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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO. CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE. FACULDADE DE MEDICINA. PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA. SETOR DE SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE.
FATORES RELACIONADOS À DEMORA NO DIAGNÓSTICO DE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE. A VISÃO DA FAMÍLIA.
Andréia de Santana Silva Moreira.
Orientadores: Profa Dra Alexandra Prufer Q. C. Araújo.
Prof Dr Abelardo Queiroz Campos Araújo.
Dissertação de Mestrado apresentado ao
Programa de Pós-Graduação em Clínica
Médica, Setor de Saúde da Criança e do
Adolescente, da Universidade Federal do
Rio de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção de título de Mestre
em Medicina.
Rio de Janeiro. Março 2008.
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ii
FATORES RELACIONADOS À DEMORA NO DIAGNÓSTICO DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE. A VISÃO DA FAMÍLIA
ANDRÉIA DE SANTANA SILVA MOREIRA ORIENTADORES: ALEXANDRA PRUFER Q. C. ARAÚJO,
ABELARDO QUEIROZ CAMPOS ARAÚJO.
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO SUBMETIDA AO CORPO DOCENTE DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS À OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM MEDICINA.
APROVADA EM 24 DE MARÇO DE 2008. BANCA EXAMINADORA: ---------------------------------------------------------------------------------------- Prof. Clemax Couto Sant’Anna. (Presidente) ---------------------------------------------------------------------------------------- Prof. Maria Amélia Sayeg Porto. ---------------------------------------------------------------------------------------- Prof. Heber de Souza Maia Filho.
Rio de Janeiro. Março 2008
iii
MOREIRA, Andréia Fatores relacionados à demora no diagnóstico de Distrofia muscular de Duchenne. A visão da família/ Andréia de Santana Silva Moreira. Rio de Janeiro, UFRJ, Faculdade de Medicina, 2008. xviii, 111p., il. Orientadores: Araújo, Alexandra Prufer Queiroz Campos; Araújo, Abelardo Queiroz Campos. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, 2008. 1- Distrofia muscular de Duchenne. 2- Diagnóstico. 3-Acessibilidade aos serviços de saúde. 4- Neurologia – Tese. I –Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Medicina (Clínica Médica) II – Araújo, Alexandra Prufer Queiroz Campos. III – Araújo, Abelardo Queiroz Campos. IV – Título.
Rio de Janeiro. Março 2008.
iv
Aos meus filhos Matheus e João Pedro, razões da minha existência Ao meu marido, Emmanuel, companheiro de todas as horas
v
À Professora Alexandra Prufer, minha orientadora, pela total dedicação,
profissionalismo, competência, atenção e principalmente pela paciência. Esteve ao meu
lado durante toda a execução deste trabalho, mesmo antes dele “nascer”.
Ao Professor Abelardo Araújo, por ter aceito a orientação deste trabalho.
À Professora Ana Lúcia Ferreira, pessoa fundamental na fase de elaboração do
projeto.
À Professora Lúcia Fontenelle, professora adjunta de Pediatria da UFRJ,
neuropediatra, exemplo de dedicação a seus alunos e pacientes. Mestra não só na
Medicina, mas em vários aspectos da vida.
À Dra Laís Pires, chefe do Serviço de Neuropediatria do IPPMG – UFRJ, por ter
permitido a realização deste trabalho. E principalmente pela pessoa maravilhosa que é.
Aos alunos do Programa de Iniciação Científica (PINC), em especial à aluna
Camila Curado, pela colaboração na realização do trabalho.
Ao amigo Bruno Campos, pela ajuda no banco de dados e análise estatística.
À Camila Moreira, filha do coração, pela ajuda “operacional.”
Aos meus amigos neuropediatras, pela força e pela torcida, em especial à Gilca e
Vinícius.
vi
Ao Dr Alcir Francisco da Silva, chefe do Serviço de Neuropediatria do Hospital
dos Servidores do Estado por ter me apresentado a tão fascinante especialidade, sem ele
meu caminho teria sido totalmente diferente.
Aos meus pais, Moisés e Roseni pelo carinho e pela torcida.
Aos responsáveis pelos pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne, que
participaram deste trabalho, em especial, àqueles cujos filhos já haviam falecido, que
compareceram com o intuito único de contribuir.
Aos pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne, fontes de inspiração e mola
propulsora na realização deste trabalho.
vii
Quando uma criatura humana desperta para um grande sonho e sobre ele lança toda a força de sua alma, todo o universo conspira a seu favor. Goethe
viii
RESUMO -----------------------------------------------------------------------------------xii
ABSTRACT --------------------------------------------------------------------------------xiv
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ---------------------------------------------xvi
LISTA DE FIGURAS , QUADROS E GRÁFICOS----------------------------------xvii
LISTA DE TABELAS -------------------------------------------------------------------xviii
1 – INTRODUÇÃO ------------------------------------------------------------------------------ 1
1.1 – JUSTIFICATIVAS -------------------------------------------------------------- 4
2 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS ---------------------------------------------------------- 5
2.1 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS EM DISTROFIA MUSCULAR -------6
2.1.1 – Introdução-----------------------------------------------------------------6
2.1.2 – Conceito-------------------------------------------------------------------6
2.1.3 – Patogênese ---------------------------------------------------------------6
2.1.4 – Formas de distrofia ----------------------------------------------------11
2.1.4.1 – Distrofias musculares --------------------------------------11
2.1.4.2 – Distrofias musculares congênitas -------------------------11
2.2 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS EM DISTROFIA MUSCULAR DE
DUCHENNE -------------------------------------------------------------------------------------13
2.2.1 – Introdução --------------------------------------------------------------13
2.2.2 – Histórico ----------------------------------------------------------------13
2.2.3 – Incidência e Herança --------------------------------------------------15
2.2.4 – A Distrofina e a correlação genótipo-fenótipo ---------------------15
2.2.5 – Manifestações clínicas ------------------------------------------------17
2.2.6 – Diagnóstico -------------------------------------------------------------19
2.2.6.1 – Dosagem sérica de creatinofosfoquinase ----------------19
2.2.6.2 – Eletroneuromiografia --------------------------------------21
ix
2.2.6.3 – Análise molecular ------------------------------------------21
2.2.6.4 – Biópsia muscular ------------------------------------------22
2.2.6.5 – Diagnóstico pré-natal -------------------------------------23
2.2.7 - Aconselhamento genético --------------------------------------------24
2.2.8 – Tratamento --------------------------------------------------------------25
2.2.8.1 – Métodos paliativos -----------------------------------------25
2.2.8.2 – Perspectivas de tratamento --------------------------------27
2.2.8.2.a – Terapias gênicas ---------------------------------28
2.2.8.2.b – Terapia celular -----------------------------------31
2.2.8.2.c – Uso de drogas ------------------------------------32
3 – OBJETIVOS --------------------------------------------------------------------------------34
3.1 – OBJETIVO GERAL ------------------------------------------------------------35
3.2 – OBJETIVOS ESPECÍFICOS -------------------------------------------------35
4 – METODOLOGIA --------------------------------------------------------------------------36
4.1 – LOCAL DO ESTUDO ----------------------------------------------------------37
4.2 – TIPO DE ESTUDO -------------------------------------------------------------37
4.3 – POPULAÇÃO --------------------------------------------------------------------37
4.4 – AMOSTRA -----------------------------------------------------------------------37
4.5 – CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ------------------------------------------------37
4.6 – CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO -----------------------------------------------38
4.7 – ETAPAS DO ESTUDO --------------------------------------------------------38
4.7.1 – Primeira etapa: levantamento de elegíveis -------------------------38
4.7.2 – Segunda etapa: elaboração do questionário ------------------------38
4.7.3 – Terceira etapa: aplicação do questionário piloto ------------------39
4.7.4 – Quarta etapa: aplicação do questionário ----------------------------40
x
4.8 – PERDAS---------------------------------------------- -----------------------------40
4.9 – QUESTÕES ÉTICAS ----------------------------------------------------------41
4.10 – COLETA E ARMAZENAMENTO DE DADOS------------------------41
4.11 – VARIÁVEIS E DEFINIÇÕES ----------------------------------------------41
4.12 – ANÁLISE DE DADOS -------------------------------------------------------43
5 – RESULTADOS -----------------------------------------------------------------------------45
6 – DISCUSSÃO --------------------------------------------------------------------------------57
6.1 – LIMITAÇÕES DO ESTUDO -------------------------------------------------64
7 – CONCLUSÕES -----------------------------------------------------------------------------66
7.1 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.1 --------------------67
7.2 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.2 --------------------67
7.3 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.3 --------------------67
7.4 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.4 --------------------67
7.5 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.5 --------------------67
7.6 – CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.6 --------------------68
8 – RECOMENDAÇÕES----------------------------------------------------------------------69
8.1 – RECOMENDAÇÕES PARA A PESQUISA CIENTÍFICA ------------70
8.2 – RECOMENDAÇÕES PARA EDUCAÇÃO MÉDICA ------------------70
9 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -------------------------------------------------71
10 – ANEXOS------------------------------------------------------------------------------------78
ANEXO I: CARTA CONVITE PARA A PESQUISA --------------------------79
ANEXO II: QUESTIONÁRIO PILOTO -----------------------------------------80
ANEXO III: INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS -------------------83
ANEXO IV: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECID87
ANEXO V: MEMORANDO DE APROVAÇÃO --------------------------------89
xi
ANEXO VI: TRABALHO APRESENTADO SOB A FORMA DE
POSTER-90
ANEXO VII: ARTIGO DE REVISÃO --------------------------------------------91
ANEXO VIII: ARTIGO ORIGINAL --------------------------------------------100
xii
FATORES RELACIONADOS À DEMORA NO DIAGNÓSTICO DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE. A VISÃO DA FAMÍLIA.
RESUMO
INTRODUÇÃO: A distrofia muscular de Duchenne é a doença neuromuscular mais
freqüente na infância, com uma incidência de 1 para cada 3500 recém-nascidos do sexo
masculino. A demora no diagnóstico definitivo da doença é descrita em vários estudos
na literatura nacional e internacional, porém os motivos responsáveis pela mesma não
estão elucidados.
OBJETIVO: Estudar os fatores que, na opinião dos familiares, levam à demora no
diagnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne.
MÉTODOS: Estudo observacional, descritivo transversal. A amostra foi de
conveniência composta por responsáveis pelos pacientes com diagnóstico definitivo de
Distrofia Muscular de Duchenne, confirmado por ausência de distrofina na biópsia
muscular ou por deleção de DNA, consecutivamente atendidos nos ambulatórios de
neuropediatria do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da
Universidade Federal do Rio de Janeiro , no período de 1989 à 2005.
RESULTADOS: Participaram do estudo 40 responsáveis por pacientes com
diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne, confirmado por achado de
deleção na análise molecular e/ou ausência de distrofina na biópsia muscular. A idade
média dos primeiros sintomas foi de 2 anos e 11 meses ( DP: 1ano e 9 meses). A idade
média do diagnóstico definitivo foi de 6 anos e 10 meses (DP: 2 anos e 7 meses). O
intervalo entre as idades foi de 3 anos e 10 meses ( DP: 2 anos e 7 meses). Dentre os
fatores alegados pelos responsáveis como relacionados com a demora no diagnóstico,
xiii
predomina a falta de reconhecimento da doença pelos médicos. A maioria dos
responsáveis negou dificuldades no atendimento com o especialista e dificuldades na
realização dos exames complementares.
CONCLUSÕES: Pelo presente estudo, podemos sugerir que possivelmente exista
problemas na formação médica, que justificaria não só a falta de reconhecimento dos
primeiros sintomas, bem como encaminhamentos equivocados e tardios ao especialista.
Tais fatores podem de fato retardar o diagnóstico. O diagnóstico precoce da doença é de
suma importância, pois é única forma de garantir a essas famílias um planejamento de
vida mais realístico e permitir o aconselhamento genético. Sendo assim, torna-se
importante a divulgação da doença especialmente entre os profissionais cuidadores de
crianças.
PALAVRAS-CHAVE: Distrofia muscular de Duchenne, diagnóstico, acessibilidade
aos serviços de saúde.
xiv
ABSTRACT
RELATED REASONS FOR THE DELAY IN THE DIAGNOSIS OF
DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY. THE FAMILY’S POINT OF VIEW.
INTRODUCTION: Duchenne muscular dystrophy is the most frequent neuromuscular
disease in childhood, with an incidence of 1 each 3500 male newborns. The diagnosis
delay of the disease is described in many national and international studies, however,
the factors related to it are unknown.
OBJECTIVE: Study the factors that, according to the relatives, are involved with the
delay in the Duchenne muscular dystrophy diagnosis.
METHODS: Observational sectional descriptive study, on a convenience sample
composed by the relatives of patients with definitive diagnosis of DMD, consecutively
assisted in the neuropediatric clinics of the Institute of Child Care and Pediatric
Martagão Gesteira of the Federal University of Rio de Janeiro, from 1989 through 2005.
RESULTS: Forty relatives of patients with definitive diagnosis of DMD, confirmed by
molecular analysis and/or absence of dystrophin in the muscular biopsy. The mean age
of the first symptoms was 2 years and 11 months (SD: 1 year and 9 months). The mean
age of the definitive diagnosis was 6 years and 10 months (SD: 2 years and 7 months).
The interval between the ages was 3 years and 10 months (SD: 2 years and 7 months).
Among the factors listed by the relatives as related with the delay in the diagnosis,
predominates lack of recognition of the disease by the doctors. Most of the relatives
denied difficulties regarding consultation with the child neurologist or difficulties with
the confirmatory tests.
xv
CONCLUSIONS: Based on the present study we can possibly suggest the existence of
problems in the medical formation, which would justify not only the difficulty with first
symptoms recognition but the wrong and late referral to a specialist. Such factors may
delay the diagnosis. The early diagnosis of the disease is really important, because it’s
the only way to assure these families a more realistic plan of life and to allow the
genetic counseling. Consequently, it becomes important to publish and reinforce
knowledge about the disease, specially among the professionals who take care of
children.
KEY-WORDS: Duchenne muscular dystrophy, diagnosis, health services accessibility.
xvi
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS.
AAA – VETORES ASSOCIADOS AO ADENOVÍRUS.
ABRAME – ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL.
ACADIM – ASSOCIAÇÃO CARIOCA DE DISTROFIA MUSCULAR.
CPK – CREATINOFOSFOQUINASE.
DMB – DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.
DMC – DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA.
DMD – DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.
DNA – ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLÉICO.
DP – DESVIO-PADRÃO.
ENMG – ELETRONEUROMIOGRAFIA.
EUA – ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA.
HUCFF - HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO.
IPPMG – INSTITUTO DE PUERICULTURA E PEDIATRIA MARTAGÃO
GESTEIRA.
Kb – KILOBITES.
Kg – KILOGRAMA.
mg – MILIGRAMA.
PCR – REAÇÃO DE CADEIA DE POLIMERASE.
PINC – PROGRAMA DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA.
RNA-m – ÁCIDO RIBONUCLÉICO MENSAGEIRO.
SNC – SISTEMA NERVOSO CENTRAL.
SOPERJ – SOCIEDADE DE PEDIATRIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO.
UFRJ – UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO.
USP – UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO.
xvii
LISTA DE FIGURAS, QUADROS E GRÁFICOS.
FIGURA 1 – Complexo distrofina/glicoproteínas -----------------------------------7
QUADRO 1 – Variáveis e objetivos -------------------------------------------------42
GRÁFICO 1 – Distribuição de freqüência da forma de apresentação do primeiro
sintoma ----------------------------------------------------------------------------------- 46
GRÁFICO 2 – Distribuição de freqüência de quem reconheceu o primeiro
sintoma------------------------------------------------------------------------------------ 48
GRÁFICO 3 – Distribuição de freqüência da existência de demora no
diagnóstico definitivo -------------------------------------------------------------------49
GRÁFICO 4 – Distribuição de freqüência de dificuldades no atendimento com
o especialista -----------------------------------------------------------------------------54
GRÁFICO 5 – Distribuição de freqüência da dificuldade de realização dos
exames-------------------------------------------------------------------------------------55
xviii
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 – Fatores relacionados à demora no diagnóstico -----------------------------50
TABELA 2 – Causas atribuídas pelos pediatras aos primeiros sintomas ----------------51
TABELA 3 – Recomendações do pediatra ---------------------------------------------------52
TABELA 4 – Quem encaminha ao neurologista --------------------------------------------53
TABELA 5 - Dificuldades na realização de exames complementares -------------------56
1
1- INTRODUÇÃO.
2
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) foi descrita pela primeira vez em 1852,
por Meryon. Em 1868, Duchenne delineou as características clínicas e patológicas desta
doença: início na infância, fraqueza muscular acometendo inicialmente os membros
inferiores e musculatura paravertebral e posteriormente membros superiores, aumento do
volume dos músculos afetados e substituição das fibras musculares por tecido fibroso.(1,2)
A DMD apresenta incidência de 1 para cada 3500 recém-nascidos do sexo
masculino. É a distrofia muscular mais freqüente na infância. A herança é ligada ao X,
manifestando-se, portanto em pacientes do sexo masculino e tendo as mulheres como
portadoras. Até 1/3 dos casos podem ser esporádicos, correspondendo a mutações novas do
gene.(1,2,3)
Os primeiros sintomas da doença acontecem entre 1 e 4 anos de idade. São eles:
atraso no início da marcha, quedas freqüentes, marcha típica (anserina e digitígrada),
dificuldades para subir escadas ou levantar-se do chão, pseudohipertrofia de
panturrilhas.(1,2,3)
A fraqueza muscular é simétrica e progressiva, acometendo inicialmente a
musculatura dos membros inferiores até a perda da capacidade de deambulação.
Posteriormente acomete a musculatura de membros superiores e, por fim, a musculatura
intercostal, ocorrendo então dificuldade respiratória e o óbito, em geral na segunda década
de vida.(2,3)
A DMD tem seu diagnóstico dependente de exames complementares, tais como:
dosagem sérica de creatinofosfoquinase (CPK), que se presta como exame de triagem
contribuindo para a suspeita do diagnóstico ao estar muito elevada; eletroneuromiografia
(ENMG) com padrão miopático, confirma que a lesão se encontra no músculo; análise
3
molecular onde há presença de deleção no cromossoma Xp21, gene da distrofia,
confirmando geneticamente a doença; biópsia muscular, onde encontramos ausência de
uma proteína muscular – a distrofina confirmando a base fisiopatológica da doença.(1,2,3,4)
Pode ser suspeitada precocemente em elevações de CPK nos testes de triagem neonatal.(3)
Não existe atualmente tratamento curativo para esta doença. O tratamento consiste
em métodos paliativos, tais como fisioterapia motora e respiratória, cirurgias ortopédicas
corretivas das retrações fibrotendíneas e da deformidade da coluna. O uso do corticóide é
capaz de provocar uma modificação no curso natural da doença, melhorando a força
muscular, retardando de 1 a 3 anos a época do confinamento à cadeira de rodas e a
progressão da cifoescoliose.(3,4) Pode ser ainda encarado como uma forma de “comprar
tempo” para o doente à espera de uma eventual terapia eficaz, uma vez que existem
pesquisas em andamento como o uso da terapia gênica e de células tronco.(4)
O ideal seria que a terapia com corticóide fosse instituída precocemente, porém em
recente trabalho feito no Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG)
pudemos observar que a idade média de diagnóstico definitivo de DMD é de 7 anos,
enquanto que em outros países, como por exemplo Reino Unido, Chile e México, esta
idade é de 5 anos.(2,3,5)
4
1.1- JUSTIFICATIVAS
Não existem razões estabelecidas na literatura para uma demora no diagnóstico
definitivo de DMD. O que existe são apenas especulações, tais como a falta de valorização
de sinais precoces da doença, tanto pela família quanto pelo profissional de saúde,
encaminhamentos equivocados e tardios ao especialista, dificuldade de acesso a exames de
triagem e dificuldade de acesso a centros terciários capazes de realizar o diagnóstico
definitivo.(2,3,6)
O presente trabalho visa identificar os fatores relacionados a esta demora no
diagnóstico de DMD, a fim de poder sugerir implantação de ações educativas que alertem
para esta doença, além de permitir que a terapia com corticóide seja instituída
precocemente, postergando o confinamento à cadeira de rodas e permitindo à família um
planejamento de vida mais realista, encaminhado-as para aconselhamento genético
evitando novos casos da doença.
