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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
GIOVANY GOMES CAPISTRANO
AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA
VARIÁVEL COMUM
FORTALEZA
2015
GIOVANY GOMES CAPISTRANO
AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA
VARIÁVEL COMUM
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Medicina. Área de concentração: Doenças Crônicas e Degenerativas. Orientador: Prof. Dr. Alexandre Braga Libório.
FORTALEZA
2015
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação
Universidade Federal do Ceará
Biblioteca de Ciências da Saúde
C242a Capistrano, Giovany Gomes.
Avaliação da função renal em pacientes com imunodeficiência variável comum./ Giovany
Gomes Capistrano. – 2015.
50 f.: il. color.
Dissertação (mestrado). – Universidade Federal do Ceará, Faculdade de Medicina,
Departamento de Medicina Clínica, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Mestrado
em Ciências Médicas, Fortaleza, 2015.
Área de Concentração: Medicina.
Orientação: Prof. Dr. Alexandre Braga Libório.
1. Imunodeficiência de Variável Comum. 2. Rim. 3. Acidose Tubular Renal. I. Título.
CDD 616.614
GIOVANY GOMES CAPISTRANO
AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA
VARIÁVEL COMUM
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Medicina. Área de concentração: Doenças Crônicas e Degenerativas.
Aprovada em: ___/___/______.
BANCA EXAMINADORA
________________________________________ Prof. Dr. Alexandre Braga Libório (Orientador)
Universidade Federal do Ceará (UFC)
_________________________________________ Prof. Dr. Arnaldo Aires Peixoto Junior Universidade Federal do Ceará (UFC)
_________________________________________ Profa. Dra. Sônia Leite da Silva
Universidade de Fortaleza (UNIFOR)
Aos pacientes do Hospital das Clínicas.
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, José e Gláucia, sempre perguntando quando eu iria
começar o Mestrado.
À minha esposa, Grace, sempre perguntando quando eu iria concluir o
Mestrado.
E aos meus filhos, João, Tiago e Pedro, sempre perguntando quando eu
iria liberar o computador.
“Só sei que nada sei.”
Sócrates
RESUMO
A imunodeficiência variável comum (IDVC) forma um grupo heterogêneo de distúrbios
caracterizados por deficiência de anticorpos. O envolvimento renal na IDVC é descrito
apenas em casos clínicos, no entanto, não é possível determinar se todas essas
manifestações clínicas associadas a lesões renais são diretamente relacionadas com
IDVC ou apenas coincidências. Embora a mais apresentação mais comum de
doenças renais seja com redução significativa do ritmo de filtração glomerular (RFG),
quer na forma aguda (e geralmente reversível) ou crônica (quase sempre irreversível),
várias disfunções podem também afetar a função renal tubular. O objetivo do presente
estudo foi avaliar o padrão de função renal em pacientes IDVC através de testes de
função glomerular e tubular. Além disso, nós medimos o monocyte chemoattractant
protein (MCP-1) urinário, um biomarcador emergente para avaliar lesão inflamatória
renal. Este é um estudo transversal de 12 pacientes com diagnóstico de IDVC,
submetidos a acompanhamento clínico no Hospital Universitário Walter Cantídio da
Universidade Federal do Ceará. O estudo foi realizado de janeiro a julho de 2014.
Todos os pacientes com IDVC tiveram níveis normais de RFG estimada (eRFG)
(>90mL/min/1,73m2), com mediana de 106ml/min/1,73m2 (intervalo 90-212). Para
avaliar a integridade da barreira glomerular, a taxa de excreção urinária de albumina
foi medida e todos tinham valores na faixa normal. Não houve diferença dos valores
de MCP-1 urinário quando IDVC foram comparados com controles (47.914.5 vs.
42.17.1 pg/mg de creatinina, p=0,703). Comprometimento da capacidade de
concentração urinária, como demonstrado pela razão entre osmolalidade urinária e
plasmática (U/Posm) após 12h de privação de água e alimentos, foi observada nos
pacientes com IDVC. No que diz respeito à acidificação urinária, enquanto todos os
sujeitos de controle atingiram um pH urinário inferior a 5,3, nenhum paciente com
IDVC diminui o pH urinário para tais níveis em resposta à sobrecarga ácida com CaCl2,
caracterizando uma capacidade de acidificação urinária prejudicada. Nenhum
paciente apresentou bicarbonato sérico basal sob 22mEq/L, não sendo possível
diagnosticar acidose tubular renal completa. Este é o primeiro estudo a avaliar a
função tubular e glomerular renal em pacientes com IDVC. Foram observadas
deficiências em quase todos os pacientes em relação à capacidade de acidificação e
concentração urinária. Em conclusão, foi realizada a avaliação renal mais completa
até o momento em pacientes com IDVC. Não encontramos alterações na função
glomerular ou inflamação. Entretanto, foi detectada elevada prevalência de disfunção
tubular na IDVC, principalmente relacionada à capacidade de concentração e
acidificação urinárias.
Palavras-chave: Imunodeficiência comum variável. Função renal. Acidose tubular
renal.
ABSTRACT
Common variable immunodeficiency (CVID) forms a heterogeneous group of disorders
characterized by impaired antibody provision. Kidney involvement in CVID is described
only in cases reports. However, it is not possible to ascertain if all these kidney-
associated clinical manifestations are directly related to CVID or only coincidental
associations. Although the most common presentation of renal diseases is with a
significant reduction in glomerular filtration rate (GFR), either in its acute (and generally
reversible) or chronic (usually irreversible) forms, several disturbers can also affect
renal tubular function. The objective of the present study was to study the renal function
pattern in CVID patients through GFR and tubular function tests. In addition, we
measured urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), an emerging
biomarker to access renal inflammatory lesion. This is a cross-sectional study of 12
patients with diagnosis of CVID, undergoing clinical follow-up in the Hospital
Universitário Walter Cantídio from Universidade Federal do Ceará. The study was
conducted from January to July 2014. All CVID patients had normal estimated GFR
(eGFR) (> 90mL/min/1.73m2). The median eGFR was 106mL/min/1.73m2 (range 90 -
212). To evaluate glomerular barrier integrity, urinary albumin excretion rate was
measured and all had values into normal range. We also measured urinary MCP-1
level and there was no difference when CVID were compared with controls (47.914.5
vs. 42.17.1 pg/mg creatinine, p=0.703). Urinary concentration capacity defect, as
demonstrated by a lower U/POsm ratio was observed when comparing CVID patients
with controls after 12h of water and food deprivation. Regarding urinary acidification,
while all control subjects achieved a urinary pH less than 5.3, no CVID patients
decrease urinary pH to such levels in response to acid-loading with CaCl2,
characterizing an impaired urinary acidification capacity. No patient had baseline
serum bicarbonate under 22mEq/L, being not possible to diagnosis complete tubular
renal acidosis. This is the first study to evaluate glomerular and renal tubular function
in CVID patients. It was disclosed several impairments in almost all patients regarding
the capacity of urinary acidification and concentration. In conclusion, we performed the
most complete renal evaluation up to the moment in CVID patients. We find no
alterations in glomerular function or inflammation. However, we disclosed elevated
prevalence of tubular dysfunction in CVID, mainly related to urinary acidification and
concentration ability.
