universidade federal do rio de janeiro centro de...

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

A IMPORTÂNCIA DAS IMAGENS DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

PESADAS EM DIFUSÃO NA CARACTERIZAÇÃO DO GRAU DE

AGRESSIVIDADE DO ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA NA

ZONA PERIFÉRICA

Leonardo Kayat Bittencourt

Rio de Janeiro

2011

ii








ZONA PERIFÉRICA


Rio de Janeiro

2011

Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de concentração: Radiologia. Linha de Pesquisa: Ressonância Magnética

iii








ZONA PERIFÉRICA


Orientador: Prof. Dr. Emerson Leandro Gasparetto

Banca Examinadora: Prof. Dr. Edson Marchiori

Prof. Dr. Luiz Carlos Duarte de Miranda

Dr. Renato Adam Mendonça

Rio de Janeiro

2011

iv

FICHA CATALOGRÁFICA

Bittencourt, Leonardo Kayat.

A importância das imagens de ressonância magnética pesadas em difusão na caracterização do grau de agressividade do adenocarcinoma de próstata na zona periférica. / Leonardo Kayat Bittencourt. Rio de Janeiro: UFRJ/Faculdade de Medicina, 2011.

xi, 89 f. : il. ; 31 cm

Orientador: Emerson Leandro Gasparetto

Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Medicina (Radiologia), 2011.

Referências bibliográficas: f. 57-69.

1. Câncer de próstata - etiologia. 2. Câncer de próstata - epidemiologia. 3. Câncer de próstata - tratamento. 4. Ultrassonografia da próstata - métodos. 5. Ressonância magnética - métodos. 6. Imagens de difusão por ressonância magnética - métodos. 7. Prognóstico. 8. Estudos prospectivos. 9. Radiologia - Tese. I. Gasparetto, Emerson Leandro. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Medicina (Radiologia). III. Título.

v

DEDICATÓRIA

À minha amada esposa Nathalie, e aos meus filhos, David e Bianca

vi

AGRADECIMENTOS

Ao Criador, por sua permanente demonstração de amor, ocultando milagres

sob a forma de coincidências, fazendo com que suas obras pareçam aos nossos

olhos como vitórias particulares.

À minha esposa, Nathalie, a maior das “coincidências” que o Criador me

proporcionou, meu amor, ponto de apoio e fonte de inspiração. Mais do que

ninguém, você tem dividido comigo cada segundo, alegre ou difícil, desta jornada.

Você é a personificação dos meus ideais, e juntos temos construído uma família

maravilhosa, da qual me orgulho imensamente. Obrigado por fazer parte de todos os

meus dias. “Mulher virtuosa, quem a pode achar? Pois o seu valor muito excede ao

de jóias preciosas” (Provérbios 31:10)

Aos meus filhos, David e Bianca, ainda tão pequenos, mas já me ensinando

tanto. Tenho por vocês um amor incondicional e infinito. Obrigado por darem sentido

à minha vida e às minhas decisões, pois são todas integralmente voltadas para

vocês.

Aos meus pais, Carlos Augusto e Malvina, com todo o amor de um filho que

espera por toda a vida fazer valer tamanho esforço, dedicação e carinho a mim

oferecidos. Obrigado por me estimularem a sempre enfrentar os desafios da vida.

À minha irmã, Juliana, e meu cunhado, Guilly, meus maiores companheiros e

verdadeiros amigos. Obrigado pelo apoio de sempre, e pelas ajudas providenciais à

minha família nos momentos fundamentais deste projeto.

Aos meus sogros, Paula e Luiz, por todo o carinho, por serem verdadeiros

pais para mim durante um longo período da minha formação em São Paulo, e pela

maravilhosa criação que deram à minha esposa.

vii

Aos meus avós, Rosa, Alberto (I”M), Déa (I”M) e Délio (I”M), pela garra e

esforço em criar seus filhos e netos a despeito de dificuldades, sempre com

exemplos de amor e compreensão. “A coroa dos avós são os netos; e a glória dos

filhos são seus pais." (Provérbios 17:6)

Aos meus amigos, professores, residentes, alunos e técnicos, que têm estado

sempre ao meu lado, ensinando, aprendendo e guiando pelo caminho correto.

À Coordenação do Curso de Pós Graduação em Radiologia da Faculdade de

Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, seus professores e

funcionários, pela oportunidade de realizar este mestrado.

Ao Serviço e ao Departamento de Radiologia do HUCFF, minha verdadeira

“casa” no Hospital, onde realizei este trabalho, cercado de grandes amigos que lá

conheci.

Ao Serviço de Urologia do HUCFF, com seus professores, médicos,

residentes e secretária, pela acolhida carinhosa desde o primeiro contato, e pela

total colaboração com a realização deste projeto.

Ao Dr. Romeu Côrtes Domingues, amigo e líder carismático, exemplo para

todos os que o cercam, responsável direto pelo sucesso do maior complexo

diagnóstico da América Latina. Obrigado pelo estímulo depositado, e por todo o

investimento na minha formação.

Ao meu orientador, Prof. Dr. Emerson Leandro Gasparetto, grande amigo e

mentor, verdadeiro catalisador e fomentador de oportunidades científicas e

acadêmicas. Obrigado por me dar segurança em uma das decisões mais difíceis da

minha vida. Tudo valeu a pena.

viii

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS

ADC – “Apparent diffusion coefficient” (Coeficiente de difusão aparente)

BER – bobina endorretal

bGG – “biopsy Gleason Grades” (graus de Gleason de biópsia)

CaP – Câncer de Próstata

DWI – “Diffusion-weighted Imaging” (Imagens pesadas em difusão)

FOV – “field-of-view” (campo de visão)

GS – “Gleason Score” (escore de Gleason)

HPB – Hiperplasia Prostática Benigna

HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

pGG – “prostatectomy Gleason Grades” (graus de Gleason da prostatectomia)

ppm – partes por milhão

PRESS – “point-resolved spectroscopy sequence”

PSA – “Prostate-specific antigen” (Antígeno prostático específico)

RDC – realce dinâmico pelo contraste

RM – Ressonância Magnética

ROI – “Region of Interest” (região de interesse)

US – Ultrassonografia

USTR – Ultrassonografia transretal

ix

RESUMO

O objetivo deste estudo foi investigar a utilidade dos coeficientes de difusão

aparente (ADC) de áreas suspeitas na zona periférica prostática na predição dos

graus de Gleason (pGG) e escores de Gleason à prostatectomia (GS), em

comparação à performance dos graus de Gleason de biópsias (bGG) rotineiras

guiadas por ultrassonografia. O estudo prospectivo, aprovado pelo Comitê de Ética

em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, incluiu 24 pacientes

com adenocarcinoma de próstata comprovado por biópsia. As imagens de

ressonância magnética pesadas em difusão foram obtidas em um aparelho de 1,5T,

com bobina pélvica de superfície em arranjo de fase. Os valores medianos de ADC

foram mensurados nas áreas mais suspeitas da zona periférica em cada paciente. A

correlação entre os valores de ADC e os pGG ou GS foi avaliada através do

coeficiente de Pearson. A correlação entre os bGG e os pGG ou GS também foi

avaliada por este método. Uma análise de curva ROC (“receiver operating

characteristic”) foi realizada, a fim de avaliar o desempenho de cada método na

discriminação entre tumores de “baixo grau” e “intermediário/alto grau”. Encontrou-se

uma significativa correlação negativa entre os valores de ADC de lesões suspeitas

na zona periférica e seus respectivos pGG (r = -0,55; p < 0,01) e GS (r = -0,63; p <

0,01). Não houve correlação estatisticamente significativa entre os bGG e seus

respectivos pGG (r = 0,042; p > 0,05) ou GS (r = 0,048; p > 0,05). A análise da curva

ROC revelou uma performance discriminatória de 82% para os valores de ADC, em

comparação a 46% para os bGG, na diferenciação entre lesões de baixo grau e

intermediário/alto grau. Demonstrou-se, assim, que os valores de ADC de áreas

suspeitas na zona periférica têm melhor performance do que os dados provenientes

de biópsias na correlação com a agressividade do câncer na zona periférica

prostática, embora ainda apresentem considerável heterogeneidade intra-classe.

x

ABSTRACT

The present study aimed to investigate the usefulness of apparent diffusion

coefficients (ADC) of suspicious areas in the peripheral zone on the prediction of

prostatectomy Gleason Grades (pGG) and Gleason Scores (GS), compared to the

performance of routine ultrasound-guided biopsy Gleason Grades (bGG). Twenty-

four patients with biopsy-proven prostate cancer were included in this prospective,

institutional review board–approved study. Diffusion-weighted images were obtained

using a 1.5 T system and a pelvic phased-array coil. Median ADC values were

measured at the most suspicious area in the peripheral zone. The relationship

between the ADC values and pGG or GS was assessed by using Pearson's

coefficient. The relationship between bGG and pGG or GS was also evaluated by

this technique. A receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was done to

assess the performance of each method on the discrimination between 'low-risk' and

intermediate/high-risk' tumors. A significant negative correlation was found between

mean ADCs of suspicious lesions in the peripheral zone and their pGG (r=-

0.55;p<0.01) and GS (r=-0.63;p<0.01). No significant correlation was found between

bGG and neither pGG (r=0.042;p>0.05) or GS (r=0.048;p>0;05). ROC analysis

revealed a discriminatory performance of AUC = 0.82 for ADC and AUC = 0.46 for

bGG in discerning low-grade from intermediate/high-grade lesions. It was thus

demonstrated that the ADC values of suspicious areas in the peripheral zone perform

better than routine biopsy data on the correlation with prostate cancer

aggressiveness in the peripheral zone, although with considerable intra-subject

heterogeneity.

xi

SUMÁRIO

FICHA CATALOGRÁFICA ......................................................................................... iv

DEDICATÓRIA ............................................................................................................ v

AGRADECIMENTOS ................................................................................................. vi

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS ............................................... viii

RESUMO.................................................................................................................... ix

ABSTRACT ................................................................................................................. x

SUMÁRIO................................................................................................................... xi

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS ....................................................................... 1

2. REVISÃO DA LITERATURA .......................................................................... 4

2.1. Clínica e epidemiologia ................................................................................... 4

2.2. Diagnóstico e estadiamento ........................................................................... 6

2.3. Métodos de imagem na avaliação do câncer de próstata ............................. 12

2.4. Ultrassonografia e biópsia transretal ............................................................ 12

2.5. Ressonância magnética ............................................................................... 17

2.6. Técnicas convencionais e anatomia por RM ................................................ 18

2.6.1. Localização ................................................................................................... 18

2.6.2. Estadiamento ................................................................................................ 22

2.7. Técnicas Funcionais ..................................................................................... 25

2.7.1. Espectroscopia de Prótons ........................................................................... 25

2.7.2. Realce Dinâmico pelo Contraste .................................................................. 28

2.7.3. Imagens pesadas em Difusão ...................................................................... 32

2.7.3.1. Aspectos técnicos e históricos das imagens pesadas em difusão ............... 32

2.7.3.2. Características do tecido prostático e suas diferentes condições à DWI ...... 36

2.7.3.3. Detecção tumoral.......................................................................................... 39

2.7.3.4. Estadiamento locorregional .......................................................................... 41

2.7.3.5. Determinação de agressividade tumoral ...................................................... 42

3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO ......................................................... 44

4. RESULTADOS ............................................................................................. 48

5. DISCUSSÃO ................................................................................................ 52

6. CONCLUSÕES............................................................................................. 56

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................. 57

1

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

O câncer de próstata (CaP) é a neoplasia sólida mais comum na população

masculina mundialmente, e a segunda causa de morte relacionada a cânceres em

homens norte-americanos1, com indicadores semelhantes também observados no

Brasil19. A doença varia amplamente no comportamento clínico entre os diferentes

indivíduos: tumores com formas agressivas e rapidamente progressivas são

geralmente tratados com prostatectomia radical e/ou radioterapia, ao passo que

tumores indolentes e pouco agressivos podem ser acompanhados clinicamente,

através de protocolos de vigilância ativa11.

Com o intuito de promover a decisão terapêutica e estratificação de risco ideal

para os pacientes com CaP, uma série de parâmetros e métodos compostos foram

propostos, incluindo informações demográficas, dados histopatológicos, níveis de

antígeno prostático específico (PSA), e exames digitais retais, que podem ser

combinados em diferentes tipos de nomogramas25, 26, 96, 127. Dentre as informações

histopatológicas, o sistema de graduação de Gleason36, 48 é o parâmetro mais

comumente aceito e amplamente utilizado na avaliação da agressividade celular do

CaP. Este sistema de graduação não somente reflete as características do tecido

neoplásico, como também provê informações acerca de prognósticos, desfechos e

sobrevida livre de doença14, 18, 34, 35, 86. No entanto, é bem sabido que a acurácia do

escore de Gleason obtido através de amostras de biópsias por ultrassonografia

transretal (USTR) é considerada insatisfatória na predição do escore de Gleason

final da peça de prostatectomia, variando entre 28% e 74% na maior parte das

séries pesquisadas16, 23, 27, 32, 45, 76, 106, 124, 125. Assim, outros parâmetros são

provavelmente necessários para refinar os dados de escore de Gleason pré-

terapêutico, de modo a atingir uma melhor informação com os achados de

prostatectomia.

As imagens pesadas em difusão (DWI – “diffusion-weighted imaging”) são

uma modalidade funcional que avalia o movimento aleatório de moléculas da água

em diferentes meios físicos, através do uso de imagens de ressonância magnética

(RM). Em tecidos biológicos, acredita-se que a impedância a moléculas da água

2

reflita parcialmente a celularidade de um tecido88, 95, 104 e a integridade das

membranas celulares104. Dessa forma, entre os tecidos e estruturas com

difusibilidade restrita, representada quantitativamente por baixos valores de

coeficientes de difusão aparente (ADC – “Apparent diffusion coefficient"), incluem-se

abscessos, fibrose, hematomas, edema citotóxico, e, particularmente, tumores de

alta celularidade. Adicionalmente, medições dos valores de ADC já têm

demonstrado boa correlação com medidas de agressividade tumoral em outras

regiões do organismo, como o cérebro e a mama50, 98, 128.

Diversos estudos preliminares já verificaram que lesões neoplásicas na zona

periférica prostática exibem valores de ADC menores do que no tecido prostático

normal21, 28, 46, 47, 58, 63, 71, 74, 99, 107, 116, 134, 145, sugerindo que a DWI tenha o potencial

de desempenhar um papel significativo na determinação da celularidade tumoral do

CaP. Uma outra evidência apoiando esta afirmação é o reconhecimento em

publicação recente do uso potencial da DWI como biomarcador não invasivo em

oncologia, para uma ampla gama de tumores sólidos94.

Como previsto, estudos para correlacionar a quantificação da difusão da água

através da mensuração do ADC com índices de celularidade, como os escores de

Gleason, sucederam-se então como uma progressão natural dos trabalhos iniciais

da DWI. No momento, alguns estudos retrospectivos com diferentes metodologias

demonstraram sucesso na determinação desta correlação, e consistentemente

observaram uma correlação negativa estatisticamente significativa entre os valores

de ADC em áreas tumorais e seus respectivos escores de Gleason30, 64, 130, 137, 139,

144. Entretanto, nenhum destes estudos ainda comparou o desempenho das medidas

de valores de ADC com o dos escores de Gleason em amostras de biópsias por

USTR, na correlação com os escores de Gleason de peças de prostatectomia.

Assim, o presente estudo tem o objetivo de investigar prospectivamente a

utilidade da mensuração dos valores de ADC em áreas suspeitas da zona periférica

prostática na predição dos escores de Gleason das peças de prostatectomia,

comparando estes resultados com a performance dos escores de Gleason

originados de biópsias para a predição dos escores de Gleason de prostatectomia.

Devido às razões previamente mencionadas, formulou-se a hipótese de que a DWI

3

tem o potencial de estabelecer uma melhor correlação com a real agressividade

tumoral do que as amostras de biópsias por USTR.

4

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1. Clínica e epidemiologia

O CaP é o tipo de câncer não cutâneo mais comumente diagnosticado na

população masculina, e a segunda causa de morte especifica por neoplasias neste

grupo. Mundialmente, existe um risco projetado de 42% para um indivíduo

desenvolver CaP até os 50 anos, de 9,5% para ser diagnosticado, e de 2,9% para

vir a óbito pela doença3. No Brasil, dentre as causas neoplásicas de óbito em

homens adultos, o câncer de próstata é considerado a segunda em importância,

sendo superado apenas pelo câncer de pulmão. De acordo com o Sistema de

Informações de Mortalidade (SIM) do ministério da saúde, foram relatados 35.240

casos no ano de 2003, associados a 8.977 óbitos pela doença19. Somente na região

Sudeste, foram registrados 22.920 casos novos em 2003 e 4.370 foram a óbito,

neste ano61. Para 2006, estimou-se a ocorrência de 472.050 casos novos de câncer

no território nacional e de 47.280 casos novos de câncer de próstata62. O aumento

observado nas taxas de incidência do câncer de próstata pode ser parcialmente

justificado pela evolução dos métodos diagnósticos, pela melhoria na qualidade dos

sistemas de informação do país e pelo aumento na expectativa de vida do

brasileiro61.