5
2- FUNDAMENTOS TEÓRICOS.
6
2.1- FUNDAMENTOS TEÓRICOS EM DISTROFIA MUSCULAR.
2.1.1- INTRODUÇÃO:
Este capítulo tem como objetivo situar o leitor no tema estudado. Não cabe aqui
entrar em detalhes sobre todas as formas de distrofia, uma vez que isso fugiria ao tema
deste estudo. Serão abordados: conceito, patogênese e formas de distrofia muscular.
2.1.2- CONCEITO:
As distrofias musculares são um grupo de doenças, que se diferenciam das outras
doenças neuromusculares por quatro critérios obrigatórios:
(a) São miopatias primárias, não neurogênicas;
(b) São determinadas geneticamente;
(c) São doenças progressivas, algumas lentamente progressivas e compatíveis com
uma longevidade normal e outras rapidamente progressivas levando à morte
precocemente;
(d) Apresentam degeneração da fibra muscular e conseqüente fraqueza muscular.(7)
2.1.3- PATOGÊNESE:
A fim de propiciar melhor entendimento dos diferentes tipos de defeitos
moleculares envolvidos na gênese das distrofias, apresentaremos um breve resumo da
estrutura da fibra muscular e das possíveis localizações dos defeitos.
No músculo normal, o complexo distrofina – glicoproteínas associado liga o
citoesqueleto subsarcolemal contrátil com a matriz extracelular do músculo esquelético.
Essa ligação é fundamental para a estabilização e o reforço da membrana da fibra
muscular, a fim de que essa não se rompa durante a contração das miofibrilas pela
7
transmissão da força resultante à lâmina basal da matriz extracelular. Para exercer essa
estabilização, o complexo de proteínas que conecta as proteínas contráteis, actina e
miosina, com o exterior da célula apresenta uma distribuição que se estende até a
membrana basal. A distrofina está ancorada ao sarcolema por um complexo composto de
pelo menos 10 subcomplexos de proteínas (Figura 1). Esse complexo ultrapassa a
membrana e conecta a actina no interior da fibra, com a membrana basal, no exterior da
fibra, podendo ser considerado um pilar de conexão do interior para o exterior da fibra
muscular.(8)
Figura 1: Complexo distrofina/glicoproteínas e outras proteínas da fibra muscular
(modificado e adaptado por Bushby, extraída de Diament e Cypel, 2005).
O primeiro elo da conexão é a proteína distrofina, localizada na face
citoplasmática do sarcolema. A estrutura da distrofina apresenta quatro regiões distintas:
porção NH2- terminal, porção central, região COOH- terminal e porção rica em cisteína. A
8
porção N-terminal se liga diretamente com a actina. A porção central compõe a maior parte
da proteína e alberga o domínio rico em prolina que medeia a interação entre a distrofina e
a beta-distroglicana, segundo elo da conexão. O domínio rico em cisteína está relacionado
à ligação com a calmodulina, e tal como essa última, apresenta sítios de ligação com o
cálcio intracelular. O domínio C-terminal possui sítios de ligação com a proteína
distrobrevina e pode modular uma interação com a sintrofina e outras proteínas associadas
com a distrofina.(8)
O segundo elo de conexão é o complexo distroglicana composto pela beta e alfa –
distroglicanas. A beta-distroglicana apresenta um domínio único transmembrana e está
inserida dentro do sarcolema, se liga diretamente com a região rica em cisteína da
distrofina. A alfa-distroglicana está localizada no lado externo do sarcolema, na matriz
extracelular, onde interage diretamente com a beta-distroglicana. A porção central das duas
proteínas é codificada pelo mesmo gene. As distroglicanas se associam ao complexo
sarcoglicana-sarcospan. Além da função de estabilizar a membrana da fibra muscular, as
distroglicanas estão envolvidas no desenvolvimento epitelial e na organização da matriz
extracelular. Outra proteína transmembrana que se liga com a beta-distroglicana é a
caveolina-3.(8)
Além da alfa-distroglicana, já de localização extracelular, o terceiro elo de
conexão que permite a estabilização da membrana é a cadeia da alfa2-laminina2
(merosina), principal componente da matriz extracelular, que se liga à alfa-distroglicana. A
merosina, além de manter a integridade celular, também promove reparação tecidual e
medeia interações teciduais, tal como outras lamininas em outros tecidos. A sua perda e,
consequentemente, a falta de tais habilidades de reparação, poderiam explicar a abundância
de tecido conjuntivo no músculo das crianças afetadas pela sua deficiência. Além de ligar-
se à alfa-distroglicana, a merosina interage com uma integrina músculo – específica. As
9
integrinas são uma ampla família de receptores heterodiméricos, de localização
transmembrana, que medeiam a associação entre a matriz extracelular e as proteínas
citoesqueléticas e são compostas por duas diferentes subunidades. As integrinas funcionam
como receptores da laminina e participam de processos celulares fundamentais, tais como
adesão, proliferação, organização do citoesqueleto, migração, diferenciação e sobrevida.(8)
Além da cadeia alfa2 da laminina, outros componentes da matriz extracelular
também estão envolvidos com a função da fibra muscular, como por exemplo o
colágeno.(8)
Além dessas ligações mais diretamente envolvidas com a estabilização da
membrana da fibra muscular, a distrofina também se liga ao complexo de sarcoglicanas-
sarcospan e ao subcomplexo citoplasmático das sintobrevinas e distrobrevinas. A ausência
de um componente do complexo das sarcoglicanas tem importantes conseqüências na
estabilidade de outros componentes da membrana plasmática, resultando na redução das
outras sarcoglicanas. Sarcospan também está reduzido nos pacientes com
sarcoglicanopatias. No entanto, ainda não foi identificado defeito genético no gene do
sarcospan entre os seres humanos. A principal função do complexo sarcoglicanas-
sarcospan seria ancorar e estabilizar o complexo das distroglicanas no sarcolema.(8)
A família das sintrofinas é composta por cinco membros. As sintrofinas ligam-se
diretamente com o domínio C-terminal da distrofina e à distrobrevina, sua função exata
ainda não está esclarecida.(8)
As distrobrevinas também se ligam diretamente ao domínio C-terminal da
distrofina no músculo, cérebro e outros tecidos. Apesar de sua função exata não estar
definida, aparentemente atuam na sinaptogênese e na maturação da junção
neuromuscular.(8)
10
Finalmente, a disferlina e a calpaína 3 são proteínas também implicadas na
etiopatogenia de subtipos de síndromes de cinturas, não estando porém diretamente
relacionadas ao complexo distrofina-glicoproteínas associadas.(8)
Por todos esses dados moleculares, atualmente tende-se a denominar os subtipos
de distrofia muscular pela proteína deficitária: distrofinopatia, merosinopatia,
sarcoglicanopatia, calpaínopatia, disferlinopatias e outras.(8)
Tanto as distrofinopatias quanto as merosinopatias, são doenças neuromusculares
próprias das crianças e altamente freqüentes, que são respectivamente, as distrofias
musculares ligadas ao sexo de Duchenne (DMD) e Becker (DMB) e a distrofia muscular
congênita (DMC) com deficiência de merosina.(8)
As demais são síndromes de cinturas que afetam principalmente jovens e adultos e,
mais raramente crianças, exceto a calpainopatia, que incide preferencialmente na faixa de 8 a
15 anos e é uma das síndromes de cinturas mais comuns.(8)
A ausência de deficiência genética das distroglicanas não se associa com doenças
humanas, talvez por ser incompatível com a vida. Entretanto, as anormalidades na glicosilação
da alfa-distroglicana têm sido consideradas importantes na patogenia de algumas formas de
DMC, incluindo as formas de Fukuyama, musculooculocerebral e DMC tipo 1C, bem como
da síndrome de cinturas tipo 2I. Existe, ainda uma outra forma de DMC não associada a
comprometimento do SNC que mostra anormalidades na glicosilação da alfa-distroglicana:
DMC tipo 1C com deficiência secundária de merosina.(8)
As mutações do gene da integrina são mal caracterizadas e acompanham quadros
de miopatias congênitas ou de DMC.(8)
Mutações nos genes do colágeno VI são associadas a duas doenças: miopatia de
Betlhem e a forma Ullrich da DMC.(8)
11
2.1.4: FORMAS DE DISTROFIA:
2.1.4.1: Distrofias musculares:
1- Duchenne / Becker: proteína envolvida – distrofina.
2- Emery-Dreyfuss: forma autossômica dominante: proteína envolvida –
laminina; forma ligada ao sexo: proteína envolvida – emerina.
3- Distrofia fascioescapuloumeral: alterações bioquímicas não
completamente esclarecidas.
4- Síndromes de cinturas de herança autossômica dominante ( sigla
internacional LGMD1): tipos 1A à 1E.
5- Síndromes de cinturas de herança recessiva (sigla internacional
LGMD2). Pode haver ou não envolvimento do complexo sarcoglicana.
Sem envolvimento do complexo sarcoglicana: tipos 2A, 2B, 2G, 2H, 2I.
Com envolvimento do complexo sarcoglicana: tipos 2C, 2D, 2E, 2F.(2,8)
2.1.4.2: Distrofias musculares congênitas:
1- DMC com deficiência de merosina.
2- DMC tipo Fukuyama.
3- DMC por deficiência de integrina alfa 7.
4- DMC tipo musculooculocerebral.
5- DMC com espinha rígida.
12
6- DMC com deficiência secundária de merosina tipo 1.
7- DMC com deficiência secundária de merosina tipo 2.
8- DMC tipo Ullrich.(8)
13
2.2- FUNDAMENTOS TEÓRICOS EM DISTROFIA MUSCULAR DE
DUCHENNE.
2.2.1- INTRODUÇÃO:
Este capítulo tem como objetivo situar o leitor na doença tema do estudo. Serão
abordados: histórico, incidência e herança, a distrofina e a correlação genótipo-fenótipo,
manifestações clínicas, diagnóstico, aconselhamento genético e tratamento.
2.2.2- HISTÓRICO:
As primeiras descrições clínicas da doença datam provavelmente do século XIX.
Charles Bell, um cirurgião escocês, famoso por sua descrição da paralisia do nervo facial
(paralisia de Bell) pode ter descrito um caso de distrofia muscular em 1830. Outros
médicos descreveram nos anos posteriores, quadros de debilidade progressiva por
problemas musculares em meninos, porém só anos mais tarde haveria uma descrição mais
detalhada da doença.(9)
Edward Meryon, médico inglês, em 1851, apresentou um estudo na reunião da
Sociedade de Medicina e Cirurgia Real de Londres. Esse estudo descrevia 9 meninos em
três famílias com a doença. No ano seguinte, 1852, publicou seus resultados e acentuou
três pontos importantes. Primeiro a enfermidade afetava meninos e era familiar. Em
segundo lugar, ele examinou cuidadosamente pós-mortem, a medula espinhal de um
menino com distrofia muscular e concluiu que ela parecia normal em todos os aspectos,
incluindo as zonas dos nervos e células ganglionares. Terceiro e mais importante, um
estudo cuidadoso da microscopia do músculo o fez concluir que havia destruição da fibra
14
muscular e substituição desta por tecido gorduroso. Assim a descrição de Meryon antecede
a de Duchenne em mais de 10 anos.(9,10,11)
Em 1868, Guillaume- Benjamin- Armand Duchenne, médico francês, fez o
seguinte pronunciamento: “Eu pensei que a humanidade já estava infringida de males
suficientes...e não parabenizo o Senhor pelo novo presente que a humanidade ganhou.” E
publicou seu estudo com 13 pacientes, delineando as características clínicas e patológicas
da doença: início na infância, fraqueza muscular acometendo inicialmente os membros
inferiores e musculatura paravertebral, aumento do volume dos músculos afetados e
substituição das fibras musculares por tecido fibroso. Antes de 1870, ele já havia visto
mais de 40 casos da doença e observou o prognóstico grave da doença e que a condição era
mais freqüente em meninos. Em nenhum momento Duchenne descreveu o caráter familiar
da doença.(9,10)
Em 1879, o neurologista inglês Guillermo Gowers descreveu o modo pelo qual
meninos afetados pela doença tentavam se levantar. Esse sinal ficou conhecido como
“sinal de Gowers”.(9)
Em 1957, Becker descreveu uma variante benigna da doença que recebeu seu
nome.(9)
Até a década de 1980, não se tinha idéia acerca do mecanismo molecular que
causava as distrofias e nem se a forma grave de Duchenne e a variante mais leve de Becker
eram causadas por um único gene ou dois independentes. Em 1981, foi localizado o gene
da Distrofia Muscular de Duchenne e Becker, no braço curto do cromossomo X. Em 1984,
descobriu-se que os genes da DMD e da DMB eram alelos, isto é, ocupavam o mesmo loco
no cromossomo X. Em 1987, após a clonagem do gene, o produto gênico foi identificado:
15
uma proteína do citoesqueleto da membrana, que foi denominada distrofina, e cuja função
mais provável seria manter a estabilidade da membrana da célula muscular.(12)
Hoje sabe-se que as mutações que causam DMD ou DMB são deleções,
duplicações e mutações de ponto no gene da distrofina.(12)
2.2.3- INCIDÊNCIA E HERANÇA:
Apresenta uma incidência de 1 para cada 3500 recém-nascidos do sexo masculino. A
herança é recessiva ligada ao X, manifestando-se, portanto em pacientes do sexo masculino e
tendo as mulheres como portadoras. (1,3,4,8,13,14,15,16) Até um terço dos casos podem ser
esporádicos, onde não encontra-se história familiar identificável, correspondendo à mutações
novas do gene.(4,8,13)
2.2.4- A DISTROFINA E A CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO:
A Distrofia Muscular de Duchenne foi a primeira distrofia onde se conseguiu
caracterizar o defeito genético e se identificou a proteína alterada: a distrofina, que é
produto de um gene. A distrofina é uma proteína composta por 3685 aminoácidos que
constituem 0,002% do total da fibra muscular e 5% do citoesqueleto do sarcolema.(17)
Como foi dito anteriormente, a distrofina se localiza no sarcolema dos miócitos unidas à
uma glicoproteína formando um complexo distrofina-glicoproteína que se comporta como
um elo, através de seus quatro domínios, entre o citoesqueleto e a matriz extracelular. A
função da distrofina é de estabilização da membrana muscular e sustento da fibra muscular.
(8,17)
O gene da distrofina é o maior gene humano conhecido, sendo composto por 79
éxons e 2.400.000 pares de bases, porém com um transcrito de apenas 14 Kb.(8,15,18,19) O
RNA-mensageiro(m-RNA) para a distrofina é muito menor do que o gene.(8)
16
Desde a identificação do gene da distrofina, tem sido descrito uma grande
heterogenecidade nas mutações e hoje sabe-se que são estas mutações que causam a DMD.
As mutações podem ser qualitativas, ou seja, deleções, onde há perda de ácido
desoxiribonucleico (DNA) em cerca de 60 à 70% dos casos; quantitativas, ou seja,
duplicações onde há ganho de DNA em 5 à 6% dos casos e mutações de ponto nos casos
restantes.(8,,12)
As deleções apresentam locais preferenciais que são entre os éxons 3 a 8 e 44 a
48. O sítio de deleção é muito importante na determinação da severidade do quadro clínico.
Um estudo paulista mostrou que deleções entre os éxons 49 e 54 tem maior probabilidade
de resultar em pacientes com retardo mental, por outro lado nos pacientes com retardo
mental existe menor freqüência de identificação de deleções, o que poderia sugerir que as
mutações de ponto tenham maior ocorrência nestes pacientes.(20)
Na maioria das vezes, as deleções que atingem o terminal amino e o domínio rico
em cisteína da distrofina são do tipo fora de fase, ou seja, inserem um stop codon que
interrompe o quadro de leitura, resultando em uma proteína truncada vulnerável à
degradação e não funcional e se associam a quadros mais graves de DMD, sendo piores
quando envolvem o terminal amino. Por outro lado, as deleções em fase (que ocorrem na
porção central), ou seja, quando as bases perdidas são múltiplos de três, se diz que a
distrofina está dentro de um marco de leitura tradicional, desta forma temos como
resultado uma proteína de tamanho alterado, em geral menor e em menor quantidade,
porém ainda capaz de exercer alguma função, produzindo um quadro mais brando e mais
tardio, que corresponde à Distrofia Muscular de Becker ( embora haja casos de DMD com
deleções fora de fase), ou quadros ainda mais benignos.(8,12,15,16,19).
17
O estudo da correlação entre genótipo e fenótipo dentro do gene da distrofina e a
caracterização da função de cada domínio da proteína tem sido fundamental para futuras
tentativas em terapia gênica, utilizando minigenes funcionais.(8)
2.2.5- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Os primeiros sintomas de DMD ocorrem entre 1 e 4 anos de idade.(1,2,3,4,5,7,8)
Existem duas formas de início da doença: atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e
dificuldades motoras.(5,6,13,21,22,23)
É muito comum o dado retrospectivo de atraso na aquisição da marcha, na
anamnese de pacientes com DMD, porém o atraso de desenvolvimento não-motor,
especificamente atraso de linguagem, é uma manifestação precoce da doença. Vários
estudos apontam o atraso de desenvolvimento como sintoma inicial. Crisp e colaboradores
reviram 31 pacientes e relataram atraso de desenvolvimento motor em 87% dos casos(23)
Bushby e colaboradores reviram 25 pacientes e relataram atraso de desenvolvimento motor
em 13 (52%) casos.(6) Ambos os estudos não enfatizavam o atraso de desenvolvimento
não-motor, porém Mohamed e colaboradores e Essex e Roper o fizeram em seus
estudos.(13,22)
Os primeiros sintomas relacionados com dificuldades motoras são dificuldades na
marcha e tendência a quedas, ou seja, é muito comum o relato dos responsáveis de uma
marcha “gingada”, que é denominada anserina e na ponta dos pés – digitígrada. São
comuns queixas como dificuldades em subir escadas, pular, correr e levantar do chão. A
dificuldade em levantar-se do chão caracteriza, no exame físico, levantar miopático ou
“sinal de Gowers”.(1,2,3,4,5,7,8,9,13,16,21) Devido a estes sintomas, muitos familiares acreditam
que se trate de “pés planos” ou outros problemas ortopédicos e os ortopedistas são
frequentemente consultados.(1,3,8) No início do quadro podem ocorrer queixas de dor em
18
membros inferiores, especialmente panturrilhas, frequentemente relacionada a
exercícios.(8,22).
A fraqueza muscular é simétrica, acomete inicialmente extensores da coxa e da
coluna. Com a progressão da doença, há comprometimento da musculatura dos membros
superiores, inicialmente proximal e, depois, dos grupos distais. O comprometimento dos
músculos intercostais ocorre tardiamente e altera a dinâmica respiratória.(2,3,8)
Retrações fibrotendíneas e contraturas musculares, tornam-se evidentes com o
tempo. Precocemente observa-se retração do tendão de Aquiles e flexores da coxa que
progridem até a perda da capacidade de deambulação, que ocorre no início da segunda
década.(2,3,8)
O comprometimento da musculatura paravertebral leva ao desenvolvimento de
escoliose. A escoliose é a deformidade mais freqüente e grave em pacientes com DMD.
