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UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
LABORATÓRIO DE TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PRODUTOS NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS
Alessandra Sousa Braz Caldas de Andrade
Ensaio farmacológico clínico com extrato das raízes do Panax ginseng C. A. Meyer no tratamento da fibromialgia.
João Pessoa – PB 2009
Alessandra Sousa Braz Caldas de Andrade
Ensaio farmacológico clínico com extrato das raízes do Panax ginseng C. A. Meyer no tratamento da fibromialgia.
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos do Centro de Ciências da Saúde / Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, da Universidade Federal da Paraíba, para obtenção do grau de DOUTOR EM PRODUTOS NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS (área de concentração: FARMACOLOGIA).
Orientadores: Profª Drª Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz Prof. Dr. Reinaldo Nóbrega de Almeida.
João Pessoa – PB 2009
A553e Andrade, Alessandra Sousa Braz Caldas de. Ensaio farmacológico clínico com extrato das
raízes do Panax ginseng C. A. Meyer no tratamento da fibromialgia / Alessandra Sousa Braz Caldas de Andrade.- João Pessoa, 2009. 121f.
Orientadores: Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz, Reinaldo Nóbrega de Almeida
Tese (Doutorado) – UFPB/CCS/LTF 1. Produtos Naturais. 2. Fibromialgia –
tratamento fitoterápico. 3. Panax ginseng C. A. Meyer.
DEDICATÓRIA
Ao meu filho, Davi: Razão da minha vida e que fez de mim um ser humano melhor.
AGRADECIMENTOS A Deus, por tornar possível a realização de mais um sonho; me dar forças nos
momentos necessários; fé nos momentos de angústia e luz nos momentos difíceis.
Ao meu esposo Émerson, pela paciência e apoio nos momentos de ausência e por
sempre acreditar em mim e nos meus projetos profissionais. Aos meus pais e toda a minha família, pela confiança e apoio; em especial minha
irmã Fabíola e seu esposo Thiago, professores doutores e pesquisadores exemplares.
À direção da pós-graduação, os professores, secretárias, colegas e amigos do
doutorado (em especial, Leandra Eugênia) que, de modo direto ou indireto, colaboraram para o término dessa tese.
Aos meus orientadores, os Professores Doutores Margareth de Fátima Formiga
Melo Diniz e Reinaldo Nóbrega de Almeida, pelo inestimável enriquecimento científico e ético adquiridos; pela confiança depositada no projeto, e por conduzir seu desenvolvimento com extrema competência.
À Professora Doutora em Reumatologia, Ana Patrícia de Paula: por fornecer
sugestões fundamentais e aceitar uma orientação à distância, realizada com primor e sabedoria.
À Profa. Dra. Liana Clébia Soares de Morais, pelo valoroso apoio na análise
estatística dos resultados do trabalho, e pela disposição em me ajudar e aos pós-graduandos sempre que necessário.
Aos Professores Doutores Wiliam Habib Chahade (meu eterno chefe e orientador) e
Ângela Luzia Branco Pinto Duarte (orientadora do mestrado), e tantos outros Reumatologistas ilustres, que me inspiraram e me forneceram subsídios teórico-práticos para alcançar mais este objetivo profissional.
Aos amigos Dr. Péricles Carneiro Vilhena e sua esposa Ângela Uchôa Vilhena,
proprietários da Clínica de Reumatologia e Reabilitação Motora na cidade de Santa Rita, onde coletei os dados do trabalho, fornecendo-me total apoio logístico e humano durante a realização da pesquisa.
Às funcionárias da Clínica, em especial à Sônia de Sousa, secretária e colaboradora
voluntária, fundamental para a concretização do projeto. Ao Laboratório Orient Mix do Brasil, pelo apoio financeiro ao projeto, fornecendo os
fármacos utilizados no estudo, com seriedade, competência e ética científica. E, finalmente, às pacientes que confiaram no projeto e na minha capacidade em
desenvolver um ensaio clínico de modo duplo-cego. A vocês, os meus mais sinceros agradecimentos.
RESUMO BRAZ, A.S. Ensaio farmacológico clínico com extrato das raízes do Panax ginseng C.A. Meyer no tratamento da fibromialgia. 2009. 121p. Tese. Laboratório de Teconologia Farmacêutica, da Universidade Federal da Paraíba, Brasil. A fibromialgia é uma síndrome dolorosa crônica que afeta até 5% da população mundial. Pode associar-se com distúrbios do sono, do humor e fadiga, e cursar com incapacidade funcional. Sua patogênese envolve distúrbio de modulação central da dor, comprometimento do sistema inibitório descendente e hiperatividade da substância P. O fármaco mais utilizado na sua terapia farmacológica é a amitriptilina, com melhora em até 50% dos casos. Há muito interesse dos pacientes sobre a medicina alternativa e complementar na terapia da fibromialgia. O Panax ginseng C.A. Meyer é uma erva utilizada pela medicina oriental há centenas de anos. Estudos pré-clínicos comprovaram a ação antinociceptiva dos seus metabólitos ativos (ginsenosídeos) sobre a dor induzida pela substância P, e demonstraram sua capacidade de inibir canais de cálcio nos neurônios da região dorsal medular. Ensaios clínicos sugeriram melhora da qualidade de vida e da fadiga com uso do ginseng. O estudo teve como objetivos: avaliar a eficácia terapêutica do extrato das raízes do P. ginseng no controle da dor, fadiga, qualidade do sono e ansiedade, e qualidade de vida na fibromialgia. Foram selecionadas 52 mulheres, com idades entre 21 e 60 anos, após preencherem os critérios de inclusão para o estudo. Foi desenvolvido um ensaio clínico, randômico, duplo-cego, controlado, por 12 semanas, comparando a ação do P. ginseng (100 mg/dia) com amitriptilina (25 mg/dia) e placebo. Variáveis avaliadas: dor, fadiga, qualidade do sono e ansiedade, por escala visual analógica (EVA); dor, por contagem dos pontos dolorosos; e melhora da qualidade de vida, por meio do Fibromyalgia impact questionnaire (FIQ). As pacientes foram avaliadas em 6 visitas, e os resultados foram dados em média ± EPM, utilizando ANOVA e pós-teste de Tukey. Trinta e oito mulheres