Atualmente, o rastreamento do CaP é baseado na avaliação dos níveis de

PSA e no exame digital retal, ambos considerados de acurácia limitada no

diagnóstico da doença82, 91. A despeito do nível de experiência, o exame digital retal

é afetado pela variabilidade interobservador, e encontra-se limitado à avaliação de

lesões na zona periférica. No entanto, seu uso permanece amplamente difundido na

prática clínica, por ser parte do exame físico sem gerar custos adicionais, por ser

amplamente disponível como método diagnóstico, e por sua capacidade de detectar

lesões tumorais em 14% dos pacientes com CaP91.

A dosagem do PSA, inicialmente descrita em 1979, passou a ser reconhecida

como ferramenta de rastreamento a partir de 1991. Sua introdução levou a uma

5

significativa redução no estadio inicial de novos tumores detectados, e a uma maior

proporção de tumores detectados com baixo volume (<0,5 cm³) e baixa

agressividade celular (escore de Gleason ≤ 6)123. Classicamente, adotou-se um

ponto de corte acima de 4,0 ng/mL, independente do peso prostático ou dos fatores

sócio-demográficos dos pacientes, para considerar um caso suspeito de CaP e

indicar biópsia prostática. Entretanto, com a evolução do método, verificou-se que

entre 15-44% dos tumores detectados em biópsias ocorriam em pacientes com

níveis de PSA abaixo de 4ng/mL135, conferindo uma baixa sensibilidade a esta

abordagem, e sendo até 15,2% destes tumores também impalpáveis ao exame

digital retal. Adicionalmente, a especificidade do PSA com ponto de corte de 4,0

ng/mL também se mostrou limitada, pois se observou que, em 70-80% dos

pacientes com elevação leve do PSA, esta elevação se devia a hiperplasia

prostática benigna (HPB) ou prostatite, resultando em um teste com falsos positivos

e biópsias desnecessárias.

Assim, em adição à dosagem do nível de PSA total, diversos índices e

refinamentos foram criados para auxiliar na estratificação dos pacientes em

categorias de risco para CaP. A velocidade de aumento do PSA é um destes

refinamentos, e consiste no cálculo do aumento da concentração sérica do PSA ao

longo do tempo, sendo considerada suspeita para CaP quando maior do que 0,4-

0,75 ng/mL/ano24. Outro destes refinamentos consiste na dosagem da fração livre do

PSA, que se postula estar proporcionalmente aumentada em relação ao PSA total

em processos benignos, observando-se que uma relação PSAlivre/PSAtotal superior a

18% confere um risco inferior a 10% para CaP, enquanto uma relação inferior a 10%

eleva o risco de CaP para 30%8. Por fim, é possível também determinar a influência

do peso prostático e da HPB nos níveis de PSA, através do refinamento denominado

densidade de PSA, que se baseia na divisão do PSAtotal pelo volume prostático,

sendo considerados suspeitos valores de densidade superiores a 0,15 ng/(mL x

cm³), com uma sensibilidade em torno de 60%20.

6

2.2. Diagnóstico e estadiamento

Um dos maiores desafios envolvidos no diagnóstico de patologias da próstata

explica-se pela sua localização na profundidade da pelve, acessível mais facilmente

por via endorretal do que pela superfície da pele. Adicionalmente, a próstata é uma

estrutura histologicamente heterogênea, com distintos tipos celulares e patologias,

estando as células neoplásicas geralmente infiltradas de permeio às células

normais151, pois, ao contrário de outros tumores sólidos, o CaP não se manifesta

obrigatoriamente como nódulos definidos. Nesse contexto, conforme já discutido, o

exame digital retal pode não detectar um número significativo de lesões. O PSA, por

sua vez, sendo um marcador específico para a próstata, não é um marcador

específico para câncer, gerando frequentes falsos-positivos e falsos-negativos em

sua aplicação143. Assim, o diagnóstico de certeza do CaP é eminentemente

histopatológico, podendo ser obtido através de biópsias transretais, produtos de

ressecção transuretral, ou mesmo de prostatectomia .

Dentre as formas de determinação de diagnóstico histológico, a biópsia

transretal é certamente a mais empregada, normalmente viabilizada através de

múltiplos fragmentos obtidos aleatoriamente em diferentes partes da glândula5. A

ultrassonografia transretal (USTR) é em geral utilizada para guiar a obtenção destes

fragmentos. A análise dos fragmentos requer especial atenção e adequado

treinamento do patologista, uma vez que será a base para a determinação do

tratamento9.

Dentre os tipos histológicos de neoplasias malignas da próstata, o

adenocarcinoma acinar usual é o mais frequente, respondendo por mais de 90% de

todos os novos diagnósticos de CaP. O termo “câncer de próstata” geralmente é

utilizado de forma intercambiável e sinônima com o adenocarcinoma usual, dada a

sua expressiva dominância e prevalência. Contudo, outros tipos mais raros podem

ser encontrados, com cursos clínicos e características histológicas distintas entre

si112. Os carcinomas de ductos prostáticos e os adenocarcinomas endometrioides se

originam dos ductos centrais dilatados da glândula, sendo geralmente de curso

pouco agressivo. Já os carcinomas mucinosos possuem comportamento agressivo,

com metástases ósseas frequentes e precoces, sendo também considerados de

7

mau prognóstico os carcinomas adenoides císticos, os de células em anel-de-sinete,

os de pequenas células, os neuroendócrinos, os linfoepitelioides, os

carcinossarcomas, os sarcomatoides e os basocelulares. Além desses, há também

aqueles tipos associados a condições específicas, como os de células transicionais

prostáticas, que se originam do epitélio da uretra prostática, e os escamosos, que

estão relacionados a histórico de irradiação pélvica prévia.

O grau histológico é o parâmetro mais importante a ser obtido do material

colhido. Para este fim, o sistema de graduação de Gleason é o método de

classificação mais comumente utilizado para determinar o grau de agressividade do

CaP37, 48. Este sistema se baseia em uma descrição da arquitetura do câncer à

microscopia ótica de pequeno aumento. O padrão histológico tumoral ocupando a

maior área do espécimen é denominado dominante, e recebe um grau entre 1 e 5,

tanto maior quanto mais agressivo o tumor. O segundo padrão mais prevalente,

denominado secundário, também recebe uma graduação conforme a mesma escala

(Figura 1). Então, o escore de Gleason é calculado pela soma dos padrões

dominante e secundário, podendo variar entre 2 e 10. A graduação de Gleason é

considerada um forte preditor de prognóstico e sobrevida livre de doença, sendo os

prognósticos mais desfavoráveis observados na presença de componentes com

grau 4 ou superior, assim como em escores de Gleason iguais ou maiores que 736,

48. Além disso, observou-se também correlação dos escores de Gleason com a

extensão da doença no parênquima96, de modo que a graduação histológica integra

o conjunto de dados utilizado no estadiamento clínico do CaP, e faz parte da tomada

de decisão na escolha do plano terapêutico41.

O estadiamento envolve a determinação da extensão anatômica da doença à

época do diagnóstico, fundamentado em critérios clínicos e patológicos, sendo,

portanto, baseado no tamanho e localização do tumor primário, assim como em

evidências de seu espalhamento a outras regiões do organismo. O método de

estadiamento de CaP mais utilizado obedece à classificação TNM, preconizada pela

União Internacional pelo Controle do Câncer (UICC) e pelo Comitê Conjunto

Americano de Câncer (AJCC), atualmente na sétima edição por esta última

entidade33. A classificação TNM é baseada na avaliação da extensão do tumor

primário (T), na pesquisa de envolvimento linfonodal regional (N), e na pesquisa por

8

metástases à distância (M). Uma vez que os fatores T, N e M são determinados,

estas três informações são combinadas em um estadio final, variando entre I, II, III e

IV, sendo o estadio I representativo de envolvimento tumoral precoce, e IV

representativo de tumor avançado (Tabelas 1 e 2). Na mais recente edição do texto

da AJCC, houve também a incorporação dos níveis de PSA e dos escores de

Gleason à composição do estadio anatômico e dos grupos prognósticos (Tabela 3).

9

Figura 1. Sistema de graduação de Gleason modificado, descrito em Epstein e cols., 2006

37.

Grau 1: Nódulo circunscrito composto de ácinos de tamanho médio, uniformes, ovais ou arredondados, densamente aglomerados, porém distintos. Grau 2: Similar ao grau 1, moderadamente circunscrito, podendo haver mínima infiltração na borda do tumor. As glândulas estão dispostas de maneira mais frouxa, e não tão uniforme quanto no grau 1. Grau 3: Unidades glandulares distintas; tipicamente glândulas menores do que as vistas nos graus 1 ou 2; infiltram entre e ao longo de ácinos não neoplásicos na próstata; marcada variação no tamanho e forma; alguns nódulos de tumor finamente circunscritos e cribiformes. Grau 4: Glândulas microacinares fundidas; glândulas mal definidas com lúmen glandular malformado; grandes glândulas cribiformes com bordos irregulares; aspecto hipernefromatoide. Grau 5: Essencialmente nenhuma diferenciação glandular, composto de folhetos sólidos, cordões ou células isoladas; comedocarcinoma com necrose central, circundado por massas papilares, cribiformes ou sólidas.

10

Tabela 1 - Definições do estadiamento TNM clínico (AJCC 2010)33

Características Clínicas

Tumor primário (T)

Tx O tumor primário não pôde ser pesquisado

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 Tumor impalpável, clinicamente inaparente e invisível à imagem

T1a Tumor incidental em fragmento de ressecção transuretral, inferior a 5% do material

T1b Tumor incidental em fragmento de ressecção transuretral, superior a 5% do material

T1c Tumor identificado em biópsia prostática (por exemplo, aumento do PSA)

T2 Tumor confinado na próstata

T2a Tumor envolvendo a metade de um lobo, ou menos

T2b Tumor envolvendo mais da metade de um lobo, mas não ambos os lobos

T2c Tumor envolvendo ambos os lobos

T3 Tumor com extensão extra-prostática

T3a Tumor com extensão extra-capsular (unilateral ou bilateral)

T3b Tumor com extensão à(s) vesícula(s) seminal (is)

T4 Tumor invadindo estruturas adjacentes (à exceção das vesículas seminais), como o esfíncter externo, reto, bexiga, músculos elevadores do ânus e/ou parede pélvica

Linfonodos regionais (N)

Nx Linfonodos regionais não foram avaliados

N0 Ausência de metástases linfonodais regionais

N1 Metástases em linfonodo(s) regional(is)

Metástases à Distância (M)

M0 Não há metástases à distância

M1 Metástases à distância estão presentes

M1a Linfonodo(s) não-regional(is)

M1b Osso(s)

M1c Outros sítios, com ou sem doença óssea

AJCC: American Joint Committee on Cancer

11

Tabela 2 - Definições do estadiamento TNM histopatológico (AJCC 2010)33

Características histopatológicas

Tumor primário (pT)

pT2 Confinado ao órgão

pT2a Unilateral, metade de um lobo ou menos

pT2b Unilateral, metade de um lobo ou mais

pT2c Doença bilateral

pT3 Extensão extra-prostática

pT3a Extensão extra-capsular ou invasão do colo vesical

pT3b Invasão de vesícula seminal

pT4 Invasão do reto, músculos elevadores do ânus, e/ou parede pélvica

Linfonodos regionais (pN)

pNx Linfonodos regionais não amostrados

pN0 Ausência de linfonodos regionais acometidos

pN1 Metástases em linfonodo(s) regional(is)

Metástases à Distância (pM)

pM1 Metástases à distância

pM1a Linfonodo(s) não-regional(is)

pM1b Osso(s)

pM1c Outros sítios, com ou sem doença óssea

AJCC: American Joint Committee on Cancer

Tabela 3 - Estadio anatômico e grupos prognósticos (AJCC 2010)33

Grupo T N M PSA Escore de Gleason

I

T1a - c N0 M0 PSA < 10 Gleason ≤ 6

T2a N0 M0 PSA < 10 Gleason ≤ 6

T1 - T2a N0 M0 PSA x Gleason x

IIA

T1a - c N0 M0 PSA < 20 Gleason 7

T1a - c N0 M0 10 ≤ PSA < 20 Gleason ≤ 6

T2a N0 M0 PSA < 20 Gleason ≤ 7

T2b N0 M0 PSA < 20 Gleason ≤ 7

T2b N0 M0 PSA x Gleason x

IIB

T2c N0 M0 Qualquer PSA Qualquer

T1 - T2 N0 M0 PSA ≤ 20 Qualquer

T1 - T2 N0 M0 Qualquer PSA Gleason ≥ 8

III T3a - b N0 M0 Qualquer PSA Qualquer

IV

T4 N0 M0 Qualquer PSA Qualquer

Qualquer T N1 M0 Qualquer PSA Qualquer

Qualquer T Qualquer N M1 Qualquer PSA Qualquer

PSA: Antígeno prostático específico, em ng/mL AJCC: American Joint Committee on Cancer

12

2.3. Métodos de imagem na avaliação do câncer de próstata

Todos os métodos de diagnóstico por imagem têm papel no manejo do CaP.

A radiologia convencional e a medicina nuclear são comumente empregadas na

pesquisa e avaliação de metástases ósseas, enquanto a tomografia

computadorizada é geralmente utilizada na pesquisa por linfonodomegalias ou

alterações grosseiras no abdome e pelve. A tomografia por emissão de pósitrons

tem sido creditada com boa acurácia no estadiamento tumoral e pesquisa de focos

de recidiva, porém depende de derivados de colina, que não são ainda disponíveis

em nosso meio. No contexto da avaliação locorregional do CaP, a ultrassonografia

(US) e a ressonância magnética (RM) são os dois métodos que se destacam, tanto

no diagnóstico como na possibilidade de intervenção, sendo portanto abordados em

maior detalhe nesta revisão.

2.4. Ultrassonografia e biópsia transretal

A US é considerada um método de primeira linha na avaliação das mais

diversas doenças do trato gênito-urinário, sobretudo por ser amplamente disponível

e isenta de radiação ionizante. Seu uso encontra-se bem indicado no manejo da

urolitíase e suas complicações, na pesquisa de lesões nodulares ou císticas renais,

na investigação de hematúria, e também na detecção de lesões vesicais. A próstata

pode ser estudada à US por via suprapúbica ou transretal, sendo um método

comumente empregado no acompanhamento de pacientes com sintomas de HPB.

Basicamente, o exame permite estimar o peso prostático a partir de medições de

volume, pesquisar alterações no parênquima como cistos ou calcificações, e avaliar

o resíduo vesical pós-miccional. Exames por via transretal tendem a estimar com

maior acurácia o peso prostático do que aqueles por via suprapúbica.

À US transretal (USTR) , a maioria dos cânceres (60-70%) se apresenta como

uma lesão focal hipoecóica em relação à zona periférica normal (Figura 2), enquanto

até 40% das lesões podem ser isoecóicas, e portanto indistinguíveis do parênquima

normal122. Em relação à identificação de tumores na glândula interna, dada a

heterogeneidade intrínseca de seu parênquima, a performance da USTR é ainda

13

mais limitada, sendo demonstrado em um estudo um valor preditivo positivo de

15,2%, em contraste com um valor de 28% para o exame digital retal na mesma

população129

.

Figura 2. Ultrassonografia transretal da próstata. A, Aspecto normal da próstata no plano axial,

com seu contorno delimitado pela linha tracejada e a cápsula cirúrgica indicada pela linha pontilhada

(ZP, zona periférica; GI, glândula interna). B, Apresentação típica do CaP na zona periférica à

esquerda (T), identificado como uma lesão focal hipoecóica em relação ao parênquima, delimitada na

imagem pela linha vermelha.

A US isoladamente não é recomendada para o rastreamento inicial do CaP, de

acordo com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Urologia80 e da American

Cancer Society1, pois não há evidências suficientes comprovando sua especificidade

ou capacidade de aumentar a taxa de detecção. Adicionalmente, na ausência de

lesões prostáticas palpáveis, a USTR tem uma sensibilidade baixa (30-45%), de

modo que menos da metade dos tumores efetivamente diagnosticados podem ser

visibilizados ao método129. Alguns avanços através do uso de Doppler colorido ou

contraste de microbolhas têm sido pesquisados103, porém ainda sem resultados

expressivos. Dessa forma, no manejo do CaP baseado em evidência, o papel da US

se resume atualmente a guiar biópsias sistemáticas por via transretal.

As biópsias sistemáticas prostáticas guiadas por USTR constituem atualmente

a ferramenta isolada mais importante na tomada de decisão terapêutica pelos

urologistas, sendo baseadas na divisão da próstata em sextantes (Figura 3). Cada

um destes sextantes é localizado à imagem, e um dado número de amostras é

colhido em sua topografia. Assim, há esquemas propostos que variam desde 6

fragmentos (1 por sextante)56, até 12, 18, ou mesmo 24 fragmentos.

14

Figura 3. Esquema proposto para a divisão da próstata em sextantes, representando a

glândula visibilizada no plano axial, sendo os lobos direito e esquerdo representados em azul e

amarelo, respectivamente. Cada lobo é subdividido em porções anterior (A), posterior (P) e lateral (L),

totalizando 6 regiões.