(2,3,4,7,8,,24,25) Segundo Brooke e colaboradores, não é comum o aparecimento da escoliose
antes dos 11 anos de idade, porém após esta idade grande parte dos pacientes apresentam
tal deformidade, variando os graus de curvatura da coluna.(25)
O comprometimento de outros músculos ocorre com a progressão da doença, tais
como bíceps braquial e poplíteos.(2,8) Os reflexos profundos dos membros superiores
encontram-se abolidos precocemente, assim como o patelar, porém o reflexo Aquileu
permanece por mais tempo. Nota-se hipertrofia de panturrilhas em fase inicial, que
posteriormente, é substituída por uma pseudo-hipertrofia decorrente de infiltração
gordurosa no tecido muscular.(2,8)
Eventualmente, as deformidades podem ser tão sérias que nem mesmo o uso da
cadeira de rodas é possível, ficando a criança confinada ao leito.(8) Associadamente às
contraturas musculares e deformidades esqueléticas, ocorrem o adelgaçamento da haste e
extremidades dos ossos longos, involução dos ossos chatos e coxa valga, geralmente ocorre
19
descalcificação e osteoporose intensas, de modo que a criança pode fraturar o fêmur ao
mínimo esforço. No estudo realizado por Brooke e colaboradores, onde 293 pacientes
foram acompanhados, houve relato de 35 circunstâncias com traumatismos graves,
necessitando de tratamento em salas de emergência ou hospitais. A maioria dos
traumatismos foram fraturas e ocorreram após queda. São relatadas 8 fraturas de tornozelo,
7 de fêmur, 6 de úmero, 4 de clavícula, 2 de punho, 1 de mandíbula e 1 de pé. São
relatados ainda 6 casos de traumatismo craniano, sendo 1 com fratura de crânio.(25)
O comprometimento cardíaco é uma constante, principalmente em fases mais
avançadas da doença. Clinicamente, verificam-se arritmias e morte súbita por falência
miocárdica ou arritmia grave. Insuficiência cardíaca congestiva crônica é rara e manifesta-
se somente em fases mais avançadas da doença.(2,8) Ocasionalmente, observam-se apenas
alterações eletrocardiográficas.(16)
A deficiência mental ocorre em 30% dos casos e não tem relação com o
comprometimento muscular, porém parece ter relação com o local de deleção.(1,2,3,4,6,8,20)
O óbito ocorre em torno da segunda década de vida ou um pouco mais além, por
insuficiência cardíaca e/ou respiratória.(2,3,4,7,8)
2.2.6-DIAGNÓSTICO:
O diagnóstico de DMD é baseado no quadro clínico, na história familiar e é
dependente de exames complementares, tais como:
2.2.6.1:Dosagem sérica de creatinofosfoquinase (CPK) A CPK é uma enzima muscular que encontra-se muito elevada nos casos de
DMD. A CPK pode aumentar até 300 vezes, sendo detectada já ao nascimento e com um
pico entre 1 e 2 anos de idade; com a progressão da doença os níveis desta enzima tendem
20
a diminuir.(3,5,8,16,18) É um exame simples, de fácil realização, acessível e de baixo custo,
portanto pode e deve ser solicitado pelo pediatra antes do encaminhamento ao especialista.
Mohamed e colaboradores(25) em seu estudo sobre demora no diagnóstico de
DMD, recomendam que a dosagem sérica de CPK seja solicitada nas seguintes situações:
• Em todos os meninos que não sejam capazes de andar sozinhos até a idade
de 18 meses.
• Em todos os meninos que não sejam capazes de falar pelo menos 10
palavras até a idade de 2 anos.
• Em todos os meninos com marcha desajeitada, abaixo de 4 anos de idade.
• Em todos os meninos que não sejam capazes de correr ou pular com os
dois pés até os 4 anos de idade.
• Em todos os meninos, abaixo de 4 anos de idade, que referem dor nas
panturrilhas ou nas pernas.
A CPK pode estar elevada precocemente, o que poderia ser visto nos testes de
triagem neonatal.(3,6,25,26,27) Apesar da introdução da dosagem de CPK em testes de triagem
neonatal ser uma solução para detectar precocemente a DMD, os falso positivos e falso
negativos ainda são considerados um problema nos lugares onde a dosagem já é utilizada,
uma vez que é muito estressante para os pais terem uma doença incurável diagnosticada
em seu filho ao nascimento. O European Neuromuscular Centre Worshop confirmou a alta
sensibilidade dos testes de triagem neonatal e baixas taxas de falso negativos. Seis
programas de triagem neonatal da Europa, Canadá e Estados Unidos da América
detectaram 192 casos de DMD com uma taxa de falso positivo de 0,02-0,8%.(25) No Brasil,
a dosagem sérica de CPK em testes de triagem neonatal não é uma realidade, embora a sua
incidência esteja muito próxima à de hipotireoidismo congênito. Apesar de não ser uma
21
doença com tratamento curativo como esta última, é de extrema importância a detecção
precoce da DMD para que se evitem novos casos da doença.
2.2.6.2:Eletroneuromiografia (ENMG)
A ENMG é um exame que tem sido pouco utilizado, atualmente, para o
diagnóstico de DMD. É um exame doloroso e de difícil realização em crianças. A ENMG é
composta por uma série de testes neurofisiológicos que visam o estudo funcional da
unidade motora. A avaliação é composta por duas etapas: a neurocondução e a
eletromiografia, sendo esta última de mais utilidade no diagnóstico de doenças musculares.
A eletromiografia é o estudo da atividade elétrica na intimidade muscular, em diferentes
estágios de ativação, realizada normalmente com um eletrodo na forma de agulha, exige
algum grau de colaboração do paciente e por isso, em alguns casos, é de difícil realização
em crianças.(5,18,19,28) A ENMG basicamente localiza a doença no músculo(3),
demonstrando um padrão miopático, ou seja, potenciais de unidades motoras com
amplitudes e durações reduzidas, potenciais polifásicos e recrutamento precoce e
excessivo.(28) Apesar de localizar a doença no músculo, não define a etiologia das
miopatias.
2.2.6.3:Análise molecular
O exame de DNA em sangue periférico (ou raspado de mucosa oral) tem sido
muito importante para o diagnóstico, evitando, em muitos casos, a realização de exames
invasivos como a biópsia muscular ou a ENMG. (12)
Deleção, conforme exposto anteriormente, é o defeito genético mais comum (65
%). Para identificar as deleções utilizam-se, sobretudo, métodos de reação em cadeia com a
polimerase (PCR). O exame molecular consiste em analisar os 18 éxons (segmentos ou
22
partes da seqüência codificadora de um gene) mais freqüentemente deletados, o que
permite identificar 98% das deleções do gene. Para identificar as duplicações utilizam-se
métodos de diagnóstico indireto utilizando polimorfismos de DNA, seguidos por técnicas
quantitativas de Southern Blot. Para detectar mutações de ponto, a técnica é mais difícil e
dispendiosa, baseia-se num diagnóstico indireto, utilizando marcadores polimórficos
amplificáveis por PCR. (8,14) O Centro de Estudos do Genoma Humano da Universidade de
São Paulo (USP) vem implantando novos métodos para a detecção destas mutações de
ponto. Um destes métodos, o Teste da Proteína Truncada, utiliza RNA extraído dos
linfócitos do sangue periférico do paciente. Este novo método permite identificar o ponto
exato onde ocorreu o erro dentro do gigantesco gene da distrofina. Além de grande
utilidade para o diagnóstico, este método também pode ser utilizado para detecção de
portadoras.(29)
2.2.6.4:Biópsia muscular
É utilizada quando o diagnóstico molecular não é conclusivo. É um método
invasivo, que requer internação para sedação e analgesia. Utiliza-se a técnica de análise da
distrofina, somente em material congelado e não em amostra conservada em formol, que
pode ser efetuada por imuno-hístoquímica, empregando principalmente anticorpos
antidistrofina, ou por Western Blot.(8,12,30)
Do ponto de vista prático, em casos suspeitos os passos a serem seguidos para o
diagnóstico são os seguintes:
• Dosagem sérica de CPK: se aumentado sugere o diagnóstico de distrofia
muscular;
23
• Análise de DNA: pesquisa de deleção no gene da distrofina; se for encontrada
deleção confirma-se o diagnóstico de DMD ou Distrofia Muscular de Becker
(DMB);
• Biópsia Muscular: é indicada se não for encontrada deleção no gene da
distrofina, se não houver história familiar de caso comprovado com herança
recessiva ligada ao cromossoma X ou em crianças que são casos isolados, nas
fases iniciais, para um diagnóstico diferencial entre DMD/DMB.(12)
Possíveis resultados:
a) distrofina ausente: confirma-se o diagnóstico de Distrofia de
Duchenne;
b) distrofina quantitativamente diminuída ou com peso molecular
diminuído (através da análise por Western Blot ): o diagnóstico de Distrofia tipo Becker é
o mais provável;
c) distrofina normal: pode tratar-se de distrofia do tipo cinturas ou outra
formas de distrofia.(12)
2.2.6.5:Diagnóstico pré-natal Por se tratar de uma doença, ainda sem cura, muitas famílias questionam sobre o
diagnóstico pré-natal. Antigamente várias técnicas foram utilizadas, tais como biópsia
muscular fetal e vários marcadores bioquímicos, entre eles: a estimação do cálcio intra-
celular, o nível de anidrase carbônica plasmática fetal, o nível de CPK fetal. Atualmente, o
diagnóstico se faz através da pesquisa de deleção de DNA no sangue fetal, pode ainda ser
feita a análise imuno-histoquímica da distrofina nas vilosidades coriônicas. Todos esses
procedimentos necessitam de um planejamento preciso envolvendo a gestante, o obstetra e
o centro de diagnóstico molecular em doenças neuromusculares. (8,31,32,33)
24
2.2.7- ACONSELHAMENTO GENÉTICO:
Como a Distrofia Muscular de Duchenne é uma doença degenerativa e letal – o
óbito ocorre até os 20 anos de idade - os afetados não se reproduzem. Em cerca de dois
terços dos casos, a mutação responsável pela doença foi herdada da mãe do paciente, que é
portadora assintomática. Como em toda doença com padrão recessivo ligado ao
cromossomo X, a mulher portadora da mutação tem, em cada gestação, um risco de 50%
de ter um filho do sexo masculino afetado. O risco é de 25% se o sexo da criança não for
conhecido (50% de chance de ser um menino, vezes 50% de risco de transmitir o
cromossomo X com a mutação). Metade das filhas de uma portadora de mutação serão
portadoras assintomáticas. Além da mãe e irmãs de um paciente, outras mulheres da
família podem ser portadoras assintomáticas.(29)
Para identificação de portadoras e estimativas de riscos genéticos, os passos a
serem seguidos são:
1) O paciente é caso isolado e tem deleção no gene da distrofina.
a) Se a mãe (e/ou irmã do afetado) for portadora da deleção confirma-se que é
(são) heterozigota(s). Neste caso há risco de 50% de vir a ter filhos afetados e filhas
portadoras. É possível realizar diagnóstico pré-natal de certeza através da análise de DNA
extraído de vilosidades coriônicas, ao redor de 10 semanas de gestação.(12)
b) Se a mãe não tiver deleção em sangue periférico existe, ainda um risco de
mosaicismo gonadal que varia de acordo com o sítio de deleção. Se for no início do gene, o
risco para um feto de sexo masculino é de cerca de 15%; se for na região central do gene, o
risco para um feto do sexo masculino é de cerca de 2%.(12)
c) Se uma irmã do afetado não tiver deleção em sangue periférico, o risco de que
seja portadora é desprezível.(12)
25
2) O paciente é caso isolado e não tem deleção no gene da distrofina.
Nestes casos compara-se o cromossomo X (através de marcadores polimórficos de
DNA ao longo do gene da distrofina) do afetado com outros indivíduos da genealogia. As
pessoas a serem analisadas e a estimativa de risco genético dependem da estrutura da
família.(12)
3) Existe história familiar compatível com herança ligada ao X.
Nesta situação todas as mães de afetados são portadoras certas do gene (risco de
50% para os descendentes do sexo masculino) e todas as irmãs têm risco de 50% de serem
portadoras. O exame de DNA a ser realizado vai depender da presença ou não de deleção
no afetado.(12)
2.2.8- TRATAMENTO:
Atualmente não há tratamento curativo para DMD, o que existe são métodos
paliativos e perspectivas de tratamento.
2.2.8.1- Métodos paliativos
A incapacidade para a marcha pode ser retardada em populações tratadas com
fisioterapia regular, baseada em alongamentos, para a prevenção de retrações e com
cirurgias ortopédicas corretivas para permitir o uso de órteses. As cirurgias ortopédicas
corretivas para permitir o uso de órteses longas são de dois tipos: mais amplas e mais
precoces (com 5-6 anos de idade), quando as retrações estão incipientes, com o objetivo de
recuperar a extensão fisiológica das articulações dos calcanhares, joelhos e coxas e
restaurar o alinhamento do tronco, pelve e pernas pela remoção da banda iliotibial; mais
simples e mais tardias (aos 10 anos de idade), quando começa a perda da marcha
(tenotomias percutâneas dos tendões de Aquiles e dos flexores da coxa).(8)
26
Visto que após o confinamento à cadeira de rodas a cifoescoliose desenvolve-se
rapidamente, está sendo cada vez mais empregada, a partir dos 13 anos de idade, a cirurgia
corretiva de escoliose, que permite sobrevida mais confortável, sobretudo para sentar, mais
estética e com menos infecções, embora não impeça a deteriorização da capacidade
respiratória.(4,8)
Os corticóides representam o único tratamento farmacológico paliativo.
Entretanto, eles apresentam muitos efeitos adversos e apesar de um grande número de
estudos publicados mostrando a sua eficácia, eles ainda não são utilizados de forma
tranqüila.(3,8,34,35)
O mecanismo de ação dos corticóides no músculo esquelético é desconhecido,
mas um número de teorias têm sido descritas, tais como: efeitos positivos dos corticóides
na miogênese; efeito anabólico no músculo, resultando no aumento de massa muscular;
estabilização das membranas da fibra muscular; atenuação da necrose muscular, apesar de
haver controvérsias quanto à isso; efeito na concentração do cálcio intracelular; efeito
imunossupressivo com redução das células mononucleares, especialmente as células CD8+
citotóxicas.(34) Na prática, os corticóides aumentam a massa muscular, retardam a
degeneração muscular, aumentam o tempo de deambulação, retardando a época de
confinamento à cadeira de rodas, e também aumentam a capacidade respiratória e
cardíaca.(8,35) Os corticóides são ainda encarados, como uma forma de “comprar tempo”
para o doente a espera de uma terapia eficaz.(4,8)
São utiizados os seguintes corticódes: prednisona(36) e prednisolona (0,75 mg/Kg)
e deflazacort (0,9mg/Kg). Não existe ainda definição quanto a estudos comparativos entre
a prednisona e o deflazacort.(8,37) Existem vários esquemas preconizados. Bonifati e
colaboradores realizaram um estudo multicêntrico, duplo cego randomizado, comparando
os efeitos benéficos e efeitos adversos do tratamento com deflazacort e com a prednisona
27
em uso diário, e concluíram que ambos são eficazes em melhorar a função motora e
performance funcional; parece que o tratamento com o deflazacort causa menos efeitos
colaterais do que com a prednisona, particularmente no ganho de peso, o que pode ajudar
na performance funcional.(38) Beenakker e colaboradores realizaram um estudo caso-
controle randomizado comparando placebo com prednisona (0,75mg/Kg/dia) durante os
primeiros 10 dias de cada mês, eles acompanharam 70 pacientes deambulantes com DMD
com idade entre 5 e 8 anos e observaram a mudança na função muscular e no tempo de
realização dos seguintes testes funcionais: correr 9 metros, subir 4 degraus de escada e
levantar do chão até a posição de pé. Obtiveram os seguintes resultados: o tempo
necessário para correr 9 metros e para subir 4 degraus de escada foram significativamente
menores nos pacientes que utilizavam a prednisona. Eles concluem que apesar dos efeitos
colaterais estarem presentes, a qualidade de vida dos pacientes não foi afetada com o uso
da prednisona, e que o uso da mesma por curtos períodos mensais pode ser recomendada
para preservar a função motora em pacientes deambulantes com DMD.(39) Este esquema é
utilizado para tratamento de pacientes deambulantes com DMD, nos ambulatórios de
neuropediatria do IPPMG –UFRJ. Manzur e colaboradores em sua revisão apresentam um
estudo caso-controle randomizado com 28 participantes que mostrou que o uso de
prednisolona (0,75/mg/Kg/dia) diariamente parece ser o mais eficaz em melhorar a força e
a função muscular.(37)
Além da corticoterapia, outro fator que aumentou a quantidade e a qualidade de
vida dos pacientes com DMD a partir da década de 1990, foi a adoção de métodos de
ventilação não invasiva noturna em domicílio.(8)
2.2.8.2- Perspectivas de tratamento
28
A busca por abordagens terapêuticas para DMD mudou rapidamente nos últimos
anos. Em 2000 foram descritos experimentos sugerindo uma tradução clínica futura como
um sonho. Só quatro anos mais tarde foram apontados experimentos em modelos animais
que preparavam o caminho para a experimentação clínica. Atualmente, vários estudos já
começaram e os resultados estarão disponíveis em breve. Estes primeiros estudos
destinam-se a testar tolerância e segurança, portanto seria imprudente, esperar a cura da
doença nestas primeiras tentativas, porém estes estudos servirão de base para ensaios
clínicos maiores, em que a melhora funcional poderá ser melhor avaliada, possivelmente
envolvendo a combinação de terapêuticas. É importante destacar ainda, que a maioria
destas estratégias não podem ser aplicadas a todos os pacientes. Apesar dessas limitações
os resultados acumulados nos últimos anos abriram perspectivas para diferentes
abordagens. As principais são o uso de algumas drogas, terapia gênica e terapia celular.(40)
2.2.8.2.a- Terapias Gênicas
A terapia gênica em doenças musculares tem enfrentado problemas comuns à
outras doenças genéticas, tais como a resposta imunitária ao vetor e problemas
relacionados com a própria distrofia muscular. No passado, vetores adenovirais foram
vistos como uma esperança, porém devido à sua grande imunogenecidade e sua grande
dimensão (limitando a difusão no tecido muscular) eles não são mais utilizados. Vetores
associados à adenovírus (AAV) são caracterizados por tamanho reduzido e menor
imunogenecidade e são atualmente os vetores de escolha. Os AAV não são utilizados em
genes grandes como o da distrofina, mas podem ser usados em genes menores como o da
sarcoglicanas. A fase 1 e 2 de um ensaio clínico para distrofias de cinturas tipo 2C,
utilizando os AAV já começou na França.(40)
29
No caso das distrofinas, duas estratégias estão sendo testadas em cães distróficos,
e já entraram ou estão prontas para entrar em experimentação clínica, são elas: exon
skipping e a expressão de variantes da distrofina de tamanho reduzido.(40)
Exon skipping: Usando a tradução literal pular o exon da distrofina que contêm a
mutação é uma terapia promissora para DMD e outras distrofias musculares. Ao se pular
exons específicos poderia ser esperado restaurar a leitura em fase e resultar na produção
dos múltiplos de três suprimidas, mas essencialmente a distrofina seria funcional como na
DMB. Porque algumas deleções e duplicações do gene da distrofina são mais observadas
do que outras, foi estimado que pulando12 exons trataria-se 73,3% das deleções. Entre
estas possibilidades, pular o exon 51 foi a primeira escolha, pois poderia ser terapêutico
em 20% das deleções de distrofina.(40)
Exon skipping pode ser alcançado por antisense oligonucleotídeos ou AAV. (40)
Um ensaio clínico usando a PRO 051, que é um antisense oligonucleotídeo, incluiu 4
participantes com idade de 8 à 16 anos, com deleção no exon 51 e sem evidência de
distrofina em biópsias musculares prévias. O principal objetivo do estudo foi observar os
efeitos colaterais e o objetivo secundário foi especificar o exon skipping 51 e a expressão
da distrofina. Os participantes receberam uma dose de 0,8 mg de PRO 051 no músculo
tibial anterior. Este músculo foi submetido à biópsia 28 dias depois. Ao final do estudo os
autores observaram que a PRO 051, introduziu a distrofina no músculo de todos os 4
pacientes, também observaram que o efeito estava restrito ao local onde foi injetado,
porém acreditam que possa ser útil em pacientes com pouca deteriorização muscular, ou
seja, em fases iniciais da doença. O tratamento sistêmico futuro, necessita da repetição da
administração para aumentar e manter a expressão da distrofina em altos níveis e obter
eficácia clínica. Somente 1 paciente referiu dor no local da injeção como efeito colateral.