Keywords: Common variable immunodeficiency. Kidney concentrating ability. Renal
tubular acidosis.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 - QUADRO DE IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS. ................................................. 16
FIGURA 2 - FLUXOGRAMA DE SELEÇÃO DE PACIENTES ..................................................... 26
FIGURA 3 - QUADRO DE FÓRMULAS DA CHRONIC KIDNEY DISEASE EPIDEMIOLOGY
COLLABORATION (CKD-EPI) PARA ESTIMATIVA DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR
COM BASE EM CREATININA SÉRICA, RAÇA, IDADE E SEXO ........................................... 29
FIGURA 4 - GRÁFICO DE DISPERSÃO COM COMPARAÇÃO DE VALORES DE MCP-1
(CORRIGIDOS POR CREATININA URINÁRIA) DOS GRUPOS DE PACIENTES COM
IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM E DOS INDIVÍDUOS DO GRUPO CONTROLE ......... 32
FIGURA 5 - GRÁFICO DE DISPERSÃO PARA COMPARAÇÃO DE VALORES DE U/POSM DOS
GRUPOS DE PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM E DOS INDIVÍDUOS
DO GRUPO CONTROLE ........................................................................................... 33
FIGURA 6 - GRÁFICO SÍMBOLO/LINHA DO TESTE DE ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA COM CACL2 ..... 33
FIGURA 7 - TABELA DE COMPARAÇÃO DA VALORES DEMOGRÁFICOS E PARÂMETROS DE
FUNÇÃO RENAL ENTRE PACIENTES COM IMUNODEFICIÊNCIA VARIÁVEL COMUM E
CONTROLES SAUDÁVEIS ........................................................................................ 34
FIGURA 8 - TABELA DE DADOS DEMOGRÁFICOS ............................................................... 35
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
IgA Imunoglobulina A
IgG Imunoglobulina G
IgM Imunoglobulina M
OMS Organização Mundial de Saúde
DNA Deoxyribonucleic Acid
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
IDVC Imunodeficiência Variável Comum
HUWC Hospital Univarsitário Walter Cantídio
UFC Universidade Federal do Ceará
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein 1
RFG Ritmo de Filtração Glomerular
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 14
1.1 Aspectos históricos ......................................................................................... 14
1.2 Classificação atual das Imunodeficiências Humorais Primárias (BONILLA
et al., 2005) ............................................................................................................... 15
1.2.1 Imunodeficiências humorais (BONILLA et al., 2005; CONLEY;
NOTARANGELO; ETZIONI, 1999) ........................................................................ 17
1.2.1.1 Agamaglobulinemia Ligada ao X ......................................................... 18
1.2.1.2 Agamaglobulinemia Autonômica Recessiva ........................................ 18
1.2.1.3 Síndrome de Hiper-IgM Autossômica Recessiva ................................. 18
1.2.1.4 Hipogamaglobulinemia de Início Tardio (devido a mutação do ICOS) . 18
1.2.1.5 Síndrome de Imunodeficiência, Instabilidade Centrométrica e
Alterações Faciais .............................................................................................. 18
1.2.1.6 Deficiência Seletiva de IgA .................................................................. 19
1.2.1.7 Deficiência de Subclasse de IgG ......................................................... 19
1.2.1.8 Deficiência de Anticorpo Específico ..................................................... 19
1.2.1.9 Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância .................................... 19
1.2.1.10 Hipogamaglobulinemia Não Especificada ............................................ 20
1.3 Imunodeficiência Variável Comum ................................................................. 20
1.3.1 Acometimento renal na IDVC ...................................................................... 21
1.4 Avaliação da função renal ............................................................................... 22
1.4.1 Avaliação da função glomerular .................................................................. 22
1.4.1.1 Ritmo de filtração glomerular ............................................................... 22
1.4.1.2 Ritmo de filtração glomerular ............................................................... 22
1.4.2 Testes de função tubular ............................................................................. 23
1.4.3 Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) ............................................ 24
1.5 Pergunta de partida.......................................................................................... 25
1.6 Hipóteses .......................................................................................................... 25
1.7 Objetivos ........................................................................................................... 25
1.7.1 Objetivo Geral ............................................................................................. 25
1.7.2 Objetivos Específicos .................................................................................. 25
2 MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................. 26
2.1 Indivíduos (pacientes e controles) ................................................................. 26
2.2 Parâmetros Clínicos e Laboratoriais .............................................................. 27
2.3 Protocolo de Testes e Coleta de Exames ....................................................... 28
2.3.1 Avaliação da Função Renal ........................................................................ 28
2.3.2 Métodos analíticos ...................................................................................... 30
2.3.3 Métodos estatísticos ................................................................................... 30
3 RESULTADOS ................................................................................................... 31
3.1 Características dos controles ......................................................................... 31
3.2 Características dos pacientes ......................................................................... 31
3.2.1 Os pacientes com IDVC tem ritmo de filtração glomerular e barreira
glomerular seletiva normais ................................................................................... 31
3.2.2 Pacientes com IDVC tem alteração seletiva da função tubular renal .......... 32
4 DISCUSSÃO ...................................................................................................... 36
5 CONCLUSÃO .................................................................................................... 39
14
1 INTRODUÇÃO
1.1 Aspectos históricos
Na noite de Natal de 1891, uma jovem de Berlim internada na Clínica Bergmann
agonizava sufocada por difteria. Uma terapia experimental até então – soro do sangue
de ovelhas, portanto sem células – foi injetada na paciente, levando-a à cura. Esse
notório feito marcou o início de uma nova era no estudo da Imunologia, que até então se
baseara nas descobertas de Elie Metchnikoff, em 1882, que descreviam as células como
únicos atores na resposta e combate a antígenos. O descobridor da antitoxina diftérica,
Emil Adolf von Behring, lançou as bases do que chamou de “imunidade humoral” e
recebeu o Nobel de Medicina em 1901 por este feito (SIMMONS, 2004).
Em 1930, Arne Tiselius inventou o procedimento através do qual proteínas eram
submetidas a uma corrente elétrica e deslocadas em um meio. Quando o plasma
humano era submetido a esta técnica laboratorial – chamada de eletroforese – os
agrupamentos de proteínas, medidos através de técnica de Schlieren, foram nomeados
com as letras gregas α (alfa), β (beta) e γ (gama) de acordo com o local em que
permaneciam por ordem de mobilidade (TISELIUS, 1937). Essas frações eletroforéticas
continham proteínas com diferentes pesos moleculares, portanto completamente
distintas em função (BLACK, 1997).
Em 1939, o mesmo Tiselius e Elvin Kabat criaram um experimento no qual
ovalbumina era injetada em animais para gerar uma imunização específica. O plasma
era, posteriormente, inoculado com esta mesma proteína in vitro. O soro restante,
quando submetido a eletroforese, mostrava uma diminuição da região gama (TISELIUS;
KABAT, 1939). Foi assim descoberto o que se chamou de gamaglobulina. Em 1944,
Waldenstrom descreveu, utilizando técnica de imunoeletroforese e ultracentrifugação,
uma segunda imunoglobulina com características bioquímicas distintas. Notoriamente
maior, foi chamada de macroglobulina (WALDENSTRÖM, 1944). Nos anos 60, a
Organização Mundial de Saúde (OMS) padronizou a nomenclatura com o abandono da
letra grega da gamaglobulina, passando a ser chamada de imunoglobulina G ou,
simplesmente, IgG e denominando a macroglobulina como imunoglobulina M ou IgM
(FUDENBERG et al., 1971). As imunoglobulinas descritas após isso, continuaram
utilizando letras romanas maiúsculas na sua denominação (BLACK, 1997).
Pouco mais de uma década depois, todo esse conhecimento básico encontrou
15
aplicação clínica. Em 1952, o médico militar Coronel Ogden Carr Bruton descreveu o
caso de um garoto de 8 anos de idade, ectoscopicamente normal, porém com um incrível
histórico de 19 episódios de sepse desde os 3 anos. Seus registros de hemoculturas
comprovavam contaminação por oito tipos distintos de pneumococos em dez diferentes
internamentos. Apresentava, além de incapacidade de produzir anticorpos contra essas
bactérias, falha na imunização contra difteria, febre tifoide e parotidite infecciosa. Análise
laboratorial revelou completa ausência da fração gama na eletroforese sérica. Passou a
receber, então, administração de gamaglobulina humana na dose de 3,2g por mês em
injeções subcutâneas e, com isso, o paciente deixou de ter infecções de repetição
(BRUTON, 1952). Esse fato teve enorme repercussão não só no meio médico, mas
também na grande mídia americana – chegando a ser tema da revista Time (“Medicine”,
[S.d.]) (“Ogden C. Bruton Papers 1925-1994”, [S.d.]).
Em 1953, um internista que optou pela pediatria, professor da Harvard Medical
School, Charles Alderson Janeway descreveu o caso de uma paciente de 39 anos de
idade com bronquiectasias, infecções de repetição (pneumonias, sinusites e otites) e um
episódio de meningite por Haemophilus influenzae. Embora uma eletroforese de
proteínas séricas não tenha sido realizada (tratava-se de um exame de difícil acesso na
época, mesmo em Harvard), a agamaglobulinemia foi o diagnóstico presumido devido à
ausência de isohemoaglutininas no soro (critério utilizado até hoje) e à resolução do
quadro de infecções recorrentes após a instituição da terapia de substituição parenteral
de gamaglobulina (JANEWAY; APT; GITLIN, 1953). Este é aceito internacionalmente
como o primeiro caso de imunodeficiência variável comum descrito.
Entretanto, o nome “Imunodeficiência Variável Comum” só passou a ser usado na
década de 70 após sugestões feitas por um comitê da OMS (FUDENBERG et al., 1971).