O laudo histopatológico38 fornecerá então informações como a porcentagem de

envolvimento tumoral em cada fragmento, o número de fragmentos acometidos com

suas respectivas localizações, o escore de Gleason referente a cada foco tumoral, e

a presença de eventual invasão perineural. Adicionalmente, o exame possibilita a

identificação de áreas de atipia celular (neoplasias intraepiteliais), focos de prostatite

crônica e regiões de atrofia focal parenquimatosa, que constituem os principais

diagnósticos diferenciais de lesões suspeitas ao exame digital retal ou estudos por

imagem. Em sua conclusão, o laudo fornece o estadiamento ‘T’ do tumor, associado

ao escore de Gleason mais agressivo encontrado, possibilitando o planejamento

terapêutico.

Entretanto, mesmo nos esquemas mais agressivos de biópsias, o volume total

amostrado não atinge 1% de toda a glândula, de modo que a biópsia sistemática

pode gerar falsos negativos em até 10-38% dos casos97. Além disso, existe o

problema de a penetração da agulha de biópsia no parênquima prostático atingir

apenas cerca de 1,7 cm de profundidade. Isto faz com que uma considerável porção

da glândula seja subavaliada, e que tumores de localização anterior sejam

negligenciados, constituindo uma importante causa de biópsias negativas em

pacientes com PSA elevado e exame digital retal normal53.

15

A acurácia na determinação da agressividade tumoral é também uma notória

limitação das biópsias sistemáticas. Estudos demonstram que a concordância entre

os escores de Gleason de biópsia com os da peça final de prostatectomia oscila

entre 28 e 74%16, 23, 27, 32, 45, 76, 106, 124, 125. Este fato é provavelmente atribuível a erros

de amostragem, multifocalidade do tumor e heterogeneidade da lesão, sendo

comum a observação de escores de Gleason mais elevados nas peças de

prostatectomia do que previamente diagnosticado nas amostras de biópsia. Uma vez

que os escores de Gleason obtidos em biópsias integram a maioria dos

nomogramas utilizados pelos urologistas na predição de risco e prognóstico,

eventual discrepância com a real agressividade tumoral pode suscitar opções

equivocadas de tratamento ao paciente.

Dessa forma, diversas estratégias alternativas podem ser propostas para tentar

suplantar as limitações da biópsia sistemática transretal, como re-biópsias, biópsias

de saturação, ou mesmo biópsias transperineais. Ainda assim, no entanto, nenhum

destes métodos permite a identificação por imagem de focos tumorais suspeitos com

acurácia significativa, constituindo-se apenas como meios de guiar anatomicamente

biópsias aleatórias. Baseado então na premissa da baixa performance da US na

detecção de tumores, métodos alternativos de guiar biópsias vêm sendo descritos,

apoiados basicamente em duas estratégias distintas. A primeira delas fundamenta-

se na fusão virtual de imagens de RM da próstata com o exame de USTR119, 137, 146,

beneficiando-se simultaneamente da acurácia da RM na detecção de tumores, e da

praticidade da USTR na realização de biópsias (Figura 4). A segunda estratégia

sugere a realização de biópsias diretamente guiadas por RM, com menos

fragmentos, direcionados especificamente às áreas suspeitas52, 53 (Figura 5). Ambas

trazem consigo vantagens e limitações, e são objeto de estudos com metodologias

variadas atualmente, não sendo ainda inseridas na prática clínica cotidiana.

16

Figura 4. Fusão virtual da imagens de RM da próstata com USTR, conforme descrito por Singh

e cols.119

, demonstrando a segmentação automática da próstata tanto no USTR, como nas imagens

de RM, permitindo a superposição da informação dos dois métodos.

Figura 5. Biópsia prostática guiada por RM, conforme descrita por Hambrock e cols.52

. Em (A),

observa-se o dispositivo para o direcionamento estereotáxico de biópsias, compatível com o campo

magnético da RM. O paciente é deitado em decúbito ventral, sendo a extremidade do dispositivo

introduzida por via transretal, e direcionada pelos controles identificados na cor azul. Em (B), observa-

se um exemplo de imagem de RM do procedimento de biópsia, sendo o guia demarcado pela seta

contínua e a agulha de biópsia no interior da lesão demarcada pela seta pontilhada.

17

2.5. Ressonância magnética

As notórias limitações do exame digital retal, PSA, USTR e biópsias

sistemáticas suscitaram o interesse pelo desenvolvimento das técnicas de RM da

próstata, devido à alta resolução e excelente contraste de partes moles inerentes ao

método. A RM vem evoluindo como uma modalidade poderosa na localização e

estadiamento do CaP, exibindo um desempenho superior ao exame digital retal ou

USTR85. Avanços recentes aplicam técnicas funcionais e fisiológicas, associadas às

já estabelecidas imagens morfológicas baseadas em sequências pesadas em T1 e

em T2. Dentre estas técnicas funcionais, encontra-se bem estabelecido o uso das

imagens pesadas em difusão132, do estudo de realce dinâmico pelo contraste (RDC,

ou estudos de permeabilidade)42, e da avaliação por espectroscopia de prótons 142.

Outras técnicas promissoras, como o estudo de hipóxia pela técnica ‘blood oxygen

level dependent’ (BOLD)57, a espectroscopia de fósforo75 e o mapa de sódio por RM

multi-nuclear87 encontram-se em estudos iniciais, com resultados ainda

discrepantes. Essencialmente, as técnicas funcionais são usadas conjuntamente às

anatômicas, em uma abordagem multiparamétrica integrada.

Em relação aos aspectos técnicos de aquisição, há discussão na literatura

entre as escolas norte-americana e europeia no tocante à necessidade do uso de

bobina endorretal (BER). Os especialistas norte-americanos, fortemente

influenciados pelas técnicas convencionais de alta resolução e pela espectroscopia

de prótons, advogam obrigatoriamente o uso de BER em estudos de RM em 1,5T15.

Já os centros europeus, mais influenciados pelos estudos de difusão e RDC,

reafirmaram em consenso recente que o uso de BER em exames de 1,5T não é

considerado obrigatório31, face às novas tecnologias e aparelhos mais modernos.

Entretanto, ambas as escolas concordam que exames com bobina de superfície em

aparelhos de 3,0T são comparáveis em qualidade e resolução àqueles com BER em

aparelhos de 1,5T, e que exames com BER em aparelhos de 3.0T são

potencialmente superiores aos demais, ainda que não demonstrado cientificamente.

18

2.6. Técnicas convencionais e anatomia por RM

As técnicas convencionais de RM, também denominadas anatômicas, são

aquelas baseadas em sequências pesadas em T1 e em T2, tendo sido

historicamente as primeiras empregadas no diagnóstico do CaP por RM.

Atualmente, consistem em sequências de alta resolução espacial, com cortes finos

(2,5-4,0 mm), pequeno espaçamento entre cortes (0,0-0,3 mm) e campo de visão

(FOV) restrito (14-18 cm²), visando a prover a maior riqueza de detalhes possível da

arquitetura e anatomia prostática59. Classicamente, seu desempenho tem sido

avaliado em relação a dois fatores: a localização e o estadiamento de focos de CaP.

2.6.1. Localização

Nas imagens pesadas em T260, a zona periférica normal tem hipersinal

homogêneo, apresentando-se em formato de “crescente” ou “chifre” no plano axial.

Delimitando o seu contorno, manifestada como uma fina imagem linear hipointensa,

encontra-se a cápsula prostática, cuja identificação é de fundamental importância na

avaliação do estadiamento tumoral. As zonas central, transicional e periuretral não

se distinguem nitidamente entre si à RM, sendo portanto avaliadas em conjunto, com

a denominação genérica de glândula interna. A glândula interna normal exibe

intensidade de sinal intermediária em T2, sendo frequentemente entremeada por

focos hiperintensos circunscritos, relacionados a nódulos hiperplásicos de HPB em

maior ou menor volume. Esta, por sua vez, encontra-se delimitada da zona periférica

pela estrutura denominada cápsula cirúrgica prostática, que se apresenta como uma

fina camada hipointensa em T2, de aspecto bem circunscrito. (Figura 6).

19

Figura 6. Imagem de RM da próstata normal, em sequência pesada em T2 no plano axial,

observando-se a cápsula prostática (cabeça-de-seta branca), a zona periférica (ZP), a cápsula

cirúrgica (cabeça-de-seta preta) e a glândula interna (asterisco).

Uma série de estudos ainda na década de 80 estabeleceu que o CaP é

caracterizado por áreas de baixo sinal em T2 substituindo o hipersinal normal da

zona periférica10 (Figura 7). Entretanto, este achado tem sensibilidade limitada, uma

vez que raros focos tumorais podem ser isointensos ao parênquima glandular nas

imagens pesadas em T2. Da mesma forma, e talvez mais importante, a

especificidade deste achado é também limitada, pois diversas outras condições se

manifestam como áreas de baixo sinal em T2 na zona periférica, a saber:

hemorragia, prostatite, cicatrizes, atrofia, efeitos de radiação, áreas de crioablação e

terapia hormonal.

20

Figura 7. Aspecto típico do CaP na zona periférica às imagens de RM pesadas em T2,

destacando-se uma lesão nodular hipointensa à direita, assinalada pelas cabeças-de-seta nos planos

axial (A), sagital (B) e coronal (C) em um mesmo paciente.

Em relação à glândula interna, o diagnóstico de CaP através das sequências

convencionais impõe um desafio ainda maior, dada a heterogeneidade de sinal

inerente à região. Alguns achados foram descritos para este fim59, como uma região

de hipossinal homogêneo em T2 na glândula interna, uma lesão de margens

espiculadas ou indefinidas, uma lesão de formato lenticular, a indefinição do halo

hipointenso de nódulos de HPB, a indefinição da cápsula cirúrgica prostática, ou

sinais de invasão uretral (Figura 8). Porém, áreas de hipossinal em T2 nesta região

podem também ser observadas normalmente no estroma fibromuscular anterior, ou

em HPB do tipo estromal. Os diversos estudos que investigaram a acurácia da RM

na detecção de tumores na glândula interna relataram baixa sensibilidade, baixa

especificidade e alta variabilidade interobservador, mesmo quando empregada a

bobina endorretal2.

21

Figura 8. Aspecto do CaP na glândula interna às imagens de RM pesadas em T2 no plano

axial. Destaca-se área hipointensa na glândula interna à esquerda (seta), de contornos imprecisos,

com sinais de ruptura da cápsula cirúrgica prostática (cabeças-de-seta), estendendo-se à zona

periférica em adjacência.

As imagens pesadas em T1 têm pouca utilidade na pesquisa de lesões

prostáticas, uma vez que o parênquima é homogeneamente isointenso nesta

sequência, e não permite a avaliação detalhada de sua arquitetura. Seu uso

encontra-se geralmente restrito à avaliação do contorno prostático e dos feixes

vásculo-nervosos, além da pesquisa por focos de hemorragia, que se apresentam

como áreas hiperintensas (Figura 9). Neste contexto, áreas de hemorragia pós-

biópsia podem comprometer sensivelmente a detecção de tumores na próstata,

podendo levar tanto à superestimação, quanto à subestimação de sua extensão.

Atualmente, considerando-se que a maioria dos procedimentos de biópsia

compreende cerca de 12 fragmentos por pacientes, um intervalo de 6 a 8 semanas é

recomendado até a realização da RM105. Por fim, Imagens pesadas em T1 são

também utilizadas na geração de mapas antes da injeção do agente paramagnético,

fornecendo dados necessários ao cálculo de parâmetros dos estudos de funcionais

de permeabilidade.

22

Figura 9. Aspectos da próstata às imagens de RM pesadas em T1. Em um paciente sem

evidência de CaP (A), a imagem pesada em T1 no plano axial mostra o parênquima prostático

homogeneamente isointenso à musculatura pélvica, sem diferenciação entre a zona periférica e a

glândula interna. Os contornos da glândula são bem demarcados, e os feixes vásculo-nervosos

(cabeças-de-seta) podem ser bem identificados à direita e à esquerda. Na imagem (B), em outro

paciente, notam-se extensas áreas de sangramento na zona periférica bilateralmente (asteriscos),

representadas por hipersinal em T1, sendo provavelmente decorrentes de biópsia recente.

2.6.2. Estadiamento

No estadiamento locorregional do CaP, o aspecto mais relevante na tomada

de decisão terapêutica é a diferenciação entre tumor confinado ao órgão (estádios

T1 e T2) e tumor localmente avançado, sob as formas de extensão extra-capsular ou

invasão de vesículas seminais. Dessa forma, foram definidos critérios às sequências

de RM convencional para possibilitar tal diferenciação. Os critérios para extensão

extra-capsular incluem assimetria do feixe vásculo-nervoso, envolvimento tumoral do

feixe vásculo-nervoso, abaulamento focal no contorno prostático, espiculação ou

irregularidade no contorno prostático, obliteração do ângulo reto-prostático, retração

capsular, contato do tumor com a cápsula prostática superior a 1,0 cm, e sinais de

ruptura da cápsula com extensão tumoral direta à gordura periprostática92, 150 (Figura

10). No entanto, uma análise multivariada determinou que os critérios de maior valor

preditivo positivo para extensão extra-capsular eram: abaulamento capsular focal e

irregular, assimetria ou invasão de feixe vásculo-nervoso, e obliteração do ângulo

retoprostático149.

23

As características de invasão de vesículas seminais às sequências

convencionais de RM incluem: baixo sinal focal em T2 no interior e ao longo de uma

vesícula seminal, uma vesícula seminal aumentada e hipointensa em T2, ducto

ejaculatório aumentado e hipointenso em T2, obliteração do ângulo entre a próstata

e a vesícula seminal, e a demonstração de extensão tumoral direta da base

prostática à vesícula seminal, esta última sendo a de maior valor preditivo positivo114

(Figura 11).

Figura 10. Imagens de RM da próstata pesadas em T2, mostrando achados típicos de extensão extra-capsular tumoral, assinalados pelas cabeças-de-seta: assimetria do feixe vásculo-nervoso (A), envolvimento tumoral do feixe vásculo-nervoso (B), espiculação do contorno da cápsula prostática (C), abaulamento focal do contorno da cápsula prostática (D), extensão tumoral grosseira à gordura periprostática (E) e nódulos tumorais de permeio à gordura prostática (F).

24

Figura 11. Sinais de extensão tumoral às vesículas seminais, através de imagens

pesadas em T2, identificados pelas cabeças-de-seta. O achado fundamental consiste em áreas

hipointensas substituindo o hipersinal habitual das vesículas seminais, espessando suas

paredes e obliterando seus lúmens, podendo ser observado de maneira difusa (A), focal (B) ou

segmentar (C). O plano coronal (D, mesmo paciente do que em C) também se mostra útil nesta

função, à medida em que permite a avaliação das relações da base prostática com as

vesículas seminais.

As técnicas anatômicas de RM da próstata exibem um amplo espectro de

sensibilidades (13-95%) e especificidades (49-97%) nos diversos estudos para a

detecção de extensão extra-capsular. Da mesma forma, as sensibilidades (23-80%)

e especificidades para a detecção de invasão de vesículas seminais variam

largamente59. Tais limitações e variações nos resultados de sequências

convencionais de RM enfatizam a necessidade para uma abordagem combinada e

multiparamétrica dos métodos anatômicos com os funcionais.

25

2.7. Técnicas Funcionais

2.7.1. Espectroscopia de Prótons

A espectroscopia de prótons é também denominada imagem por desvio

químico (‘chemical shift imaging’). O desvio químico, por sua vez, é o fenômeno

físico pelo qual a nuvem de elétrons circundando o núcleo blinda-o parcialmente do

campo externo. No caso da RM, os núcleos em questão são os de átomos de

hidrogênio, que consiste basicamente em prótons. Assim, de acordo com este

conceito, sendo ω0 a frequência de Larmor, γ a constante giromagnética, e B0 o

campo magnético estático, a equação de Larmor pode ser escrita da seguinte forma:

ω0 = - γB0(1-σ),

onde σ representa o desvio químico, e quantifica a blindagem dos prótons

pelas respectivas nuvens eletrônicas, sendo altamente dependente do ambiente

químico (ligações, moléculas e átomos adjacentes). O desvio químico é medido em

partes por milhão (ppm), representando um milionésimo de partes da referência da

frequência de Larmor.

Muito embora esta complicada teoria implique a possibilidade de identificar

com exatidão compostos químicos pela RM, pouco destas interações físico-químicas

podem de fato ser discernidas in vivo em humanos à espectroscopia. Parte disso se

deve a efeitos de baixa relação sinal-ruído, movimentos endógenos e exógenos,

altas temperaturas do corpo humano, bem como a necessidade de localização exata

do sinal da espectroscopia na próstata. O resultado é um alargamento da linha de

base do gráfico do espectro, com o borramento dos limites dos picos de metabólitos

que se fundem uns aos outros, permitindo apenas a mensuração de picos

compostos (ex: colina + creatina).