30
Apesar dos resultados serem animadores, a PRO 051poderá tratar somente uma minoria de
pacientes.(42)
Skipping premature termination: Mutações fora de fase, induzem a um prematuro
stop codon, interrompendo o quadro de leitura do RNA mensageiro em 15% dos casos de
DMD. Para resolver a necessidade de uma droga capaz de suprimir essa interrupção da
leitura, foi identificado e estudado um novo agente, o PTC124, administrado oralmente,
que induz a uma releitura seletiva onde houve interrupção da mesma e não nos codons
normais. O PTC 124 promoveu a produção primária de distrofina em células musculares de
humanos e de camundongos nas 2 a 8 semanas de exposição à droga. Foi bem tolerado em
animais e a expressão plasmática foi superior às exigidas para suprimir mutações fora de
fase. A seletividade do PTC 124 para codons com leitura interrompida, a sua bem
caracterizada atividade, a disponibilidade oral e todas as propriedades farmacológicas,
sugerem que este fármaco tem um amplo potencial clínico para tratamento de um grupo de
doenças com poucas ou nenhuma opção terapêutica. A conclusão da fase 1 do estudo
aconteceu em julho de 2007, onde voluntários saudáveis usaram diferentes doses da droga
e foi bem tolerado até a dose de 100mg/Kg.. A farmacocinética sugeriu que as doses
fossem fracionadas em 3 vezes ao dia (10/10/20mg/Kg). Três centros dos EUA
completaram a fase 2 do estudo e a análise final foi prevista para o final de 2007.(40,43)
Em janeiro de 2008 a empresa PTC BIO anunciou que irá iniciar a fase 3 do
estudo, onde serão selecionados 165 pacientes com DMD que serão tratados com a droga
ou com placebo por 48 semanas. O objetivo deste estudo é testar os resultados positivos e a
segurança da droga. Os resultados serão divulgados em cerca de 2 anos. O estudo será
realizado nos EUA e apenas pacientes deambulantes e que não apresentam doenças
cardíacas serão selecionados.(41)
31
Em uma estratégia alternativa, minigenes foram construídos com um reduzido
número de domínios centrais e conservando os domínios amino e carboxi terminal. Esses
minigenes foram utilizados para substituir alguns transgenes no modelo com
camundongos. No entanto, a microdistrofina resultante poderia ser menos eficaz em
proteger a integridade da fibra muscular em animais maiores, como indicado em estudos
com cães. Além disso, a injeção de AAV causou uma reação imune contra as proteínas
virais, mas algumas experiências recentes com cães indicaram uma estratégia para superar
esta resposta imune. Com base nestes estudos, diversos centros dos EUA iniciaram a fase 1
de um estudo com genes em miniatura da distrofina associadas à um AAV que serve para
transportar os minigenes até a fibra muscular. Este teste teve início em março de 2006,
injetaram o composto no músculo bíceps de 6 meninos com a doença, não foram
observados efeitos colaterais, sendo bem tolerado. Os pesquisadores planejam agora testar
doses mais elevadas em 3 outros pacientes.(40,41)
Além dos vetores virais, vetores não virais também foram experimentados
clinicamente, apesar da menor eficácia. Uma injeção intramuscular de DNA exposto
(plasmídeo) da distrofina humana resultou na expressão de proteínas no local da injeção,
no entanto, o uso sistêmico ainda enfrenta obstáculos técnicos significativos.(40)
2.2.8.2.b- Terapia celular
As células-tronco apresentam duas importantes propriedades, que são a auto-
renovação e a capacidade de se diferenciar em várias linhagens celulares. No caso da
DMD, as células-tronco podem produzir um grande número de células precursoras do
citoesqueleto muscular (mioblastos).(44) Diversas células-tronco têm sido extraídas de
tecidos adultos incluindo células-tronco derivadas da medula óssea, células CD133+
derivadas do sangue e do músculo, células mesenquimais e mesangioblastos. Todas estas
32
células têm sido caracterizadas e usadas em transplantes experimentais em animais e os
resultados abrem novas possibilidades para a terapia celular em distrofias musculares.(38)
Os resultados com células-tronco extraídas da medula óssea para o tratamento de DMD
foram desanimadores e irrelevantes clinicamente até o momento.(44) Recentemente, os
vasos sanguíneos foram identificados como uma nova fonte de células-tronco chamadas
mesangioblastos. Estudos iniciais, usando transplantes intra-arteriais em camundongos e
em cães da raça golden retriever distróficos, mostraram melhora na função e na estrutura
do músculo doente e devido a estes resultados encorajadores, um ensaio clínico foi
planejado para 2008 em Milão, na Itália . Entretanto, existem controvérsias no desenho do
estudo, com alguns pesquisadores criticando a ausência da comparação com cães
distróficos tratados com ciclosporina A. O possível efeito da ciclosporina A na DMD
começou a ser testado em um ensaio clínico na Alemanha. Na verdade 1 estudo relatou
efeitos benéficos da droga em camundongos, enquanto 3 outros mostraram claramente
efeito deletério à longo prazo.No que diz respeito ao desenho do estudo com cães, é
necessário envolver um pequeno número de animais, que mostram grande variabilidade na
progressão da doença. Porém, em cães que receberam o transplante de mesangioblastos
houve uma extensa expressão da distrofina, em mais de 70% das fibras musculares, que
mostraram força de contração normal e conseqüente melhora da mobilidade defeituosa.
Excluindo a possibilidade de variabilidade individual, há a sugestão que um tratamento
semelhante beneficiaria pacientes humanos. Nenhum efeito adverso foi relatado com a
infusão de mesangioblastos nos 16 cães tratados ou no curso do tratamento.(40,44)
2.2.8.2.c- Uso de drogas
Compensando a ausência da distrofina: a hiperexpressão da utrofina. A
identificação da utrofina, proteína homóloga à distrofina, também localizada na face
33
citoplasmática do sarcolema, clonada no cromossomo 6 e que, igualmente à distrofina, se
liga ao complexo de glicoproteínas associadas da membrana da fibra muscular despertou a
esperança de que ela possa suprir em parte a deficiência de distrofina, essa suposição
decorre principalmente da observação de que a utrofina, a qual normalmente está situada
somente próximo à junção mioneural, aumenta naturalmente nos pacientes com deficiência
de distrofina, espalhando-se por toda a extensão da membrana, e que a corticoterapia,
também se acompanha de aumento da utrofina, porém não em nível suficiente para
compensar a perda da distrofina e prevenir a progressão da doença. Estudos prévios
mostraram que a hiperexpressão da utrofina nos músculos de camundongos pode prevenir
ou reduzir drasticamente o aspecto distrófico muscular. Algumas drogas que podem
promover a hiperexpressão da utrofina poderão ser usadas em futuros estudos in vitro e in
vivo em camundongos.(8,40)
Outras drogas que reprimem a degeneração muscular e novos anti-inflamatórios
reagentes estão sendo pesquisadas, para abrandar ou mesmo parar a progressão da doença.
É provável que novos ensaios clínicos iniciar-se-ão num futuro próximo.(40)
34
3- OBJETIVOS.
35
3.1- OBJETIVO GERAL:
Estudar os fatores que, na opinião dos familiares, levam à demora no diagnóstico
definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne.
3.2- OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
3.2.1- Caracterizar o primeiro sintoma.
3.2.2- Determinar o intervalo entre o aparecimento dos primeiros sintomas e o
diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne.
3.2.3- Verificar com que freqüência fatores relacionados com a própria doença ou
com o sistema de saúde são alegados pelos responsáveis, como possivelmente relacionados
à demora no diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne.
3.2.4- Verificar algum outro fator, além dos citados, que possa estar relacionado
com a demora no diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne.
3.2.5- Classificar os fatores relacionados à demora, quanto à sua origem, a fim de
que possam ser elaboradas propostas de intervenção.
3.2.6- Determinar quem primeiro reconheceu alguma anormalidade.
36
4- METODOLOGIA.
37
4.1- LOCAL DO ESTUDO:
Ambulatório de Neuropediatria do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão
Gesteira (IPPMG), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Atualmente, o Serviço de Neuropediatria desta Instituição atende cerca de 600
pacientes com diferentes condições neurológicas por mês. Estes pacientes são oriundos,
não só do município do Rio de Janeiro, mas também dos municípios vizinhos. Recebe
pacientes referenciados por associações de portadores destas doenças, tais como:
Associação Carioca de Distrofia Muscular (ACADIM) e Associação Brasileira de Atrofia
Muscular Espinhal (ABRAME).
4.2- TIPO DE ESTUDO:
Estudo observacional, descritivo seccional.
4.3- POPULAÇÃO:
Pacientes com diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne,
atendidos no ambulatório de neuropediatria do IPPMG.
4.4- AMOSTRA:
Amostra de conveniência. Constituída por responsáveis pelos pacientes com
diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne, consecutivamente atendidos no
ambulatório de neuropediatria do IPPMG, no período de 1989 até 2005.
4.5- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
• Foram incluídos no estudo os responsáveis pelos pacientes com
diagnóstico definitivo de Distrofia Muscular de Duchenne confirmado por
38
achado de deleção de DNA ou por ausência de distrofina na biópsia
muscular ou, ainda, por caso na família confirmado por um destes
métodos.
• Consentimento livre e esclarecido para participar do estudo assinado pelo
responsável.
4.6- CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
• Não consentimento em participar do estudo.
4.7- ETAPAS DO ESTUDO:
4.7.1- Primeira etapa: levantamento de elegíveis.
O Serviço de Neuropediatria do IPPMG possui livros de registros de pacientes
atendidos em consulta de primeira vez desde 1989. Foi feita uma pesquisa através destes
livros, sendo listados todos os prontuários de pacientes com diagnóstico de distrofia
muscular, perfazendo um total de 118 prontuários. Os prontuários destes pacientes foram
revistos e 90 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Destes 90 prontuários, 12
apresentavam problemas com endereço, impedindo a convocação. Os responsáveis, de 78
meninos, foram convidados por carta (ANEXO I) ou em consulta médica para participar do
estudo.
4.7.2- Segunda etapa: elaboração do questionário.
Os questionários são os instrumentos de tomadas de informações mais comuns
utilizados nos estudos seccionais. Os questionários podem ser auto-aplicáveis, onde são
preenchidos pelos próprios entrevistados ou aplicados pelo entrevistador.(45,46,47,48) A
pesquisadora optou por utilizar um questionário aplicado por entrevistador, a fim de
39
aumentar a taxa de retorno e esclarecer dúvidas que poderiam existir. Os questionários
podem apresentar três tipos de questões, que podem ser abertas, fechadas ou
mistas.(45,46,47,48) A pesquisadora optou por utilizar um questionário misto, a fim de haver a
possibilidade de respostas não previstas; por isso em algumas questões foi incluída uma
última alternativa: outro.
Sendo assim, foi elaborado um questionário misto com perguntas claras e
objetivas, que foi aplicado pelo entrevistador. As questões procuravam responder as
variáveis envolvidas no estudo, que se originaram de revisão bibliográfica realizada
previamente.
4.7.3- Terceira etapa: aplicação do questionário piloto.
O questionário piloto (ANEXO II) teve como objetivo verificar a clareza das
questões e necessidade de inclusão ou exclusão das mesmas. Este questionário foi
respondido por 5 responsáveis e o objetivo foi cumprido. Não houve a necessidade de
excluir questões uma vez que todas foram respondidas com facilidade, algumas questões
foram introduzidas ou desdobradas. Foram feitas as mudanças descritas a seguir: foi
incluído no cabeçalho o grau de parentesco do entrevistado. Na pergunta 4 do questionário
piloto optamos por incluir “quando” e “quem” havia percebido o primeiro sintoma. Na
pergunta 5 foi incluída o item “quem” na alternativa família. Nas questões
6,7,9,13,14,15,16,17 foi incluída a alternativa “não lembro”. As questões 8 e 11 só seriam
respondidas caso a resposta da questão anterior fosse “sim”. Foram incluídas três perguntas
sobre se o atendimento médico e os exames complementares foram realizados em rede
pública ou privada. Com estas alterações o questionário piloto, que era composto por 17
questões foi substituído por um novo questionário (ANEXO III) que era composto por um
cabeçalho e 20 questões. Este último questionário foi o instrumento de coleta de dados.
40
4.7.4- Quarta etapa: aplicação do questionário.
O questionário foi aplicado por entrevistadores. Os entrevistadores envolvidos no
estudo foram a própria pesquisadora ou alunos do Projeto de Iniciação Científica (PINC)
da UFRJ. Os alunos do PINC só entrevistaram os responsáveis após terem acompanhado a
entrevista feita pela pesquisadora e terem sido orientados por esta.
Os responsáveis que compareciam à entrevista, eram esclarecidos sobre o estudo e
informados sobre os objetivos. O consentimento livre e esclarecido (ANEXO IV) era lido
pelo entrevistador e pelo entrevistado e em seguida o entrevistador fazia as perguntas.
Apesar do questionário não ser extenso, as entrevistas duravam em média 30 minutos, uma
vez que a maioria dos responsáveis queriam ser esclarecidos sobre perspectivas de
tratamento, neste caso se a entrevista fosse feita por alunos, estes recorriam a pesquisadora
ou a orientadora deste estudo, uma vez que havia sempre uma das duas presente. As
entrevistas realizadas com os responsáveis por pacientes que já haviam falecido, foram
mais longas, não por motivos específicos a este estudo, mas especialmente pelo desgaste
emocional da família.
4.8- PERDAS:
Dos 90 responsáveis que preencheram critérios de inclusão, 12 não puderam ser
convocados devido a problemas no endereço e telefone que constavam no prontuário,
dentre esses problemas haviam endereços ilegíveis ou que não existiam. Portanto foram
chamados via carta, e em alguns casos tiveram a chamada confirmada por telefone, para o
estudo 78 responsáveis, comparecem à entrevista 40 responsáveis. Apesar da perda ser
grande, ela é inerente a este tipo de estudo e aconteceu ao acaso, ou seja, sem interferência
da pesquisadora.
41
4.9- QUESTÕES ÉTICAS:
Os questionários respondidos não eram identificados, ou seja, o anonimato foi
preservado. Os responsáveis pelos pacientes foram esclarecidos pela pesquisadora sobre o
estudo e estavam de acordo com o mesmo, dado comprovado pela assinatura do termo de
consentimento livre e esclarecido. Caso os responsáveis não aceitassem participar do
estudo, não mudaria o tratamento que o paciente estava recebendo, porém não houve
recusa em participar do estudo.
O presente estudo está de acordo com a resolução196/6 do Código de Ética
Médica em Pesquisa, e só foi iniciado após a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa
do IPPMG, o que aconteceu em 31 de maio de 2005.(ANEXO V)
4.10- COLETA E ARMAZENAMENTO DE DADOS.
Foram coletados 40 questionários e os dados oriundos destes foram armazenados
no programa epiInfo 6 e Excel.
4.11- VARIÁVEIS E DEFINIÇÕES:
Variável é característica de interesse que se pode medir. Existem dois grandes
grupos de variáveis: as categóricas ou qualitativas e as numéricas ou quantitativas.(45,49) O
presente estudo utilizou os dois tipos de variáveis, e elas estão descritas no quadro a seguir,
que também as relaciona com o objetivo à qual se referem.
42
QUADRO 1: Variáveis e objetivos.
Categórica 6 Reconhecimento de anormalidade
Categórica 3,4,5 Fatores alegados para demora no diagnóstico
Numérica contínua 2 Intervalo de tempo entre aparecimento dos sintomas e diagnóstico definitivo
Categórica 1 Primeiro sintoma da doença
Tipo Objetivo Variável
Definição das variáveis:
Primeiro sintoma da doença:
• Atraso de marcos do desenvolvimento psicomotor, foi considerado atraso
caso o sentar tenha ocorrido após 8 meses ou andar sem apoio após os 15
meses de idade ou falar as primeiras palavras específicas após os 14
meses.(49)
• Dificuldades com atos motores após o segundo ano de vida: quedas, andar
diferente, dificuldades para correr, pular ou subir escadas.
Intervalo entre o início e o diagnóstico definitivo foi a diferença da idade em
anos/meses entre o início dos primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo de DMD.
• Idade do início dos primeiros sintomas: foi considerada a idade em
anos/meses de aparecimento dos primeiros sintomas.
• Idade do diagnóstico definitivo: foi considerada a idade em anos/meses em
que os responsáveis receberam o resultado da biópsia muscular ou
pesquisa de deleção do DNA, informando o diagnóstico de DMD, ou a
43
idade em anos em que tal diagnóstico tenha sido informado à família
decorrente de parâmetros clínicos associados ao diagnóstico laboratorial
confirmatório de outro caso na família.
Fatores alegados pelos responsáveis para demora no diagnóstico definitivo foram
categorizados em: relacionados à doença, ao sistema de saúde ou com outros fatores.
Relacionados à doença:
• História familiar - pois a presença de casos semelhantes na família chama
atenção para o diagnóstico, abreviando o tempo para o mesmo.
• Forma de apresentação da doença - existem duas formas básicas de
apresentação da doença: atraso nos marcos de desenvolvimento
neuropsicomotor ou sintomas motores, tais como quedas, marcha
diferente, dificuldades para subir escadas, correr ou pular.
Relacionados ao sistema de saúde:
• Dificuldade de reconhecimento dos sintomas iniciais pelo sistema
primário de saúde.
• Falta de acompanhamento sistemático no sistema primário de saúde.
• Encaminhamentos a outros profissionais , que não o neurologista.
• Dificuldade de acesso ao profissional especializado (neurologista).
• Dificuldades na realização dos exames complementares necessários para o
diagnóstico.
Reconhecimento da anormalidade: pela família, pelo médico ou por outro
profissional da saúde ou outra área.
44
4.12- ANÁLISE DE DADOS:
Os dados foram analisados também no âmbito do programa EpiInfo e os gráficos
foram elaborados com o uso do programa Microsoft Excel, versão 2003.
Um estudo seccional pode ser a melhor estratégia de investigação para se
conhecer estimativas de parâmetros como médias e dispersões e distribuição das
freqüências das características desejadas de uma população definida no tempo e no espaço,
e este tipo de estudo encontrava-se em harmonia com os objetivos da pesquisadora.
Foi feita análise univariada dos dados e foram utilizadas medidas de freqüência
das variáveis categóricas e medidas de tendência central e dispersão para a variável
numérica contínua. Das variáveis categóricas foram obtidas freqüências absolutas e
percentuais simples. As medidas de tendência central utilizadas foram média e mediana e
as de dispersão foram desvio-padrão e valor máximo e mínimo.
Quanto às variáveis categóricas, que compõem maior parte do estudo, optou-se
por apresentá-las sob a forma de textos, tabelas e gráficos de setores. A variável numérica
contínua foi apresentada sob a forma de texto.