concluíram o estudo, com média de idade de 43 anos. Não houve diferença significante nas características basais médias nos três grupos. Na EVA, observou-se: redução da dor no grupo do ginseng (p<0,0001), com melhora ≥ 30% a partir da 6ª semana de terapia; melhora da fadiga (p<0,0001), com redução ≥ 25% a partir da 6ª semana, e ≥ 40% na 9ª semana; e melhora do sono (p= 0,0003), reduzindo ≥ 40% a partir da 6ª semana de terapia. Nas três variáveis avaliadas na EVA, houve melhora em relação ao período basal, mas não houve diferença entre os três grupos. Com relação à ansiedade, o ginseng mostrou-se melhor em relação ao período basal (p<0,0001), mas foi inferior à amitriptilina (p<0,05), na comparação entre os grupos. O ginseng reduziu o número de pontos dolorosos e melhorou a qualidade de vida das pacientes (FIQ), ambos em relação ao período basal (p<0,0001), mas não houve diferença entre os grupos. O ginseng foi capaz de melhorar todos os parâmetros avaliados em relação ao período basal, mas não foi diferente do placebo ou da amitriptilina, e esta foi superior ao placebo e ao ginseng na melhora da ansiedade. Sua atuação benéfica nos parâmetros avaliados sugere a realização de novos ensaios clínicos, com amostras maiores, e/ou com dose maior do ginseng, para uma futura indicação como terapia complementar na fibromialgia. Palavras-chave: Fibromialgia, Panax ginseng C.A.Meyer, tratamento farmacológico.
ABSTRACT BRAZ, A. S. Pharmacological clinical study with roots Panax ginseng extract in the treatment of fibromyalgia. 2009. 121p. Thesis. Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Universidade Federal da Paraíba, Brazil. Fibromyalgia is a chronic painful syndrome that affects up to 5% of the population worldwide. It may be associated with sleep or mood disorders and fatigue, and progresses with functional disability. Its pathogenesis consists of disorders of central pain modulation, involvement of the descending inhibitory system and substance P hyperactivity. The drug most commonly used for treatment of this syndrome is amitriptyline, which leads to an improvement in up to 50% of cases. Patients are interested in trying alternative or complementary medicine for the treatment of fibromyalgia. Panax ginseng C.A. Meyer is an herb that has been used for hundreds of years in oriental medicine. Preclinical studies have confirmed the antinociceptive effect of its active metabolites (ginsenosides) on substance P-induced pain, demonstrating an ability to inhibit calcium channels in dorsal medullary neurons. Clinical trials have shown an improvement in quality of life and fatigue with the use of ginseng. The study had as objective to evaluate the therapeutic efficacy of the extract of P. ginseng roots in controlling pain, fatigue, sleep quality, anxiety and quality of life in fibromyalgia. Fifty-two women of 21-60 years of age, who fulfilled the inclusion criteria of the study, were selected. A randomized, double-blind, controlled clinical trial was carried out over 12 weeks to compare the effect of P. ginseng (100 mg/day) with amitriptyline (25 mg/day) and placebo. Variables evaluated were pain, fatigue, sleep quality and anxiety using a visual analogue scale (VAS); pain was evaluated using a tender points count and quality of life using the Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ). The patients were evaluated at six follow-up visits and results were expressed as means ± standard error (SE) of the mean using analysis of variation (ANOVA) and Tukey’s post-hoc test. Thirty-eight women with a mean age of 43 years concluded the study. There were no statistically significant differences between the three groups with respect to baseline characteristics. VAS revealed a reduction in pain in the ginseng group (p<0.0001) with an improvement ≥ 30% from the sixth week of treatment onwards, an improvement in fatigue (p<0.0001) with a reduction ≥ 25% on the sixth week and ≥ 40% on the ninth week; and an improvement in sleep (p=0.0003) with a reduction ≥ 40% in the frequency of this complaint by the 6th week of treatment. The VAS evaluation of pain, fatigue and sleep detected an improvement compared to baseline values; however, there was no statistically significant difference between the three groups. With respect to anxiety, an improvement occurred in the ginseng group compared to baseline (p<0.0001); however, amitriptyline treatment resulted in a significantly greater improvement (p<0.05). Ginseng reduced the number of tender points and improved patients’ quality of life, as evaluated by the FIQ, compared to baseline in both cases (p<0.0001); however, no difference was found between the groups. Treatment with ginseng resulted in an improvement in all the parameters evaluated compared to baseline; however, there was no difference between this group of patients and those using placebo and amitriptyline, and this one was more effective than placebo or ginseng in improving anxiety. The beneficial effect on all parameters evaluated suggests that further studies should be performed with larger sample sizes and/or higher doses of ginseng to evaluate this herb for future use as a complementary therapy for fibromyalgia. Key words: fibromyalgia; Panax ginseng C.A. Meyer; pharmacological treatment.
LISTA DE ABREVIATURAS ACR - American college of rheumatology
AMPA - Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico
ANVISA - Agência nacional de vigilância sanitária
ATPase - Adenosina trifosfatase
BPI - Brief pain inventory
CNS - Conselho nacional de saúde
DP - Desvio padrão
EUA - Estados unidos da américa
EVA - Escala visual analógica
FDA - Food and drug administration
FIQ - Fibromyalgia impact questionnaire
GABA - Ácido gama-aminobutírico
GH - Hormônio do crescimento
GPCR - Receptores tipo proteínas-transmembranares acopladas à proteína G
HAQ - Stanford health assessment questionaire
HT - Hidroxitriptamina
IASP- Associação internacional para o estudo da dor.
