PELE NÃO MELANOMA,NA POPULAÇÃO BRASILEIRA.
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FATORES DE RISCO PARA O CANCER DE MAMA
GRANDES GRANDES PEQUENOS PEQUENOS
Sexo (FemininoSexo (Feminino>Masculino) >Masculino) Menarca precoce Menarca precoce
Idade Idade Menopausa tardia Menopausa tardia
Historia familiar(mãe, irmã ou filha Historia familiar(mãe, irmã ou filha com câncer com câncer prépré--menopáusicomenopáusico ou ou
bilateral) bilateral)
ObesidadeObesidade
Carcinoma Carcinoma nãonão--invasivoinvasivo Carcinoma Carcinoma in in situsitu ductal ou lobular) ductal ou lobular)
Dosagem baixa de irradiação Dosagem baixa de irradiação
Alterações proliferativas benignas Alterações proliferativas benignas com com atipiaatipia
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TRATAMENTO ATUAL DO CANCER DE MAMA
NODULO MAMARIO
MAMOGRAFIA
BIOPSIA DA LESÃOLESÃO BENIGNA CANCER DE MAMA
OPERAVEL INOPERAVEL
QUIMIOTERAPIA
MASTECTOMIA RADICALMASTECTOMIA RADICAL MODICADAS
MASTECTOMIA PARCIAL(QUADRANTECTOMIA,SEGMENTECTOMIA
TERAPIA HORMONAL
(TAMOXIFENO) RADIOTERAPIA
CURA OU CONTROLE DA DOENÇA
INIBIDORES DAS ENZIMAS(BIOSINTESE DE ESTEROIDES ESTROGÊNICOS)
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ESTUDOS COMPARATIVOS DE TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO AUXILIARSOBREVIDASOBREVIDA
LIVRE DE INTERCORRÊNCIALIVRE DE INTERCORRÊNCIA GLOBALGLOBAL
PESQUISAPESQUISA N° DE N° DE PACIENTESPACIENTES
TAMANHO TAMANHO DO TUMORDO TUMOR
SITUAÇÃO SITUAÇÃO DOS ERDOS ER
TRATAMENTTRATAMENTOO
TEMPOMÉDITEMPOMÉDIO DE O DE
ACOMPANHAACOMPANHAMENTO(MESEMENTO(MESE
S)S)
GRUPOGRUPOCONTROLECONTROLE
GRUPO GRUPO TRATAMENTTRATAMENTO(VALOR DE O(VALOR DE
ρρ))
GRUPO GRUPO CONTROLE CONTROLE
8585 58(<0,001)58(<0,001)
84(<0,001)84(<0,001)
90(<0,001)90(<0,001)
80(<0,001)80(<0,001)
85(0,02)85(0,02)
7878
8282
8383
7474
GRUPO GRUPO TRATAMENTTRATAMENTO(VALOR DE O(VALOR DE
ρρ))
MILÃOMILÃO 9090 T1T1--T3aT3a NegativoNegativo CMFCMF 8080 4242 86(0,006)86(0,006)
PCNAMI BPCNAMI B--1313 737737 QualquerQualquer NegativoNegativo MFMF 6060 6666 95(0,09)95(0,09)
PCNAMI BPCNAMI B--1414 2.8442.844 QualquerQualquer PositivoPositivo TAMTAM 6060 7272 9090
GRUPO GRUPO INTERMEDIÁINTERMEDIÁ
RIORIO
425425 QualquerQualquer AmbosAmbos CMFPCMFP 5454 6161 86(0,31)86(0,31)
IBCSGIBCSG 1.2751.275 T1T1--T3aT3a AmbosAmbos CMFCMF 6060 6868 88(0,31)88(0,31)
SABITON, DAVID, 1999.550
Qualquer ER-Negativo, Tumores ER-Positivos > ou = a 3cm.ER Receptor de estrogênio; C. Ciclofosfamida; M. Metotrexato; F. Fluorouracil; P. Prednisona; TAM.Tamoxifeno; IBCSG.Grupo de estudo do câncer de mama Internacional; Cont. Grupos de controle; Tratamento. Grupos de tratamento.