Ainda assim, devido à possibilidade de a espectroscopia por RM prover

informações importantes acerca do ambiente metabólico e bioquímico de um tecido,

esta tem sido progressivamente utilizada como um biomarcador na detecção e

caracterização de tumores, incluindo o CaP55. A espectroscopia da próstata requer o

uso de técnicas de seleção de volume contendo múltiplos voxels, sendo denominada

26

multivoxel. A técnica mais comumente usada para tanto é denominada point-

resolved spectroscopy sequence (PRESS)17.

Dentre os metabólitos estudados à espectroscopia de próstata, o citrato é

encontrado em altas concentrações (>60 mM) no epitélio prostático normal e no

líquido prostático, sendo observado em baixas concentrações em outras

localizações na glândula147. O espectro normal da próstata tem um proeminente pico

de citrato à frequência de 2,6 ppm (Figura 12a). Níveis reduzidos de citrato são

vistos no CaP, porém também em focos de prostatite e hemorragia.

A colina é representada por um pico composto de diferentes componentes

fosfolipídicos da membrana celular, situado à frequência de 3,2 ppm (Figura 12a).

Concentrações deste metabólito encontram-se aumentadas no CaP, devido ao

maior turnover de membrana celular e à maior relação superfície/volume em células

tumorais. Um aumento no pico de colina é considerado a assinatura espectral de

tumores malignos100, porém na próstata também é observado em condições como

prostatite118.

A creatina é um metabólito relacionado ao metabolismo energético,

ressoando à frequência de 3,0 ppm, que não está relacionado ao CaP, sendo

primariamente utilizado como ponto de referência para os demais metabólitos

(Figura 12a). Seu pico no espectro geralmente se encontra complexado ao da

colina, englobando também o pico da poliamina, que por sua vez se também mostra

reduzida no CaP. Por fim, os lipídios geram sinal em uma ampla área no limite

inferior do pico de citrato (cerca de 1,3 ppm). Assim, é fundamental a colocação

adequada e minuciosa de bandas de saturação ao redor da próstata na

programação da sequência, de modo a evitar a contaminação do espectro pela

gordura extra-prostática.

Em síntese, a assinatura espectral clássica do CaP consiste em altos picos de

colina e baixos picos de citrato (Figura 12b). No entanto, uma vez que o espectro

não fornece concentrações absolutas mensuráveis dos metabólitos, abordagens

alternativas são empregadas na avaliação de seus picos, tais como razões e

comparações. A mais notória destas razões é calculada pela fórmula (colina +

creatina) / citrato, considerando-se a área sob a curva de cada um destes picos,

27

sendo utilizada como um marcador de malignidade predominantemente zona

periférica. Uma escala de 5 pontos baseada nesta relação tem sido proposta para

avaliar o grau de suspeição de câncer, variando em função do número de desvios

padrão acima da relação normal, que foi determinada em 0,22 ± 0,013 em 1,5T65.

Figura 12. Exemplos de gráficos de espectroscopia da próstata. (A) Análise espectral típica do

tecido prostático normal, mostrando elevado pico de citrato (Ci), com baixo pico de colina (Cho),

sendo o pico de creatina (Cr) utilizado como parâmetro de comparação dos demais metabólitos. Na

imagem (B), observa-se o gráfico espectral típico do CaP, com elevado pico de colina (Cho) e baixo

pico de citrato (Ci).

Muito embora a espectroscopia por RM seja promissora como método de alta

especificidade na resolução de problemas pontuais, o método encontra-se

fortemente limitado em termos de sensibilidade. Um estudo multicêntrico recente

avaliou o valor incremental da espectroscopia sobre as imagens convencionais

pesadas em T2 na localização de focos de CaP, e demonstrou que a espectroscopia

não acrescenta acurácia sobre as imagens convencionais em exames de 1,5T142.

Este importante estudo, aliado ao elevado tempo de aquisição da sequência (8-11

minutos), e à complexidade de seu pós-processamento, tem contribuído para o

abandono da espectroscopia de próstata na prática rotineira em diversos centros,

sobretudo na América Latina e Europa31, relegando-a a casos específicos e seletos.

28

2.7.2. Realce Dinâmico pelo Contraste

A avaliação do RDC é uma modalidade avançada de imagem, que permite o

cálculo de parâmetros intimamente relacionados às propriedades microvasculares e

de angiogênese nos tecidos. No CaP, um aumento na vascularização tumoral leva a

um padrão de realce com picos maiores e mais precoces que no tecido normal, e

com lavagem (“washout”) igualmente rápida de contraste no tumor, em contraste aos

tecidos normais. Condições como HPB também geram alterações no padrão de

realce, porém com menor intensidade do que nos casos de CaP93.

Tecnicamente, RDC se baseia em sequências pesadas em T1 antes, durante

e após a injeção do agente paramagnético, com cobertura anatômica de toda a

próstata, e resolução temporal inferior a 12 segundos por cada aquisição

(idealmente inferior a 7 segundos). Múltiplas aquisições são obtidas, perfazendo um

total de 4 a 8 minutos. As imagens são então pós-processadas em programas

específicos, que possibilitam a confecção de curvas gráficas e mapas coloridos

paramétricos.

Uma vez que o RDC através de imagens pesadas em T1 é derivado dos

estudos de RM das mamas, as técnicas de pós-processamento inicialmente

refletiam os conceitos de influxo (“washin”) e lavagem (“washout”) de contraste,

permitindo analogias com as curvas dos tipos I, II e III descritas para as lesões

mamárias72 (Figura 13). Assim, nas curvas de intensidade de sinal x tempo, as áreas

suspeitas na próstata exibem influxo intenso e precoce, seguido de lavagem intensa

e precoce de agente paramagnético, em oposição às áreas normais, que exibem

influxo baixo, lento e progressivo (Figura 14). Os mapas paramétricos ditos semi-

quantitativos refletem também estas premissas, codificando determinados

componentes da curva em cores de um espectro. Dessa forma, e possível calcular

mapas de influxo, lavagem, tempo para atingir o pico (“time to peak”), máxima

intensidade de sinal atingida (“MIPTime”), e área sob a curva no primeiro minuto

(“Positive Enhancement Index – PEI”). Nestes mapas, as lesões suspeitas na zona

periférica se manifestam como áreas assimétricas de valores elevados no espectro

de cores, geralmente codificados em vermelho (Figura 15a). É possível ainda

sobrepor estes mapas às imagens anatômicas pesadas em T2, aumentando o grau

29

de confiança diagnóstica, através da correlação topográfica de achados anatômicos

com os funcionais (Figura 15b).

Figura 13. Curva de intensidade de sinal x tempo, tradicionalmente originada dos estudos de

RM das mamas, adaptada de Bloch e cols.13

. Neste tipo de curva, os principais parâmetros derivados

são o influxo (ou washin), representando a inclinação do componente inicial do gráfico, e a lavagem

(ou washout), representada pela inclinação do componente final do gráfico. Assim, lesões com curvas

do tipo I eram consideradas benignas, enquanto as do tipo II poderiam ser consideradas

indeterminadas, e as do tipo III eram geralmente tidas como suspeitas.

30

Figura 14. Curva de intensidade de sinal x tempo em uma lesão tumoral típica na zona periférica. A imagem (A), representa uma fase arterial precoce da sequência de avaliação do RDC, onde se observa uma área focal de realce precoce pelo contraste na zona periférica à direita, sendo envolvida pela linha vermelha. Para efeito comparativo, foram também envolvidas áreas de aspecto normal na zona periférica contralateral (amarelo) e na glândula interna ipsilateral (verde). A imagem (B) representa o gráfico de intensidade de sinal x tempo resultante das três áreas assinaladas, observando-se claramente uma curva do tipo III altamente suspeita na lesão assinalada em vermelho, uma curva do tipo II para a área assinalada na glândula interna, e uma curva também do tipo II para a área assinalada na zona periférica contralateral.

Figura 15. Pós-processamento semi-quantitativo na avaliação do RDC. As imagens(A), (B) e (C) representam os mapas paramétricos gerados a partir da avaliação do RDC no mesmo paciente da Figura 14, correspondendo respectivamente aos mapas de influxo (‘washin’), área sob a curva no primeiro minuto (‘Positive Enhancement Index – PEI’) e máxima intensidade de sinal atingida (‘MIPTime’). Nota-se que, nos três mapas, a área suspeita já referida na Figura 14 encontra-se codificada em vermelho (cabeças-de-seta), destacando-se das demais porções do parênquima prostático. Na imagem (D) observa-se uma fusão do mapa paramétrico do RDC com a sequência pesada em T2 no plano axial, facilitando a correlação dos achados anatômicos com os funcionais.

31

A avaliação semi-quantitativa do RDC através de mapas paramétricos e curvas

de intensidade de sinal x tempo tem se mostrado simples e de rápida execução na

prática diária. Entretanto, por carecer de dados quantitativos, não é possível por este

método a comparação intra e interindividual dos exames. Assim, por exemplo, um

paciente em vigilância ativa (“active surveillance”) não tem como avaliar a evolução

de parâmetros de angiogênese entre seus diferentes exames, e da mesma forma,

um ensaio clínico visando a estudar o efeito de determinado agente antiangiogênico

no CaP não tem como avaliar objetivamente o efeito da droga entre os diferentes

indivíduos.

Dessa forma, importou-se dos campos da farmacologia e da medicina nuclear

o conceito de modelo compartimental do traçador cinético, ou simplesmente modelo

compartimental, que permite quantificar a concentração do agente paramagnético

em diferentes compartimentos de um tecido no corpo humano, utilizando-se de

fórmulas e modelos físicos. Na avaliação do parênquima prostático, utiliza-se um

modelo de quatro compartimentos, denominado Tofts136, que modela o sinal

intravoxel a partir do compartimento intravascular plasmático e do espaço extra-

vascular extra-celular. O modelo também inclui os espaços vascular corporal e extra-

celular, além de uma via excretora renal, para calcular o comportamento da diluição

de contraste, recirculação e excreção.

Como resultado prático, o modelo compartimental fornece após o pós-

processamento três conjuntos de dados: a constante de transferência (Ktrans), a

constante de taxa de efluxo (kep) e o volume extra-celular (ve). O Ktrans, também

chamado de permeabilidade, é o dado mais importante e mais estudado dentre os

três, e se correlaciona com o influxo de agente paramagnético para o tecido. O kep

representa o retorno do agente paramagnético para o meio vascular, e é o melhor

parâmetro correlacionado com a lavagem (“washout”). Já o ve representa o volume

de distribuição extracelular do agente paramagnético no tecido, e varia de maneira

inversamente proporcional à celularidade do tumor. Estes dados são numericamente

quantificáveis, e portanto inteiramente comparáveis entre exames e indivíduos.

Adicionalmente, é possível calcular curvas, que refletem a concentração efetiva do

agente paramagnético, e não mais a intensidade de sinal, em função do tempo.

32

Apesar da utilidade do modelo compartimental na quantificação de dados em

estudos de RDC, ainda não foram definidos valores de corte confiáveis de Ktrans, ou

outro parâmetro, que possibilitem o diagnóstico inequívoco de CaP. Além disso,

ainda se tem observado considerável variação destes valores entre um mesmo

indivíduo, ou entre indivíduos em condições semelhantes, não sendo possível

determinar se devido a variações na técnica, ou mesmo na hemodinâmica de cada

paciente. Por fim, a aquisição e o pós-processamento de imagens de RDC para a

aplicação do modelo compartimental exigem cuidados adicionais, como o mapa de

T1 pré-gadolínio e a determinação da função de entrada arterial, que dificultam sua

aplicação na prática clínica diária, e fazem com que o método ainda permaneça no

contexto da pesquisa.

Ainda assim, independente da escolha entre um modelo semi-quantitativo ou

quantitativo, o RDC apresenta evidências de bom desempenho no manejo do CaP.

Demonstrou-se, entre outros, que o RDC é significativamente superior às imagens

convencionais pesadas em T2 na localização de focos de tumor44, 90, 133, e que

melhora a acurácia de radiologistas menos experientes na detecção de extensão

extra-capsular e invasão de vesículas seminais43. Dessa forma, seu uso encontra-se

bem indicado e totalmente inserido no contexto da avaliação multiparamétrica da

próstata por RM.

2.7.3. Imagens pesadas em Difusão

2.7.3.1. Aspectos técnicos e históricos das imagens pesadas em

difusão no abdome e pelve

Historicamente, as imagens pesadas em difusão (DWI– “Diffusion-weighted

imaging”) tiveram sua primeira aplicação clínica como um método de diagnóstico

precoce de acidentes vasculares encefálicos isquêmicos141. Desde então, seu uso

expandiu-se nas mais diversas condições clínicas do sistema nervoso central, sendo

uma técnica até recentemente restrita ao campo da neurorradiologia, devido à sua

baixa relação sinal/ruído e à alta susceptibilidade a movimentos ou artefatos

paramagnéticos. A evolução da DWI para aplicações no abdome e pelve é uma

33

realização da última década, devendo-se principalmente a uma nova geração de

aparelhos, com altos campos magnéticos (1,5T e 3,0T), maiores amplitudes de

gradientes, protocolos de aquisição paralela de imagens, sequências eco-planares,

melhores soluções de correção de movimento, assim como novas bobinas de

superfície com arranjo de fase e múltiplos canais12.

A DWI é um tipo de sequência que avalia o movimento aleatório de moléculas

da água em diferentes meios físicos, através do uso da RM. Nesse contexto, em um

ambiente de difusão totalmente irrestrita (ou ‘facilitada’), o movimento das moléculas

de água é completamente aleatório, sendo um fenômeno conhecido como

movimento Browniano, ou “difusão livre”78, 126. Em tecidos biológicos, tal movimento

é impedido por interações com outras moléculas e estruturas celulares, ou mesmo

pela densidade celular (Figura 16). Por exemplo, no contexto do CaP, demonstrou-

se que as distâncias no espaço extracelular do tecido prostático benigno encontram-

se na faixa de centenas de mícrons, enquanto as distâncias em áreas de CaP estão

na faixa de dezenas de mícrons145. Esta diferença na ordem de grandeza entre o

espaço extracelular normal e o patológico determina significativa variação na

difusibilidade da água entre ambos os meios, o que pode ser medido pela DWI.

Assim, métodos que avaliem estas propriedades da difusão da água têm o potencial

de estimar indiretamente informações relativas à composição de um tecido,

densidade celular, microperfusão tecidual, ou mesmo viabilidade das membranas

celulares12. Clinicamente, estas propriedades alçaram a DWI à categoria de

biomarcador não invasivo em oncologia, com aplicações demonstradas na detecção

de tumores, estadiamento e avaliação de resposta terapêutica94.

34

Figura 16. Esquema dos princípios físicos das imagens de RM pesadas em difusão. Em um

ambiente de difusão facilitada (A), o movimento das moléculas de água é completamente aleatório e

livre. Já em determinadas condições (B), como edema citotóxico, sangue, pus e hipercelularidade,

este movimento é impedido por interações com outras moléculas e estruturas celulares, ou mesmo

pela densidade celular, podendo ser medido pela RM.

Tecnicamente, a sequência de pulso da DWI marca núcleos de hidrogênio no

espaço, basicamente representados por moléculas de água, e determina a distância

de seus deslocamentos ao longo de um curto período de tempo. Ou seja, a DWI

estima a distância média percorrida por moléculas da água em cada voxel da

imagem, de modo que quanto maior esta distância média, maior a difusão da água

num determinado tecido7. A sensibilidade da sequência de DWI ao movimento da

água é variável, em função da amplitude do gradiente de codificação de movimento,

também denominada b-value (“valor de b”).

A DWI tem características concomitantes de sequências pesadas em T2 e em

difusão, de modo que a intensidade de sinal obtida é uma combinação dos efeitos

do tempo de relaxação T2 e da defasagem de sinal causada pelo movimento da

água na presença dos gradientes de difusão. Nesse contexto, em baixos b-values,

há maior contribuição do sinal de T2, enquanto em maiores b-values o contraste é

35

predominantemente determinado pela difusão relativa6. Quando uma imagem de

DWI é hiperintensa devido à preponderância do efeito T2 em detrimento da difusão

verdadeira, este efeito é denominado “contaminação T2” (T2 shine-through),

ocorrendo essencialmente em b-values baixos (<1000 s/mm2), e constituindo uma

notória armadilha do método. Além disso, mesmo que a difusão verdadeira se

manifeste predominantemente em maiores b-values, não é possível adquirir

somente imagens com b-values excessivamente altos, pois estes gradientes

necessitam de altos tempos de eco (TE), que degradam significativamente a relação

sinal/ruído da imagem. Assim, visando a minimizar este efeito nas aplicações de

oncologia e medicina interna em geral, adquire-se a DWI utilizando-se de múltiplos

b-values numa faixa de relação sinal/ruído aceitável, que são pós-processados

matematicamente em um mapa de coeficientes de difusão aparente (ADC –

apparent diffusion coefficient)102, que pode ser calculado através da fórmula:

ADC = ln(S1/S0)/(b1-b0),

para dois b-values, onde b0 representa o menor b-value (geralmente 0 s/mm2),

b1 o outro b-value escolhido, S0 é a intensidade de sinal em b0, e S1 a intensidade

de sinal em b1. No caso de múltiplos b-values, o cálculo do ADC é de

demonstração mais complexa, e leva em consideração a influência da

microcirculação tecidual77. O ADC é medido em mm/s2, e fornece uma noção

quantitativa diretamente proporcional ao grau de difusibilidade da água em um dado

tecido, ou como se convencionou, inversamente proporcional à restrição da difusão.