IHAQ - International health assessment questionaire
IL - Interleucina
IRSN - Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina
ISRS - Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
MHAQ - Modified health assessment questionaire
MPQ - Questionário McGill para avaliação da dor
MS- Ministério da saúde
NIH - National institute of health
NMDA - N-metil-D-aspartato
NO - Óxido nítrico
REM - Rapid eye movement
SAMe - S-adenosil-L-metionina
SCI - Síndrome do cólon irritável
SF-36 - Medical outcomes study short form-36
SUS- Sistema único de saúde
TCC - Terapia cognitivo-comportamental
TSH - Hormônio estimulante da tireóide
TNFα - Fator de necrose tumoral alfa
TP- Tender points
VHS - Velocidade de hemossedimentação
LISTA DE ILUSTRAÇÕES ILUSTRAÇÃO 1 Quadro 1. Dose e mecanismo de ação dos fármacos
utilizados na terapia da fibromialgia.
45
ILUSTRAÇÃO 2 Quadro 2. Classificação sistemática do gênero Panax.
51
ILUSTRAÇÃO 3 Figura 1. Foto ilustrativa das raízes do P. ginseng C.A. Meyer.
53
ILUSTRAÇÃO 4 Figura 2. Estrutura química básica dos ginsenosídeos.
53
ILUSTRAÇÃO 5 Foto 1. Frascos contendo as substâncias aplicadas no estudo.
66
ILUSTRAÇÃO 6 Figura 3. Fluxograma do estudo.
67
ILUSTRAÇÃO 7 Gráfico 1. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a dor segundo a EVA.
72
ILUSTRAÇÃO 8 Gráfico 2. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a fadiga segundo a EVA.
73
ILUSTRAÇÃO 9 Gráfico 3. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a qualidade do sono segundo a EVA.
74
ILUSTRAÇÃO 10 Gráfico 4. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a ansiedade segundo a EVA.
76
ILUSTRAÇÃO 11 Gráfico 5. Comparação da ansiedade nos três grupos: amitriptilina (n=13), placebo (n=13) e ginseng (n=12), segundo a EVA.
76
ILUSTRAÇÃO 12 Gráfico 6. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a dor segundo a contagem de pontos dolorosos.
78
ILUSTRAÇÃO 13
Gráfico 7. Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do ginseng (n=12) sobre a qualidade de vida, utilizando o FIQ.
79
LISTA DE TABELAS TABELA 1 Atividades profissionais das 38 pacientes do estudo.
70
TABELA 2 Características epidemiológicas e clínicas de cada grupo nas 38 mulheres que participaram do estudo (primeira consulta).
70
TABELA 3 Freqüência de efeitos colaterais/adversos nos três grupos a partir da primeira semana de tratamento.
80
SUMÁRIO RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE ABREVIATURAS
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE TABELAS
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 12
2. FIBROMIALGIA ..................................................................................................... 14
2.1. Definição ............................................................................................................ 14
2.2. Histórico ............................................................................................................. 14
2.3. Epidemiologia ..................................................................................................... 15
2.4. Etiopatogênese / Fisiopatologia ......................................................................... 16
2.4.1. Sistema nociceptivo na fibromialgia ................................................................ 18
2.4.2. Neurotransmissores e dor na fibromialgia ....................................................... 20
2.4.3. Anticorpos e citocinas ..................................................................................... 23
2.5. Manifestações clínicas ....................................................................................... 24
3. TRATAMENTO...................................................................................................... 27
3.1. Tratamento não farmacológico ........................................................................... 27
3.1.1. Exercícios físicos ............................................................................................. 27
3.1.2. Terapia cognitivo-comportamental .................................................................. 29
3.2. Terapia farmacológica e seus principais mecanismos de ação na fibromialgia . 30
3.2.1. Antidepressivos ............................................................................................... 30
3.2.2. Relaxantes musculares ................................................................................... 36
3.2.3. Anticonvulsivantes ........................................................................................... 37
3.2.4. Analgésicos de ação central ........................................................................... 40
3.2.5. Hipnóticos e sedativos .................................................................................... 41
3.2.6. Antagonistas dos receptores de serotonina (5-HT3) ........................................ 42
3.2.7. Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato ................................................ 43
3.2.8. Agonistas dopaminérgicos .............................................................................. 44
3.2.9. Outros fármacos .............................................................................................. 44
3.3. Medicina alternativa e complementar ................................................................. 46
3.3.1. Acupuntura ...................................................................................................... 47
3.3.2. Dieta, suplementos nutricionais e ervas terapêuticas (fitoterapia) .................. 48
4. Panax ginseng C. A. Meyer ................................................................................ 50
4.1. Características do ginseng como planta medicinal ............................................ 50
4.2. Estudos pré-clínicos com P. ginseng ................................................................. 54
4.3. Estudos clínicos com P. ginseng ........................................................................ 55
4.4. Panax ginseng e antinocicepção ........................................................................ 56
4.5. Efeitos adversos, interações com outras drogas e contra-indicações ................ 60
5. JUSTIFICATIVA .................................................................................................... 61
6. OBJETIVOS .......................................................................................................... 62
7. CASUÍSTICA E MÉTODOS .................................................................................. 63
7.1. Casuística .......................................................................................................... 63
7.2. Métodos ............................................................................................................. 64
7.3. Análise estatística .............................................................................................. 68
8. RESULTADOS ...................................................................................................... 69
8.1. Características dos pacientes selecionados ...................................................... 69
8.2. Avaliação da eficácia terapêutica do P. ginseng utilizando a Escala Visual
Analógica (EVA) ........................................................................................................ 71
8.2.1. Avaliação da dor .............................................................................................. 71
8.2.2. Avaliação da fadiga ......................................................................................... 72
8.2.3. Avaliação do sono ........................................................................................... 73
8.2.4. Avaliação da ansiedade/depressão ................................................................. 75
8.3. Avaliação da eficácia terapêutica do P. ginseng utilizando a contagem simples
de pontos dolorosos .................................................................................................. 77
8.4. Avaliação da eficácia terapêutica do P. ginseng utilizando o Fibromyalgia Impact
Questionnaire (FIQ) ................................................................................................... 78
8.5. Avaliação dos efeitos colaterais e/ou adversos .................................................. 80
9. DISCUSSÃO ......................................................................................................... 81
10. CONCLUSÕES ................................................................................................... 97
11. REFERÊNCIAS ................................................................................................... 98
ANEXOS ................................................................................................................. 122
APÊNDICES ........................................................................................................... 130
12
1. INTRODUÇÃO
Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor pode
ser definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a
uma lesão real ou potencial dos tecidos ou descrita em termos desta (MERSKEY;
BOGDUK, 1994). Também foi definida como uma sensação desagradável que alerta
o indivíduo de alguma ação danosa, ou potencialmente danosa ao organismo, por
parte de um agente externo ou de um processo mórbido interno (ARIAS, 2008).