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C. CICLOFOSFAMIDAALGUNS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS AUXILIARES
Ações
1.ATIVADA PELO SISTEMA CITOCROMO P450 (CPY2B)
2.EQUILIBRIO COM O TAUTÔMERO ACICLICO
3. OXIDADA PELO ALDEHIDO OXIDASE NO FIGADO OU NO TUMOR
4.O RESTANTE DO FARMACO QUE NÃO É TRANSFORMADO SÃO TRASPOTADAS A OS LOCAIS ALVO PELO SISTEMA CIRCULATORIO
5.NAS CELULAS TUMORAIS A ALDOFOSFAMIDA PODE CLIVAR-SE ESPONTANEAMENTE
6.SE FORMAM MOSTARDA DE FOSFAMIDA E ACROLEINA , A PRIMERA TEM ATIVIDADE , A SECUNDA É RESPONSAVEL PELA CISTITE HEMORRAGIA
7.CONCENTRAÇÃO MAXIMA NO PLASMA APÓS DE 1 HORA. VIDA MEDIA 7 HORAS O PLASMA .
GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA
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ALGUNS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS AUXILIARES
N
N N
N
H2N
NO
NH
CH(COOH)
CH2CH2COOH
NH2
CH3
M. METOTREXATO F. 5-FLUOROURACIL
N
NO
FO
H
H
O
OH
CH2OH
CH3HOCH3
O
P. PREDNISONA
GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067
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ANTIESTROGÊNIOS
CH2CH3
OCH2CH2NCH3
TAMOXIFENO
CH3
4
Pertence à classe trifeniletilênica
Liga-se ao receptor de estrogênio e pode evitar a lig~çãodos estrogênios
A atividade farmacológica especifica por eles provocadadepende da espécie, do tecido e do objetivo final celular Medido(podem produzir efeitos estrogênicos assim como Antiestrogênicos)
TAMOXIFENO
A conformação TRANS tem atividade antiestrogênica
A conformação CIS tem atividade estrogênica em ensaios de inibição de proliferação de células do câncer de mama humano ou aumento da liberação de prolactina das células hipofisárias o composto original não sofre isomerização, mas os metabolitos 4-hidroxi formados in vivo isomerizam-se rapidamente.
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ESTRÔGENIOS E PROGESTOGÊNIOS
Hormônios endógenos que produzem numerosas ações fisiológicas.
Nas mulheres, estas incluem efeitos no desenvolvimento ações neuroendocrinas envolvidas no controle da ovulação, preparo cíclico do trato reprodutor para fertilização e implantação do óvulo e as principais ações no metabolismo mineral , dos carboidratos das proteínas e os lipídios
Os usos mais comuns desses agentes são na reposição hormonal após a menopausa e a anticoncepção
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A VIA BIOSINTÉTICA PARA OS ESTROGÊNIOS
GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067
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Chemistry & Biology 7 (2000) :773-791
Origem de esteroides estrogêncos em mulheres post-menopausal: AR, aromatasa; ST, sulfotransferasa; STS, sulfatasa; 17L-HSD,17L-hidroxiesteroide dehidrogenase; 3L-HSD-isomerasa, 3L-hidroxiesteroidedehidrogenasa v5,v4-isomerasa; ER, receptor de estrogeno.