45
5- RESULTADOS.
46
Preencheram os critérios de inclusão 90 pacientes dos 118 pacientes com Distrofia
Muscular, atendidos no ambulatório de neuropediatria do IPPMG. Destes, 40 responsáveis
participaram do trabalho.
• PRIMEIRO SINTOMA:
O gráfico 1 representa a distribuição da freqüência percentual e absoluta da forma
de apresentação do primeiro sintoma citada pelos responsáveis.
GRÁFICO1: Distribuição da freqüência da forma de apresentação do primeiro
sintoma. (n=40)
47
Quanto ao primeiro sintoma é importante ressaltar que quando os responsáveis
foram indagados quanto à idade em que este ocorreu, observou-se os seguintes resultados:
a idade média da marcha foi de 1 ano e 5 meses, com uma mediana de 1ano e 3meses e o
desvio-padrão foi de 1ano e 3meses, o valor mínimo foi 9 meses e o máximo 4 anos, 15%
(6/40) dos responsáveis não lembraram a idade deste marco de desenvolvimento; a idade
média da fala foi de 1ano e 3meses, com uma mediana de 1 ano e o desvio-padrão foi de 6
meses, o valor mínimo foi 9 meses e o máximo 3 anos, 22,5% (9/40) não lembraram a
idade deste marco do desenvolvimento.
• INTERVALO ENTRE O PRIMEIRO SINTOMA E O
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO:
A idade média dos primeiros sintomas foi de 2 anos e 11 meses, com uma
mediana de 2 anos e 6 meses e o desvio-padrão foi de 1ano e 9 meses, o valor mínimo foi
de 6 meses e o máximo de 8 anos. A idade média do diagnóstico definitivo foi de 6 anos e
10 meses, com uma mediana de 7anos e o desvio-padrão de 2 anos e 7 meses, o valor
mínimo foi de 2 anos e o máximo de 12 anos. O intervalo médio gerado entre a idade dos
primeiros sintomas e a idade do diagnóstico definitivo, tempo para o diagnóstico, foi de 3
anos e 10 meses, com uma mediana de 4 anos e o desvio-padrão de 2 anos e 7 meses, o
valor mínimo foi de 5 meses e o valor máximo de 9 anos e 6 meses.
• RECONHECIMENTO DO PRIMEIRO SINTOMA:
O gráfico 2 representa a distribuição da freqüência percentual e absoluta de quem
reconheceu o primeiro sintoma.
48
GRÁFICO 2: Distribuição da freqüência de quem reconheceu o primeiro sintoma.
(n=40)
Reconhecimento do primeiro sintoma
35, 87%
1, 3%
4, 10%
Família Professor de Ed. Física Médico Neurologista
• EXISTÊNCIA DE DEMORA NO DIAGNÓSTICO:
O gráfico 3 representa a distribuição da freqüência percentual e absoluta da
existência de demora no diagnóstico definitivo.
49
GRÁFICO 3: Distribuição da freqüência da existência de demora no diagnóstico definitivo. (n=40)
Responsáveis acham que houve demora
24 , 60%
16 , 40%
Sim Não
Dentre os responsáveis que alegavam não ter havido demora no diagnóstico, 75%
(12/16) dos pacientes apresentavam história familiar. A média de intervalo entre os
primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo nos pacientes cujos responsáveis negavam a
demora foi de 3 anos e 1 mês, enquanto a média nos pacientes cujos responsáveis
relatavam demora foi de 4 anos e 1 mês.
Dentre os responsáveis que alegavam demora no diagnóstico, 50% (12/24) foram
atendidos na rede pública de saúde, e os outros 50% foram atendidos em rede privada.
• FATORES ALEGADOS PELOS RESPONSÁVEIS COMO
RELACIONADOS À DEMORA DO DIAGNÓSTICO:
50
Os fatores alegados pelos responsáveis como relacionados à demora do
diagnóstico definitivo de DMD, foram descritos na tabela 1.
TABELA 1: Fatores relacionados à demora no diagnóstico.
FATORES n Percentual Médicos não reconhecem a doença Demora nos exames Desconhecimento da família Não levavam ao médico Não sabiam informar
16 66,7% 2 8,3% 2 8,3% 2 8,3% 2 8,3%
TOTAL 24 100%
• O PAPEL DO PROFISSIONAL DE SAÚDE:
Na ocasião dos primeiros sintomas 35 pacientes eram acompanhados por pediatra.
As causas atribuídas pelos pediatras aos primeiros sintomas apresentados pelas
crianças, foram descritas na tabela 2. Nesta pergunta do questionário podia-se responder
“sim” a mais de uma alternativa, além da alternativa “outro”.
51
TABELA 2: Causas atribuídas pelos pediatras aos primeiros sintomas.
CAUSAS NÚMERO DE RESPONSÁVEIS
Variação normal do desenvolvimento
Falta de vitaminas
Preguiça
Falta de estímulo
Obesidade
Mimo
Pirraça
Medo
Problema ortopédico
Problema neurológico
16
2
6
2
2
2
2
1
5
7
TOTAL 45
As recomendações feitas pelos pediatras, segundo os responsáveis, foram descritas
na tabela 3.
52
TABELA 3: Recomendações do pediatra.
RECOMENDAÇÕES NÚMERO DE RESPONSÁVEIS
Nenhuma recomendação
Procurar neurologista
Procurar ortopedista
Aguardar
Estimular
Administrar vitaminas
Fazer exames
Não esquentar a cabeça.
4
8
7
10
1
1
3
1
TOTAL 35
A origem dos encaminhamentos aos especialistas foi descrita na tabela 4.
53
TABELA 4: Quem encaminha ao neurologista.
ORIGEM NÚMERO DE RESPONSÁVEIS
Pediatra
Ortopedista
Outro neurologista
Fisioterapeuta
Leigos
ACADIM
Iniciativa própria
Não lembra
12
12
6
2
2
2
2
2
TOTAL 40
• O PAPEL DO SISTEMA DE SAÚDE.
Relacionado ao atendimento com o especialista.
O gráfico 4 representa a distribuição de freqüência absoluta e percentual da
dificuldade de atendimento com o especialista (neurologista).
54
GRÁFICO 4: Distribuição de freqüência de dificuldade no atendimento com
especialista. (n=40)
Houve dificuldade no atendimento com o neurologista
3, 8%
37, 92%
Sim Não
Dos responsáveis que alegavam dificuldade no atendimento com o neurologista, 2
dizem que existem poucos locais de referência e 1 afirma que os locais de referência são
longe de casa.
Dos 3 responsáveis que alegavam dificuldade no atendimento com o neurologista,
2 eram acompanhados em rede pública de saúde e 1 em rede privada; dos 37 responsáveis
que negaram dificuldade no atendimento 29 eram acompanhados em rede pública e 8 em
rede privada.
Relacionados à realização de exames complementares.
55
O gráfico 5 representa a distribuição de freqüência absoluta e percentual da
dificuldade na realização dos exames complementares.
GRÁFICO 5: Distribuição de freqüência da dificuldade de realização dos exames.
(n=40)
Houve dificuldade na realização dos exames
8, 20%
32, 80%
Sim Não
Dos 8 responsáveis que alegavam dificuldade na realização de exames
complementares,7 eram acompanhados em rede pública de saúde e 1 em rede privada; dos
32 responsáveis que negavam dificuldade, 25 eram acompanhados em rede pública e 7 em
rede privada.
As dificuldades encontradas pelos responsáveis foram descritas na tabela 5, neste
caso os responsáveis podiam responder “sim” a mais de uma alternativa.
56
TABELA 5: Dificuldades na realização de exames complementares.
DIFICULDADES NÚMERO DE RESPONSÁVEIS
Exames não eram feitos no hospital
Resultados demoravam para chegar
Demora para marcar
8
2
2
TOTAL 12
57
6- DISCUSSÃO.
58
A Distrofia Muscular de Duchenne é uma doença com elevada morbidade e
mortalidade, portanto de grande impacto tanto para o paciente quanto para a sua família.
Para o paciente, porque que se vê privado de uma vida normal desde muito cedo e percebe
a perda progressiva de suas funções motoras, além de ter que lidar com sua pequena
longevidade; para a família além de todos os problemas e sofrimentos causados por um
caso na família, não é incomum que já exista um novo filho, ainda assintomático, na época
do diagnóstico da doença. A demora no diagnóstico definitivo de DMD é objeto de
estudos, tanto no âmbito nacional quanto internacional desde muitos anos. Estes estudos
afirmam existência da demora, mas apenas especulam as razões para a mesma. Torna-se
importante a elucidação dessas razões para que medidas possam ser tomadas a fim de
abreviar o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo, dando um
planejamento de vida mais realista a estas famílias e evitando novos casos da doença. O
presente estudo levanta hipóteses acerca destas razões, algumas necessitam de estudos
posteriores para serem confirmadas e “tratadas”.
A média de idade de início dos primeiros sintomas encontrada nesse estudo foi de
2 anos e 11meses ( DP: 1 ano e 9 meses), o que está em consonância com a literatura
médica que refere que os primeiros sintomas ocorrem entre 1 e 4 anos de idade.(2,3,4,8)
Porém, a média da idade do diagnóstico definitivo foi de 6 anos e 10 meses ( DP: 2 anos e
7 meses ), o que gera uma média de 3 anos e 10 meses ( DP: 2 anos e 7 meses) de intervalo
entre os primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo, tempo para o diagnóstico. A idade
de diagnóstico definitivo é maior que as apresentados em estudos anteriores, exceto nos
estudos feitos por Araújo e colaboradores, realizado no mesmo ambulatório do presente
estudo no período de 1989 a 2000, onde a idade encontrada foi de 7,5 anos(3) e por Thong e
colaboradores, na Malásia, onde a idade encontrada foi de 7 anos e 1 mês.(15) Deve-se
59
ressaltar que a idade do diagnóstico definitivo nos estudos anteriores já é considerada
avançada.
Nos EUA, Crisp e colaboradores reviram 31 pacientes e a idade do diagnóstico
definitivo encontrada foi de 4,7 anos(23). No Chile, Avaria e colaboradores reviram 61
pacientes e encontraram idade média de primeiros sintomas de 2 anos e a idade média de
diagnóstico definitivo de 5,7 anos, porém o intervalo encontrado está próximo ao do
presente estudo(1). No México, Leal e colaboradores reviram 22 pacientes e encontraram a
idade média de início dos sintomas de 2,4 anos e a idade média de diagnóstico definitivo
de 4,9 anos(5). No Reino Unido, Bushby e colaboradores reviram 25 pacientes e
encontraram uma idade média de diagnóstico definitivo de 4 anos e 10 meses(6), em outro
estudo no Reino Unido, Mohamed e colaboradores reviram 21 pacientes e encontraram
uma idade média de diagnóstico definitivo de 3,2 anos com intervalo de 1,9 anos.(22) A
idade média de diagnóstico definitivo do presente estudo ultrapassa em pelo menos 1 ano a
dos estudos citados, mostrando que o atraso no diagnóstico, que já é citado na literatura há
mais de 20 anos, é maior na amostra estudada.
Uma das hipóteses aventadas por outros autores foi a forma de apresentação dos
primeiros sintomas gerando atraso (demora) de diagnóstico. Como já foi dito
anteriormente, existem duas formas de apresentação dos primeiros sintomas: atraso de
desenvolvimento neuropsicomotor e/ou dificuldades motoras após o segundo ano de
vida.(5) No presente estudo, predominaram as dificuldades motoras, tais como andar
diferente, quedas freqüentes, dificuldades para subir escadas, dificuldades para levantar do
chão, após o segundo ano de vida. No entanto, um fato merece ser comentado: antes de
serem questionados sobre o que perceberam como primeiro sintoma, os responsáveis foram
indagados quanto à idade de importantes marcos de desenvolvimento, como a idade de
início da marcha e a idade em que as primeiras palavras foram pronunciadas. A
60
pesquisadora conferiu as idades relatadas com as anotadas em prontuário, a fim de evitar
viés de memória. Com relação à idade de início da marcha, a média foi de 1 ano e 5 meses,
com mediana de 1 ano e 3meses e 15% dos responsáveis não lembravam da idade deste
marco; com relação a idade das primeiras palavras, a média foi de 1 ano e 3 meses e a
mediana de 1 ano e 22,5% dos responsáveis não lembravam a idade deste marco.
Considerando a idade estabelecida para atraso de desenvolvimento pela escala de Denver
(50), a idade de início da marcha estaria atrasada e não estaria sendo percebida pelos
responsáveis como atraso de desenvolvimento. A diferença entre o valor mínimo e o valor
máximo de aquisição da marcha é muito grande, 9 meses e 4 anos, e nestes casos a medida
de tendência central mais fidedigna seria a mediana, que nos mostra idade limite para a
marcha, 1 ano e 3 meses, conforme exposto acima. Outro fato importante é quanto ao
atraso na fala, apesar de não haver atraso de linguagem um grande percentual de
responsáveis não lembrava a idade desse marco de desenvolvimento e isso pode estar
sendo despercebido como atraso de desenvolvimento e consequentemente retardando a
procura por atendimento médico.
A hipótese da demora no diagnóstico ser causada pela falha de reconhecimento
dos primeiros sintomas pelos familiares já foi aventada anteriormente por Avaria e
colaboradores(1), Essex e Roper(13) e Mohamed e colaboradores(22), especialmente se o
atraso estivesse mais relacionado com a linguagem. Profissionais cuidadores de crianças
devem ficar atentos a esse dado na anamnese.
Avaria e colaboradores concluem em seu estudo que a demora no diagnóstico
definitivo se deve, em parte, à família que levam seus filhos ao médico tardiamente.(1) No
presente estudo, em 87% dos casos o primeiro sintoma foi reconhecido pela família e
apenas 2 responsáveis que alegam demora no diagnóstico, não levavam seus filhos ao
61
médico. Cabe a observação que caso o atraso de linguagem não tenha sido percebido pela
família, também não o foi pelo médico assistente.
A demora no diagnóstico é afirmada pela maioria dos responsáveis. Dos
40%(16/40) dos responsáveis que a negam, 75%(12/16) têm história familiar. Três crianças
foram diagnosticadas ainda assintomáticas, devido à história familiar, o que sugere que esta
abrevia o tempo para o diagnóstico. No entanto, em cerca de 30% dos casos de DMD, não
se observa história familiar, ou seja, são esporádicos e podem corresponder a mutações
novas do gene.
A média de intervalo entre o aparecimento dos primeiros sintomas e o diagnóstico
definitivo nos pacientes cujos responsáveis alegavam não haver demora no diagnóstico foi
de 3 anos e 1 mês; nos pacientes cujos responsáveis alegavam demora, este tempo foi de 4
anos e 1 mês, o que mostra que a demora foi percebida de forma adequada pelos
responsáveis.
A maioria dos responsáveis afirmaram que o principal fator relacionado com a
demora no diagnóstico definitivo é a falta de reconhecimento da doença pelos médicos. A
maioria das crianças eram acompanhadas por pediatra na ocasião dos primeiros sintomas.
Diante das atribuições feitas por estes, citadas pelos responsáveis, predominou a variação
normal de desenvolvimento. Pode-se observar, portanto, que possivelmente existe falha no
reconhecimento dos sintomas, o que pode vir a retardar o diagnóstico. Essas atribuições
equivocadas podem gerar condutas igualmente equivocadas. Foi visto neste estudo, e
também em estudos anteriores, que é comum atribuir os primeiros sintomas a problemas
ortopédicos, especialmente pés planos.(1,3,5,8) Muitos responsáveis referem que foram
encaminhados ao ortopedista e alguns referem que procuraram de 1 a 3 especialistas até
serem encaminhados ao neurologista. Algumas vezes, exames não relacionados com o
diagnóstico de DMD foram solicitados e algumas condutas, como o uso de palmilhas, foi
62
recomendado (um paciente chegou a usá-las por 3 anos, antes de ser encaminhado ao
neurologista).
Como já foi dito anteriormente, alguns estudos reportam que problemas
ortopédicos foram atribuídos aos primeiros sintomas. Leal e colaboradores observaram que
dos 22 pacientes estudados, 17 receberam diagnóstico de pés planos.(5) Avaria e
colaboradores observaram que dos 61 pacientes estudados, 45,9% receberam algum tipo
de intervenção ortopédica antes do diagnóstico.(1)
O reconhecimento precoce dos primeiros sintomas e a solicitação do exame de
triagem (dosagem sérica de CPK), ou o encaminhamento precoce a neurologistas reduziria
o tempo gasto para o diagnóstico. Outro fator que poderia reduzir este tempo seria a
inclusão da dosagem de CPK em testes de triagem neonatal. Torna-se importante a
realização de novos estudos, a fim de avaliar a capacidade de reconhecimento dos sintomas
de DMD por médicos generalistas e pediatras, especialmente porque este estudo foi
desenvolvido utilizando a opinião de familiares, que estavam muito envolvidos com todo o
processo de doença e isto pode ser considerado uma limitação do estudo.
Existe uma grande discussão em terminologias quando se trata da utilização de
serviços de saúde: alguns autores usam a palavra acesso, enquanto outros preferem
empregar a palavra acessibilidade. A pesquisadora optou por usar a última, devido ao seu
sentido mais amplo. Donabedian definiu acessibilidade aos serviços de saúde como a oferta
de serviços e a sua capacidade de atender às necessidades de saúde de uma determinada
população. Esta acessibilidade apresenta duas grandes dimensões: a sócio-organizacional e
a geográfica. Acessibilidade sócio-organizacional inclui todas as ofertas de serviços e a
geográfica tudo que pode ser medido por distância linear, como por exemplo distância e
tempo de locomoção e custo de viagem.(51) Sabe-se o quão precária é a acessibilidade em
saúde no nosso país.
63
No Brasil, a saúde vive situação preocupante. A divisão de competências vigente
no SUS classifica os estabelecimentos de saúde que prestam atendimento médico à
população em níveis primários, secundários, terciários e quaternários. Entre esses centros
há uma integração via sistema de referência e contra-referência, onde os estabelecimentos
de baixa complexidade como postos de saúde e emergências (nível primário) encaminham
pacientes que necessitam de tratamentos mais especializados ou recursos diagnósticos mais
sofisticados para centros de maior complexidade.(52) O Rio de Janeiro vive uma situação
caótica, a evasão dos médicos que passaram em concurso público já representa 62%. Os
médicos têm abandonado a saúde pública fluminense por conta da elevada carga de
trabalho, aliada às péssimas condições, falta de materiais e medicamentos.(53)
Sabe-se ainda que acessibilidade em saúde depende não só da disponibilidade dos
serviços de saúde, mas também da capacidade das pessoas procurarem os serviços de
saúde(45), por isso achou-se que poderia haver diferenças entre os pacientes que eram
tratados em rede pública e em rede privada de saúde, o que não ocorreu.
Com todas as dificuldades expostas, é factível pensar que a dificuldade de
acessibilidade em saúde, especialmente em nível terciário, poderia ser um fator relacionado
à demora no diagnóstico definitivo de DMD. A suspeita diagnóstica e o exame de triagem
podem ser realizados em nível primário de saúde, mas o diagnóstico definitivo depende de
especialistas e exames que só são encontrados em nível terciário. Apesar disso, a maioria
dos responsáveis negou dificuldades em conseguir atendimento com o especialista e negou
também dificuldades na realização dos exames.
Com relação ao atendimento com o especialista, apenas 3 responsáveis referem
dificuldade, destes 2 referem que existem poucos locais de referência para o atendimento,
dificuldade essa que estaria relacionada com a acessibilidade sócio-organizacional e 1
64
afirma que os locais de referência são longe de casa, ou seja, relacionada com a
acessibilidade geográfica.