A dor é considerada crônica quando persiste por mais de três meses. É um
dos problemas de saúde mais importantes na atualidade no Brasil e no mundo;
vivenciada por quase todos os seres humanos e considerada o quinto sinal vital. É a
principal causa de incapacidade física e funcional de pacientes afastados do
trabalho devido a quadros álgicos, e uma das maiores razões de procura por
assistência médica (TEIXEIRA; YENG, 2008).
Nos quadros dolorosos crônicos, sem patologia estrutural demonstrável, a dor
perde a função de alarme e passa a ser o núcleo fundamental do problema;
determinando importantes repercussões emocionais, cognitivas e trabalhistas que
implicam em uma série de transtornos na vida pessoal e no convívio familiar e social
do paciente (ARIAS, 2008).
Um exemplo clássico de patologia reumatológica que cursa com dor crônica é
a fibromialgia, causa mais comum de dor crônica e difusa na população dos Estados
Unidos da América (EUA) (DADABHOY; CLAUW, 2006). Embora sua patogênese
ainda não esteja totalmente esclarecida, para vários autores, as maiores evidências
apontam para um distúrbio de modulação central da dor ou um processamento
alterado do sistema nervoso central em resposta a um estímulo nociceptivo
(PILLEMER et al., 1997; STAUD et al., 2001; STAUD et al., 2005; NIELSEN;
HENRIKSSON, 2007; DADABHOY et al., 2008). Evidências recentes sugerem a
participação de fatores ambientais atuando em indivíduos geneticamente
predispostos no desenvolvimento dessa doença (BUSKILA; SARZI-PUTTINI, 2006).
Investigações da participação do sistema nervoso autonômico e do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal também sugerem uma função destes sistemas de resposta ao
estresse na vulnerabilidade para desenvolver a fibromialgia, ou na expressão dos
seus sintomas (DADABHOY et al., 2008).
13
A fibromialgia, por ser uma síndrome dolorosa crônica, cursa com um impacto
negativo importante na qualidade de vida dos pacientes (BURCKHARDT; CLARK;
BENNET, 1991; MARTINEZ et al., 1998; WOLFE et al., 2000; PERROT et al., 2003;
PICAVET; HOEYMANS, 2004; MARQUES et al., 2006). Seu tratamento inclui
mudanças no estilo de vida, tratamento não farmacológico e intervenções
farmacológicas objetivando o alívio da dor; melhora da qualidade do sono e dos
distúrbios do humor (CROFFORD; APPLETON, 2001).
A terapia farmacológica atualmente preconizada para essa doença tem
mostrado efetividade por curtos períodos e é dotada de consideráveis efeitos
colaterais. Aliado a isto, os pacientes têm dificuldades em permanecer em uma
terapia baseada só em exercícios e medicina física. Desta forma, há um grande
interesse por parte dos pacientes por uma terapia alternativa e/ou complementar, e
os médicos têm sido rotineiramente questionados sobre essas formas de tratamento
(CROFFORD; APPLETON, 2001).
14
2. FIBROMIALGIA 2.1. DEFINIÇÃO
A fibromialgia é definida como uma síndrome dolorosa músculo-esquelética
crônica, de etiologia não totalmente esclarecida, caracterizada pela presença de dor
difusa e pontos dolorosos ao exame físico, em geral, acompanhados por fadiga,
distúrbios do sono e do humor (WOLFE et al., 1990; HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN,
2002; GARCIA-CAMPAYO et al., 2009).
Na fibromialgia, tipicamente não há evidência clínico-patológica de
acometimento osteoarticular ou de partes moles, havendo discrepância entre a
sintomatologia referida e os achados nos exames laboratoriais e radiológicos.
Apesar de cursar com mialgias e de ser associada a alterações musculares que
sugerem dano mitocondrial, nenhuma anormalidade muscular ou eletromiográfica foi
efetivamente demonstrada nesta síndrome (SIMS et al., 1994; SIMS, 1998; MEASE,
2005).
A fibromialgia pode ocorrer sem associação com outra doença ou ocorrer
concomitantemente com artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e síndrome
de Sjögren, em 25%, 30% e 50% dos pacientes, respectivamente. Outras
associações incluem: síndrome da imunodeficiência adquirida (17%), diabetes
mellitus (17%), psoríase (8,3%), e em 7,4% dos pacientes em hemodiálise
(BRAMWELL et al., 2000; ANTÔNIO, 2002; PROVENZA et al., 2004).