Assim, devido à hipercelularidade e consequente restrição à difusão, lesões

malignas serão caracterizadas na maior parte dos casos por baixos valores de ADC

em comparação a tecidos normais132, podendo ser avaliadas em termos qualitativos

por simples contraste de imagem, ou em termos quantitativos pela mensuração de

seus valores. Além disso, é possível produzir mapas coloridos de ADC, que são

fundidos por software às imagens convencionais pesadas em T2, combinando as

informações anatômicas de alta resolução às informações funcionais da DWI. Ainda

assim, muito embora o ADC seja inteiramente justificado por bases teóricas e

biológicas, na prática suas medições são influenciadas pelas especificações do

aparelho de RM e por inúmeros fatores do protocolo de aquisição da sequência, de

modo que a extrapolação de valores obtidos em estudos individuais e comparação

entre diferentes centros não é algo diretamente exequível atualmente15, sendo ainda

carente de padronização de parâmetros para universalização de sua aplicação.

36

2.7.3.2. Características do tecido prostático e suas diferentes

condições à DWI

A próstata normal é rica em estruturas tubulares preenchidas por líquido, o

que permite a difusão facilitada de moléculas da água em seu interior, e se

manifesta através de altos valores de ADC. Na maior parte dos casos, a zona

periférica pode ser facilmente discriminada da glândula interna à DWI, pois exibe

valores de ADC relativamente mais altos69, 73, 131 (Figura 17). A correlação biológica

para este fenômeno permanece parcialmente inexplicada, pois a exata proporção

entre componentes intracelulares e extracelulares para as diferentes zonas

anatômicas da próstata ainda não foi descrita. À observação, a glândula interna

exibe maior proporção de músculo liso compacto e menor proporção de elementos

glandulares do que a zona periférica, provavelmente respondendo por uma maior

proporção de fluido intracelular do que extra-celular60. Adicionalmente, com o

aumento da idade do paciente, observa-se também um aumento nos valores de

ADC tanto da zona periférica, quanto da glândula interna131, que provavelmente se

deve a alterações atróficas, causando uma redução no volume celular, e

concomitante alargamento nos ductos glandulares.

A HPB leva à formação de adenomas na zona transicional, que ao longo do

tempo comprime a zona central, dificultando a distinção entre ambas pela imagem60.

Já a zona periférica geralmente não é afetada pela HPB, e retém suas

características histológicas. A HPB é caracterizada histologicamente por hiperplasia

de células da glândula interna, com envolvimento variável dos compartimentos

glandular, muscular e fibroso121. Tal heterogeneidade é também manifestada nas

propriedades da difusão da água na HPB, sendo o aspecto característico da

glândula interna representado por focos de baixos valores de ADC entremeados a

áreas de altos valores110 (Figura 18).

37

Figura 17. Mapa de ADC do mesmo paciente da Figura 6, mostrando boa distinção da

anatomia zonal. A zona periférica normal (ZP) apresenta altos valores de ADC em relação à glândula

interna normal (GI). Tal fato possivelmente explica a grande utilidade da DWI na detecção de tumores

na zona periférica, que se apresentam como focos de restrição à difusão de permeio a uma região

com difusão facilitada, ou seja, como focos escuros em um fundo claro.

38

Figura 18. Aspecto típico da hiperplasia prostática benigna às imagens de RM. Nas imagens

pesadas em T2 (A), a HPB glandular se apresenta como áreas nodulares hiperintensas heterogêneas

de permeio ao estroma hipointenso da glândula interna (cabeças-de-seta). É descrita também a HPB

estromal, onde são observados nódulos hipointensos na glândula interna. Frequentemente, os dois

tipos de HPB coexistem no mesmo paciente, gerando importante heterogeneidade de sinal na

glândula interna, e consequentemente dificultando a detecção de lesões suspeitas neste

compartimento. Nos mapas de ADC (B), as áreas de HPB glandular se manifestam como focos de

altos valores de ADC (ou seja, áreas hiperintensas), ao passo que as áreas de HPB estromal se

apresentam como focos de baixos valores de ADC (ou seja, áreas hipointensas).

Áreas de prostatite são originadas quase exclusivamente na zona periférica.

No contexto clínico da RM, a prostatite crônica tem maior relevância do que a

prostatite aguda, pois é normalmente assintomática ou similar às manifestações de

HPB, e frequentemente associada a níveis aumentados de PSA, constituindo-se

como importante diagnóstico diferencial de CaP121. Histologicamente, a prostatite

crônica é caracterizada por edema extracelular circundando as células prostáticas,

associado a agregado de linfócitos, plasmócitos, macrófagos e neutrófilos no

estroma118. Muito embora não haja ainda estudos específicos abordando as

características da prostatite crônica à DWI, postula-se que tal abundância de células

no estroma possa apresentar-se como baixos valores de ADC.

O CaP é caracterizado histologicamente por uma densidade celular maior do

que a do tecido prostático normal, com substituição do parênquima glandular por

células tumorais. Isto ocasiona uma redução nos valores de ADC em relação à

próstata normal4, 15, 132. Adicionalmente, enquanto tumores bem diferenciados

mantêm certa arquitetura tubular preservada, tumores indiferenciados exibem

componente celular mais proeminente, com desarranjo da arquitetura tubular, sendo

39

portanto a diferenciação tumoral potencialmente demonstrável à DWI30, 64, 130, 137, 139,

144.

2.7.3.3. Detecção tumoral

Até o presente, a maior parte dos estudos avaliou a utilidade da DWI na

detecção de CaP na zona periférica. Muitos destes estudos relataram melhor

desempenho na detecção de lesões em relação às imagens pesadas em T2, seja

pelo uso da DWI isoladamente, como pela sua combinação com sequências

convencionais. Mazaheri & cols., por exemplo, demonstraram alta sensibilidade

(82%) e especificidade (95%) da DWI, utilizando um valor de ADC inferior a 1600 x

10-6 mm/s2 para detectar lesões suspeitas81, melhorando também a estimativa do

volume tumoral pelo uso da DWI. Miao & cols.83 obtiveram valores de sensibilidade e

especificidade de 76% e 70% respectivamente para imagens pesadas em T2, em

comparação a 86% e 80% para a DWI. Outros estudos mostraram que imagens

pesadas em T2, em combinação à DWI, exibem valores de sensibilidade e

especificidade de 45-89% e 61-97%, respectivamente, em comparação a 74-85% e

57-95% para DWI isoladamente, e 25-87% e 57-92% para T2 isoladamente51, 66, 68, 79,

81, 84, 110, 117, 148 (Figura 19).

40

Figura 19. Detecção de lesões tumorais à DWI. No mapa de ADC do mesmo paciente da

Figura 15 (A), observa-se uma lesão focal suspeita na zona periférica à direita (cabeças-de-seta),

promovendo restrição à difusão da água, com valores de ADC em torno de 750 x 10-6

mm/s2 ,

enquanto a zona periférica contralateral exibe valores de ADC na faixa de 1600 x 10-6

mm/s2 . A fusão

das informações da DWI com as imagens pesadas em T2 (B) demonstra que a lesão detectada no

mapa de ADC, codificada em vermelho (cabeças-de-seta) tem correspondência topográfica com

áreas suspeitas em T2. O paciente foi submetido a prostatectomia radical, sendo a peça cirúrgica

encaminhada para realização de RM ex-vivo (C), que demonstrou a lesão suspeita (cabeças-de-seta)

na mesma topografia referida pela RM pré-operatória. O corte macroscópico da peça cirúrgica no

mesmo nível e orientação das imagens de RM (D) também evidencia a área do tumor (cabeças-de-

seta) no mesmo local apontado pela RM, notando-se ainda áreas de HPB (asteriscos em C e D). O

laudo histopatológico confirmou adenocarcinoma prostático Gleason 6 (3+3) restrito à área suspeita

pelas imagens de RM.

Em relação à detecção de lesões na glândula interna, as imagens pesadas

em T2 têm um desempenho notoriamente inferior ao demonstrado em lesões na

zona periférica116. Isto porque a glândula interna tem maior composição de tecido

estromal, determinando áreas com baixo sinal em T2, que dificultam a pesquisa de

lesões tumorais neste compartimento47. Nesse contexto, a DWI tem o potencial de

melhorar a detecção de lesões na glândula interna, pois foi demonstrado que os

41

valores de ADC de tumores são inferiores aos da glândula interna normal 116, 138 e de

nódulos de HPB110. Shimofusa & cols.117 observaram que a DWI detectou

corretamente CaP em 5 dentre 8 (63%) pacientes, em comparação a apenas 1

(13%) paciente detectado pelas imagens pesadas em T2. Entretanto, da mesma

forma que nas imagens pesadas em T2, a sensibilidade da DWI para a detecção de

tumores na glândula interna permanece inferior em relação à da zona periférica,

conforme demonstrado em um estudo de Kim & cols.70, onde observou-se uma

sensibilidade de 98% para tumores na zona periférica, em oposição a 81% para a

glândula interna, com valores semelhantes de especificidade.

2.7.3.4. Estadiamento locorregional

No estadiamento locorregional do CaP, é fundamental a correta identificação

de sítios de extensão extra-prostática, uma vez que alteram o prognóstico e o plano

terapêutico101, sendo os mais frequentes a extensão extra-capsular, o envolvimento

das vesículas seminais e a invasão da bexiga urinária. A identificação de mínimos

focos de extensão extra-capsular requer imagens anatômicas de alta resolução

espacial59, que ultrapassam as possibilidades das sequências de DWI nos

equipamentos atuais. Desse modo, ainda que não haja estudos específicos, o

desempenho da DWI é geralmente considerado limitado na pesquisa de extensão

extra-capsular121.

Já na avaliação do envolvimento das vesículas seminais, a utilidade da DWI

encontra-se bem demonstrada. Ren & cols.109 demonstraram que o uso da DWI em

combinação às imagens pesadas em T2 é superior ao T2 isoladamente na detecção

de envolvimento das vesículas seminais, observando também que os valores de

ADC foram menores nas vesículas seminais acometidas do que nas normais. Kim &

cols. evidenciaram maior especificidade (97%) e acurácia (96%) para a combinação

de DWI e T2 na detecção de envolvimento de vesículas seminais, em comparação à

especificidade (87%) e acurácia (87%) do T2 isoladamente, com significativa

concordância interobservador67. Também nesta indicação, parece haver um papel

para as imagens de fusão dos mapas de ADC com as imagens pesadas em T2

(Figura 19b), que potencialmente acrescentam confiabilidade ao diagnóstico, ainda

que não demonstrado até então na literatura.

42

Por fim, a invasão das paredes da bexiga urinária também é objeto de

avaliação pela DWI. Em um estudo para a pesquisa de envolvimento vesical por

CaP através de DWI108, demonstrou-se que as áreas de extensão tumoral exibiam

valores de ADC significativamente menores (963 x 10-6 mm/s2) do que os da parede

vesical normal (1515 x 10-6 mm/s2), e que a combinação da DWI com as imagens

pesadas em T2 aumentou a sensibilidade (82%) e especificidade (78%) para o

diagnóstico de invasão vesical, em comparação ao T2 isoladamente (73% e 65%) e

à DWI isoladamente (78% e 57%). Assim, a DWI parece também desempenhar um

papel significativo no auxílio ao estadiamento locorregional do CaP.

2.7.3.5. Determinação de agressividade tumoral

A DWI tem demonstrado potencial na determinação do grau de agressividade

celular do CaP. O escore de Gleason histopatológico permanece como um dos mais

importantes fatores prognósticos para sobrevida livre de doença no CaP3, 29, 111.

Porém, é também sabido que o escore de Gleason obtido através de biópsias por

USTR pode estar subestimado em relação ao escore de Gleason final pós-

prostatectomia em um número substancial de pacientes89, 113. Assim, dentre todas as

modalidades de imagem por RM, a DWI é hipoteticamente a de maior potencial na

correlação com o grau de agressividade tumoral, pois ao mesmo tempo em que o

aumento de celularidade e perda da arquitetura tubular implicam maiores escores de

Gleason, estes mesmos fatores podem determinar significativa restrição à difusão da

água, levando a baixos valores de ADC4. Recentemente, diversos estudos têm

demonstrado consistentemente uma significativa correlação negativa dos valores de

ADC com os escores de Gleason, alguns deles utilizando-se de amostras de

biópsias por USTR30, 130, 137, e outros utilizando-se de peças de prostatectomia54, 64,

139. O presente trabalho é, portanto, o primeiro na literatura a empregar

simultaneamente os escores de Gleason provenientes de biópsias por USTR e de

peças de prostatectomia, correlacionando-os entre si e com os valores de ADC em

lesões suspeitas, a fim de determinar se a DWI exibe melhor performance que a

biópsia por USTR na correlação com o escore de Gleason pós-prostatectomia.

Entretanto, a despeito da boa correlação da DWI com a agressividade tumoral, todos

estes estudos mencionados observaram significativa superposição de valores de

43

ADC entre os diversos escores de Gleason, de modo que ainda não é possível

determinar com segurança um determinado escore apenas pelo valor do ADC da

lesão. Assim, postula-se que o papel atual da DWI na avaliação da agressividade

tumoral se encontre principalmente no direcionamento de biópsias para as áreas

potencialmente suspeitas de tumor agressivo52, 53 e no desenvolvimento de

nomogramas que incluam dados métodos funcionais de imagem140.

44

3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO

O presente estudo prospectivo teve aprovação pelo Comitê de Ética em

Pesquisa da Faculdade de Medicina da UFRJ e do Hospital Universitário Clementino

Fraga Filho (HUCFF) (registro 0057.0.197.000-09), e todos os pacientes assinaram

termo de consentimento livre e esclarecido.

Entre março de 2009 e setembro de 2010, 35 pacientes consecutivos, com

idades entre 52 e 78 anos (média de 63 anos) foram incluídos no estudo, sendo

todos os dados relevantes registrados em formulário multidisciplinar especificamente

desenvolvido (Anexo I). Os pacientes eram encaminhados pelo Serviço de Urologia

do HUCFF, com diagnóstico de adenocarcinoma prostático comprovado por biópsia

e indicação de prostatectomia radical, segundo os critérios da Sociedade Brasileira

de Urologia. Os níveis de PSA dos pacientes variaram entre 3,45 e 21,1 ng/mL

(mediana 7,6 ng/mL). A RM da próstata era solicitada com o objetivo de refinar o

estadiamento locorregional e auxiliar no planejamento da cirurgia, acrescentando

informações ao paciente, justificando-se assim a sua realização sob o ponto de vista

ético. Todos os pacientes foram submetidos a biópsias prostáticas guiadas por

USTR entre 1 a 6 meses previamente à realização do exame de RM, com um

mínimo de 6 amostras por paciente, todas incluindo os graus de Gleason para cada

amostra positiva. No entanto, para a análise estatística, somente foi considerado o

maior escore de Gleason de biópsia (bGG – “biopsy Gleason Grade”) por paciente.

A lista de todos os pacientes incluídos encontra-se no Anexo II.

As imagens de RM da próstata foram realizadas no HUCFF, obtidas em um

aparelho de 1,5T (Magnetom Avanto, Siemens Medical, Erlangen, Alemanha), com

uma bobina de superfície pélvica em arranjo de fase de 6 canais. Imediatamente

antes da realização do exame, administrava-se por via endovenosa 10 mg de

brometo de n-butil-escopolamina (Buscopan®, Boehringer Ingelheim, Brasil), para

suprimir a peristalse e reduzir artefatos de movimento. O protocolo de estudo

consistia em sequências de alta resolução pesadas em T2 nos planos axial (TR

4750 ms, TE 101 ms, FOV 160 x 160 mm2,matriz 256 x 230, espessura de corte 3

mm, sem gap, 3 NEX), coronal (TR 3000 ms, TE 101 ms, FOV 160 x 160 mm2,

matriz 256 x 230, espessura de corte 3.5 mm, 20% gap, 2 NEX) e sagital (TR 3800

45

ms, TE 100 ms, FOV 170 x 170 mm2, matriz 320 x 240, espessura de corte 3 mm,

10% gap, 2 NEX), sequência pesada em difusão no plano axial (TR 3000 ms, TE 88

ms, b-values 0, 500, 1000 mm/s2, 3-scan trace, FOV 200 x 200 mm2, matriz 150 x

150, espessura de corte 3.5 mm, sem gap, 8 NEX), e avaliação do RDC (T1 3D

GRE; TR 4.08 ms, TE 1.43 ms, sem supressão de gordura, FOV 280 x 280 mm2,

matriz 192 x 192, espessura de corte 3 mm, 1 NEX, 40 medições, 6.8 segundos por

medição), após a administração de 15 mL de agente paramagnético derivado do

gadolínio (DOTAREM, Guerbet, Aulnay-sous-Bois, França). Os mapas de ADC

foram automaticamente gerados pelo aparelho, utilizando-se dos 3 b-values. Os

mapas de RDC foram gerados de maneira semi-quantitativa também no próprio

aparelho, sendo obtidos os mapas de influxo (“Washin”), lavagem (“Washout”),

máxima intensidade de sinal atingida (“MIPTime”) e área sob a curva no primeiro

minuto (“Positive Enhancement Index – PEI”).