Em uma tentativa de dividir as imunodeficiências primárias conhecidas até então,
agruparam as que não compartilhavam características mais específicas (como herança
genética ligada ao cromossomo X ou citopenias graves). Publicações seguintes em
grandes jornais, como Lancet (DOUGLAS; KAMIN; FUDENBERG, 1974) e New England
Journal of Medicine (GEHA et al., 1974), utilizaram o nome proposto, tornando-o padrão
desde então.
1.2 Classificação atual das Imunodeficiências Humorais Primárias
(BONILLA et al., 2005)
As imunodeficiências primárias são doenças raras quando analisadas
16
individualmente, mas o conjunto dessas patologias está presente em mais de 1 para
2.000 nascidos vivos. São classificadas atualmente de acordo com o mecanismo
imunológico primariamente comprometido e, portanto, divididas em: imunodeficiências
humorais, imunodeficiências celulares, imunodeficiências combinadas, desordens das
células fagocitárias e deficiências de complemento (Figura 1).
Figura 1 - Quadro de imunodeficiências primárias
Deficiência Humoral
Agamaglobulinemia Ligada ao X (Bruton)
Agamaglobulinemia Autossômica Recessiva
Síndrome Hiper-IgM Autossômica Recessiva
Hipogamaglobulinemia de Início Tardio
Síndrome de Imunodeficiência, Instabilidade Centrométrica e Anomalias Faciais
(ICF)
Imunodeficiência Variável Comum
Deficiência Seletiva de IgA
Deficiência de Subclasse de IgG
Deficiência de Anticorpos Específicos
Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância
Hipogamaglobulinemia Não Especificada
Imunodeficiência Celular
Defeitos do Eixo IL-12/IFN-γ
Candidíase Mucocutânea Crônica (gene AIRE)
Deficiência de CD-16
Linfocitopenia CD4+ Idiopática
Candidíase Mucocutânea Crônica (devido a defeito desconhecido)
Deficiência de Células NK (devido a defeito desconhecido)
Imunodeficiência Celular Não Especificada
Imunodeficiência Combinada
Imunodeficiência Combinada Severa (com associações genéticas estabelecidas)
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia-teleangiectasia e Desordens Relacionadas
Síndrome de DiGeorge
17
Síndrome Hiper-IgM
Síndrome Linfoproliferativa Ligada ao X
Síndrome de Verrugas, Hipogamaglobulinemia, Infecções e Mielocatexia
Defeitos da Regulação do NF-κB
Defeitos de Sinalização do Receptor Toll-like
Imunodeficiência Combinada Severa (devido a defeito desconhecido)
Imunodeficiência Combinada (devido a defeito desconhecido)
Desordens das Células Fagocitárias
Doença Granulomatosa Crônica
Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome de Griscelli
Deficiência de Adesão de Leucócitos
Deficiência de Grânulos Neutrófilo-específicos
Neutropenia Congênita Cíclica (Síndrome de Kostmann)
Neutropenia Ligada ao X (devido a mutação do gene WASP)
Síndrome Hiper-IgE
Deficiência de Complemento
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
Fator D
Fator H
Fator I
Properdina
Protease Associada à Lectina Ligada à Manose 2 (MASP2)
Fonte: adaptado de BONILLA et al., 2005
1.2.1 Imunodeficiências humorais (BONILLA et al., 2005; CONLEY;
18
NOTARANGELO; ETZIONI, 1999)
As deficiências de anticorpos (ou humorais) correspondem a aproximadamente
metade de todas as imunodeficiências primárias.
1.2.1.1 Agamaglobulinemia Ligada ao X
A maioria dos pacientes se apresentam com infecções bactérias recorrentes
(particularmente otite média, sinusite e pneumonia) nos primeiros 2 anos de vida. No
exame físico, há a característica ausência de linfonodos e tonsilas. Anormalidades
laboratoriais características são a agamaglobulinemia e a contagem muito baixa ou
ausente de células B; normalmente o IgG sérico é inferior a 2g/L, o nível de IgM e IgA
menor que 0,2g/L e a contagem de células B CD19+ periféricas abaixo de 2%. Há uma
alteração genética característica: a mutação do gene BTK (Bruton Tirosine Kinase). Esta
anomalia leva a ausência da proteína BTK. A terapia baseia-se na reposição periódica
de imunoglobulinas e frequente uso de antibióticos.
1.2.1.2 Agamaglobulinemia Autonômica Recessiva
Os pacientes acometidos são clínica e laboratorialmente indistinguíveis na
Agamaglobulinemia Ligada ao X, tendo o mesmo tratamento medicamentoso. A distinção
está em alterações genéticas diferentes da mutação do BTK.
1.2.1.3 Síndrome de Hiper-IgM Autossômica Recessiva
Caracterizada clinicamente por hiperplasia linfoide, infecções sinopulmonares e
gastrointestinais de repetição. Trata-se de um provável grupo de doenças com níveis
elevados de IgM associados a valores baixos ou normais de IgG e IgA. Ocorre em
associação a mutações no gene AICDA e UNG.
1.2.1.4 Hipogamaglobulinemia de Início Tardio (devido a mutação do ICOS)
Esta mutação genética foi detectada em paciente com diagnóstico prévio de
Imunodeficiência Variável Comum. No total, 9 casos foram descritos até agora, todos
oriundo da região da Floresta Negra na Alemanha. Embora apresentes as mesmas
infecções de repetição, não tem propensão a doenças autoimunes e linfoproliferativas.
1.2.1.5 Síndrome de Imunodeficiência, Instabilidade Centrométrica e Alterações
Faciais
Com pouco mais de 30 casos descritos, esta doença tem a característica
19
associação de anomalias faciais e infecções respiratórias de repetição. Mais
frequentemente apresentam hipertelorismo, dobras epicantais e nariz achatado. Retardo
de crescimento foi relatado em metade dos pacientes e comprometimento cognitivo foi
notado em dois terços dos casos. Existem características anomalias nos cromossomos
1, 9 e 16 resultantes de metilação anormal do DNA por mutação do gene DNA
metiltransferase 3B (DNMT3B).
1.2.1.6 Deficiência Seletiva de IgA
Definida como nível de IgA sérico inferior a 0,07g/L associado a valores normais
de IgG e IgM em pacientes com mais de 4 anos de idade em que outras causas de
hipogamaglobulinemia tenham sido excluídas. Esse valor de IgA é, na prática, igual a
zero. Níveis somente diminuídos não configuram critério para esta patologia. Tem
prevalência relativamente alta, acometendo 1 em cada 300 a 700 indivíduos. Embora a
maioria dos pacientes sejam assintomáticos, há uma relação com infecções de trato
respiratório e gastrointestinal (em torno de um terço dos casos), doenças autoimunes,
atopia e malignidade. Entre 20% e 25%, apresentam casos na família desta deficiência
ou de Imunodeficiência Variável Comum (alguns evoluem para esta patologia no decorrer
da vida).
1.2.1.7 Deficiência de Subclasse de IgG
Definida como valores anormalmente baixos de uma ou mais das 4 subclasses de
IgG (dois desvios-padrão abaixo da média ajustada para a idade), com valores de IgM e
IgG total normais. A IgA pode ser diminuída. Embora não seja consenso, esta doença
pode agrupar indivíduos com predisposição a infecções (principalmente sinopulmonares)
e alergias.
1.2.1.8 Deficiência de Anticorpo Específico
Esses pacientes são caracterizados por níveis de imunoglobulinas normais em
todas as classes e subclasses, mas apresentam inadequada produção de anticorpos IgG
a vacinas polissacarídicas. A conduta recomendada nestes casos, é a imunização com
vacinas conjugadas.
1.2.1.9 Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância
A passagem transplacentária de anticorpos maternos garantem níveis séricos de
IgG nos primeiros 3 a 4 meses de vida. Entretanto, em alguns casos, a produção de
20
anticorpos em níveis adequados pode demorar até 3 anos em alguns casos. Esse retardo
pode se associar com infecções recorrentes.
1.2.1.10 Hipogamaglobulinemia Não Especificada
Esta categoria engloba pacientes que, embora apresentem níveis séricos de
imunoglobulinas diminuídos, tenham respostas imunológicas satisfatórias. Desta forma,
não preenchem critérios para as outras formas de imunodeficiências humorais.
Por fim, o próximo item contempla a doença abordada neste estudo.