2.2. HISTÓRICO
Historicamente, a fibromialgia vem sendo descrita desde a metade do século
XIX. Froriep (1850) descreveu a ocorrência de regiões musculares endurecidas e
dolorosas à palpação em alguns pacientes, e, em 1869, Beard relacionou fadiga
crônica e exaustão nervosa com dor difusa. No início do século XX, William Gowers
introduziu na literatura médica o termo “fibrositis” (fibrosite) ao descrever quadros
álgicos regionais lombares que se caracterizavam por uma sensibilidade dolorosa
aumentada à dígitopressão em determinados pontos específicos, associados à
presença de fadiga e distúrbios do sono. Este autor acreditava estar, na inflamação,
a causa da fibrose tecidual dessa doença, mesmo sem terem sido realizados
15
estudos histopatológicos (GOWERS, 1904). No mesmo ano, Stockman demonstrou
a existência de inflamação no tecido fibroso em biópsias de nódulos glúteos de
pacientes que apresentavam dor muscular, rigidez e fadiga (STOCKMAN, 1904).
Entretanto, vários estudos histopatológicos realizados posteriormente não confirmaram
seus achados (ABEL; SIEBERT; EARP, 1939; COLLINS, 1940; SLOCUMB, 1943; SIMS
et al., 1994; SIMS, 1998).
A descrição de fibrosite era confusa até meados da década de 60, não sendo
distinguida com clareza de formas localizadas de dor muscular. Em 1968, foi
definida como uma dor músculo-esquelética generalizada, acompanhada de fadiga,
sono ruim e hipersensibilidade à palpação de certos pontos localizados na inserção
de músculos e tendões (HAUN et al., 2001). No ano de 1977, Smythe e Moldofsky
descreveram os tender points, como pontos mais sensíveis à palpação em pacientes
com fibrosite do que em indivíduos normais. Posteriormente, Hench (1976) e Yunus
et al. (1981) propuseram a substituição do termo “fibrosite” por fibromialgia.
Em 1990, o American College of Rheumatology (ACR) estabeleceu os
critérios classificatórios para fibromialgia, com sensibilidade e especificidade
superiores a 80%. Tais critérios incluem: 1 - presença de dor difusa pelo corpo, com
duração mínima de três meses, definida como dor acima e abaixo da cintura, de
ambos os lados do corpo, que afete pelo menos um segmento do esqueleto axial e 2
- dor em 11 de 18 pontos dolorosos (tender points), durante uma palpação digital
realizada com uma pressão aproximada de quatro kg/cm2 (WOLFE et al., 1990).
A Universidade Federal de São Paulo, no ano de 1998, realizou um estudo
para validação desses critérios na população brasileira, quando ficou demonstrada
grande semelhança com os resultados obtidos pelo ACR em 1990, validando a
utilização daqueles critérios nas pacientes da população brasileira (HAUN et al.,
2001).
2.3. EPIDEMIOLOGIA
A fibromialgia é uma doença de distribuição universal, podendo acometer
indivíduos em qualquer faixa etária, com pico de incidência entre os 35 e 50 anos. A
maioria das pacientes que desenvolve fibromialgia é do sexo feminino (5-10:1). É
uma condição pouco observada em homens (0,5%) (WOLFE et al., 1994;
CAVALCANTE et al., 2006), e os estudos científicos sobre as características clínicas
16
e a severidade no sexo masculino são limitados, não havendo trabalhos com
amostras expressivas e em populações étnico-culturais diversas (BUSKILA et al.,
2000).
Estima-se que essa doença seja a terceira causa mais comum a levar um
indivíduo a procurar um médico. Sua prevalência é alta em idosos e pode acometer
também crianças (FELDMAN, 2004; CAVALCANTE et al., 2006). Os dados sobre a
prevalência dessa síndrome são variados, atingindo de 0,7% a 5% da população
geral (WOLFE et al., 1994; CAVALCANTE et al., 2006). Segundo Garcia-Campayo
et al. (2009), a fibromialgia ocorre em aproximadamente 2% da população geral e é
responsável por 15% das consultas a reumatologistas e 5% das visitas em médicos
de atenção primária à saúde. No Brasil, sua prevalência em alguns estudos varia
entre 2,5% e 4,4%, sendo a segunda causa mais comum de doença reumatológica
depois da osteoartrose (ASSUMPÇÃO et al., 2009).
2.4. ETIOPATOGÊNSE / FISIOPATOLOGIA
A patogênese da fibromialgia permanece incerta. No entanto, é sabido que
mecanismos patogênicos da dor e da hipersensibilidade dolorosa, associado a uma
permanente ou prolongada hipersensibilidade, podem enquadrá-la numa doença
que envolve o sistema nervoso nociceptivo (VIERCK, 2006). A vulnerabilidade para
o desenvolvimento de fibromialgia parece sofrer influência de fatores genéticos,
ambientais e hormonais (HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2002).
Evidências da participação genética na fisiopatologia da fibromialgia foram
verificadas em vários estudos (YUNUS et al., 1999; ARNOLD et al., 2004; MEASE,
2005; BUSKILA; SARZI-PUTTINI, 2006; DADABHOY et al., 2008). Há uma alta
agregação da doença em familiares de pacientes com fibromialgia. Parentes em
primeiro grau de indivíduos com esta condição, demonstraram um risco oito vezes
maior de desenvolvê-la do que a população geral (ARNOLD et al., 2004). O modo
pelo qual a doença é herdada é desconhecido, mas há descrição de associação
com polimorfismos de diferentes genes, em especial dos genes da proteína
transportadora de serotonina ou 5-hidroxitriptamina, do receptor dopaminérgico DR2
e da enzima catecolamina o-metiltransferase (MEASE, 2005; BUSKILA; SARZI-
PUTTINI, 2006).
17
Os polimorfismos gênicos presentes nos pacientes com fibromialgia afetam o
metabolismo ou o transporte de monoaminas, que possuem uma função crítica tanto
no processamento quanto na resposta ao estresse nos seres humanos
(DADABHOY et al., 2008). No entanto, estes polimorfismos não são considerados
específicos para fibromialgia, e parecem ocorrer também quando há uma
associação com desordens somáticas funcionais e depressão. Estudos prospectivos
com amostras mais expressivas do que as estudadas serão importantes para
determinar mais claramente a função da genética nessa enfermidade (BUSKILA;
SARZI-PUTTINI, 2006).