Com relação à realização dos exames complementares, algumas considerações
devem ser feitas. O serviço de Neuropediatria do IPPMG conta com profissional que
realiza as biópsias musculares por agulha, e quando estas não podem ser realizadas elas são
realizadas pelo serviço de Neurocirurgia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
(HUCFF - UFRJ). Isto pode ser considerado uma facilidade para os pacientes que
procuram este serviço, o mesmo pode não acontecer em outros serviços, portanto
especialmente esses dados são muito específicos para a amostra estudada. Em relação a
análise molecular, existe uma pesquisa em que o serviço está vinculado, aprovado em
agosto de 2004, que realiza teste genético para algumas doenças neuromusculares, entre
elas a distrofia muscular de Duchenne, o que também poderia ser considerado uma
facilidade ao diagnóstico, limitando esse achado do estudo. O exposto pode justificar o fato
da maioria dos responsáveis terem negado dificuldades para a realização dos exames, muito
embora nem todos os pacientes tenham realizado os exames neste hospital. As dificuldades
encontradas para a realização dos exames foram, em ordem de freqüência, exames não
serem realizados no hospital em que o paciente era acompanhado, demora na marcação dos
exames e demora na entrega dos resultados.
6.1- LIMITAÇÕES DO ESTUDO:
Além de todas as limitações inerentes a um estudo descritivo, o presente estudo
apresenta outras limitações. As perdas, apesar de terem ocorrido ao acaso, foram
significativas, uma vez que uma amostra maior poderia representar alguma mudança nos
achados. Apesar das perdas terem sido significativas, a amostra final é numericamente
superior a maioria dos outros estudos semelhantes da literatura médica. Foi feita uma
65
revisão dos prontuários dos pacientes que não compareceram, onde foi observado que nas
perdas a idade média de inicio dos sintomas foi de 2 anos e 6 meses, a idade média do
diagnóstico definitivo foi de 7 anos e 7 meses, gerando um intervalo de 5 anos e 1 mês. O
principal motivo apontado como responsável pela demora do diagnóstico da doença,
desconhecimento dos médicos e falhas em reconhecer os primeiros sintomas, necessita de
estudos quanto à formação de médicos generalistas e pediatras com relação a capacidade de
reconhecimento não só de DMD, bem como outras doenças relacionadas com o
desenvolvimento neuropsicomotor, mas o estudo cumpre o papel de levantar esta hipótese,
abrindo caminho para novos estudos. Alguns achados são muito peculiares a esta amostra,
como por exemplo a dificuldade na realização dos exames, não podendo de forma alguma,
generalizá-los.
Existe ainda a possibilidade de um viés de memória ter ocorrido, para isso contou-
se com a ajuda de alguns dados documentais, especialmente anotações feitas nos
prontuários, particularmente útil na idade dos marcos do desenvolvimento.
66
7- CONCLUSÕES.
67
7.1- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.1:
A maioria dos responsáveis caracterizou o primeiro sintoma de DMD como
dificuldades motoras após o segundo ano de vida, tais como andar diferente, quedas
freqüentes, dificuldade em subir escadas e dificuldade em levantar do chão.
7.2- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.2:
A idade dos primeiros sintomas encontra-se em consonância com a literatura,
porém a idade do diagnóstico definitivo é mais tardia, o que gera um intervalo, tempo para
o diagnóstico mais longo.
7.3- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.3:
A maioria dos responsáveis refere demora no diagnóstico definitivo de DMD, os
que negam, em grande parte, apresentam história familiar, sendo esta um fator que está
relacionado com a doença e que abreviaria o tempo do diagnóstico. A maioria dos
responsáveis aponta a falta de reconhecimento da doença pelos médicos como principal
fator determinante na demora do diagnóstico.
7.4- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.4:
Não foi verificado nenhum outro fator que não estivesse relacionado com a doença
ou com a família ou com o sistema de saúde, incluindo neste último o profissional de
saúde.
7.5- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.5:
68
Quanto à família, o que poderia justificar a demora no diagnóstico seria a falta de
reconhecimento de atraso de desenvolvimento neuropsicomotor como sintoma inicial,
especialmente quando este atraso se manifesta de forma mais global.
Com relação à doença, a forma de apresentação desta como atraso de
desenvolvimento neuropsicomotor poderia gerar demora no diagnóstico; e a história
familiar abreviaria o tempo para o diagnóstico.
Com relação ao profissional de saúde, a falta de reconhecimento dos primeiros
sintomas, gerando encaminhamentos equivocados e tardios e/ou orientações inadequadas
podem retardar o diagnóstico.
Com relação aos demais componentes do sistema de saúde não foram observados
motivos para a demora no diagnóstico.
7.6- CONCLUSÃO REFERENTE AO OBJETIVO 3.2.6:
Na maioria dos casos, os primeiros sintomas foram reconhecidos por um familiar.
69
8-RECOMENDAÇÕES.
70
8.1- RECOMENDAÇÕES PARA A PESQUISA CIENTÍFICA:
Como a principal hipótese levantada por este estudo aponta a falta de
reconhecimento da doença, faz-se necessária a realização de novos estudos, a fim de
avaliar a capacidade de reconhecimento, não só de DMD, mas também outras doenças
relacionadas com falha no desenvolvimento neuropsicomotor, o que poderia ser feito por
exemplo com um levantamento junto as faculdades de Medicina, sobre o currículo médico
ou com revisão de questões sobre o tema em concursos e suas respostas, questionário com
perguntas referentes ao tema com pediatras.
8.2- RECOMENDAÇÕES PARA A EDUCAÇÃO MÉDICA:
Como o diagnóstico precoce de DMD é fundamental para melhorar a qualidade de
vida das crianças que apresentam a doença, para um planejamento de vida mais realista
para a sua família e para o aconselhamento genético a fim de evitar novos casos da doença,
torna-se importante a divulgação da doença no meio médico, especialmente entre os
profissionais cuidadores de crianças. A fim de contribuir com a divulgação da doença, os
resultados parciais deste estudo foram divulgados em Congresso da Sociedade de Pediatria
do Estado do Rio de Janeiro (SOPERJ) sob a forma de pôster (ANEXO VI), um artigo de
revisão sobre DMD foi aceito para publicação na revista de SOPERJ (ANEXO VII) e um
artigo original foi escrito e será submetido à publicação no Jornal de Pediatria (ANEXO
VIII).
71
9- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
72
1- AVARIA, M.A.; KLEINSTEUBER, K.S.; HERRERA,L.; CARVALHO, P.
Tardanza en el diagnostico de la Distrofia muscular de Duchenne em Chile. Rev.
Méd. Chile. Chile.127:65-70. 1999.
2- FONSECA, L.F.; PIANETTI, G.; XAVIER, C.C. Compêndio de Neurologia
Infantil.Primeira edição. Minas Gerais: MEDSI, 2002. 41:544-545.
3- ARAÚJO, A.P.Q.C.; DECO, M.C.; KLOH, B.S.; COSTA, M.R.; GÓIS, F.V.;
GUIMARÃES, A.F. Diagnosis delay of Duchenne muscular dystrophy.Rev Bras
Saúde Materno Infantil. Rio de Janeiro.4(2):179-183. 2004.
4- REED, U.C. Doenças Neuromusculares. Jornal de Pediatria. São Paulo. Volume
78. Suplemento 1. S99-S100. Jul 2002.
5- LEAL, M.A.; AGUILERA, A.M.; ZUNO, J.A.P.; ROMERO, S.S.; GÓNGORA,
M.C.Q.; GARCIA, A.P. Relacion entre el retraso del diagnóstico y lãs formas de
inicio de la Distrofia Muscular de Duchenne. Gac. Méd. México. México. 130:459-
464. 1994.
6- BUSHBY, K.M.D.; HILL, A.; STELLE, I.G. Failure of early diagnosis in
symptomatic Duchenne muscular dystrophy. The Lancet. 353:557-558. Feb 1999.
7- MENKES, J.H.; SARNAT, H.B.; MARIA, B.L. Child Neurology. Seventh Edition.
USA: Lippincott Williams Wilkins, 2005. 16: 984-989.
8- DIAMENT, A.; CYPEL, S. Neurologia Infantil. Quarta edição. São Paulo:
Atheneu, 2005. 79:1390-1397.
9- JAY, V.; VAJSAR, J. Duchenne muscular dystrophy. The Lancet. 357:550-552.
Feb 2001.
10- EMERY, A. Duchenne muscular dystrophy or Meryon disease. The Lancet.
357:1529. May 2001.
73
11- EMERY, A.; EMERY, M. A brief history of the Meryon Society. Neuromuscular
Disorders. 17:723-724. Oct 2207.
12- ZATZ, M. A biologia molecular contribuindo para a compreensão e a prevenção
das doenças hereditárias. Ciências e Saúde Coletiva. São Paulo. 7(1) 85-99. 2002.
13- ESSEX, C.; ROPER, H. Late diagnosis of Duchenne’s muscular dystrophy
presenting as global developmental delay. British Medical Journal. . Volume 323:
37. Jul 2001.
14- MENDELL, J.R. et al. Diagnosis of Duchenne dystrophy by enhaced detection of
small mutations. Neurology.57:645-650. 2001.
15- THONG, M.K.; BAZLIN, R.I.R.; WONG, K.T. Diagnosis and management of
Duchenne muscular dystrophy in developing country over a 10 year period.
Developmental Medicine and Child Neurology. 47:474-477. 2005.
16- SILVA, C.T.; FONSECA, D.J. MATEUS, H.; CONTRERAS, N.; RESTREPO,
C.M. Distrofia muscular de Duchenne y Becker. Una vision molecular. Acta
Médica Colombiana. 30:112-116. 2005.
17- MACHADO, A.M. et al. Distrofina como herramienta diagnóstica. Archivos
Venezolanos de Puericultura y Pediatria. 63(4):186-190.2000.
18- FREUND, A.A.; SCOLA, R.H.; ARNDT, R.C.; LORENZONI,P.J.; KAY,C.K.;
WERNECK, L.C. Duchenne and Becker muscular dystrophy. A molecular and
immunohistochemical approach. Arq. Neuropsiquiatr.65(1):73-76. 2007.
19- GIRAUD, S.T. et al. The role of muscle biopsy in analysis of the dystrophin gene
in Duchenne muscular dystrophy: experience of a national referral centre.
Neuromuscular Disorders.14:650-658. 2004.
74
20- TAKATA, R.I. Estudos de deleções moleculares com sondas de cDNA ao longo do
gene da distrofina.São Paulo. Tese de doutorado. Instituto de Biociências da
Universidade de São Paulo. 1994.
21- SMITH, R.A.; SIBERT, J.R.; WALLACE, S.J.; HARPER, P.S. Early diagnosis
and secondary prevention of Duchenne muscular dystrophy. Arch. Dis.
Child.64(6):787-790. Jun 1989.
22- MOHAMED, K.; APPLETON, R.; NICOLAIDES, P. Delayed diagnosis of
Duchenne muscular dystrophy. European Journal of Paediatric Neurology. 4:219-
223. 2000.
23- CRISP, D.E.; ZITER, F.A.; BRAY, P.F. Diagnostic delay in Duchenne’s muscular
dystrophy. JAMA. 247:478-480. 1982.
24- KINALI, M. et al. Predictive factors for the development of scolosis in Duchenne
muscular dystrophy. European Journal of Paediatric Neurology.11(3):160-166.
May 2007.
25- BROOKE, M.H. et al. Duchenne muscular dystrophy: Patterns of clinical
progression and effects of supportive therapy. Neurology.39:475-481. Apr 1989.
26- VAN OMMMEN, G.J.; SCHEUERBRANDT,G. Neonatal Screening for muscular
dystrophy. Consensus recommendation of the 14th workshop sponsored by the
European Neuromuscular Center (ENMC). Neuromuscular Disorders. 3(3):231-
239. 1993.
27- DELLAMONICA, C.; ROBERT, J.M.; COTTE, J.; PLAUCHU,H.; DORCHE, C.
Systematic neonatal screening for Duchenne muscular dystrophy. Nouv. Presse
Med. 21, 8(18):1491-1493 . Apr 1979.
28- HEISE, C.O.; TOLEDO,S.M. Manual de Neurodiagnóstico Fleury. 2002/2003.52-
60.
75
29- GENOMA HUMANO. Disponível em: www.genoma.ib.usp.br. Acesso em : fev
2008.
30- DUBOWITZ, V. Muscle disorders in childhood. 2nd ed. London 1995.
31- ALCANTARA, M. A.; GARCIA-CAVAZOS, R.; HERNANDEZ, E.U.;
GONZALEZ, A.A.; CARNEVALE, A.; OROZCO, L. Carrier detection and
prenatal molecular diagnosis in a Duchenne muscular dystrophy family without any
affected relative available.Ann. Genet. 44: 149-153. 2001.
32- MAHESHWARI, M. et al. Prenatal diagnosis of Duchenne muscular dystrophy.
The National Medical Journal of India. 13(3): 129-131.2000.
33- HECKEL, S.; FAVRE, R.; FLORI,J.; KOENIG, M.; GASSER, B.; CHAIGNE,D.
In utero fetal muscle biopsy: a precious aid for the prenatal diagnosis of Duchenne
muscular dystrophy. Fetal Diagn. Ther. 14(3): 127-132. 1999.
34- MUNTONI,F.; FISHER, I.; MORGAN,J.E.; ABRAHAM, D. Steroids in Duchenne
muscular dystrophy: from clinical trials to genomic research. Neuromuscular
Disorders. Vol. 12. Supplement 1. S162-S165. Oct 2002.
35- FEDER,D.; LANGER, A.L. Uso dos corticóides no tratamento da distrofia
muscular de Duchenne. Jornal Brasileiro de Medicina. 89(1):57-60. Jul 2005.
36- DRACHMAN, D.B.; TOYKA, K.V.; MYER,E. Prednisone in Duchenne muscular
dystrophy. The Lancet. 304(14): 1409-1412.Dec 1974.
37- MANZUR, A.Y.; KUNTZER,T.; PIKE,M.; SWAN,A. Glucocorticoid
corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database of
Systematic Reviews. Jan 2008.
76
38- BONIFATI, M.D. et al. A multicenter, double-blind, randomized trial of
deflazacort versus prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve.
23(9):1344-1347. Sep 2000.
39- BEENAKKER, E.A.C. et al. Intermittent prednisone therapy in Duchenne muscular
dystrophy. A randomized controlled trial. Archivos of Neurology. 62:128-132. Jan
2005.
40- COSSU,G.; SAMPAOLESI,M. New therapies for Duchenne muscular dystrophy:
challenges, prospects and clinical trials. Trends in Molecular Medicine.13:520-526.
Dec 2007.
41- ASSOCIAÇÃO CARIOCA DE DISTROFIA MUSCULAR. Disponível em:
www.acadim.com.br. Acesso em : fev 2008.
42- CASSELS, C. Experimental gene therapy shows promise in Duchenne’s muscular
dystrophy. Disponível em: www.medscape.com .Acesso em: Jan 2008.
43- WILTON, S. What the journals say PTC 124, nonsense mutations and Duchenne
muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders.17:719-720. Oct 2007.
44- GROUNDS, M.D.; DAVIES, K.E. The allure of stem cell therapy for muscular
dystrophy. Neuromuscular Disorders. 17:206-208. Mar 2007.
45- MEDRONHO, R.A.; CARVALHO, D.M.; BLOCH,K.V.; LUIZ, R.R.;
WERNECK, G.L. Epidemilogia. Primeira edição. São Paulo: Atheneu, 2006.9:125-
150.
46- GOLDENBERG, M. A arte de pesquisar: como fazer pesquisa qualitativa em
Ciências Sociais. Primeira edição. Rio de Janeiro: Record.1997.85-91.
47- MINAYO, M.C.S. Pesquisa social: teoria ,método e criatividade. Primeira edição.
Petrópolis: Vozes. 1994.57-59.
77
48- ALVES-MAZZOTI, A.J.; GEWANDSZNAJDER,F. O método nas ciências
naturais e sociais: pesquisa qualitativa e quantitativa. Primeira edição. São
Paulo:Pioneira. 1998. 168-169.
49- HULLEY, S.B. et al. Delineando a pesquisa clínica. Uma abordagem
epidemiológica. Segunda edição. Porto Alegre: Artmed. 2003.25.
50- FRANKENBURG, W.K.; DODDS, J.; ARCHER, P.; SHAPIRO, H.;
BRESNICK,B. The Denver II: a major revision and restandartization of the
Denver Developmental Screening Test. Pediatrics.89(1): 91-97. 1992.
51- TRAVASSOS, C.; MARTINS, M. Uma revisão sobre os conceitos de acesso e
utilização de serviços de saúde. Caderno de Saúde Pública. Suplemento 2. S190-
S198.2004.
52- MINISTÉRIO DE SAÚDE. Disponível em: www.saude.gov.br Acesso em: Jan
2008.
53- CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA. Jornal do Conselho Federal de
Medicina. 167:2-7. Dez 2007.
78
10- ANEXOS.
79
ANEXO I
CARTA CONVITE PARA A PESQUISA.
Rio de Janeiro, ..... /...../2006.
Venho por meio desta, convidar o responsável pelo paciente -------------------------------------------------------------------- a comparecer ao ambulatório de neuropediatria do Instituto de Puericultura e Pediatria da UFRJ, a fim de participar da pesquisa intitulada “ Fatores relacionados à demora no diagnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne. Visão da família. “ Responsáveis pela pesquisa: Dra Andréia de Santana S. Moreira. Dra Alexandra Prufer. Data: Horário: Em caso de dúvida, ligar para 9802-7786.
80
ANEXO II
QUESTIONÁRIO PILOTO.
Número da pesquisa:------------.
1- Idade dos grandes marcos do desenvolvimento:
Sentar:-----------
Andar:-----------
Falar:-------------
2- Idade dos primeiros sintomas:------------------------.
3- Idade do diagnóstico definitivo:----------------------.
4- O que foi percebido inicialmente como sintoma?
( ) Atraso no desenvolvimento.
( ) Quedas.
( ) Andar diferente.
( ) Dificuldade de correr.
( ) Dificuldade de pular.
( ) Dificuldade para subir escadas.
( ) Outros: -----------------------------------------------------------------------------------------.
5- Quem primeiro percebeu que havia algo errado?
( ) Família.
( ) Médico. Qual? -------------------------------
( ) Outro.------------------------------------------------------------------.
6- Você acha que demorou para ser informada que havia algo errado com seu filho?
( ) SIM.
( ) NÃO.
7- Você acha que demorou para saber qual a causa dos problemas do seu filho?
81
( ) SIM.
( ) NÃO.
8- Por que você acha que isto aconteceu?
---------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------
9- Existe caso semelhante na família?
( ) SIM.
( )NÃO.
10- Era acompanhado por pediatra na ocasião dos primeiros sintomas?
( ) SIM.
( ) NÃO.
( ) NÃO LEMBRO.
11- Ao que o pediatra atribuiu os primeiros sintomas?
( ) Variação normal do desenvolvimento.
( ) Obesidade.
( ) Preguiça.
( ) Falta de estímulo.
( ) Problema muscular.
( ) Outro. -------------------------------------------------------------------------------------------
12- O que foi recomendado pelo pediatra?
( ) Aguardar.
( ) Procurar ortopedista.
( ) Procurar neurologista.
( ) Estimular.
82
( ) Realizar exame de sangue (CPK).
( ) Outra recomendação. --------------------------------------------------------------------------
13- Quem encaminhou ao neurologista?
( ) Iniciativa própria.
( ) Pediatra.
( ) Ortopedista.
( ) Escola.
( ) Outros. ------------------------------------------------------------------------------------------
14- Encontrou dificuldades em conseguir atendimento com o neurologista?