1.3 Imunodeficiência Variável Comum
A Imunodeficiência Variável Comum (IDVC) é a mais comum imunodeficiência
primária clinicamente relevante com prevalência estimada entre 1 caso em 50.000 a
200.000 habitantes com incidência reportada de 1 para cada 75.000 nascidos vivos
(BONILLA et al., 2005). A enorme heterogeneidade na apresentação clínica da IDVC
representa um desafio para médicos de atenção básica à saúde que têm mais
probabilidade de encontrar pacientes com a síndrome, devido à sua predisposição a
infecções. Atrasos no reconhecimento IDVC são comuns por conta da ideia equivocada
de que as imunodeficiências primárias são extremamente raras, que os distúrbios são
em grande parte restritos às crianças e que todos os pacientes são, invariavelmente,
debilitados ou gravemente doentes no momento da apresentação (CUNNINGHAM-
RUNDLES, 2003). A idade de apresentação da IDVC tem uma distribuição bimodal.
Alguns pacientes são acometidos na infância mas a maioria apresenta o quadro no início
da vida adulta e alguns anos após, embora alguns pacientes demorem até mais tarde.
Em uma das maiores séries de IDVC (n = 248), que incluiu pacientes com idade entre 3-
79 anos, a idade média de início dos sintomas foi de 23 anos para homens e 28 anos
para as mulheres, enquanto a idade média de diagnóstico foi de 29 anos e 33 anos,
respectivamente (CUNNINGHAM-RUNDLES; BODIAN, 1999). Na maior série já
publicada (n=2212), com dados de um banco de dados colaborativo, 33,7% dos
pacientes tiveram início dos sintomas antes dos 10 anos de idade, com retardo
diagnóstico médio de 4,1 anos (GATHMANN et al., 2014).
A definição mais aceita de IDVC inclui três características principais: a presença
de hipogamaglobulinemia de dois ou mais isotipos de imunoglobulinas (baixas taxas de
IgG juntamente com níveis baixos de IgA ou IgM), infecções recorrentes sinopulmonares
e comprometimento funcional na resposta de anticorpos (CUNNINGHAM-RUNDLES,
21
2003). Os critérios para esta última incluem isohemaglutininas ausentes, resposta pobre
a vacinas proteínas (difteria, tétano) ou de polissacarídeos (Streptococcus pneumoniae),
ou ambos. Além disso, pode haver outros achados clínicos, incluindo auto-imunidade,
doenças granulomatosas, e neoplasia (AMERATUNGA et al., 2014).
O principal objetivo do manejo terapêutico em IDVC é diminuir a morbidade e
mortalidade associadas com infecções recorrentes. Imunoglobulina intravenosa é eficaz
e é atualmente o principal tratamento para IDVC. Imunoglobulina intravenosa também
reduz a incidência de pneumonia e sérias infecções bacterianas recorrentes e e previne
a doença pulmonar crônica e meningoencefalite por enterovírus (QUARTIER et al., 1999).
Auto-imunidade e neoplasia associada com IDVC são comumente tratados como por
prática clínica padrão em pacientes sem IDVC, embora os riscos teóricos de
imunossupressão adicional existam. Em particular, o tratamento de doenças auto-imunes
e granulomatosas em IDVC apresenta um desafio terapêutico profundo. Os
corticosteróides são eficazes no combate a muitas das manifestações auto-imunes e
granulomatosas, mas os efeitos colaterais podem limitar a sua eficácia a longo prazo.
Nova geração de anticorpos monoclonais têm sido utilizados para tratar algumas das
complicações auto-imunes e granulomatosas em IDVC, mas nenhum ensaio clínico
randomizado sistemático duplo-cego, investigou sua eficácia e segurança (BONILLA et
al., 2005).
1.3.1 Acometimento renal na IDVC
A descrição associação de doença renal com IDVC é extremamente incomum e,
nos poucos relatos, relacionados a doença granulomatosa renal em associação com
IDVC (FAKHOURI et al., 2001). Uma paciente teve granuloma não caseoso renal
intersticial e glomerulonefrite com complexos de IgM e um padrão membranoproliferativo
(BENOIT et al., 2008). Outro paciente teve granulomas renais não caseosos em
associação com hipercalcemia (MEYER et al., 2005). Síndrome nefrótica responsiva a
corticoides também foi descrita (GARIMELLA-KROVI; PANNER; SPRINGATE, 2008).
Em um relato de caso, um paciente com deficiência seletiva de IgG evoluiu com
insuficiência renal por nefrite intersticial crônica e nefropatia membranosa precoce
(LEUNG et al., 2000). Uma garota de 15 anos de idade que desenvolveu insuficiência
renal e foi submetida a transplante, posteriormente foi diagnosticada com IDVC (HOGAN;
WILSON; MUCHANT, 1999). Recentemente, uma garota de 8 anos com diagnóstico
recente de IDVC evoluiu com insuficiência renal e, na biópsia, evidenciou-se nefrite
22
intersticial crônica (SARKAR et al., 2014).
Além dos relatos de casos, somente um estudo realizou pesquisa de distúrbios
renais em IDVC. Foi uma avaliação do ritmo de filtração glomerular através de fórmulas
baseadas em creatinina sérica (GASPAR et al., 2014) não sendo detectas alterações
significativas na filtração glomerular dos pacientes com IDVC.
1.4 Avaliação da função renal
1.4.1 Avaliação da função glomerular
1.4.1.1 Ritmo de filtração glomerular
A equação CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) é uma
nova equação, publicada em 2009, para estimar o ritmo de filtração glomerular (RFG)
em adultos maiores de 18 anos a partir dos seguintes dados: creatinina sérica, idade,
sexo e raça (LEVEY et al., 2009). O National Kidney Disease Education Program (EUA)
não fez uma recomendação sobre a aplicação geral dessa equação. A mesma está ainda
sendo validada e, ao mesmo tempo que oferece algumas melhorias para RFG estimada
entre 60 e 120 mL/min/1,73m2, não está claro se a implementação da CKD-EPI no lugar
da equação Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) alteraria a detecção ou
tratamento de pacientes com doença renal crônica clínica. No entanto, um laboratório
que relata valores numéricos de RFG>60 mL/min/1,73m2 deve considerar o uso da
equação CKD-EPI (“Estimating Glomerular Filtration Rate (GFR) - National Kidney
Disease Education Program (NKDEP)”, [S.d.]).
Obviamente que existem limitações no uso de creatinina como um marcador de
filtração glomerular e tanto as equações MDRD quanto CKD-EPI são baseadas na
creatinina sérica. Apesar de modesta redução no viés com a equação CKD-EPI, as
estimativas permanecem imprecisas, com algumas pessoas mostrando grandes
diferenças entre o RFG medida e estimada. Como todas as outras equações de
estimativa baseada em creatinina, elas sofrem de limitações fisiológicas de creatinina
como um marcador de filtração glomerular (SHEMESH et al., 1985).
1.4.1.2 Ritmo de filtração glomerular
Embora a membrana basal glomerular seja uma barreira muito eficaz para
grandes moléculas (como a maioria das proteínas do plasma), uma pequena quantidade
de proteína passa através dos capilares da membrana basal para o filtrado glomerular.
23
Algumas destas proteínas filtradas são degradadas e reabsorvida pelos túbulos
proximais, mas uma parte é excretada na urina (LEVEY; BECKER; INKER, 2015). O
limite superior da excreção proteica urinária normal é considerado como sendo
150mg/dia, que pode ser medida numa coleta de urina de 24 horas ou estimada por uma
amostra aleatória de urina para aferição da razão proteína/creatinina (valores>0,3 são
anormais); para a albumina, o valor normal máximo é de cerca de 30mg/dia. A excreção
da albumina entre 30 e 300 mg/dia (20 a 200mcg/min) é considerada microalbuminúria
e níveis mais elevados são considerados macroalbuminúria (INKER, 2014; LEVEY;
BECKER; INKER, 2015).
1.4.2 Testes de função tubular
Entre 90 e 99% da água filtrada (150-200L/24h) - correspondendo a 1,5-1,7kg de
cloreto de sódio em 24 horas - é reabsorvida nos néfrons, principalmente no túbulo
proximal (60-70%). Com o transporte ativo do NaCl para o interstício, concentrando a
medula renal, as moléculas de H2O passam, por osmose, através de canais específicos
na membrana plasmática (VERKMAN, 1992). Após grande absorção aquosa no túbulo
proximal, o processo é progressivamente reduzido na alça de Henle, o que gera diluição
do fluido tubular e concentração do interstício. O mecanismo osmótico é retomado no
túbulo distal, porém regulado em grande parte pela arginina vasopressina (AVP, ou
hormônio antidiurético – ADH) através da expressão de aquaporina na membrana
luminal (DEEN et al., 1994). O teste de função tubular mais simples na prática clínica é
a medição da osmolalidade de uma amostra miccional matinal, que geralmente excede
800 mosmol/L o que exclui defeito importante na concentração da urina. Dados mais
refinados, contudo, devem ser obtidos após padronização dos estudos com uso de
privação de líquidos por pelo menos 22 horas independente de ingesta de alimentos
sólidos (MILES; PATON; DE WARDENER, 1954). A osmolalidade máxima média é de
1057 mosmol/L em adultos normais, com 95% de confiança no intervalo 807 a 1407
mosmol/L (ISAACSON, 1960).