Nos indivíduos predispostos, fatores externos como estresse emocional,
processos infecciosos, especialmente virais (BUCHWALD et al., 1987; MOLDOFSKY;
SASKIN; LUE, 1988; FELDMAN, 1990; LEVENTHAL; NAIDES; FREUNDLICH,
1991; WHELTON et al., 1998) e traumas repetitivos ou físicos (acidentes, cirurgias,
entre outros) parecem contribuir para o aumento da transmissão nociceptiva
(FELDMAN, 2004). Weigent et al. (1998) postularam que o trauma físico estimularia
diretamente os nociceptores periféricos e a transmissão nociceptiva, por meio da
liberação de citocinas, e que a infecção e o estresse estimulariam indiretamente a
nocicepção, aumentando a produção do fator de crescimento neural que regula a
expressão da substância P pelas terminações nervosas sensitivas. Deste modo, a
substancia P contribuiria para a hiperexcitabilidade do corno dorsal da medula
espinhal via neurotransmissores excitatórios.
Fatores psicológicos ou psicossomáticos, atuando em indivíduos predispostos
a desenvolver fibromialgia, têm sido descritos especialmente em função da
ocorrência freqüente de alterações psíquicas nesse grupo de indivíduos. Entre eles
depressão (22%), fobia simples (12%), distimia (10%) e crises de angústia (7%).
Alguns pacientes têm histórico de abusos sexuais e maus tratos na infância
(BUSKILA; SARZI-PUTTINI, 2006), enquanto outros têm associado más condições
sociais. No entanto, tais fatores não representam, necessariamente, a causa
primária da hipersensibilidade dolorosa ou da fibromialgia (SUZUKI et al., 2004;
NIELSEN; HENRIKSSON, 2007). Há vários indicativos de um comprometimento no eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal na fibromialgia, à semelhança de outros tipos de síndromes de estresse
crônicos que perturbam o ciclo circadiano (ARIAS, 2008; DADABHOY et al., 2008).
Entres os indicativos do comprometimento deste eixo encontram-se a diminuição
18
dos níveis plasmáticos do cortisol diurno (McCAIN; TILBE, 1989; ADLER et al.,
1999; CROFFORD et al., 2004) e, menos frequentemente, a diminuição do cortisol
plasmático basal. No entanto, foi demonstrado que tais alterações também podem
ser observadas em pacientes com formas atípicas de depressão. Além disto, fatores
biopsicossociais que, por ventura, influenciem os níveis de cortisol nos indivíduos,
podem tornar tais dados inconsistentes (GUR et al., 2004).
A avaliação de outros componentes do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal na
fibromialgia tem-se mostrado inconsistente na literatura. As alterações dos níveis do
hormônio adrenocorticotrófico não se mostraram diferentes daqueles dos pacientes
controles saudáveis (ADLER et al., 1999; CROFFORD et al., 2004). Além disto,
mesmo tendo sido descrito associação da fibromialgia com déficit de secreção do
hormônio de crescimento (GH), mais estudos são necessários para validar tais
observações (PILLEMER et al., 1997).
A participação dos hormônios sexuais na fisiopatologia da fibromialgia é
sugerida em função da maior prevalência dessa patologia em mulheres. No entanto,
dois estudos realizados para determinar a associação entre sensibilidade dolorosa e
hormônios sexuais não mostraram resultados positivos (MacFARLANE et al., 2002;
OKIFUJI; TURK, 2006).
2.4.1 Sistema nociceptivo na fibromialgia
A dor é percebida quando um evento agressor causa excitação de
nociceptores em tecidos somáticos ou viscerais que, ativados, produzem potenciais
de ação em axônios aferentes. Estes nociceptores consistem em fibras nervosas
aferentes finas e mielinizadas, associadas com dores agudas ou primárias (A-δ:
velocidade de condução de 5m/s a 35 m/s), ou não mielinizadas, tipo C (0,5 m/s a 2
m/s), produtoras de dor secundária (surda e de intensidade progressiva). Ambas
provêm de neurônios dos gânglios da raiz dorsal e de neurônios sensitivos do tronco
cerebral, que emitem projeções centrais para o corno posterior da medula espinhal.
Na medula, há neurônios que se projetam para o tálamo pelo trato espino-talâmico,
e o tálamo envia neurônios para o córtex sensorial no giro pós-central, onde há a
percepção da dor (PRICE; STAUD, 2005).
Na fibromialgia, as fibras A-δ adquirem características similares às das fibras
tipo C, e mesmo um toque ou leve pressão na pele do individuo promovem dor. Em
19
muitos pacientes com essa síndrome, a dor difusa é precedida por dor músculo
esquelética crônica localizada, e a origem da dor pode ser nos músculos,
articulações e ligamentos (BENDTSEN et al., 1997).
Estímulos nas fibras tipo A-δ ou tipo C despolarizam as membranas dos
neurônios do corno posterior da medula, removem o íon magnésio (Mg2+) que
bloqueia o canal do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) no repouso, abrindo este
canal e permitindo o influxo do cálcio extracelular e a produção de óxido nítrico
(NO). O NO se difunde, promove grande liberação de substância P nas terminações
aferentes pré-sinápticas, e o corno posterior medular torna-se hiperexcitável
(STAUD, 2009). Ou seja, a ativação dos receptores do tipo NMDA mediada por
aminoácidos excitatórios (taquicininas, substancia P e neurocinina A) acentua a
despolarização sustentada e contribui para um aumento da descarga neuronal dos
neurônios do corno posterior da medula espinhal, em um processo conhecido como
windup ou somação dolorosa. A ativação prolongada dos receptores do tipo NMDA,
em nível central, promove modificações nas vias de sinalização celular e realça a
responsividade dos neurônios nociceptivos em um processo conhecido como
sensibilização central (PRICE; STAUD, 2005; CHILDERS; BAUDY, 2007).