As imagens de RM foram lidas por um radiologista (L.K.B, 5 anos de

experiência em RM da próstata), e em cada caso a lesão mais suspeita na zona

periférica era delineada, baseado em ao menos três dentre os critérios a seguir:

baixo sinal em T2, imagem nodular em T2, restrição focal ou sextante à difusão nos

mapas de ADC (ADC < 1000 x 10-6 mm/s2), altos valores comparativos de influxo

e/ou lavagem nos mapas de RDC. Um achado suspeito devia também exibir área

igual ou maior que 0,25 cm² (ou 0,5 x 0,5 cm) no plano axial (Figura 20) para ser

considerado “tumor significativo”. O radiologista desenhava então uma região de

interesse (ROI – “Region of interest”) no mapa de ADC no plano axial, compatível

com a forma e extensão de cada lesão suspeita, e ao nível de sua melhor

representação. As áreas das ROIs variaram entre 0,51 e 3,44 cm² (média 1,18 cm²).

Somente os valores medianos de ADC em cada lesão foram considerados para a

análise estatística.

46

Figura 20. Paciente de 72 anos com CaP, PSA pré-operatório de 6,5 ng/mL, Grau de Gleason

de biópsia = 7 (4+3) e Grau de Gleason de prostatectomia = 9 (5+4). A imagem pesada em T2 no

plano axial (A) mostra uma lesão nodular focal hipointensa na porção póstero-lateral do terço médio

da zona periférica à esquerda (cabeças-de-seta). O mapa quantitativo de k-Trans derivado da

avaliação de RDC (B) evidencia leve hiperpermeabilidade na região da lesão suspeita (cabeças-de-

seta), em comparação à zona periférica contralateral. O mapa de ADC no mesmo nível (C) mostra

restrição da difusão da água na lesão suspeita, circundada em amarelo (ADC = 690 x 10-6

mm/s2).

Após a prostatectomia radical, o corte macroscópico histopatológico no mesmo nível das imagens de

RM (D) demonstrou a lesão index na mesma região assinalada pela RM, com boa correlação

topográfica.

47

A mesma equipe cirúrgica executou todas as prostatectomias radicais, em um

prazo mínimo de 1 dia e máximo de 2 meses após os exames de RM. As peças

cirúrgicas foram submetidas a avaliação histopatológica de rotina pelo Serviço de

Anatomia Patológica do HUCFF, segundo as recomendações para laudos de

carcinoma de próstata38 e do sistema de graduação de escores de Gleason36, 48. As

peças de prostatectomia radical eram marcadas com tinta na superfície e fixadas em

formaldeído tamponado. Para preparar os blocos padrão, obtinham-se cortes axiais

da próstata em intervalos de 4 a 5 mm, em um plano perpendicular à superfície

posterior da próstata. Dependendo do tamanho do corte, este era então dividido à

metade ou em quadrantes, que eram inseridos em cassetes numerados. Cortes

histológicos corados com hematoxilina-eosina eram produzidos a partir destes

blocos, e os focos mais significativos de adenocarcinoma eram então relatados no

laudo. O laudo histopatológico incluía o sextante da lesão prostática mais

significante (ou lesão “index”)49, o estadiamento pTNM da edição de 2002, assim

como o escore de Gleason da peça, associado a seus graus principal e secundário.

Caso não houvesse lesão index, ou caso o volume tumoral fosse inferior a 0,5 cm2, o

respectivo paciente era excluído do estudo. Para fins de desambiguação na análise

dos dados, a terminologia ‘graus de Gleason da prostatectomia’ (pGG –

“prostatectomy Gleason Grades”) foi adotada para descrever os componentes

primário e secundário (por exemplo, pGG 7=3+4), enquanto “escore de Gleason”

(GS – “Gleason Score”) refere-se somente à soma dos componentes (por exemplo,

GS 7). Adicionalmente, uma graduação qualitativa foi também proposta,

considerando-se de “baixo grau” as lesões consistindo de escore de Gleason igual

ou menor a 6, e de “grau intermediário/alto” as lesões com escore de Gleason igual

ou maior do que 7.

A fim de determinar a correlação entre os valores de ADC de lesões suspeitas

e o pGG, foram calculados os coeficientes de Pearson. O mesmo foi também

empregado na correlação do bGG de cada paciente com o pGG. Considerou-se um

resultado estatisticamente significativo quando p<0,05. As análises estatísticas

foram realizadas com o programa SPSS, versão 17.0.01 (Chicago, EUA).

48

4. RESULTADOS

Dentre os 35 pacientes consecutivos, 28 continham tumores clinicamente

significativos na zona periférica (ou seja, lesão index > 0,5 cm2). Adicionalmente, 4

destes 28 pacientes foram excluídos do estudo, devido a: extensão extra-capsular

grosseira (um paciente), contraindicações clínicas à cirurgia (um paciente com

aneurisma da aorta abdominal e um paciente com hemofilia), e cirurgia de

prostatectomia em outro serviço (um paciente), restando um total de 24 pacientes

para a análise estatística. As características demográficas dos pacientes, com as

respectivas informações de seus tumores, encontram-se descritas na tabela 4. Em

todas as 24 peças de prostatectomia, a análise histopatológica confirmou o maior

foco tumoral (ou lesão index) nos mesmos sextantes descritos em cada exame de

RM.

Tabela 4 - Características dos pacientes

Parâmetro Número

Número de Pacientes 24

Dados Clínicos

Mediana do PSA em ng/ml (mín-máx) 7,36 (3,45 - 21,1) Média etária em anos (mín-máx) 63 (52 - 78)

Histopatologia Graus de Gleason de Biópsia (bGG)

5 (2+3) 1 5 (3+2) 1 6 (3+3) 12 7 (3+4) 6 7 (4+3) 4

Graus de Gleason de Prostatectomia (pGG) 6 (3+3) 7 7 (3+4) 9 7 (4+3) 4 8 (4+4) 1 9 (4+5) 1 9 (5+4) 2

Estadiamento histopatológico pT2a 3 pT2b 1 pT2c 14 pT3a 4 pT3b 2

49

O valor médio de ADC das áreas suspeitas à RM pré-operatória foi de 763,7 x

10-6 mm/s2, variando entre 307 x 10-6 e 1219 x 10-6 mm/s2, sendo os valores médios

de ADC entre os diferentes graus de Gleason de prostatectomia (pGG) e escores de

Gleason (GS) especificados na tabela 5. A análise estatística com o coeficiente de

Pearson mostrou uma correlação negativa significativa entre os valores de ADC e os

pGG (r = -0,55; p < 0,01), sendo ainda mais forte a correlação entre os valores de

ADC e os GS (r = -0,63; p < 0,01) (Figuras 21a e 21b). Por outro lado, à avaliação

dos fragmentos de biópsia em comparação com as peças de prostatectomia, não foi

observada correlação estatisticamente significativa, tanto entre os bGG e os pGG (r

= 0,042; p > 0,05), quanto entre os bGG e os GS (r = 0,048; p > 0,05) (Figuras 21c e

21d). Adicionalmente, o cruzamento entre os valores de ADC e os bGG também não

produziu correlação estatisticamente significativa (r = -0,095; p > 0,05).

Tabela 5 – Valores de ADC em função do grau de agressividade tumoral

Grau de Gleason de prostatectomia (pGG) ADC (x10−6 mm/s2)

6 (3+3) (n=7) 914 ± 195

7 (3+4) (n=9) 733 ± 128

7 (4+3) (n=4) 775 ± 91

8 (4+4) (n=1) 609

9 (4+5) (n=1) 307

9 (5+4) (n=2) 654 ± 50

Escore de Gleason (GS)

6 (n=7) 914 ± 195

7 (n=13) 746 ± 115

8 (n=1) 609

9 (n=3) 538 ± 203

50

Figura 21. Correlação entre os valores de ADC e Graus de Gleason de biópsias (bGG) com os

Graus de Gleason de prostatectomia (pGG) e escores de Gleason (GS). Nos gráficos de dispersão A

e B, cada ponto representa o valor de ADC medido em uma área suspeita na zona periférica, em

correspondência respectivamente com os pGG (gráfico A) ou GS (gráfico B). A reta traçada em cada

gráfico representa a relação linear estabelecida entre os valores de ADC e os pGG (A) ou GS (B),

sendo estimada em -0,55 e -0,63, respectivamente, a partir da análise do coeficiente de correlação de

Pearson. p < 0,01 indica que estas correlações negativas são estatisticamente significativas em

ambos os casos. Nos gráficos de dispersão C e D, cada ponto representa o bGG relatado para cada

tumor na zona periférica, em correspondência respectivamente com os pGG (gráfico C) ou GS

(gráfico D). A reta traçada em cada gráfico representa a relação linear estabelecida entre os bGG e

os pGG (C) ou GS (C), sendo estimada em 0,042 e 0,048, respectivamente, a partir da análise do

coeficiente de correlação de Pearson. p > 0,05 indica que ambas as correlações não são

estatisticamente significativas.

A acurácia global dos fragmentos de biópsia na estimativa dos pGG foi de

37,5%, sendo levemente superior sua performance na estimativa dos GS (45,8%).

Até 45,8% dos pacientes (n=11) tiveram seus graus de Gleason elevados à

avaliação das peças de prostatectomia, enquanto 16,7% (n=4) tiveram seus graus

de Gleason diminuídos.

51

À avaliação qualitativa, tumores ditos de “baixo grau” exibiram um valor de

ADC médio de 914,0 x 10-6 mm/s2 (720 – 1219 x 10-6 mm/s2), enquanto tumores de

“grau intermediário/alto” tiveram um valor de ADC médio de 701,8 x 10-6 (307 – 917

x 10-6 mm/s2). A análise da área sob a curva ROC (“receiver operating

characteristic”) revelou uma performance discriminatória de 82% para os valores de

ADC, e de 46% para os bGG, na distinção entre lesões de “baixo grau” e

“intermediário/alto grau” na zona periférica prostática (Figura 22).

Figura 22. Curva ROC da performance discriminatória dos valores de ADC na diferenciação

entre lesões de “baixo grau” e “intermediário/alto grau” (linha azul), com área sob a curva (AUC) de

0,82 (acurácia de 82%), em comparação à performance dos bGG (linha verde), com área sob a curva

de 0,46 (acurácia de 46%).

52

5. DISCUSSÃO

No presente estudo, foi avaliada prospectivamente a performance das

imagens de RM pesadas em difusão na correlação com os graus de Gleason finais

de prostatectomia em carcinomas clinicamente significativos da zona periférica

prostática. Esta informação foi então comparada caso a caso com a performance

dos graus de Gleason de fragmentos de biópsias guiadas por USTR na correlação

com os graus de Gleason finais de prostatectomia. O estudo demonstrou que os

valores de ADC às imagens de DWI em áreas suspeitas na zona periférica prostática

são fortemente correlacionados com a agressividade do CaP na peça de

prostatectomia (r = -0,55 e -0,63, respectivamente para os pGG e para os GS). Tal

fato é provavelmente atribuível a maior densidade celular, alterações estruturais do

estroma, desorganização tecidual e fibrose, que são causas notórias de restrição à

difusibilidade da água, e consequentemente baixos valores de ADC22. Em reforço a

este achado, os resultados do estudo encontram-se ainda de acordo com aqueles

de publicações prévias semelhantes30, 64, 94, 130, 137, 139, 144, e apoiam o conceito de

DWI como um biomarcador não invasivo de câncer.

No entanto, o resultado mais inovador deste estudo foi o achado de que os

valores de ADC na RM pré-operatória da próstata correlacionam-se

significativamente melhor com a real agressividade tumoral (medida na peça de

prostatectomia), do que a própria avaliação histológica de fragmentos de biópsia

guiados por USTR, exibindo uma performance estatística cerca de 13 vezes superior

(r = -0,55 versus r = 0,042). A discrepância entre os bGG e os pGG já é uma

questão notória a patologistas e urologistas, sendo comumente atribuída a erros de

amostragem e multifocalidade/heterogeneidade dos focos de CaP16, 23, 27, 32, 45, 76, 106,

124, 125, porém até o presente não havia nenhum estudo testando simultaneamente a

performance das biópsias em comparação à de imagens de RM pesadas em

difusão. Adicionalmente, dados previamente publicados mostram que a acurácia das

biópsias guiadas por USTR no diagnóstico de CaP clinicamente significativo melhora

sensivelmente com o aumento do número de fragmentos, geralmente envolvendo 10

ou mais amostras39, 40, 115. Considerando-se que a USTR rotineira não contrastada

tem uma acurácia intrínseca baixa na localização de focos tumorais120, e que até

53

40% dos tumores se apresentam como lesões isoecóicas122, a maioria dos

procedimentos de biópsias guiadas por USTR se baseia em amostras

aleatoriamente distribuídas nos sextantes, que podem não incluir o componente

mais agressivo do tumor, ou mesmo a própria lesão index. Nesse contexto, os

autores formulam a hipótese de que a melhor performance dos valores de ADC na

correlação com os graus de Gleason possa ser devida à melhor visibilização de

focos tumorais por esta técnica em relação aos demais métodos de imagem. Isto

possibilita a avaliação minuciosa das áreas mais suspeitas e, consequentemente,

mais significativas. No entanto, conforme o presente estudo e os demais

previamente publicados demonstraram, a heterogeneidade intra-paciente e a

significativa superposição de valores de ADC entre diferentes graus de Gleason são

consideráveis, de modo que não é possível ainda a determinação de um ponto de

corte exato que permita a diferenciação entre as categorias de maneira confiável.

Dessa forma, no estado atual, a DWI não deve ser empregada como ferramenta

isolada na estimativa do grau de agressividade tumoral na próstata.

Baseado nesta suposição e seus desdobramentos, diferentes grupos de

investigadores têm tentado desenvolver técnicas de biópsia que se beneficiem dos

achados da DWI, sejam através de fusão com imagens de USTR119, 146, como

também através de biópsias diretamente guiadas por RM52. Um estudo recente por

Turkbey e cols.137 avaliou retrospectivamente os escores de Gleason de biópsias

guiadas por fusão USTR/RM, comparando-os com os valores de ADC em lesões

suspeitas à RM 3,0T com bobina endorretal, encontrando uma correlação

significativa entre estes parâmetros (coeficiente ρ de Spearman = -0,60), porém sem

menção a achados de prostatectomia. Adicionalmente, Hambrock e cols.53

demonstraram que a taxa de detecção de CaP por biópsias guiadas por RM pode

ser tão alta quanto 59%, em pacientes com biópsias guiadas por TRUS

consistentemente negativas, sendo que até 93% destes pacientes exibiam tumores

clinicamente significativos. Ainda assim, nenhuma publicação até o momento avaliou

especificamente a performance de biópsias guiadas por RM na estimativa dos

escores finais de Gleason.

54

Outra aplicação possível para os resultados do presente estudo na prática

clínica se encontra no desenvolvimento de nomogramas que incluam a informação

da DWI em seus cálculos. Tendo-se em vista que nestes nomogramas a

agressividade tumoral somente é quantificada por dados de biópsia, é possível que

uma fração considerável de pacientes com CaP tenha seu risco subestratificado,

devido à discrepância já descrita entre os dados de biópsia e os escores de Gleason

da peça de prostatectomia. Assim, a inclusão da DWI aos nomogramas poderia

refinar esta estratificação, na medida em que lesões com baixos valores de ADC

acrescentariam risco ao paciente, a despeito de dados eventualmente conflitantes

na biópsia. Um exemplo para esta afirmação é o estudo de Wang e cols. que

demonstrou o valor incremental de informações de RM da próstata com bobina

endorretal ao nomograma de Kattan, na predição do risco de invasão das vesículas

seminais140. Em nosso estudo, a análise qualitativa pela curva ROC também

demonstrou o potencial da DWI na discriminação entre lesões de “baixo grau” e

“intermediário/alto grau”. A boa performance dos valores de ADC (82%) em

comparação à das biópsias guiadas por USTR (46%) pode ser, portanto, explorada

como um refinamento dos nomogramas atuais em estudos futuros.

O presente estudo teve seu desenho experimental desenvolvido com o intuito

de simular fielmente todos os passos envolvidos no manejo clínico e cirúrgico

rotineiro do CaP. Dessa forma, a despeito de sua imediata aplicabilidade no contexto

clínico, determinadas limitações intrínsecas devem ser consideradas. Primeiramente,

pelo fato de a avaliação histopatológica não ser baseada em cortes com

reconstruções idênticas às da RM (“Whole-mount processing”), não há

correspondência direta das áreas suspeitas à RM com os focos tumorais

efetivamente identificados nas peças. Ainda assim, todas as ROIs desenhadas à RM

se encontravam nos sextantes mais significativos descritos nos laudos

histopatológicos. Em segundo lugar, somente pacientes candidatos a prostatectomia

radical foram incluídos no estudo, o que pode representar um viés de seleção, tanto

pela exclusão de pacientes em vigilância ativa (provavelmente com baixos escores

de Gleason), quanto pela exclusão de casos avançados (provavelmente com altos

escores de Gleason). Finalmente, uma vez que houve apenas um radiologista lendo

os exames, o grau de concordância inter-observador não pôde ser avaliado no

presente estudo.