Considerando que o teste de restrição hídrica avalia conjuntamente a capacidade
renal de responder ao AVP e o do eixo hipotálamo-hipófise de produzir e secretar este
último, métodos com DDAVP (desamino-cis-1,8-D-arginina vasopressina) foram
desenvolvidos para uma avaliação mais direta da habilidade de concentração tubular
(CURTIS; DONOVAN, 1979). Entretanto, os valores obtidos são usualmente menores
que aqueles com restrição hídrica, com osmolalidade máxima entre 750 e 1150 mosmol/L
24
(intervalo de confiança 95%) (DE WARDENER, 1985).
Outro foco fisiológico a ser estudado é a capacidade renal de secretar íons de
hidrogênio, a qual influencia diversas outras funções, como o pH urinário, a excreção de
ácidos tituláveis tamponados por fosfato ou outros tampões e amônio. Os extremos
patológicos destas alterações são retratados nas acidoses tubulares renais. Para
alterações mais sutis, faz-se necessária a realização de testes de sobrecarga fisiológica,
como a administração oral de cloreto de amônio 0,1g/kg oral (WRONG; DAVIES, 1959).
Indivíduos normais são capazes de produzir urina com pH de 5,3 ou menos em pelo
menos uma amostra nas 6 horas seguintes. A urina deve ser preferencialmente coletada
após 2, 4 e 6h e o pH deve ser medido prontamente; caso não seja possível, a amostra
deve ser armazenada com óleo mineral. Após 4h, sangue venoso deve ser coletado para
avaliar se o bicarbonato plasmático foi reduzido para 18 mmol/L ou menos, caso contrário
o teste é considerado inválido. Cloreto de cálcio (2 mmol/kg) pode ser usado se os
indivíduos não tolerarem a náusea secundária ao cloreto de amônio (OSTER et al., 1975).
1.4.3 Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1)
Quimiocinas (citocinas quimiotáticas) são pequenas proteínas de ligação à
heparina que constituem uma grande família de peptídeos (60-100 aminoácidos)
estruturalmente relacionados às citocinas, cuja principal função é regular o tráfico celular.
A proteína quimioatraente de monócitos 1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)
é um fator quimiotáctico poderoso para os monócitos (DESHMANE et al., 2009). O
aumento da expressão renal do MCP-1 pode ocorrer em doença renal progressiva e
quando há infiltrado inflamatório intersticial (KIM; TAM, 2011).
25
1.5 Pergunta de partida
Existe alteração da função renal em pacientes com Imunodeficiência Variável
Comum com doença controlada?
1.6 Hipóteses
Em pacientes com Imunodeficiência Variável Comum:
Há alteração do ritmo de filtração glomerular.
Há alteração da barreira glomerular seletiva.
Há alteração da função tubular renal.
1.7 Objetivos
1.7.1 Objetivo Geral
Avaliar a função renal em pacientes com Imunodeficiência Variável Comum.
1.7.2 Objetivos Específicos
Em pacientes com Imunodeficiência Variável Comum:
Avaliar a função glomerular renal de pacientes através da estimativa do
ritmo de filtração glomerular e da pesquisa de marcadores de lesão da
barreira seletiva.
Avaliar a função tubular renal de pacientes através de provas funcionais,
avaliando capacidade de acidificação e concentração urinárias.
Quantificar a presença de marcador de inflamação específico (proteína
quimiotática de monócitos 1 [MCP-1]).
26
2 MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 Indivíduos (pacientes e controles)
Para este estudo transversal foram selecionados 12 pacientes (de um total de 14
pacientes acompanhados) com diagnóstico de IDVC que preencheram os seguintes
critérios de inclusão:
1. Não estar em uso regular de medicações que possam alterar a função tubular
renal (corticoides, inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio,
diuréticos, bloqueadores do receptor de angiotensina, acetazolamina e
anfotericina B);
2. Não estar em vigência de infecções agudas;
3. Estar em uso regular de imunoglobulina humana.
Um paciente foi excluído por contínuo de corticoide e outro por não fazer uso
regular de imunoglobulina. Todos são acompanhados pelo Serviço de Clínica Médica do
Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará.
Figura 2 - Fluxograma de seleção de pacientes
O grupo controle foi composto por 18 voluntários sadios e seus exames foram
realizados pelo Laboratório de Pesquisa em Nefrologia e Doenças Tropicais, no
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Universidade Federal do Ceará.
O estudo foi realizado entre janeiro e julho de 2014, no Centro de Infusão do
HUWC. O diagnóstico de IDVC já havia sido dado previamente pelo serviço assistente
contemplando os critérios da Pan-American Group for Immunodeficiency (PAGID) e
European Society for Immunodeficiencies (EGID) (CONLEY; NOTARANGELO; ETZIONI,
1999), ou seja, paciente masculino ou feminino com significante redução dos níveis
séricos de IgG (≥2 desvios-padrão abaixo da média para a idade) e redução, também
significante, dos níveis séricos de pelo menos um dos anticorpos IgM ou IgA, ainda
27
preenchendo os seguintes requisitos:
1. Início da imunodeficiência com idade superior a 2 anos de vida;
2. Isohemaglutininas ausentes, pobre resposta vacinal ou ambos; e,
3. Exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia.
Os pacientes estavam em tratamento regular de infusão de imunoglobulina
humana, a cada 4 semanas, sendo a dose inicial de 400mg/kg de peso continuamente
adaptada com o objetivo de manter a dose sérica de IgG acima de 5g/L, através de
aferições periódicas desta imunoglobulina nos dias próximos à infusão seguinte. O grupo
de pacientes com IDVC teve seus dados comparados aos de um grupo de 18 voluntários
saudáveis.
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUWC
(CAAE: 16532113.0.0000.5045), sendo conduzido em concordância aos parâmetros
operacionais preconizados pela Declaração de Helsinque da Organização Médica
Mundial e à resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde. Os participantes foram
submetidos a amplos esclarecimentos e entraram no estudo somente após assinarem
um formulário de consentimento livre (anexo).
2.2 Parâmetros Clínicos e Laboratoriais
Todos os participantes foram submetidos, na admissão ao protocolo, à consulta
médica e revisão do prontuário. Foram observados e registrados:
1. Idade e sexo;
2. Peso e altura;
3. Data aproximada de início dos sintomas de IDVC;
4. Data aproximada do diagnóstico de IDVC;
5. Quadro que levou à suspeita de IDVC, com qualificação dos sintomas em
a. Infeções de vias aéreas superiores de repetição;
b. Pneumonias de repetição;
c. Diarreia persistente.
6. Quantificações iniciais de IgG, IgM e IgA;
7. Data aproximada do início de infusão regular de imunoglobulina humana;
8. Alterações do quadro clínico após início de infusão regular de imunoglobulina
humana;
9. Detecção de alterações clínico-laboratoriais relevantes como
28
a. Bronquiectasias;
b. Esplenomegalia;
c. Diarreia persistente (não atribuída a infecção);
d. Doenças autoimunes; e,
e. Doenças neoplásicas.
Amostras de sangue venoso e urina foram coletados durante a realização dos
testes de função renal, sendo dosados:
1. Exames séricos:
a. Gasometria venosa (pH, pCO2 e HCO3-);
b. Osmolalidade;
c. Eletrólitos (Na+, K+, Cl-, Ca++ e fósforo);
d. Creatinina e ureia;
e. Proteínas (total e albumina);
f. Bilirrubinas (total e frações);
g. Fosfatase alcalina e alanina aminotransferase; e,
h. Ácido úrico.
2. Exames urinários:
a. pH;
b. Osmolalidade;
c. Eletrólitos (Na+, K+, Cl-, Ca++ e fósforo);
d. Creatinina e ureia;
e. Proteínas (total e albumina);
f. Ácido úrico; e,
g. MCP-1.