( ) SIM.
( ) NÃO.
15- Se sim, quais foram?
( ) Falta de conhecimento sobre o local de referência.
( ) Local de referência longe de casa.
( ) Demora no agendamento da consulta.
( ) Poucos locais de referência.
( ) Outros -------------------------------------------------------------------------------------------
16- Encontrou dificuldades para realização dos exames solicitados pelo neurologista?
( ) SIM.
( ) NÃO.
17- Se sim, quais?
( ) Exames não eram realizados no próprio hospital.
( ) Exames demoravam para serem marcados.
( ) O resultado demorou para chegar.
( ) Outros.-------------------------------------------------------------------------------------------
83
ANEXO III
INSTRUMENTO PARA COLETA DE DADOS.
Número do entrevistado: ---------
Grau de parentesco: ----------------------------------------
Idade do diagnóstico definitivo: --------------------------
1- Idade dos grandes marcos do desenvolvimento:
Sentar sem apoio: --------------
Andar sem apoio: --------------
Falar palavras específicas: -----------------
2- O que foi percebido inicialmente como sintoma?
( ) Atraso do desenvolvimento. Quando?-------------------- Quem percebeu?---------
( ) Andar diferente. Quando?--------------------------------Quem percebeu?------------
( ) Dificuldade para correr. Quando?---------------------- Quem percebeu?------------
( ) Dificuldade de pular. Quando? ------------------------- Quem percebeu? -----------
( ) Dificuldade para subir escadas. Quando? --------------- Quem percebeu? ---------
( ) Outros ---------------------------------------------------------------------------------------
3- Quem primeiro percebeu que havia algo errado?
( ) Família Quem?----------------
( ) Médico Qual? -----------------
( ) Outro ----------------------------------------------------------------------------------------
4- A quem a família recorreu inicialmente?
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
84
5- Você acha que demorou para ser informada que havia algo errado com seu
filho?
( ) Sim
( ) Não
( ) Não lembro
6- Se sim, por que?
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
7- Você acha que demorou para saber qual a causa dos problemas do seu filho?
( ) Sim
( ) Não
( ) Não lembro
8- Se sim, por que você acha que isto aconteceu?
----------------------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------------------------
9- Existe caso semelhante na família?
( ) Sim
( ) Não
( ) Não lembro
10- Era acompanhado por pediatra na ocasião dos primeiros sintomas?
( ) Sim
( ) Não
( ) Não lembro
85
11- Se sim, em que local?
( ) Rede pública
( ) Rede privada
12- Se sim, a que o pediatra atribuiu os primeiros sintomas?
( ) Variação normal do desenvolvimento
( ) Obesidade
( ) Preguiça
( ) Falta de estímulo
( ) Problema muscular
Outro -------------------------------------------------------------------------------------
13- O que foi recomendado pelo pediatra?
( ) Aguardar
( ) Procurar ortopedista
( ) Procurar neurologista
( ) Estimular
( ) Realizar exame de sangue ( CPK )
( ) Outra recomendação ----------------------------------------------------------------
14- Quem encaminhou ao neurologista?
( ) Iniciativa própria
( ) Pediatra
( ) Ortopedista
( ) Escola
( ) Outro -------------------------------------------------------------------------------------
15- Encontrou dificuldade em conseguir atendimento com neurologista?
( ) Sim
86
( ) Não
( ) Não lembro
16- Onde foi feito o atendimento neurológico?
( ) Rede pública
( ) Rede privada
17- Se sim, qual?
( ) Falta de conhecimento sobre local de referência.
( ) Local de referência longe de casa
( ) Demora no agendamento da consulta
( ) Poucos locais de referência
( ) Outros ---------------------------------------------------------------------------------------
18- Encontrou dificuldades para realização dos exames solicitados pelo
especialista?
( ) Sim
( ) Não
( ) Não lembro
19- Os exames foram feitos onde?
( ) Rede pública
( ) Rede privada
20- Se sim, quais?
( ) Exames não eram feitos no próprio hospital
( ) Exames demoravam a ser marcados
( ) O resultado demorou para chegar
( ) Outros ---------------------------------------------------------------------------------------
87
ANEXO IV
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO.
Título: Fatores relacionados à demora no diagnóstico de Distrofia Muscular de
Duchenne.
A pesquisa será realizada no ambulatório de Neuropediatria do Instituto de
Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira..
Investigadora: Andréia de Santana Silva Moreira
Contato: Ambulatório de Neuropediatria, quintas-feiras à tarde, ou pelo telefone
98027786 ou (21) 36422538.
Esta é uma pesquisa para entender melhor como o diagnóstico da Distrofia
Muscular de Duchenne é feito entre nós, se existem dificuldades para o reconhecimento
desta doença e dificuldades para se chegar ao seu diagnóstico. Caso você nos autorize
estaremos revendo informações do prontuário do seu filho e faremos uma entrevista com
você.
Eu, ______________________________________________________, aceito
participar desta pesquisa sobre o diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne.
Sei que para isto, o prontuário do meu filho será consultado e deverei responder a
um questionário não identificado.
A assistência médica ao meu filho neste hospital não será modificada em função da
aceitação ou não em participar desta pesquisa. A participação na pesquisa não envolverá
qualquer custo, ou seja, é gratuita. As informações obtidas através da pesquisa , serão
confidenciais, não terão seus nomes divulgados, serão divulgadas apenas sob a forma de
publicação científica.
88
Posso desistir da participação a qualquer momento sem que isto interfira no
tratamento do meu filho neste hospital (Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão
Gesteira).
Estou ciente de poder fazer perguntas a qualquer momento. Sei que esta pesquisa
foi submetida ao Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Instituto de Puericultura e
Pediatria Martagão Gesteira da UFRJ.
Assinatura do responsável:__________________________________________
Assinatura da testemunha: __________________________________________
Data: ____/____/____
89
ANEXO V
MEMORANDO DE APROVAÇÃO.
90
ANEXO VI
TRABALHO APRESENTADO NA FORMA DE POSTER NO CONSOPERJ.
91
ANEXO VII
ARTIGO DE REVISÃO.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS. DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY: DIAGNOSIS ASPECTS. AUTORES: Andréia de S. S. Moreira.1 Alexandra Prufer de Q. C. Araújo.2
1- Mestranda IPPMG –UFRJ. Médica Neuropediatra. 2- Pós- Doutorado. Professora Adjunta de Pediatria IPPMG-UFRJ.(Currículo
Lattes) Endereço eletrônico: [email protected]. [email protected] Ambos os autores participaram da elaboração, redação, revisão e elaboração da versão final do trabalho. Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira – Universidade Federal do Rio de Janeiro. Endereço para correspondência : Andréia de Santana Silva Moreira. Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da UFRJ – Ambulatório de Neurologia Infantil. Av Brigadeiro Trompowski, sem número. Ilha do Fundão. Telefone: 9802-7786. Endereço para contato pré-publicação: Andréia de Santana Silva Moreira. Av: Lúcio Meira, 670 sala 503. Centro. Teresópolis. RJ. CEP: 25950-000. Telefone: 9802-7786.
92
RESUMO:
henne é a doença neuromuscular mais
freqüen
anifestaç ras em meninos pelo pediatra.
ação clínica de Distrofia Muscular de
são não-sistemática da literatura médica nacional e internacional
utilizados os seguintes termos para pesquisa: distrofia
dos 30 artigos. Meninos com atraso na aquisição da
as ao andar ou marcha digitígrada são os casos suspeitos. A
tinofosfoquinase é um exame de fácil realização e de baixo custo,
que serve como triagem para a doença. Os demais exames são mais complexos,
disponíveis apenas em serviços terciários.
CONCLUSÃO: O reconhecimento precoce dos sintomas resulta na realização da triagem
e encaminhamento adequado. Tal proporcionaria à estas crianças e sua família melhor
qualidade de vida, um planejamento mais realístico de vida, permitindo ainda o
aconselhamento genético.
have: Distrofia muscular de Duchenne, Diagnóstico.
INTRODUÇÃO: A Distrofia Muscular de Duc
te na faixa etária pediátrica. O diagnóstico depende do reconhecimento de
ões motom
OBJETIVO: Descrever as formas de apresent
Duchenne e os exames complementares usados para o diagnóstico desta patologia.
MÉTODO: Revi
disponível no LILACS e MEDLINE, por meio de busca na BIREME, referentes aos anos
de 1970-2007. No LILACS foram
muscular/DI e no MEDLINE os seguintes termos: dystrophy duchenne diagnosis.
Incluídos ainda, livros textos de Neurologia Infantil de reconhecida importância na prática
clínica.
RESULTADOS: Foram seleciona
marcha, queixas de qued
dosagem sérica de crea
Palavras – c
93
ABSTRACT:
BACKGROUND: Duchenne Muscular Dystrophy is the most frequent neuromuscular
disease in children. The diagnosis depends on the recognition of motor symptoms in boys.
TS: Thirty publications were selected. Boys with walking skill acquisition delay,
ilies a better quality of life, a more realistic life
INTRODUÇÃO
ular mais freqüente na
ixa etária pediátrica (1,2,3); sendo de extrema importância o reconhecimento desta doença
elos pediatras.
OBJETIVE: To describe the clinical presentation and laboratory tests to diagnose
Duchenne Muscular Dystrophy.
METHOD: A non systematic review of the national and international medical literature,
available on LILACS and MEDLINE, searching through BIREME, concerning the years
1970 – 2007. In LILACS data base, distrofia muscular/DI was the term used, and in
MEDLINE dystrophy Duchenne and diagnosis. Furthermore, renowned text books on
Child Neurology were also included.
RESUL
falls on walking or toe-walking are suspicious. The creatine phospokinase level, is an easy
and low cost test, useful as screening tool. The other laboratory techniques are more
complex and available only special clinics.
CONCLUSION: Recognizing the symptoms early, results in screening and corret referral.
This could provide those children and fam
planning and genetic counseling.
Keywords: Duchenne Muscular Dystrophy, Diagnosis.
A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a doença musc
fa
p
94
Apresenta uma incidência de 1 para cada 3500 recém-nascidos do sexo masculino.
A herança é recessiva ligada ao X, manifestando-se, portanto em pacientes do sexo
e não encontra-se história familiar identificável,
, que foi denominada distrofina, e cuja função mais
a distrofina, tem sido descrito uma grande
erca de 60 à 70% dos casos; quantitativas, ou seja,
uplicações onde há ganho de DNA em 5 à 6% dos casos e mutações de ponto nos casos
As deleções apresentam locais preferenciais que são entre os éxons 3 a 8 e 44 a
48. O sítio de deleção é muito impor ão da severidade do quadro clínico.
m estu
nor freqüência de identificação de deleções, o que poderia sugerir que as
masculino e tendo as mulheres como portadoras. (1,2,3,6,7,8,,9,10) Até um terço dos casos
podem ser esporádicos, ond
correspondendo à mutações novas do gene.(1,6,7)
A DISTROFINA
O gene da distrofina foi localizado em 1981 no braço curto do cromossoma X. Em
1987, após a clonagem do gene o produto gênico foi identificado: uma proteína do
citoesqueleto da membrana muscular
provável seria manter a estabilidade da membrana da célula muscular.(11)
O gene da distrofina é o maior gene humano conhecido, sendo composto por 79
éxons e 2.400.000 pares de bases, porém com um transcrito de apenas 14 Kb.(6,10,12,13)
Desde a identificação do gene d
heterogenecidade nas mutações e hoje sabe-se que são estas mutações que causam a DMD.
As mutações podem ser qualitativas, ou seja, deleções, onde há perda de ácido
desoxiribonucleico (DNA) em c
d
restantes.(6,11)
tante na determinaç
U do paulista mostrou que deleções entre os éxons 49 e 54 tem maior probabilidade
de resultar em pacientes com retardo mental, por outro lado nos pacientes com retardo
mental existe me
mutações de ponto tenham maior ocorrência nestes pacientes.(14)
95
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de DMD deve ser suspeitado em meninos com quadro clínico
peculiar, especialmente na presença de história familiar. Alguns autores referem que em
todo menino com atraso de m er feita a dosagem sérica de
dificuldades para
te a
ecker (DMB), que é alélica ao à DMD (isto é, localizada no mesmo loco). A
K):
A CPK é uma enzima muscular que encontra-se muito elevada nos casos de
DMD. O aumento da CPK pode chegar até 300 etectada já ao nascimento e tem
um pico entre 1 e 2 anos de idade, com a progressão da doença os níveis desta enzima
archa deveria s
creatinofosfoquinase, que funciona como triagem da doença.(3)
As manifestações clínicas podem iniciar de duas formas, basicamente: atraso do
desenvolvimento motor, especialmente aquisição da marcha e/ou problemas de locomoção,
tais como: quedas freqüentes e marcha típica: anserina e digitígrada,
subir escadas e/ou levantar do chão. Notamos pseudo hipertrofia de panturrilhas ao exame
físico. A fraqueza muscular é simétrica e progressiva, acometendo inicialmen
musculatura dos membros inferiores até a perda da capacidade de deambulação,
posteriormente acomete a musculatura dos membros superiores e por fim a musculatura
intercostal, ocorrendo então dificuldade respiratória e o óbito, em geral na segunda década
de vida. (2,3,4,7,10,15,16,17)
Existe uma outra forma de distrofia muscular ligada ao X, denominada Distrofia
Muscular de B
diferença entre essas duas formas está na idade de início e velocidade de progressão. A
DMB é uma forma mais benigna, com início dos sintomas entre 5 e 25 anos de idade,
progressão gradual da fraqueza muscular, levando à incapacidade da marcha cerca de 25
anos ou mais após o início da doença. A incidência de DMB é 5 à 10 vezes menor que a
da DMD e as alterações histológicas são menos acentuadas na biópsia muscular.(6,1)
DOSAGEM SÉRICA DE CREATINOFOSFOQUINASE (CP
vezes, e é d
96
te diminuir.(3,6,10,12,15) É um exame simples, de fácil realização, acessível e de baixo
custo, portanto pode e deve ser solicitado pelo pediatra antes do encaminhamento ao
especialista.
A CPK pode estar elevada precocemente, o que pod
ndem a
eria ser visto nos testes de
iagem
alizada normalmente com um eletrodo na forma de agulha, exige
lgum g
cosa oral) tem sido
tr neonatal.(3,16,18,19,20)
ELETRONEUROMIOGRAFIA (ENMG):
A ENMG é um exame que tem sido pouco utilizado, atualmente, para o
diagnóstico de DMD. É um exame doloroso e de difícil realização em crianças. A ENMG é
composta por uma série de testes neurofisiológicos que visam o estudo funcional da
unidade motora. A avaliação é composta por duas etapas: a neurocondução e a
eletromiografia, sendo esta última de mais utilidade no diagnóstico de doenças musculares.
A eletromiografia é o estudo da atividade elétrica na intimidade muscular, em diferentes
estágios de ativação, re
a rau de colaboração do paciente e por isso, em alguns casos, é de difícil realização
em crianças.(15,12,13,21) A ENMG basicamente localiza a doença no músculo(3),
demonstrando um padrão miopático, ou seja, potenciais de unidades motoras com
amplitudes e durações reduzidas, potenciais polifásicos e recrutamento precoce e
excessivo.(21) Apesar de localizar a doença no músculo, não define a etiologia das
miopatias
ANÁLISE MOLECULAR:
O exame de DNA em sangue periférico (ou raspado de mu
muito importante para o diagnóstico, evitando, em muitos casos, a realização de exames
invasivos como a biópsia muscular ou a ENMG. (11)
Deleção, conforme exposto anteriormente, é o defeito genético mais comum (65
%). Para identificar as deleções, utilizam-se, sobretudo, métodos de reação em cadeia com
97
a polimerase (PCR), e para identificar as duplicações, métodos de diagnóstico indireto
utilizando polimorfismos de DNA, seguidos por técnicas quantitativas de Southern Blot.
do marcadores polimórficos amplificáveis por PCR. (6,8)
dicada se não for encontrada deleção no gene da distrofina,
s
(11)
Para detectar mutações de ponto a técnica é mais difícil e dispendiosa, baseia-se num
diagnóstico indireto, utilizan
BIÓPSIA MUSCULAR:
É utilizada quando o diagnóstico molecular não é conclusivo. É um método
invasivo, que requer internação para sedação e analgesia. Utiliza-se a técnica de análise da
distrofina, somente em material congelado e não em amostra conservada em formol, que
pode ser efetuada por imuno-hístoquímica, empregando principalmente anticorpos
antidistrofina, ou por Western Blot.(6,11,22)
A ausência da distrofina é a base fisiopatológica da doença.(1,2,3,4,23)
Do ponto de vista prático, em casos suspeitos os passos a serem seguidos para o
diagnóstico são os seguintes:
1) Dosagem sérica de CPK: se aumentado sugere o diagnóstico de distrofia muscular;
2) Análise de DNA: Pesquisa de deleção no gene da distrofina; se for encontrada
deleção confirma-se o diagnóstico de DMD ou Distrofia Muscular de Becker
(DMB);
3) Biópsia Muscular: é in
e não houver história familiar de caso comprovado com herança recessiva ligada
ao cromossoma X ou em crianças que são casos isolados, nas fases iniciais, para
um diagnóstico diferencial entre DMD/DMB.
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL:
Não existe atualmente tratamento curativo para esta doença. O tratamento consiste
em métodos paliativos, tais como: fisioterapia motora e respiratória, cirurgias ortopédicas
98
corretivas das retrações fibrotendíneas e da deformidade da coluna. O uso do corticóide é
capaz de provocar uma modificação no curso natural da doença, melhorando a força
muscular, retardando em 1 à 3 anos a época do confinamento do paciente à cadeira de
ifoescoliose.(1,3,24,25,26,27) Pode ser ainda encarado como uma
rma de
mática fetal, o nível de CPK fetal. Atualmente, o
ode ainda ser
eita a análise imuno-histoquímica da distrofina nas vilosidades coriônicas. Todos esses
r em doenças neuromusculares. (6,28,29,30)
Distrofia Muscular de Duchenne
O reconhecim nto precoce dos sintomas resulta na realização da triagem e
encami
planeja
motivo ssitando de estudos que possam
e a divulgação das manifestações clínicas e exames
omplem
rodas e a progressão da c
fo “ comprar tempo” para o doente à espera de uma eventual terapia eficaz.(1,6)
E por se tratar de uma doença, ainda sem cura, muitas famílias questionam sobre o
diagnóstico pré-natal. Antigamente várias técnicas foram utilizadas, tais como biópsia
muscular fetal e vários marcadores bioquímicos, entre eles: a estimação do cálcio intra-
celular, o nível de anidrase carbônica plas
diagnóstico se faz através da pesquisa de deleção de DNA no sangue fetal, p
f
procedimentos necessitam de um planejamento preciso envolvendo a gestante, o obstetra e
o centro de diagnóstico molecula
CONCLUSÃO
Por ser a doença neuromuscular mais freqüente na faixa etária pediátrica, a
, necessita ser reconhecida precocemente pelos pediatras.
e
nhamento adequado, proporcionando à estas crianças e sua família um
mento mais realístico de vida, permitindo ainda o aconselhamento genético.
A literatura médica nos mostra que existe demora no diagnóstico de DMD, os
s para esta demora não estão elucidados, nece
apontá-los, porém acreditamos qu
c entares necessários para o diagnóstico possam abreviar o intervalo de tempo entre
os primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo.
99
Revista de Pediatria da SOPERJ
R. Assembléia, 10 Sl. 1812, CentroFone: (55) - (21) 2531.3313, Rio de Janeiro - RJ (Brasil)
email: [email protected]
Rio de Janeiro, quinta-feira, 10 de janeiro de 2008
Ilmo(a) Sr.(a) rof(a), D
do artigo.
Obrigado por submeter seu trabalho à Revista de Pediatria da SOPERJ.