55

Em resumo, nossos resultados sugerem que os valores de ADC de áreas

suspeitas à RM da próstata são fortemente correlacionados com os escores de

Gleason de tumores da zona periférica nas peças de prostatectomia.

Adicionalmente, os valores de ADC exibem um desempenho significantemente

melhor que o de escores de Gleason provenientes de biópsias guiadas por TRUS,

na correlação com ao escores de Gleason de prostatectomias. Ainda que não se

disponha atualmente de pontos de corte definitivos de ADC para a diferenciação

entre os escores de Gleason, o uso da DWI na estimativa da agressividade do CaP

já se mostra potencialmente valioso na orientação de biópsias para as áreas mais

suspeitas, assim como na integração a nomogramas clínicos de avaliação de risco.

56

6. CONCLUSÕES

Baseando-se no estudo de 24 exames de RM de próstata em obtidos em

aparelho de 1,5T, conclui-se:

A RM detectou corretamente a localização de todas as lesões tumorais index

na população estudada.

As imagens pesadas em difusão, quantificadas pelos valores de ADC,

apresentaram melhor correlação com o grau de agressividade tumoral em peças de

prostatectomia (r = -0,55; p < 0,01), do que as biópsias guiadas por ultrassonografia

(r = 0,042; p > 0,05).

Em avaliação qualitativa, as imagens pesadas em difusão demonstraram

uma performance discriminatória de 82% na diferenciação entre lesões de “baixo

grau” e “intermediário/alto grau” na zona periférica prostática, enquanto a

performance das biópsias guiadas por ultrassonografia foi de 46%.

Não existem, até o momento, pontos de corte fixos de valores de ADC para a

determinação do grau de agressividade tumoral, porém seu conhecimento se mostra

útil na orientação de biópsias e na construção de nomogramas.

57

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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70

Artigos publicados durante o período do mestrado:

1 - Bittencourt LK, Matos C, Coutinho Jr AC. Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging in the Upper Abdomen: Technical Issues and Clinical Applications. Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America. 2011;19(1):111-31. 2 - Bittencourt LK, Palma-Filho F, Domingues RC, Gasparetto EL. Subarachnoid hemorrhage in isolated cortical vein thrombosis: a rare presentation of an unusual condition. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2009;67(4):1106-8. 3 - Caldas MED, Miranda LCD, Bittencourt LK. Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer: comparison of results with analysis post-surgical histopathology. Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões. 2010;37(6):447-9. 4 - Cavalcanti Filho JLG, de Souza Leão Lima R, de Souza Machado Neto L, Kayat Bittencourt L, Domingues RC, da Fonseca LMB. PET/CT and vascular disease: Current concepts. European Journal of Radiology. 2011;[Epub ahead of print]. 5 - Coutinho A, Bittencourt LK, Pires CE, et al. MR Imaging in Deep Pelvic Endometriosis: A Pictorial Essay. Radiographics. 2011;31(2):549-67. 6 - Coutinho Jr AC, Krishnaraj A, Pires CE, Bittencourt LK, Guimaraes AR. Pelvic Applications of Diffusion Magnetic Resonance Images. Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America. 2011;19(1):133-57. 7 - Purysko AS, Remer EM, Filho HML, Bittencourt LK, Lima RV, Racy DJ. Beyond Appendicitis: Common and Uncommon Gastrointestinal Causes of Right Lower Quadrant Abdominal Pain at Multidetector CT. Radiographics. 2011;31(4):927-47.

Artigo aceito para publicação:

Bittencourt LK, Barentsz JO, Miranda LCD, Gasparetto EL. Prostate MRI: diffusion-weighted imaging at 1.5T correlates better with prostatectomy Gleason grades than TRUS-guided biopsies in peripheral zone tumours. European Radiology

71

Anexo I – Formulário de aquisição de dados:

Protocolo Multidisciplinar de Pesquisa em Neoplasia Prostática

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) - UFRJ

Serviço de Urologia

Departamento de Radiologia

Departamento de Anatomia Patológica

Formulário de Coleta de Dados

Data de entrada no protocolo: ___________________

Identificação do Paciente:

Nome: Prontuário HUCFF:

Nascimento: Peso: Altura: Profissão:

Nacionalidade: Naturalidade:

Estado Civil: Cor: Telefone:

Endereço:

Dados Clínicos e Revisão de Prontuário:

Consulta de primeira vez:

Data consulta: Ambulatório: Médico:

Procedência: Motivo da consulta:

Queixas clínicas: (a cada item presente, anotar a duração em meses):

Prostatismo Hematúria Hematospermia Disúria Disfunção erétil

Incontinência Dor óssea Elevação do PSA Diagnóstico incidental de CaP

Perda de peso Outros:

Antecedentes cirúrgicos (RTU? Biópsias?):

História Familiar:

Tabagismo:

Etilismo

Doenças sexualmente transmissíveis:

Comorbidades:

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Exame Físico:

Ectoscopia:

Exame digital retal: (tamanho prostático, consistência e localização das lesões):

Região Inguinal:

Bolsa escrotal:

Outros Achados:

Medicações de uso regular:

Prescrição:

Histórico de PSA:

Exames Solicitados:

Exames Laboratoriais:

Data

PSA

PSA livre

PSA ligado

Hematócrito

Hemoglobina

Plaquetas

Leucócitos

Bastões

Glicemia

Uréia

Creatinina

Sódio

Potássio

73

Exames de Imagem:

Ultrassonografia:

Data: V

ia:

Médico:

Aparelho:

Indicação:

Dimensões (cm): L: AP: T: Vol. (cm3):

Contornos:

Anatomia zonal:

Glândula interna:

Zona periférica:

Lesões suspeitas:

Vesículas seminais:

Assoalho vesical:

Outros:

Biópsia?: Total de Fragmentos:

Sextantes amostrados:

Dirigida a lesão (localização):

Intercorrências:

74

Ressonância Magnética:

Data: Bobina: Médico:

Técnica (risque a sequência não empregada): Ax T1, Ax T2, Sag T2, Cor T2, Ax

Difusão, Ax DTI, Ax T1-FAT pré, Ax T1-FAT volume DCE, Ax T1-FAT pós,

Espectroscopia multivoxel, outros:

b-values: Número de direções (DTI):

Número de aquisições (DCE):

Line width (espectro):

Indicação:

Dimensões (cm): L: AP: T: Vol. (cm3):

Contornos:

Anatomia zonal:

Focos de sangramento:

Glândula interna:

Zona periférica:

Lesões suspeitas:

Cápsula prostática:

Ângulos retoprostáticos:


Bexiga urinária:

Uretra membranosa:

Examinador 1: Série/Corte: Medida (cm):

Examinador 2: Série/Corte: Medida (cm):

Feixes vasculonervosos:

Plexos venosos periprostáticos (cm):

Linfonodos (cadeias, morfologia e dimensões – menor eixo):

Outros:

75

Prostatectomia:

Data: Médico:

Tempo total de

operação:

Técnica:

Volume de sangramento: Bolsas

transfundidas:

Margens cirúrgicas:

Uretra: Colo vesical:

Leito prostático:

Linfonodos biopsiados (número, localizações e congelação):

Peso da peça cirúrgica:


Reconstrução uretral:

Intercorrências:

Evolução:

Imediato:

Tempo de internação em UI: Zeragem do dreno cavitário (dias):

Data de admissão em enfermaria:

Tempo total de internação (UI+enf): Primeira

evacuação:

Tempo com hematúria macroscópica: Tempo com Foley:

Número de bolsas transfundidas no PO: Retirada dos pontos:

Intercorrências:

Continência voluntária após retirada do Foley?

76

Um mês P.O.

Continência

Urinária:

Voluntária:

Involuntária:

Ereção:

Ferida operatória:

Exame digital retal:

Outros:

Seis meses P.O.

Continência

Urinária:

Voluntária:

Involuntária:

Ereção:

Ferida operatória:


Outros:

Prescrição e condutas:

Um ano P.O.

Continência

Urinária:

Voluntária:

Involuntária:

Ereção:

Ferida operatória:


Outros:


77

Dois anos P.O.

Continência

Urinária:

Voluntária:

Involuntária:

Ereção:

Ferida operatória:


Outros:


Cinco anos P.O.

Continência

Urinária:

Voluntária:

Involuntária:

Ereção:

Ferida operatória:


Outros:


Anatomia patológica:

- Cópias de laudos de biópsias do paciente (datas):

__________________________________________________________________

- Laudo de prostatectomia (data): _______________________

-Linfonodos (datas): _____________________________________________

- Outros exames (datas): ___________________________________________

78

Anexo II – Relação dos pacientes incluídos no estudo:

Nome Prontuário

FAC 475079

SC 475712

HMM 474824

LVH 451057

DJES 476145

ASF 476818

ACF 476379

AGF 427507

AA 479198

ARN 479475

ENA 479655

AN 475652

JFM 479908

SB 479355

JPS 76804

ICC 331712

DMN 477054

ACB 331859

FJSN 479485

JPA 480398

AOP 480594

JLBS 468500

ROB 480328

JCA 484853

Artigo aceito para publicação na revista European Radiology

Prostate MRI: diffusion-weighted imaging at 1.5T correlates better with prostatectomy Gleason grades than TRUS-guided biopsies in peripheral zone tumours

Leonardo Kayat Bittencourt MD, Jelle O. Barentsz MD PhD, Luiz Carlos de Miranda

MD PhD, Emerson Leandro Gasparetto MD PhD

Introduction Prostate cancer (PCa) is the most common solid organ malignancy among adult men worldwide and the second leading cause of cancer deaths in American men [1]. The disease varies widely in clinical behaviour among individuals, ranging from aggressive and rapidly progressive tumours that are commonly treated with radical prostatectomy and/or radiotherapy, to non-aggressive indolent tumours that may be followed through active surveillance protocols [2]. In order to achieve the ideal treatment choice and risk stratification in these patients, a series of parameters and methods have been devised, including demographics, histopathological data, prostate-specific antigen (PSA) levels, and digital rectal examination (DRE), which can be combined in different kinds of nomograms [3-6]. Among the histopathological information, the Gleason Grading System [7; 8] is the most commonly accepted and widely used parameter for evaluating the aggressiveness of PCa. It not only reflects the neoplastic tissue characteristics, but also provides information on long-term prognosis and outcomes [9; 10]. However, it is well-known that the accuracy of routine transrectal ultrasound (TRUS)-guided biopsy Gleason score (GS) for the prediction of the entire prostatectomy specimen GS is suboptimal, ranging between 28% and 74% in most of the series [11-14]. In addition, the result is most likely even worse when considering the subdivision into primary and secondary Gleason grades. Therefore, other parameters may be needed to further refine this information in order to achieve better correlation with the prostatectomy data. Diffusion-weighted imaging (DWI) is a functional technique that assesses the random movement of water molecules in different physical media through the use of magnetic resonance (MR) imaging. In biological tissues, the impedance of water molecule diffusion partially reflects tissue cellularity [15-17] and the presence of intact cellular membranes [17]. Tissues and structures associated with restricted diffusion, which are quantitatively represented by a low apparent diffusion coefficient (ADC), include abscesses, fibrosis, haematomas, cytotoxic oedema, and particularly highly cellular tumours. Moreover, ADC measurements have already been correlated with cancer aggressiveness in other body regions, such as the brain or the breast [18-20].

Several preliminary studies have demonstrated that neoplastic lesions of the peripheral zone display significantly lower ADC values than normal prostate tissue [21-27], suggesting that DWI may play an important role in the determination of the “cellularity component” in functional prostate imaging. In support of this hypothesis, it has been recognised that DWI can be used as a potential imaging biomarker [28] for a wide variety of solid tumours. Unsurprisingly, the attempt to correlate cellularity indexes, such as the Gleason score, with the quantification of water diffusion by means of ADC values seems to be a natural progression of knowledge. Consequently, a few retrospective studies that used different methodologies have consistently shown that there is a

significant negative correlation between the ADC values of PCa and Gleason scores [29-34] in either biopsy or prostatectomy specimens. However, to our knowledge, no such study has ever compared the performance of ADC measurements with that of routine TRUS-guided biopsies in the correlation with prostatectomy Gleason scores on a case-by-case basis. Therefore, this study aimed to prospectively investigate the usefulness of the ADC values of suspicious areas in the peripheral zone on the prediction of prostatectomy specimen Gleason scores compared with the performance of routine TRUS-guided biopsy samples. For the aforementioned reasons, we have hypothesised that DWI should provide a better correlation with the actual tumour aggressiveness than routine TRUS-guided biopsy samples. Materials and Methods This prospective study was approved by the local institutional review board, and all patients were required to sign informed consent. Between March 2009 and September 2010, 35 consecutive patients (mean age, 63 years; range, 52-78 years) with biopsy-proven PCa were referred for a clinically routine MR imaging examination of the prostate, with the plan for radical prostatectomy. The PSA levels ranged from 3.45 to 21.1 ng/mL (median 7.6 ng/mL).

All patients were submitted to routine TRUS-guided sextant prostate biopsies between 1 to 6 months before the MR examination. Each examination had at least 6 samples and all of them including the Gleason scores for each positive sample. For statistical analysis, only the sample with the highest Gleason score per patient was considered. Magnetic resonance images were acquired at 1.5-T (Magnetom Avanto, Siemens Medical, Erlangen, Germany) using a 6-channel pelvic phased-array surface. Before MRI, the patients were given 10 mg of n-methyl-scopolamine bromide (Buscopan®, Boehringer Ingelheim, Brazil) intravenously in order to suppress peristalsis. The study protocol consisted of high-resolution T2-weighted (T2w) sequences in the axial (TR 4750 ms, TE 101 ms, FOV 160 x 160 mm2, matrix 256 x 230, slice thickness 3 mm, no gap, 3 averages), coronal (TR 3000 ms, TE 101 ms, FOV 160 x 160 mm2, matrix 256 x 230, slice thickness 3.5 mm, 20% gap, 2 averages) and sagittal (TR 3800 ms, TE 100 ms, FOV 170 x 170 mm2, matrix 320 x 240, slice thickness 3 mm, 10% gap, 2 averages) planes, diffusion-weighted images in the axial plane (TR 3000 ms, TE 88 ms, b-values 0, 500, 1000 mm/s2, 3-image trace, FOV 200 x 200 mm2, matrix 150 x 150, slice thickness 3.5 mm, no gap, 8 averages), an axial T1-weighted sequence (TIRM; TR 2100 ms, TE 20 ms, TI 829.7 ms, FOV 200 x 180 mm2, matrix 256 x 200, slice thickness 3 mm, 10% gap, 2 averages), and dynamic contrast enhancement (DCE) evaluation (T1 3D GRE; TR 4.08 ms, TE 1.43 ms, no fat saturation, FOV 280 x 280 mm2, matrix 192 x 192, slice thickness 3 mm, 1 average, 40 measurements, 6.8 seconds per measurement) after intravenous infusion of gadolinium-chelate (DOTAREM, Guerbet, Aulnay-sous-Bois, France). The MRI system software (Siemens Medical, Erlangen, Germany), using all three b-values in a monoexponential model, was used to calculate ADC maps. DCE post-processing was also done on the MRI system software, generating the following semi-quantitative colour maps: washin (phases 3-10), washout (phases 10-20), Maximum Intensity Projection over time (MIPt) and Positive Enhancement Integral (PEI). Quantitative K-trans maps were as well obtained, using commercially available software (syngo Tissue 4D, Siemens Medical, Erlangen, Germany).

The MR images were routinely read by one radiologist who had 5 years of experience in prostate imaging (L.K.B), and in every case the most suspicious lesion in the peripheral zone was delineated based on at least 3 of the following criteria: low signal intensity on T2w images, nodular lesion on T2w images, focal/sextant restricted diffusion on the ADC maps (ADC < 1000 x 10-6 mm/s2), or qualitatively high wash-in and/or wash-out rate on DCE colour maps. A finding was only considered suspicious if the area exceeded 0.25 cm2 (i.e. 0.5 x 0.5 cm) on the axial plane (Fig. 1). The radiologist then drew a region of interest (ROI) to match the shape and extent of each suspicious lesion on the ADC maps in the axial plane at the slice with its best depiction. The ROI surface areas ranged between 0.51 (21 pixels) to 3.44 cm2 (160 pixels), with an average of 1.18 cm2 (55.2 pixels). Only the median ADC values in each lesion were considered for the statistical analysis.