2.3 Protocolo de Testes e Coleta de Exames
Os pacientes eram inicialmente submetidos a jejum completo (líquidos e sólidos)
por 12 horas. Após isso, amostras de sangue e urina eram coletadas. A dieta era então
liberada, sendo administrado cloreto de cálcio (2mEq/Kg de peso) por via oral em
seguida. Após 4 horas, eram colhidas novas amostras de sangue e urina.
2.3.1 Avaliação da Função Renal
O ritmo de filtração glomerular (RFG) foi estimado pela fórmula CKD-EPI (LEVEY et al.,
2009), sendo considerado anormal quando ≤60 ml/min/1.73m2. Todos os pacientes foram
29
submetidos a jejum de água e sólidos por 12 horas.
Figura 3 - Quadro de Fórmulas da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) para estimativa do ritmo de filtração glomerular com base em creatinina sérica, raça, idade e sexo
Sexo Feminino
Cor Creatinina Fórmula
Negra ≤ 0,7 RFG = 166*(Cr/0,7)-0,329 * 0,993idade
Negra > 0,7 RFG = 166*(Cr/0,7)-1,209 * 0,993idade
Branca ≤ 0,7 RFG = 144*(Cr/0,7)-0,329 * 0,993idade
Branca > 0,7 RFG = 144*(Cr/0,7)-1,209 * 0,993idade
Sexo Masculino
Cor Creatinina Fórmula
Negra ≤ 0,9 RFG = 163*(Cr/0,9)-0,411 * 0,993idade
Negra > 0,9 RFG = 163*(Cr/0,9)-1,209 * 0,993idade
Branca ≤ 0,9 RFG = 141*(Cr/0,9)-0,411 * 0,993idade
Branca > 0,9 RFG = 141*(Cr/0,9)-1,209 * 0,993idade Ritmo de filtração glomerular (RFG), creatinina (Cr).
Fonte: LEVEY et al., 2009
Fração de excreção de sódio (FENa+) e fração de excreção de potássio (FEK+)
foram calculadas por fórmulas padronizadas:
𝐹𝐸𝑁𝑎+ = 100 ×𝑁𝑎+ 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑜 × 𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎
𝑁𝑎+ 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑜 × 𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎
𝐹𝐸𝐾+ = 100 ×𝐾+ 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑜 × 𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎
𝐾+ 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑜 × 𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎
A microalbuminúria foi determinada pela correlação entre albumina e creatinina
em amostra isolada de urina:
𝑀𝑖𝑐𝑟𝑜𝑎𝑙𝑏𝑢𝑚𝑖𝑛ú𝑟𝑖𝑎 (𝑚𝑔/𝑔) =𝐴𝑙𝑏𝑢𝑚𝑖𝑛𝑎 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎 (𝑚𝑔)
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎 (𝑔)
Valores acima de 30mg/g foram considerados anormais.
A capacidade de concentração urinária foi avaliada pela razão entre a
osmolalidade urinária e plasmática,
𝑈/𝑃osm =𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙𝑎𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑢𝑟𝑖𝑛á𝑟𝑖𝑎
𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙𝑎𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎
após 12 horas de privação total de líquidos e sólidos.
A capacidade de acidificação urinária foi estudada através da medição do pH
urinário (UpH) imediatamente antes (T0) e 4 horas após (T4) a ingestão de CaCl2 na dose
de 2 mEq/kg de peso (OSTER et al., 1975). Acidose metabólica induzida pela sobrecarga
de CaCl2 foi documentada pela redução da concentração de bicarbonato (HCO3) sérico
superior a 3mmol/L e pelo pH sérico < 7,35. A falha em reduzir o pH urinário para menos
30
de 5,3 quatro horas após ingesta de CaCl2 foi considerada compatível com alguma forma
de acidose tubular renal distal (BUCKALEW JR. et al., 1968). Todos os testes de função
tubular também foram realizados nos voluntários do grupo controle.
2.3.2 Métodos analíticos
Creatinina no plasma foi medida pelo método de Jaffe (BRÜCK et al., 2015). De
sódio e de potássio foram medidos por fotometria de chama (ALBERT et al., 2011). O
exame de urina foi determinado por proteinúria, glicosúria e cetonúria qualitativos,
usando tiras reagentes (Labistix, Lab. Ames, Milhas do Brasil). Sedimento urinário foi
analisado por microscopia óptica (BRÜCK et al., 2015). A microalbuminúria foi medida
por métodos imunoturbidimétricos (Tinaquant® Roche). A osmolaridade foi avaliada pela
depressão do ponto de congelamento (BRÜCK et al., 2015). pH do sangue e bicarbonato
foram determinados em um sistema de gás de sangue pH (AVL compact-1, instrumentos
médicos). A aferição do pH urinário foi feita com um medidor de pH (Quims, LTDA). Níveis
séricos de PCR foi medida por nefelometria (Dade Behring Inc., Newark, DE, EUA). MCP
- 1 na urina foi determinado por sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
(Tecnologia Boster Biológica, Fremont, CA, EUA).
2.3.3 Métodos estatísticos
Pacientes com IDVC foram comparados com o grupo controle. Foram utilizados o
teste exato de Fisher para analisar as frequências categóricas em grupos de pacientes.
As diferenças entre as duas variáveis contínuas independentes foram avaliadas por meio
t-test de Student ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado. Os dados foram
expressos em média ± erro padrão da média (EPM). P<0,05 foi considerado
estatisticamente significativo. Software SPSS para Windows, versão 10.0 (SPSS Inc.
Chicago, EUA) foi utilizado em todas as análises.
31
3 RESULTADOS
3.1 Características dos controles
Os 18 voluntários que participaram do estudo como controles (13 homens e 5
mulheres; faixa etária de 24 a 48 anos, com idade mediana de 30 anos) eram
declaradamente saudáveis e não faziam uso de medicamentos. Todos foram submetidos
a anamnese, exame físico e os mesmos exames laboratoriais dos pacientes estudados.
Nenhum controle foi excluído.
3.2 Características dos pacientes
O estudo incluiu 12 pacientes adultos com IDCV (7 homens e 5 mulheres; faixa
etária de 17 a 57 anos, com idade mediana de 28 anos) que foram acompanhados no
Hospital Universitário Walter Cantídio, Fortaleza, Ceará, Brasil. No início dos sintomas,
a idade média era de 16,5 anos (intervalo de 2 a 37 anos). Os sintomas observados no
início da doença foram repetidas infecções do trato respiratório (66,7%), diarreia
persistente (25%) e sinusite recorrente ou otite média (8,3 %). A média de idade no
momento do diagnóstico de IDVC foi de 20 anos (variando de 10 a 56 anos), com um
atraso mediano de 3 anos (variando de 0 a 37 anos). Quatro pacientes tinham
esplenomegalia. Nenhum paciente teve diagnostico de doença autoimune. O tempo
médio de duração da doença na época do estudo foi de 10 anos (intervalo de 1 a 38
anos). Todos os pacientes estavam sob infusão regular de imunoglobulina. Dados
demográficos e clínicos completos de pacientes com IDVC são mostradas na Figura 8 -
Tabela de dados demográficos.
3.2.1 Os pacientes com IDVC tem ritmo de filtração glomerular e barreira
glomerular seletiva normais
Todos os pacientes com IDVC tiveram ritmo de filtração glomerular normal (>90
mL/min/1,73m2). A mediana foi de 106 mL/min/1,73m2 (intervalo 90-212). Como
de integridade da barreira glomerular, a taxa de excreção urinária de albumina foi
e todos tinham valores na faixa normal. Também foi medido o nível de MCP-1 urinário
(um marcador do estado inflamatório - ver em discussão), não havendo diferença
os pacientes com IDVC foram comparados com os controles (4814,5 vs.
de creatinina, p=0,703) - veja
Figura 4 - Gráfico de dispersão com comparação de valores de MCP-1 (corrigidos por
32
creatinina urinária) dos grupos de pacientes com Imunodeficiência Variável Comum e dos
indivíduos do grupo controle
Figura 4 - Gráfico de dispersão com comparação de valores de MCP-1 (corrigidos por creatinina urinária) dos grupos de pacientes com Imunodeficiência Variável Comum e dos indivíduos do grupo controle
Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1); creatinina (Cr).
Fonte: Elaborado pelo autor.
3.2.2 Pacientes com IDVC tem alteração seletiva da função tubular renal
A comparação entre os pacientes com IDVC e o grupo controle não mostraram
diferenças em idade e ritmo de filtração glomerular. Defeito da capacidade de
concentração urinária, como demonstrado por uma menor razão U/Posm após o teste de
privação hídrica foi observada quando se compara pacientes com IDVC com os controles
– Figura 5. No que diz respeito a acidificação urinária, enquanto todos os sujeitos de
controle atingiram um pH urinário inferior a 5,3, não houve pacientes com IDVC com pH
urinário em tal nível em resposta à sobrecarga ácida com CaCl2, caracterizando
capacidade de acidificação urinária prejudicada (Figura 6). Nenhum paciente apresentou
bicarbonato sérico basal sob 22mEq/L, não sendo possível diagnosticar acidose tubular
renal completa.