A sensibilização dos neurônios transmissores de dor no sistema nervoso
central (sensibilização central), especialmente dos neurônios do corno posterior da
medula espinhal, é um evento normal na dor aguda. Este evento torna-se patológico
se for prolongado ou permanente; e isto ocorre na fibromialgia. A sensibilização
central permanente é considerada uma expressão da plasticidade neuronal em
neurônios primários e nos neurônios do corno posterior da medula espinhal
(NIELSEN; HENRIKSSON, 2007), em que a resposta nociceptiva envolve um
mecanismo de facilitação da transmissão sináptica. A participação dos receptores
NMDA na sensibilização do sistema nervoso central e no processamento da dor
alterado na fibromialgia foi demonstrada, uma vez que o uso de antagonistas destes
receptores (dextrometorfano e ketamina) mostrou atenuar, de modo dose-
dependente, a somação dolorosa (CLARK; BENNETT, 2000; PRICE; STAUD, 2005;
STAUD, 2009).
O receptor NMDA é da família de canais iônicos ativados por ligantes que,
quando ativados, permitem a passagem de sódio e de potássio através das
membranas (CHIZH; HEADLEY, 2005). Diferentemente dos receptores de outros
tipos de canais (kainato e o ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico -
20
AMPA), o receptor NMDA também permite a passagem do cálcio (Ca2+) através da
membrana, e pode afetar as vias de sinalização celular e os sistemas biológicos
(CHILDERS; BAUDY, 2007).
O Ca2+ é largamente reconhecido como tendo uma função fundamental na
regulação de vários processos biológicos. O influxo de Ca2+ ocorre através de duas
vias principais (BARRITT, 1999): os canais de Ca2+ dependentes de voltagem, que
são abertos por despolarização da membrana e os canais de Ca2+ ativados por
ligantes (PRADO, 2001). Um aumento transitório da concentração de cálcio no
citoplasma representa um passo chave para liberação de neurotransmisores e
modulação da excitabilidade da membrana celular. Além disto, esta alteração na
concentração citoplasmática do Ca2 depende da passagem deste ion através dos
canais de membrana, e do transporte por bomba de prótons com liberação de Ca2+
dos estoques internos (ZAMPONI; SNUTCH, 1998).
2.4.2. Neurotransmissores e dor na fibromialgia
Além do sistema transmissor nociceptivo ascendente e da sensibilização
central, citados acima, como fatores associados à hipersensibilidade desses
pacientes, há também a participação do sistema inibitório descendente, envolvendo
neurotransmissão serotoninérgica, noradrenérgica e opióide (DADABHOY; CLAUW,
2006; ARIAS, 2008). Na fisiopatologia da fibromialgia, há deficiência de serotonina e
norepinefrina, entre outros neurotransmissores, em nível espinhal e supra-espinhal,
e/ou uma hiperatividade de neurotransmissores excitatórios como a substância P,
principal responsável pela disseminação espacial da dor ao longo da medula
espinhal (HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2002).
A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é considerada um importante
neurotransmissor, embora seja encontrada em pequena quantidade no sistema
nervoso central - aproximadamente 1% a 2% do conteúdo total de 5-HT do
organismo (COOPER et al., 1996). É sintetizada a partir da hidroxilação do
triptofano, admitido dentro do neurônio serotoninérgico através da bomba de
recaptação do triptofano. Em seguida, este aminoácido sofre a ação da enzima
triptofano hidroxilase, para formar o seu metabólito intermediário, o 5-
hidroxitriptofano, que é convertido em 5-HT pela enzima aromática aminoácido
descarboxilase (DEAKIN et al., 1990).
21
A 5-HT (assim formada) é guardada em vesículas sinápticas para eventual
liberação na fenda sináptica. Depois de se acoplarem aos receptores pós-sinápticos,
as moléculas de serotonina são readmitidas pelo neurônio serotoninérgico pré-
sináptico, através da proteína transportadora de 5-HT (5-HT-transportadora), que
age como uma bomba de recaptação seletiva da serotonina. Uma vez dentro do
neurônio, a 5-HT é degradada pela monoaminoxidase (MAO), que converte este
neurotransmissor em seus metabólitos (DEAKIN et al., 1990).
A 5-HT exerce suas funções atuando em sete tipos específicos de receptores
(5-HT1-7), principalmente distribuídos no músculo liso, nas plaquetas, no cérebro e
no sistema nervoso periférico (RANG et al., 2004). No sistema nervoso central, a
serotonina é liberada pelos axônios da rafe no núcleo caudado e no corno dorsal da
medula espinhal. Atua como reguladora da nocicepção, tanto na medula espinhal
quanto no encéfalo, e níveis diminuídos de 5-HT ou de 5-hidroxitriptofano têm papel
relevante na amplificação da dor, nos distúrbios do sono e na depressão
(HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2002).
Os receptores 5-HT1A pré-sinápticos encontram-se no corpo celular e nos
dendritos, e são chamados de receptores somatodendríticos. Quando existe uma
diminuição de serotonina na região somatodendrítica, menos receptores 5-HT1A pré-
sinápticos se acoplam à 5-HT, causando um aumento do fluxo axonal, que resulta
numa liberação maior de 5-HT da região pré-sináptica e promove um feedback entre
a região somatodendrítica e sináptica. O receptor 5-HT1A pós-sináptico se localiza no
botão pós-sináptico, e está acoplado à proteína G inibitória (receptor com sete
segmentos transmembranares), que atua de duas formas: 1- inibe a atividade da
adenilciclase e a atividade da proteína transportadora de 5-HT, com inibição
neuronal; e 2 - abre canais de potássio e promove inibição da atividade neuronal por
hiperpolarização (DEAKIN et al., 1990).
Com exceção do receptor 5-HT3 (canal catiônico operado por ligantes), os
demais receptores serotoninérgicos são acoplados à proteína G. Os receptores 5-
HT1A são expressos como auto-receptores pelos neurônios serotoninérgicos
localizados na ponte e medula oblonga, possivelmente o alvo principal dos fármacos
que tratam de ansiedade e depressão (RANG et al., 2004).