P r(a) Andréia de Santana Silva Moreira
Referente ao código de fluxo: 85 Classificação: Artigo de Revisão
Temos o prazer de informar que o manuscrito DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS. foi aprovado pelo Conselho Editorial da Revista de Pediatria da SOPERJ e será publicado em breve. Lembramos que algumas modificações poderão ser solicitadas até a publicação
Atenciosamente,
Dr. Clemax Couto Sant Anna Editor
100
ANEXO VIII
ARTIG
S RELACIONADOS À DEMORA NO DIAGNÓSTICO DE DISTROFIA
MUSCULAR DE DUCHENNE. A VISÃO DA FAMÍLIA.
res que, na opinião dos familiares, levam à demora no
agnóstico de Distrofia Muscular de Duchenne.
a
composta por responsáveis pelos pacientes com diagnóstico definitivo de DMD,
mbulatórios de neuropediatria do Instituto de
ericultura e Pediatria Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro , no
eríodo de 1989 à 2005.
ESULTADOS: Participaram do estudo 40 responsáveis por pacientes com diagnóstico
efinitivo de Distrofia Muscular de Duchenne, confirmado por achado de deleção na
análise molecular e/ou ausência de distrofi édia dos
primeiros sintomas foi de 2 anos e 11 mese ( DP: 1ano e 9 meses). A idade média do
diagnóstico definitivo foi de 6 anos e 10 meses (DP: 2 anos e 7 meses). O intervalo entre as
idades foi de 3 anos e 10 meses ( DP: 2 anos eses). Dentre os fatores alegados pelos
responsáveis como relacionados com a de ora no diagnóstico, predomina a falta de
reconhecimento da doença pelos médicos.
CONCLUSÕES: Podemos sugerir que possivelmente exista problemas na formação
médica, que justificaria não só a falta de reconhecimento dos primeiros sintomas ,bem
como encaminhamentos equivocados e tardios ao especialista. Tais fatores podem de fato
retardar o diagnóstico. O diagnóstico precoce da doença é de suma importância, pois é a
única forma de garantir à essas famílias um planejamento de vida mais realista e permitir o
O ORIGINAL.
FATORE
OBJETIVO: Estudar os fato
di
MÉTODOS: Estudo observacional, descritivo transversal. A amostra foi de conveniênci
consecutivamente atendidos nos a
Pu
p
R
d
na na biópsia muscular. A idade m
s
e 7 m
m
101
aconselhamento genético. Sendo ass portante a divulgação da doença,
especialmente entre os profissionais cuidadores de crianças.
P
aos serviços d
RELATED REASONS FOR THE DELAY IN THE DIAGNOSIS OF DUCHENNE
MUSCULAR DYSTROPHY. THE FAMILY’S POINT OF VIEW.
OBJECTIVE: Study the factors that, according to the relatives, are involved with the
delay in the Duchenne muscular dystrophy diagnosis.
METHODS: Observational sectional descriptive study, on a convenience sample
composed by the relatives of patients with definitive diagnosis of DMD, consecutively
assisted in the neuropediatric clinics of the Institute of Child Care and Pediatric Martagão
Gesteira of the Federal University of Rio de Janeiro, from 1989 through 2005.
RESULTS: Forty relatives of patients with definitive diagnosis of DMD, confirmed by
molecular analysis and/or absence of dystrophin in the muscular biopsy. The mean age of
the first symptoms was 2 years and 11 months (SD: 1 year and 9 months). The mean age of
the definitive diagnosis was 6 years and 10 months (SD: 2 years and 7 months). The
interval between the ages was 3 years and 10 months (SD 2 years and 7 months). Among
the factors listed by the relatives as related with the delay in the diagnosis, predominates
lack of recognition of the disease by the doctors.
CONCLUSIONS: We can possibly suggest the existence of problems in the medical
formation, which would justify not only the first symptoms recognition but the wrong and
late referral to a specialist. Such factors may delay the diagnosis. The early diagnosis of the
im, torna-se im
ALAVRAS-CHAVES: Distrofia muscular de duchenne, diagnóstico, acessibilidade
e saúde.
ABSTRACT:
102
disease is really important, because it’s the only way to assure these families a more
realistic plan of life and to allow the genetic counseling. Consequently, it becomes
are of children.
EYWORDS: Duchenne muscular dystrophy, diagnosis, health services accessibility.
INTRODUÇÃO
A Distrofia Muscular de Duchenne ( DMD ) é a doença neuromuscular mais
freqüente na faixa etária pediátrica. Apresenta uma incidência de 1 para cada 3500 recém-
nascidos do sexo masculino. A herança é recessiva ligada ao X, manifestando-se, portanto
em pacientes do sexo masculino e tendo as mulheres como portadoras.(1,2,3,4)
As manifestações clínicas podem iniciar de duas formas: atraso de
desenvolvimento motor, especialmente aquisição de marcha e/ou problemas de locomoção,
tais como: quedas freqüentes e marcha típica: anserina e digitígrada, dificuldades para
subir escadas e/ou levantar-se do chão. Notamos pseudohipertrofia de panturrilhas ao
exame físico. A fraqueza muscular é simétrica e progressiva, acometendo inicialmente a
musculatura dos membros inferiores até a perda da capacidade de deambulação,
posteriormente acomete a musculatura dos membros superiores e por fim a musculatura
intercostal, ocorrendo então dificuldade respiratória e o óbito, em geral na segunda década
de vida.(1,2,3,4,5)
A DMD tem seu diagnóstico dependente de exames complementares, tais como:
dosagem sérica de creatinofosfoquinase (CPK), que ao estar elevada, serve como triagem
para doença e pode estar elevada precocemente, o que poderia ser visto em testes de
triagem neonatal; eletroneuromiografia que apresenta um padrão miopático, localizando
assim a doença no músculo. O diagnóstico definitivo depende da análise molecular do gene
important to publish and reinforce knowledge about the disease, specially between the
professionals who take c
K
103
da distrofina, Xp21, onde podem estar presentes deleções, duplicações ou mutações de
ponto; ou da biópsia muscular pela ausência da distrofina.(2,6)
Atualmente, ainda é considerada uma doença sem cura, existem estudos em
andamento, que são promissores tanto com terapia gênica como com o uso de células –
spiratória e uso de corticóide.(4,6)
O diagnóstico precoce dest extrema importância, a fim de
camin
o diagnóstico
trofina na biópsia muscular ou por caso confirmado na família por estes
étodos
tronco. O tratamento atual consiste em métodos paliativos, tais como: fisioterapia motora e
re
a doença é de
en har estas famílias para aconselhamento genético e permitir às mesmas um
planejamento mais realístico de vida. A literatura médica nos mostra que existe demora no
diagnóstico de DMD, os motivos não estão elucidados. O presente trabalho tem como
objetivo levantar os fatores que, na opinião dos familiares, levam à demora n
de Distrofia Muscular de Duchenne.
METODOLOGIA
Trata-se de um estudo observacional, descritivo transversal. A amostra foi de
conveniência, sendo o principal critério de inclusão ser responsável por menino com
diagnóstico definitivo de DMD, consecutivamente atendidos nos ambulatórios de
neuropediatria do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), no período de 1989 à 2005.O diagnóstico
definitivo de DMD necessariamente confirmado ou por achado de deleção de DNA ou por
ausência de dis
m era critério adicional, sendo excluídos aqueles que não aceitassem participar do
estudo.
Os responsáveis foram chamados por carta ou na consulta para participar da
pesquisa, que foi feita através de entrevista, baseada em um questionário semi-estruturado
com perguntas claras e objetivas, abordando as seguintes questões: idade dos primeiros
104
sintomas e caracterização destes como atraso psicomotor e/ou como outras dificuldades
motoras; idade do diagnóstico definitivo; a existência de demora ou não no diagnóstico
ização dos exames complementares.
RESULTADOS
Preencheram os critérios d s dos 118 pacientes com Distrofia
m 3 meninos, não havia sintomas por ocasião do diagnóstico. Em 87% dos casos o
imeiro
definitivo da doença na opinião dos responsáveis; levantamento dos fatores alegados como
relacionados pela demora; existência de acompanhamento por pediatra, por ocasião dos
primeiros sintomas e do diagnóstico; existência ou não de demora no atendimento com
especialista e dificuldades para real
Os dados foram coletados em formulário específico, que foram armazenados e
analisados pelo programa Excel e epiinfo.
O projeto ao qual se vincula este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa do IPPMG em 31 de maio de 2005, e foram cumpridas as normas da resolução
196/96 do Conselho Nacional de Saúde e suas complementares.
e inclusão 90 paciente
Muscular, atendidos nos ambulatórios de neuropediatria do IPPMG. Destes, 40
responsáveis aceitaram participar do trabalho.
A idade média dos primeiros sintomas foi de 2 anos e 11 meses (± 1ano e 9
meses),a do diagnóstico definitivo, de 6 anos e 10 meses (± 2 anos e 7 meses), gerando um
intervalo médio entre a idade dos primeiros sintomas e a idade do diagnóstico definitivo,
tempo para o diagnóstico, de 3 anos e 10 meses (± 2 anos e 7 meses).
Os primeiros sintomas foram caracterizados como atraso de desenvolvimento
psicomotor por 3 responsáveis, como dificuldade motora por 28 responsáveis e por ambos
por 6. E
pr sintoma foi reconhecido por um familiar.
105
A maioria dos responsáveis acharam que houve demora no diagnóstico
(60%,24/40). Dentre os responsáveis que alegam não ter havido demora no diagnóstico,
75% (12/16) dos pacientes apresentavam história familiar.
Os fatores alegados pelos responsáveis como relacionados à demora do
diagnóstico, estão descritos na tabela 1.
TABELA 1: Fatores alegados como relacionados à demora do diagnóstico.
Fatores n Percentual
Médicos não reconhecem a doença 16 66,7%
Demora nos exames 2 8,3%
Desconhecimento da família 2 8,3%
Não levam ao médico 8,3% 2
Não sabem informar 2 8,3%
Na época dos primeiros sintomas 35 pacientes eram acompanhados por pediatra. As
eis, pelos primeiros
ntomas
atribuições do pediatra aos primeiros sintomas, relatadas pelos responsáveis estão descritas
na tabela 2.
TABELA 2: Causas atribuídas pelo pediatra, segundo os responsáv
si da doença.
106
Causas atribuídas n
Variação normal do desenvolvimento 16
Falta de vitamina 2
Preguiça 6
Falta de estímulo 2
Obesidade 2
Mimo 2
Pirraça 2
Medo 1
Problema ortopédico 5
Problema neurológico 7
As recomendações feitas pelo pediatra, segundo os responsáveis estão descritas na tabela 3.
ABELA 3: Recomendações do pediatra, segundo os responsáveis, relativos ao primeiro
T
sintoma da doença.
Recomendações n
Nenhuma recomendação 4
Procurar neurologista 8
Procurar ortopedista 7
Aguardar 10
Estimular 1
Administrar vitaminas 1
Fazer exames 3
Não esquentar a cabeça 1
107
Entre os responsáveis entrevistad 37 (92,5%) afirmaram não ter havido
com ecialista. Dos responsáveis que alegaram
seram que existem poucos cais de referência e 1 afirmou que os locais
cia são longe de casa.
responsáveis entrevista 32 (80%) afirmaram não ter havido
na realização dos exames complementares e 8 afirmam ter havido dificuldade.
iculdades alegadas foram: exames não eram feitos no hospital onde eram
hados, resultados demoravam para chegar ou demora em marcar os exames.
DISCUSSÃO
iores, especulam os motivos de demora no diagnóstico de DMD, o
nta dados que confi am a existência da mesma. Na visão dos
oença. Apesar da precariedade de nosso sistema de saúde, dado esse confirmado pelo
o especialista ou na realização dos exames complementares,
r que talvez a dificuldade e ja no atendimento primário dos pacientes.
alho detectamos u idade média de 6 anos e 10 meses para o
sendo que a média da idade dos primeiros sintomas foi de 2 anos e
um intervalo entre os meiros sintomas e o diagnóstico definitivo
de. Esta demora no diagnóstico n restrita ao Brasil, outros países tais como
Unidos da América e países da ropa(8), já relataram esta demora, porém a
studo supera a dess países. No Chile, Avaria e colaboradores
do semelhante e encontraram ma idade média de diagnóstico de 5 anos e
ntre os primeiros sintomas e o diagnóstico de 2anos e 7 meses.(9)
marca encontrada nesse estudo, só não supera a marca de um estudo feito neste mesmo
os
dificuldade em conseguir atendimento esp
dificuldades, 2 dis lo
de referên
Entre os dos
dificuldade
As dif
acompan
Estudos anter
presente estudo aprese rm
responsáveis, o principal fator relacionado à demora é o desconhecimento médico da
d
Conselho Federal de Medicina(7), não há segundo os responsáveis dificuldades em
conseguir atendimento com
levando-nos a cre ste
No presente trab ma
diagnóstico definitivo,
11 meses, o que gera pri
muito gran ão é
os Estados Eu
marca atingida nesse e es
fizeram um estu u
7meses e um intervalo e
A
108
am rio, no período de 1989 à 2000, onde a idade média de diagnóstico foi de 7,5 anos
de idade.(2)
No presente estudo as dificuldades motoras, ou seja, quedas freqüentes,
dificuldades para subir escadas,
bulató
marcha diferente e dificuldades para levantar-se do chão,
domi
eiras
manifestações clínicas da DMD pod e desenvolvimento neuropsicomotor
a
emora
pre naram. Portanto esses sintomas devem ser valorizados, quando referidos na
anamnese e é de extrema importância que as crianças sejam observadas durante a consulta,
especialmente a marcha e a forma como levantam-se do chão. O ideal seria que em
crianças com estes sintomas fosse solicitado a dosagem sérica de CPK. As prim
em ser atraso d
e/ou dificuldades motoras após o segundo ano de vida.(5) Cerca de 30% dos pacientes com
DMD, apresentam também retardo mental(1,10)e por isso quando se investiga atraso de
desenvolvimento neuropsicomotor é importante constar da anamnese a idade em que a
criança começou a pronunciar as primeiras palavras.(8,11)Esse atraso mais abrangente do
desenvolvimento já foi questionado como causa de demora no diagnóstico, em outros
estudos.
A maioria dos responsáveis afirmaram que o principal fator relacionado com
d no diagnóstico definitivo da DMD é a falta de reconhecimento da doença pelos
médicos, muitos referiram que levaram seus filhos em vários médicos antes de serem
encaminhados ao especialista.
A história familiar abrevia o diagnóstico definitivo de DMD, haja vista que dos 16
responsáveis que negam demora no diagnóstico, 12 tinham história familiar. Três crianças
foram diagnosticadas ainda assintomáticas devido à história familiar. Em cerca de 30% dos
casos de DMD, não se observa história familiar, ou seja, são esporádicos e podem
corresponder à mutações novas do gene.(6) Por outro lado, um atraso no diagnóstico de um
109
caso pode resultar em nascimentos de irmãos também acometidos, sem que a família tenha
tido oportunidade de decisão consciente diante de aconselhamento genético.
co definitivo de DMD. Apesar disso, a maioria dos responsáveis negou
longe de casa, ou seja, relacionada com a acessibilidade
formação do médico generalista, que justificaria não só a falta de reconhecimento dos
Avaria e colaboradores, concluem em seu estudo, que a demora no diagnóstico
definitivo se deve, em parte à família que levam seus filhos ao médico tardiamente.(9) No
presente estudo, em 87% dos casos o primeiro sintoma foi reconhecido pela família.
Apenas 2 responsáveis que afirmam demora no diagnóstico,não levavam seus filhos ao
médico.
Donabedian definiu acessibilidade aos serviços de saúde como a oferta de
serviços e a sua capacidade de atender às necessidades de saúde de uma determinada
população. Esta acessibilidade apresenta duas grandes dimensões: a sócio-organizacional e
a geográfica. Acessibilidade sócio-organizacional inclui todas as ofertas de serviços e
geográfica tudo que possa ser medido por distância linear, como por exemplo: distância e
tempo de locomoção e custo da viagem.(12) Sabemos o quão precária é a acessibilidade em
saúde no nosso país, e isto poderia representar um fator determinante de demora no
diagnósti
dificuldades em conseguir atendimento com o especialista. Dos responsáveis que afirmam
dificuldades, 2 referem que existem poucos locais de referência para o atendimento, ou
seja, a dificuldade estaria relacionada com a acessibilidade sócio-organizacional e 1 afirma
que os locais de referência são
geográfica.
Apesar dos exames para diagnóstico definitivo de DMD, análise molecular e/ou
biópsia muscular, só estarem disponíveis em centros terciários de Medicina, a maioria dos
responsáveis nega dificuldades em realizá-los.
Pelo presente estudo, podemos sugerir que possivelmente existam problemas na
110
primeiros sintomas, bem como encaminhamentos equivocados e tardios ao especialista.
Tais fatores podem de fato retardar o diagnóstico. Novos estudos seriam necessários a fim
Sendo assim, torna-se importante a divulgação da doença e a necessidade da
1- Reed UC. Doenças Neuromusculares. Jornal de Pediatria. Volume 78. Suplemento 1.
Julho 2002. S99-S100.
2- Araújo APQC, Deco MC, Kloh BS, Costa MR, Góis FV, Guimarães AF. Diagnosis
delay of Duchenne Muscular Dystrophy. Rev. Bras. Saúde Materno Infantil. 2004, 4(2):
179-183.
3- Gianetti JG, Santos FPST. Miopatias. In:Fonseca LF, Pianetti G, Xavier CC.
Compêndio de Neurologia Infantil. Editora Medsi.2002.41:544-545.
4- Reed UC. Miopatias. In:Diament A, Cypel S. Neurologia Infantil.4 edição. Editora
Atheneu. 2005. 79: 1390-1397.
de averiguar a capacidade de reconhecimento dessa doença, e eventuais outras que
envolvam aspectos relativos ao desenvolvimento, por médicos generalistas e pediatras. O
diagnóstico precoce de DMD é de suma importância, pois é a única forma de garantir para
essas famílias um planejamento de vida mais realístico e permitir o aconselhamento
genético.
utilização do exame de triagem nos casos suspeitos, especialmente entre os profissionais
cuidadores de crianças.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
111
5- Leal MA, Aguilera AM, Zuno JAP, Romero SS, Góngora MCQ, Garcia AP.Relacion
entre el retraso del diagnóstico y lãs formas de inicio de la Distrofia Muscular de
Duchenne. Gac. Med. México. 1994. 130:459-464.
6- Zatz M. A biologia molecular contribuindo para a compreensão e a prevenção das
doenças hereditárias. Ciências e Saúde Coletiva. 2002.7(1)85-99.
7- SOS O SUS pede socorro. Jornal do Conselho Federal de Medicina. Número 167. Ano
XXII. Dezembro. 2007.
8- Mohamed K, Appleton R, Nicolaides P. Delayed diagnosis of Duchenne muscular
dystrophy. European Journal of Paediatric Neurology. 2000. 4:219-223.
- Avaria MA, Kleinsteuber KS, Herrera L, Carvalho P. Tardanza en el diagnóstico de la
istrofia Muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med. Chile.1999. 127: 65-70.
0- Takata RI. Estudos de deleções moleculares com sondas de cDNA ao longo do gene da
a USP. São Paulo/SP.1994.
1- Essex C, Roper H.Late diagnosis of Duchenne’s muscular dystrophy presenting as
global developmental delay.British Medical Journal. July 2001. v323 p37.
12- Travassos C, Martins M. Uma revisão sobre os conceitos de acesso e utilização de
serviços de saúde. Caderno de Saúde Pública. 2004. Suplemento 2: S190-S198.
9
D
1
distrofina. Tese. Instituto de Biociências d
1
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