33
Figura 5 - Gráfico de dispersão para comparação de valores de U/Posm dos grupos de pacientes com Imunodeficiência Variável Comum e dos indivíduos do grupo controle
Relação de osmolalidade urinária/osmolalidade plasmática (U/Posm),
imunodeficiência variável comum (IDVC). Fonte: Elaborado pelo autor.
Figura 6 - Gráfico símbolo/linha do teste de acidificação urinária com CaCl2
Após 4h (t4) nenhum dos pacientes com imunodeficiência variável comum
reduziu o pH urinário para menos de 5,3, enquanto que todos os indivíduos
saudáveis do grupo controle acidificaram normalmente a urina. IDVC
(imunodeficiência variável comum). Fonte: Elaborado pelo autor.
ID V C C o n tro le
1 .0
1 .5
2 .0
2 .5
3 .0
3 .5
4 .0
4 .5
U/P
os
mP < 0 .0 0 1
34
Foram avaliados também a manipulação tubular de outros eletrólitos (sódio,
potássio, cálcio e fósforo), mas todos os pacientes apresentaram valores séricos em
intervalos normais (Figura 7) e não foi possível detectar qualquer diferença significativa
na fração de excreção de tais eletrólitos em comparação com indivíduos controle.
Figura 7 - Tabela de comparação da valores demográficos e parâmetros de função renal entre pacientes com imunodeficiência variável comum e controles saudáveis
IDVC Controle p
Idade (anos) 32,4±4,1 31,6±1,8 0,840
RFG (ml/min/1,73m2) 121,0±10,4 112,2±2,8 0,762
TEAlb (mg/g) 4,4±1,1 3,1±1,1 0,040
FENa+ (%) 0,9±0,5 0,5±0,1 0,477
FEK+ (%) 7,0±3,3 5,6±0,8 0,180
FECa++ (%) 7,9±0,4 7,4±0,1 0,102
FECl- (%) 1,5±7,7 9,0±0,1 0,366
FEFósf (%) 6,4±3,3 6,2±0,7 0,028
U/Posm 2,5±0,2 3,4±0,1 0,001*
MCP-1 (pg/mg-Cr) 48,0±14,5 42,1±7,1 0,703 Resultados expressos em média ± erro padrão da média. Valores de
p calculados pelo teste de Mann-Whitney, exceto Idade e U/Posm (test t
de Student). Ritmo de filtração glomerular (RFG), taxa de excreção de
albumina (TEAlb), fração de excreção de sódio (FENa+), potássio
(FEK+), cálcio (FECa++), cloro (FECl-), fósforo (FEFósf), relação de
osmolalidade urinária/osmolalidade plasmática (U/Posm), monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1), imunodeficiência variável comum
(IDVC). Fonte: Elaborado pelo autor.
35
Sexo fe
min
ino
(f), sexo
masculin
o (m
), imun
og
lob
ulin
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(IgM
), co
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inic
ial o
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Baix
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Baix
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Norm
al
Baix
o
Baix
o
Baix
o
Baix
o
IgM
Sim
Não
Não
Não
Não
Não
Não
Sim
Não
Sim
Sim
Não
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5,6
5
5,3
9
5,3
2
5,7
1
5,4
9
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7
6,2
1
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3
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5
5,4
0
5,4
6
6,3
0
pH
urin
a
t4
3,2
4,1
2,5
3,4
2,4
2,6
1,1
2,3
1,4
2,3
2,1
2,4
U/P
osm
T0
212
114
91
98
96
93
138
98
144
129
149
90
RF
G
(mL
/min
/
1,7
3m
2)
1,1
4,2
3,2
3,5
2,6
3,5
4,2
5,1
4,5
4,4
16,0
0,8
Taxa d
e
excre
ção
de
alb
um
ina
(mg
/g)
11,3
42,2
16,1
12,8
18,3
4,7
89,5
45,8
31,5
91,7
178,9
32,9
MC
P-1
(pg
/mg
-Cr)
36
4 DISCUSSÃO
Este é o primeiro estudo a avaliar a função tubular e glomerular renal em pacientes
com IDVC. O principal achado do nosso estudo foi demonstrar que IDVC está fortemente
associada a disfunções tubulares renais funcionais específicas (por exemplo,
capacidade de concentração e acidificação urinárias prejudicadas). De fato, quase todos
os pacientes avaliados apresentaram ambos os distúrbios e todos foram incapazes de
acidificar adequadamente a urina.
Em revisão completa de literatura até a presente data, o único estudo a avaliação
dos distúrbios renais em IDVC, além relatos de casos, foi uma avaliação somente do
ritmo de filtração glomerular através de fórmulas baseadas em creatinina sérica
(GASPAR et al., 2014) e, assim como nos resultados do presente estudo, não houve
alteração significativa na filtração glomerular dos pacientes com IDVC. Ampliamos a
avaliação glomerular em tais pacientes com a medição taxa de excreção de albumina na
urina e com a aferição do MCP-1 urinário. Enquanto a taxa de excreção de albumina na
urina é amplamente reconhecida e utilizada na prática diária como um importante fator
de risco para a progressão do dano renal e alvo terapêutico (CERASOLA; COTTONE;
MULE, 2010), o MCP-1 urinário está emergindo como um potencial biomarcador para
monitorar a inflamação renal e também tem sido relacionado com prognóstico renal ruim
(KIM; TAM, 2011).
Nesta coorte, nenhum dos pacientes com IDVC teve alterações do ritmo de
filtração glomerular ou dos marcadores de inflamação ou dano da barreira de filtração
glomerular. Apesar de ter estudado um número relativamente baixo de pacientes, pode-
se sugerir que pacientes com IDVC estão em baixo risco de desenvolver insuficiência
renal grave em relação à função glomerular.
No entanto, quando a função tubular foi avaliada, surpreendentemente, foram
observadas alterações em quase todos os pacientes em relação à capacidade de
concentração urinária e em todos na capacidade de acidificação da urina. Nenhum dos
pacientes foi capaz de reduzir o pH urinário abaixo 5,3 após sobrecarga ácida oral. Para
verificar se o nosso teste acidificação urinária foi realizado de forma adequada, todos os
indivíduos do grupo controle foram submetidos ao mesmo teste e reduziram
adequadamente pH urinário em todos os casos. Uma vez que todos os pacientes com
IDVC tinham níveis basais de bicarbonato sérico normais (> 24mEq/L), pode-se verificar
que estes doentes têm acidose tubular renal distal incompleta (ATRDi). Na ATRDi, a
37
excreção de ácidos pelos rins é mantida numa taxa igual à geração sistêmica de ácidos.
Isto é conseguido por um aumento na excreção de amônio, que compensa a redução da
excreção de ácido titulável causada pelo elevado pH urinário. Assim, os pacientes com
esta desordem são capazes de manter uma concentração normal de bicarbonato no soro.
Embora pacientes com IDVC mantenham os níveis de bicarbonato no soro normais,
osteoporose precoce (WEGER et al., 1999) e nefrolitíase recorrente (ARAMPATZIS et
al., 2011) podem complicar a evolução destes pacientes com ATRDi.
A segunda função tubular comprometida em pacientes com IDVC foi a capacidade
de concentração urinária. Os pacientes com IDVC apresentaram concentrações urinárias
máximas – após 12 horas de privação de água e comida – mais baixas que as do grupo
controle. Apesar de não terem sido medidos os níveis séricos de hormônio antidiurético
(ADH), o fracasso dos pacientes com IDVC em alcançarem altos níveis de osmolaridade
urinária (semelhante ao que foi alcançado pelos indivíduos do grupo controle após jejum
completo de 12 horas) sugere fortemente que há uma resposta tubular incompleta ao
ADH. Embora esses pacientes tenham apresentado valores de osmolaridade normais na
linha de base e não se queixam de poliúria, esta incapacidade para atingir a
concentração urinária máxima pode predispô-los a hipovolemia e desidratação em
condições de estresse.