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OUTROS PRECURSORES ESTROGÊNICOS
OR1
OR2
OR3
A B
C D1
2
35
4 67
8
914
13
1211
15
16
1718
OH
CO(CH2)3CH3
OH
VALERATO DE ESTRADIOLHO
O-CO(CH2)2
CIPIONATO DE ESTRADIOL
HO
OH
ETINIL ESTRADIOL
O
OH
QUINESTROL
OH
CH3OMESTRANOL HO2SO
O
SULFATO DE ESTRONA
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COMPOSTOS NÃO-ESTERÓIDES COM ATIVIDADE ESTROGÊNICA
CH2CH3
OH
OH
CH3CH2
DIETILESTIBESTROL
OH
CH3
CH3
OH
BISFENOL A
Cl
H
C(Cl)3
Cl
p,p'-DDT
O
OOH
OH
OHGENISTEINA
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MECANISMO DE AÇÃO DO ESTEROIDE ATIVADOR DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO
PROCESAMENTO NUCLEAR mRNA
ProteinasFatores de crecimento
ER
E
1. As moléculas de estrogênio solúveis em lipídeo(E)difundem-se a traves da membrana onde se ligam ao ER
2. Um complexo hormônio-receptor interage com locais específicos do DNA (transcrição de mRNA e síntese de proteínas celulares)
3. Um produto predominante nas células estimuladas é o receptor de progesterona (A presença de PgR traduz uma via intacta e sensível para o estrogênio.
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MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇÃO DA ENZIMA ESTEROIDE SULFATASA
Mecanismo proposto para o EMATE na inibição de estrógeno sulfatasa (E1-STS): (A) via um aminosulfeno intermediário e (B) via um ataque nucleofilico por um resíduo de aminoácido no
sitio ativo. (B) (i) ataque por um resíduo de aminoácido nucleofilico no sitio ativo. (ii) Hidrolise de sulfamida E1-STS
por água regenerando o sitio ativo da enzima X,Y e Z resíduo do aminoácido, (---) ligação de hidrogênio.
O
NH2SO2O
EMATE(Cumarin-7-O-sulfamate)
ESTRÓGENO SULFATASA (E1-STS) ATIVAÇÃO DA ENZIMA
1
Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782
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MECANISMO PROPOSTO PARA O 667COUMATE NA INIBIÇÃO DE ESTRÓGENO SULFATASA
O ONH2SO2O
667CUMATE
A proposta envolve a conservação do resíduo formilglicina (FGly) no sitio ativo da enzima. As estruturas I, II, III e IV são propostas para o fim das reações.
2
Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 129–135
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REAÇÃO PROPOSTA PARA O CLIVAGEM DO ESTER SULFATO POR ARILSULFATASE A (ASA) E ARILSULFATASE B (ASB).
FGly:FORMILGLICINA.
Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782
A
B
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MECANISMO PROPOSTO DE INIBIÇÃO DE ESTEROIDE SULFATASA POR 667COUMATE
Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782
Via um ataque nucleofilico sobre o grupo sulfoxi pelo resíduo de formilglicina hidratada (aldeído hidrato) no sitio ativo da enzima.
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Path A: via um ataque nucleofilico por um resíduo de aminoácido no sitio ativo. Path B: via generação de uma espécie de sulfonilamina. na regeneração da enzyme
PROPOSTA DE SULFAMOILAÇÃO POR 667COUMATE DE UM RESÍDUO DE AMINOÁCIDO ESSENCIAL NO SITIO ATIVO DA ESTEROIDE SULFATASA.
Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782
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MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇAO DA ENZIMA 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA
Etapas da biosintese de esteroides estrogênicos analisado
Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 151–162
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MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇAO DA ENZIMA 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA
O centro Activo da 17b-HSD 5. O modelo do centro activo de 17b-HSD 5 em 3D.A enzyma e composta pela ligação de cuatro aminoácidos (Tyr55, His84, His117, Asp50), os quais são necesarios para actividade metabólica. A estructura de 17b-HSD 5 foi gerada por modelagem usando o servidor SUWISS-MODELO (Guex y Peitsch, 1997) com ajuda da difração raios X (el Bennett et al., 1997)
Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 151–162
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(A) Redução of androstenediona até testosterona(B) Oxidação de androstenediol até androsterona.
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IC50 VALORES DE INHIBIÇÃO DA 17b-HSD 5
Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 151–162
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