The same surgical team performed all the radical prostatectomies no later than 2 months post-MR examination. The specimens were submitted for routine histopathological evaluation, which followed the current recommendations for reporting of prostate carcinoma [35] and Gleason grading system [7; 8]. Radical prostatectomy specimens were coated with standard marking ink and fixed in buffered formaldehyde. To prepare standard blocks, axial slices through the prostate were obtained at 4- to 5-mm intervals in a plane perpendicular to the posterior surface of the prostate. Depending on the size, each slice was then divided into halfs (right or left) or quadrants (right anterior, right posterior, left anterior, and left posterior), that were inserted into standard numbered blocks. Hematoxylin and eosin–stained histologic sections were produced of each half or quadrant. Each significant focus of adenocarcinoma was recorded for the report, regarding its sextant location and Gleason score. No whole-mount section maps were produced for correlation with MR images. The histopathological report included the sextant of the most significant (or „index‟) prostatic lesion [36], the 2002 pTNM staging, and the Gleason grading with its primary and secondary components. For disambiguation matters, the term “prostatectomy Gleason score with the two grades listed” (pGG) was adopted to describe the primary and secondary components (e.g. pGG 7 = 3 + 4), whereas simply “Gleason score” (GS) refers only to the sum of the components (e.g. GS 7). Additionally, a qualitative grading scale was also proposed, with „low-grade‟ lesions consisting of GS 6 or lower, and „intermediate/high-grade‟ lesions consisting of GS 7 or higher. In order to determine the correlation between ADC values of suspicious lesions and the specimen‟s pGG, Pearson‟s correlation coefficients were calculated. The same was performed to correlate each patient‟s “biopsy Gleason Scores with the two grades listed” (bGG) to the pGG. A significant result was considered when p < 0.05. Statistical analyses were performed with SPSS version 17.0.01 ( IBM, Chicago, IL, USA). Results Of the 35 consecutive patients, 28 contained clinically significant peripheral zone tumours (> 0.5 cm3). Additionally, four of these 28 patients were excluded from the study because of the following: extensive extra capsular extension (1), clinical contraindications to surgery, aortic aneurysm and haemophilia (2), and prostatectomy at another site (1), leaving 24 patients for statistical analysis. The patient demographics and tumour characteristics are summarised in Table 1. In all of the 24 prostatectomy specimens, histological analysis confirmed the main tumour foci in the same sextants as the suspicious areas indicated by MR images.

The mean ADC value of suspicious areas on preoperative MR imaging was 763.7 x 10-6 mm/s2 (range 307 – 1219 x 10-6 mm/s2), and the mean ADC values among the different Gleason scores (with and without the grades listed) are specified in Table 2. Statistical analysis with Pearson‟s coefficient showed a significant negative correlation between ADC values and pGG (r = -0.55; p < 0.01), and an even stronger negative correlation with GS (r = -0.63; p < 0.01) (Fig.2a, c). On the other hand, there was poor correlation between bGG and pGG (r = 0.042; p > 0.05) or GS (r = 0.048; p > 0.05) (Fig.2b, d). There was also no significant correlation between bGG and the ADC values (r = -0.095; p > 0.05).

The overall accuracy of biopsy samples for estimating Gleason grade was 37.5%, and slightly better for the estimation of GS (45.8%). Up to 45.8% of the patients (n = 11) had their Gleason grades upgraded from biopsy to prostatectomy, while 16.7% (n = 4) were downgraded. On the qualitative evaluation, „low-grade‟ tumours showed a mean ADC value of 914.0 x 10-6 mm/s2 (720-1219 x 10-6 mm/s2), and „intermediate/high-grade‟ tumours had a mean ADC value of 701.8 x 10-6 mm/s2 (307-917 x 10-6 mm/s2). A receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was then performed (Fig. 3) and revealed a discriminatory performance of AUC = 0.82 and AUC = 0.46 for ADC and bGG, respectively, in discerning low-grade from intermediate/high-grade lesions in the peripheral zone. Discussion In this study, we have prospectively evaluated the performance of diffusion-weighted MR imaging in the correlation with final prostatectomy Gleason scores in peripheral zone prostate cancers. This performance was also compared with that of the TRUS-guided biopsy Gleason scores on a case-by-case basis.

Our study has shown that the ADC values of suspicious areas in the peripheral zone on functional prostate MR imaging are strongly correlated with cancer aggressiveness at the final specimen histopathology (r = -0.55 and r = -0.63 for pGG and GS, respectively). This is most likely attributed to increased cellular density, structural changes of the stroma, textural disorganisation, and fibrosis, which are known causes of restricted water motion, and consequently low ADC values [37]. These results are in agreement with those of previous publications [28-34] and support the concept of DWI as an imaging biomarker.

Furthermore, the most innovative result of the present study was the finding that ADC values on preoperative prostate MR correlate significantly better with the final prostatectomy Gleason grades than TRUS biopsy Gleason grades, with an approximately 13-fold difference (r = -0.55 vs. r = 0.042, respectively). Although the number of patients included is rather small, the results were significantly different, so as to justify such a comparison. The discrepancy between biopsy and specimen Gleason grades is already a notorious issue for pathologists and urologists, and is probably attributed to sampling error and multifocality/heterogeneity of cancer foci [11-14]. Additionally, previously published data have shown that the diagnostic accuracy of clinically significant PCa improves with extended biopsies, usually involving 10 or more cores [38]. Considering that routine, unenhanced TRUS bears low accuracy for cancer localisation [39], and that as many as 32% of tumoral foci are isoechoic [40], most biopsy procedures are based on randomly distributed sextant biopsy samples that may not include the most aggressive tumour component or even the index lesion itself. In this context, the authors hypothesise that the best performance of ADC values for the correlation with the Gleason scores may be due

to the actual visualisation of probable cancer foci by this technique, enabling the assessment of the most suspicious and probably most significant areas. However, as our results and previously published results have shown, the intra-subject heterogeneity and overlap of ADC values among Gleason scores is considerable, so that no single cut-off value has been established to allow confident differentiation between the different categories. Therefore, DWI alone may not yet be the best tool for estimating cancer aggressiveness.

Based on this assumption, investigators have tried to develop biopsy techniques that benefit from DWI findings, either through TRUS/MR fusion [41] or even through direct MR-guided biopsy [42]. A recent study by Turkbey et al. [32] retrospectively compared the Gleason scores of TRUS/MR fusion-directed biopsies with the ADC values of suspicious lesions on endorectal 3-T prostate MRI, and found a significant correlation between those parameters (Spearman‟s ρ = -0.60), but made no mention of prostatectomy findings. In addition, Hambrock et al. [43] showed that the detection rate of MR-guided biopsies may be as high as 59% in patients with repeated negative TRUS biopsies, with up to 93% of those patients harbouring clinically significant cancers. Nevertheless, no publication to date has specifically assessed the correlation between MR-guided biopsies and final prostatectomy Gleason scores. Another possible application for the results of our study in clinical practice is the development of nomograms that include DWI information in their calculations, as a way of preventing the understratification of patients with low biopsy Gleason scores and concomitant low ADC values, or vice versa. An example for this statement is a study by Wang et al. that demonstrated the incremental value of endorectal prostate MR imaging data to the Kattan nomogram in the prediction of seminal vesicle invasion [44]. In our study, the qualitative analysis by the ROC curve has demonstrated the potential of ADC measurements to discriminate between „low-grade‟ and „intermediate/high-grade‟ lesions. The good performance of ADC (AUC = 0.82) in comparison to that of TRUS biopsies (AUC = 0.46) may be further explored as a refinement to the current nomograms in larger prospective studies.

This study was designed with the intention to closely simulate the steps taken at routine clinical/surgical management of PCa. Therefore, despite its direct applicability in the clinical setting, a number of intrinsic limitations are to be considered. First, because histopathology was not based on whole-mount specimens, there is no direct correspondence of the suspicious areas on MR imaging with the actual tumour lesions. Nevertheless, all of the drawn ROIs were located at the most significant sextants appointed by histopathology. Second, only patients who were candidates for a prostatectomy were included in this study, which may represent a selection bias either through the exclusion of active-surveillance (and probably low GS) patients, or through the exclusion of advanced (and probably high GS) cases. Third, because images were interpreted by a single reader, the inter-observer agreement was not assessed in this study.

In conclusion, our results suggest that the ADC values of suspicious areas on prostate MR imaging are strongly correlated with prostatectomy specimen Gleason scores of peripheral zone cancers. Moreover, ADC values perform significantly better than TRUS biopsy Gleason scores in the correlation with the prostatectomy Gleason scores. Those results were achieved with widely available MR imaging technology (1.5-T systems), without the use of an endorectal coil, therefore being ready for clinical practice. Although there are still no definite ADC cut-off values recommended for the differentiation among Gleason scores, the use of DWI on the estimation of

PCa aggressiveness may already prove valuable for the guidance on biopsy samples and for the integration into risk-assessment nomograms. References 1 Society AC (2009) Cancer Facts and Figures 2009. 2 Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. (2005) Radical prostatectomy versus watchful

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C a l d a sC a l d a sC a l d a sC a l d a sC a l d a sA ressonância magnética no estadiamento locorregional do câncer de próstata: resultados comparados com a análise histopatológica pós-cirúrgica 447

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Nota PréviaNota PréviaNota PréviaNota PréviaNota Prévia

A ressonância magnética no estadiamento locorregional doA ressonância magnética no estadiamento locorregional doA ressonância magnética no estadiamento locorregional doA ressonância magnética no estadiamento locorregional doA ressonância magnética no estadiamento locorregional docâncer de próstata: resultados comparados com a análisecâncer de próstata: resultados comparados com a análisecâncer de próstata: resultados comparados com a análisecâncer de próstata: resultados comparados com a análisecâncer de próstata: resultados comparados com a análisehistopatológica pós-cirúrgicahistopatológica pós-cirúrgicahistopatológica pós-cirúrgicahistopatológica pós-cirúrgicahistopatológica pós-cirúrgica

Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer:Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer:Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer:Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer:Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer:comparison of results with analysis post-surgical histopathologycomparison of results with analysis post-surgical histopathologycomparison of results with analysis post-surgical histopathologycomparison of results with analysis post-surgical histopathologycomparison of results with analysis post-surgical histopathology

MANOEL EDUARDO DAUMAS CALDAS, ASCBC-RJ 1; LUIZ CARLOS DUARTE DE MIRANDA, ACBC-RJ 2; LEONARDO KAYAT BITTENCOURT 3

R E S U M OR E S U M OR E S U M OR E S U M OR E S U M O

Estadiamento loco-regional convencional para adenocarcinoma de próstata tem sido demonstrado um tanto quanto subdiagnosticado.

Por isso, RM da próstata está emergindo como uma ferramenta importante para o estadiamento pré-cirúrgico. Técnicas avançadas,

como a difusão e valorização de contraste dinâmico também contribuem para aumentar a sua acurácia. Neste estudo preliminar, a

RM de próstata foi comparada com amostras de histopatologia, alcançando sensibilidade de 78% / especificidade de 100% para a

localização do tumor; sensibilidade de 33% / especificidade de 100% para extensão extra-capsular; 100% de sensibilidade /

especificidade e 100% da extensão das vesículas seminais. É possível acreditar que estes resultados preliminares são promissores, e

mais casos tendem a confirmar estes dados.

Descritores: Descritores: Descritores: Descritores: Descritores: Neoplasias da prostáta. Estadiamento de neoplasias. Espectroscopia de ressonância magnética. Histopatologia.

Trabalho realizado no Serviço de Urologia e no Departamento de Radiologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UniversidadeFederal do Rio de Janeiro - HUCFF-UFRJ – Rio de Janeiro, RJ, Brasil.1. Médico Residente do Serviço de Urologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro,Rio de Janeiro, RJ- BR; 2. Professor Adjunto do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio deJaneiro, Serviço de Urologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Rio de janeiro, RJ- BR; 3. Médico Radiologista do CDPI eMulti-Imagem; Mestrando do Departamento de Radiologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal doJaneiro- RJ- BR.

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

C om frequência nos deparamos com exameshistopatológicos de espécimes de prostatectomia radical

com neoplasia avançada em pacientes que esperávamosdoença confinada na próstata. O estadiamento locorregionaltradicional com exame digital, ultrassonografia transrretale tomografia computadorizada é sabidamente limitado 1,2,e o uso da ressonância magnética (RM) vem emergindocomo categoria de imagem de escolha. Suas técnicas avan-çadas, como difusão, estudo dinâmico do contraste eespectroscopia, vêm acrescentando especificidade aos acha-dos das sequências básicas 3,4.

O objetivo deste estudo é comparar achadossuspeitos para câncer de próstata à RM com resultadosdo exame histopatológico em pacientes submetidos àprostatectomia radical, considerando a localizaçãotumoral (unilateral ou bilateral), extensão extra-capsular, invasão de vesícula seminal e invasãolinfonodal obturadora.

MÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOSMÉTODOS

Entre março e junho de 2009 foram avaliados11 pacientes consecutivos no HUCFF-UFRJ diagnostica-dos com adenocarcinoma de próstata, com indicaçãode prostatectomia radical de acordo com os critériosdas diretrizes da Sociedade Brasileira de Urologia. Oestudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisado HUCFF e registrado no SISNEP com o CAAE número0057.0.197.000-09. Todos os pacientes assinaram Ter-mo de Consentimento. Foi realizada RM da próstata,em aparelho de 1,5T (Avanto; Siemens, Alemanha). Oaspecto suspeito para envolvimento neoplásico consis-te em áreas nodulares com baixo sinal nas sequênciasponderadas em T2 (Figura 1). Foram obtidas aindasequências avançadas de difusão e realce dinâmico pelocontraste, para confirmar e aumentar a especificidadedas sequências ponderadas em T2, segundo critériosamplamente conhecidos3,4 (Figura 2 e 3). Extensãoextra-capsular foi considerada como imagens nodulares

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extra-prostáticas, obliteração da gordura periprostática,invasão do feixe vásculo-nervoso ou clara continuaçãotumoral trans-capsular4 . A peça operatória foi envia-da para estudo histopatológico padrão. Os resultadosforam comparados através dos critérios: localização (uni-lateral ou bilateral), extensão extracapsular, invasão davesícula seminal e invasão linfonodal obturadora.

RESULTADOSRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOS

Em todos os 11 casos o foco de tumor principal(>0,5 cm) foi corretamente localizado pela RM. Quanto à

Figura 3Figura 3Figura 3Figura 3Figura 3 - Realce dinâmico pelo contraste, demonstrando cap-tação precoce e intensa pela área nodular suspeita,sugerindo neoangiogênese (seta).

Figura 2Figura 2Figura 2Figura 2Figura 2 - Mapa de coeficiente de difusão aparente, demons-trando área hipointensa na mesma topografia que aimagem pesada em T2, sugerindo alta celularidade(seta).

Figura 1Figura 1Figura 1Figura 1Figura 1 - Imagem ponderada em T2, mostrando área nodularhipointensa na zona periférica prostática no terçomédio à direita (seta).

localização tumoral (unilateral x bilateral), ela demonstrousensibilidade de 78% e especificidade de 100%, comacurácia de 82%. A menor sensibilidade foi devida a focosmicroscópicos (<0,5cm) de tumor bilateral à patologia,indetectáveis à RM. Na pesquisa de extensão extracapsular,a RM apresentou sensibilidade de 33%, especificidade de100% e acurácia de 82%. Apenas um caso apresentouinvasão de vesículas seminais, sendo corretamente identi-ficado pela RM. Não houve casos com invasão linfonodalem qualquer dos métodos.

DISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃODISCUSSÃO

Antever o resultado do exame histopatológico éum grande desafio em radiologia, otimizando, assim, oestadiamento de neoplasias. Embora seja um exame de-pendente de experiência e treinamento do radiologista, ecom casuística ainda limitada, nossos resultados iniciais sãopromissores. O uso da ressonância magnética noestadiamento pré-operatório do adenocarcinoma de prós-tata pretende prever eventos que possam influir na condu-ta cirúrgica e no estadiamento pós-operatório do pacien-te5. Maior número de casos agregados a este estudo, po-derão gerar análises com maior grau de significância esta-tística.

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A B S T R A C TA B S T R A C TA B S T R A C TA B S T R A C TA B S T R A C T

Conventional staging for locoregional prostate adenocarcinoma has been demonstrated as potentially underdiagnosing. Therefore,prostate MRI is emerging as an important tool for staging before surgery. Advanced techniques such as diffusion and dynamiccontrast enhancement also contribute to increasing its accuracy. In this preliminary study, MRI was compared with prostatehistopathology samples, reaching 78% sensitivity and 100% specificity for tumor localization; 33% sensitivity and 100% specificity forextracapsular extension; 100% sensitivity and 100% specificity for involvement of the seminal vesicles. It is possible to believe thatthese preliminary results are promising, and more cases will tend to confirm these data.

Key words:Key words:Key words:Key words:Key words: Prostatic neoplasms. Neoplasm staging. Magnetic resonance spectroscopy. Histopathology.

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Recebido em 23/09/2010Aceito para publicação em 26/10/2010Conflito de interesse: nenhumFonte de financiamento: nenhuma

Como citar este artigo:Como citar este artigo:Como citar este artigo:Como citar este artigo:Como citar este artigo:Caldas MED, Miranda LCD, Bittencourt LK. A ressonância magnéticano estadiamento locorregional do câncer de próstata: resultados com-parados com a análise histopatológica pós-cirúrgica. Rev Col Bras Cir.[periódico na Internet] 2010; 37(5). Disponível em URL: http://www.scielo.br/rcbc

Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Manoel Eduardo Daumas CaldasE-mail: [email protected]

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