É um desafio sugerir qualquer mecanismo para estas alterações tubulares em
pacientes com IDVC e, até o momento, só podemos propor possíveis caminhos. Foram
demonstradas alterações semelhantes em pacientes com hanseníase (OLIVEIRA et al.,
2008), onde o envolvimento renal é melhor descrito e relacionado com a deposição de
imunocomplexos. Esta também é uma possível explicação nos pacientes com IDVC,
uma vez que geralmente apresentam infecções de repetição. Alternativamente, tem sido
descrito que pacientes com IDVC podem desenvolver positividade transitória para
anticorpos anti-SSA devido a transmissão passiva por meio da infusão de imunoglobulina
humana (VAN DER MOLEN et al., 2014). Considerando que acidose tubular renal distal
é uma característica clínica comum na síndrome de Sjogren (PESSLER et al., 2006), é
possível que transmissão passiva de autoanticorpos, como os anti-anidrase carbónica II,
pode estar relacionada com alguns aspectos da disfunção tubular em tais pacientes.
Nossos pacientes não tiveram positividade detectada a autoanticorpos testados de rotina,
no entanto, não foram testados para a presença de anti-anidrase carbônica II.
A principal limitação do presente estudo é a nossa incapacidade para progredir no
entendimento da fisiopatologia das disfunções tubulares renais encontradas nos
38
pacientes com IDVC. Estudos avaliando presença de anticorpos direcionados aos
componentes tubulares renais através de imunohistoquímica e estudos morfológicos
adicionais a partir de biópsias renais contribuiriam para uma compreensão mais
adequada acerca do envolvimento renal na IDVC.
Em conclusão, foi realizada a avaliação renal mais completa até o momento em
pacientes com IDVC e trouxe informações inéditas sobre a doença.
39
5 CONCLUSÃO
Não foram encontradas alterações na função glomerular (tanto na filtração quanto
na barreira seletiva) ou inflamação. No entanto, foi observada elevada prevalência de
disfunção tubular nos pacientes com IDVC, principalmente relacionada à capacidade de
acidificação e concentração urinárias, demonstrando importante alteração tubular renal
nestes indivíduos.
40
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44
ANEXOS
45
Termo de consentimento livre e esclarecido
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO
SERVIÇO DE CLÍNICA MÉDICA
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, Giovany Gomes Capistrano, responsável pela pesquisa Avaliação da Função Tubular Renal em Pacientes com Imunodeficiência Variável Comum, estou fazendo um convite para você participar como voluntário deste estudo.
Esta pesquisa pretende avaliar alterações sutis nos rins dos pacientes com esta patologia. Acredito que ela seja importante porque pode demonstrar precocemente distúrbios que poderiam comprometer não só os rins, mas também outros órgãos através de patologias que tem em comum alterações tubulares.
Para sua realização será feito o seguinte: 1- Você será submetido a um jejum de 12 horas (sem ingerir líquidos ou comer
sólido); após isso será colhida uma amostra de urina e duas de sangue venoso;
2- Em seguida você vai ingerir uma solução de Cloreto de Cálcio em um copo
de 50ml (neste momento será liberada a sua dieta);
3- Após mais 4 horas serão coletados, novamente, 1 amostra de urina e 2
amostras de sangue e será finalizada a coleta de suas amostras para este estudo.
Além do desconforto do jejum prolongado (12 horas), é possível que após a ingestão da solução de Cloreto de Cálcio, você sinta náuseas e dor epigástrica. Caso isto aconteça você imediatamente receberá medicações adequadas para controle destes sintomas. Geralmente, há algum incômodo com a punção para a coleta de sangue como o surgimento de dor no local, vermelhidão e manchas roxas (equimoses) que também serão prontamente avaliadas e tratadas. Embora você já seja usuário costumeiro de Imunoglobulina Humana endovenosa, vale ressaltar que este medicamento pode, em casos raros, apresentar reações alérgicas, motivo pelo qual deve ser feito em centro especializado.
O benefício que espero com este estudo é um melhor conhecimento da sua doença e da forma como ela se expressa em seu organismo. É importante esclarecer que, caso você decida não participar, isto em nada prejudicará o seu tratamento ou a relação entre médico e paciente.
Durante todo o período da pesquisa você tem o direito de tirar qualquer dúvida ou pedir qualquer outro esclarecimento, bastando para isso entrar em contato comigo através do meu número de telefone celular (85 99923870) ou com o Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC).
Em caso de algum problema relacionado com a pesquisa você terá direito à assistência gratuita que será prestada por este estabelecimento. Você tem garantido o seu direito de não aceitar participar ou de retirar sua permissão, a qualquer momento, sem nenhum tipo de prejuízo ou retaliação, pela sua decisão.
As informações desta pesquisa serão confidenciais, e serão divulgadas apenas em eventos ou publicações científicas, não havendo identificação dos voluntários, a não ser entre os responsáveis pelo estudo, sendo assegurado o sigilo sobre sua participação. O material biológico coletado será analisado em centros de pesquisa da Universidade Federal do Ceará.
46
Não é de meu interesse que você tenha qualquer gasto extra para participar deste estudo, motivo pelo qual estou realizando-o em um momento que você já viria ao HUWC para receber medicamento ou participar de atendimento ambulatorial.
Autorização:
Eu, _________________________________________________, após a leitura deste documento e ter tido a oportunidade de conversar com o pesquisador responsável, para esclarecer todas as minhas dúvidas, acredito estar suficientemente informado, ficando claro para mim que minha participação é voluntária e que posso retirar este consentimento a qualquer momento sem penalidades ou perda de qualquer benefício.
Estou ciente também dos objetivos da pesquisa, dos procedimentos aos quais serei submetido, dos possíveis danos ou riscos deles provenientes e da garantia de confidencialidade e esclarecimentos sempre que desejar. Diante do exposto, expresso minha concordância de espontânea vontade em participar deste estudo.
Assinatura do voluntário Assinatura de uma testemunha
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste voluntário para a participação neste estudo.
47
Parecer do Comitê de Ética
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: Avaliação da Função Tubular Renal em Pacientes com Imunodeficiência
Variável Comum
Pesquisador: Giovany Gomes Capistrano
Área Temática:
Versão: 1
CAAE: 16532113.0.0000.5045
Instituição Proponente: Universidade Federal do Ceará/HOSPITAL UNIVERSITARIO
WALTER
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 471.818
Data da Relatoria: 04/11/2013
Apresentação do Projeto:
Trata-se de um estudo transversal em 14 participantes de pesquisa portadores de Imunodeficiência
Comum Variável e 14 participantes sem a patologia. A Imunodeficiência Comum Variável é
doença imunológica que se manifesta por infecções de repetição geralmente sino-pulmonares,
ocasional doença autoimune e raro comprometimento renal. O pesquisador pretende estudar
através de provas de função renal e pela evidencia de biomarcadores se há comprometimento renal
de portadores de Imunodeficiência Comum Variável antecipando a possibilidade de diagnosticar a
doença granulomatosa que pode estar associada.
Objetivo da Pesquisa:
Primário - Avaliar a função tubular renal em participantes da pesquisa com Imunodeficiência
Comum Variável.
Secundário- Estudar a função renal através de provas de concentração urinária e por meio de
biomarcadores no soro.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Os riscos da presente pesquisa estão associados com a coleta de sangue para a pesquisa de
biomarcadores (venopunção) e o uso de substancias ingeridas pelo sujeito da pesquisa para
avaliação dos túbulos as quais podem produzir náuseas. O benefício da pesquisa está relacionado
com o diagnóstico precoce da alteração renal, que geralmente se acompanha da complicação
chamada doença granulomatosa e doença autoimune que poderiam ser antecipadamente
diagnosticadas.
48
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
A pesquisa é viável e não apresenta óbice de natureza ética à sua execução carecendo apenas de
ajustes no TCLE.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Foram apresentados TCLE, Termo de Autorização do Hospital das Clinicas, e demais documentos
obrigatórios.
Recomendações:
No TCLE acrescentar possibilidades de incomodo com a punção para a coleta de sangue como o
surgimento de dor no local, vermelhidão e manchas roxas (equimose); especificar melhor para os
participantes da pesquisa sobre os inconvenientes relacionados com o uso de imunoglobulinas e
sobre ficar em jejum e o tempo que levará (em média) para as coletas de urina e sangue durante o
estudo.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Atendidas as recomendações, o projeto poderá ser executado.
Situação do Parecer:
Aprovado.
Necessita Apreciação da CONEP:
Não.
Considerações Finais a critério do CEP:
O pesquisador deverá apresentar relatório após término da pesquisa.
FORTALEZA, 28 de novembro de 2013
Assinador por:
Maria de Fatima de Souza
(Coordenador)
49
Aceitação para publicação em periódico
50