A associação de fibromialgia com níveis reduzidos de serotonina é descrita
na literatura por vários autores. Russell et al. (1989) evidenciaram uma baixa
concentração de triptofano e de seis outros aminoácidos essenciais (alanina,
22
histidina, lisina, prolina, serina e treonina) no soro de vinte pacientes com esta
doença. Em 1992, os mesmos autores constataram uma redução no nível liquórico
do metabólito ácido 5-hidroxi-indolacético em pacientes com fibromialgia (RUSSELL
et al., 1992). Em 1997, Wolfe et al. também encontraram níveis mais baixos de
serotonina entre 31 pacientes com fibromialgia, comparando-os a um grupo
constituído de 261 pessoas não portadoras de fibromialgia: 63 sem dor, 87 com dor
localizada e 111 com dor difusa.
Outras síndromes dolorosas crônicas também apresentam associação com
baixos níveis de serotonina. Segundo Juhl (1998), esta redução seria apenas um
dos fatores a contribuir para a gênese da fibromialgia, que necessita de uma ampla
avaliação de outros aspectos implicados no seu desenvolvimento.
A substância P é um neuropeptídeo da família das taquicininas, amplamente
distribuídas no sistema nervoso, especialmente nos neurônios aferentes primários
nociceptivos e no corno posterior da medula. É liberada no fluido cérebro-espinhal
quando os axônios são estimulados; é considerado um neurotransmissor facilitador
da nocicepção e atua em receptores acoplados à proteína G, chamados de
receptores tipo um de neurocininas. Nestes receptores, a substância P produz
resposta despolarizante lenta na célula pós-sináptica, que cresce durante a
estimulação repetida, ativa sinapses interespinhais e sensibiliza neurônios espinhais
de segunda ordem. Este neurotransmissor parece aumentar a transmissão mediada
pelo receptor NMDA, resultando em influxo de cálcio e liberação de óxido nítrico
sintase. Após a atuação desta enzima, o NO liberado atua facilitando a transmissão
nervosa (RANG et al., 2004).
Vários autores demonstraram aumento significativo da substância P no líquor
de pacientes com fibromialgia em comparação aos controles sadios (VAEROY et al.,
1988; RUSSEL et al., 1994; WELIN et al., 1995; BRADLEY et al., 1996; RUSSEL,
1998). Em contraste, tais elevações não foram demonstradas em pacientes com
síndrome da fadiga crônica (EVENGARD et al., 1998), e a elevação da substância P
parece ser um marcador biológico de outras condições dolorosas crônicas, tais
como cefaléia crônica e dores crônicas na coluna e nos ombros, estes dois últimos
associados a traumas (DADABHOY et al., 2008).
Níveis do fator de crescimento neural e do gene do peptídeo relacionado à
calcitonina foram avaliados em pacientes com fibromialgia, ainda com poucos dados
23
na literatura e resultados inconclusivos (VAEROY et al., 1989; HOCHERL et al.,
2000).
2.4.3. Anticorpos e citocinas
A pesquisa de auto-anticorpos na fibromialgia tem sido realizada à procura de
marcadores biológicos que se associem a esta condição, especialmente em função
da sua freqüente associação com outras doenças reumatológicas e autoimunes.
Anticorpos anti-serotonina, anti-gangliosídeos e anti-fosfolipídeos mostraram-se
diferentes nos pacientes com fibromialgia em relação aos controles normais. No
entanto, sua aplicabilidade clínica ainda permanece incerta (KLEIN; BERG, 1995).
Anticorpos anti-serotonina têm-se mostrado elevados em três grupos
diferentes de estudo (KLEIN; BÄNSCH; BERG, 1992; KLEIN, BERG, 1995; WERLE
et al., 2001). Trabalhos envolvendo a pesquisa de anticorpos anti-gangliosídeos
mostraram-se controversos (WERLE et al., 2001), e a pesquisa de anticorpos anti-
núcleo, anti-tireoglobulina, anti-silicone e anti-ácido glutâmico desoxicarboxilase não
foram associados à fibromialgia. Portanto, segundo Dadabhoy e CLAUW (2006),
qualquer biomarcador ou anticorpo utilizado para pesquisa em pacientes com
fibromialgia deve ser avaliado com cuidado, utilizando vários grupos controles antes
de ser utilizado com segurança, uma vez que os resultados ainda são considerados
controversos.
Nos estudos envolvendo a fisiopatologia da fibromialgia, a dosagem da
interleucina oito (IL-8) demonstrou diferença em pacientes com fibromialgia em
relação aos controles, e seu aumento não se correlacionou com depressão nas
pacientes fibromiálgicas. A IL-6, citocina associada com várias doenças
reumatológicas autoimunes, esteve normal nos estudos realizados em pacientes
com essa doença (WALLACE et al., 1989; GUR et al., 2002). Entretanto, são
necessários mais estudos nesta área para melhores conclusões. 2.5. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As principais manifestações clínicas da fibromialgia incluem dor muscular
generalizada e dor em locais anatomicamente pré-determinados, os tender points.
Estes últimos representam um achado padrão ao exame físico dos pacientes,
24
diferenciando a fibromialgia de outros reumatismos extra-articulares (GRANGES;
LITTLEJONH, 1983; ANTÔNIO, 2002).
Mais de 80% dos pacientes com essa condição apresentam fadiga e
distúrbios do sono. A fadiga é mais intensa pela manhã, costuma ser exacerbada
por mínimo esforço físico e pode-se tornar incapacitante. Acredita-se que alterações
de neuromediadores e dos eixos endócrinos contribuam para o desenvolvimento da
fadiga (HAUN et al., 2001).
O sono é caracterizado por cinco estágios: 1, 2, 3, 4 e o sono Rapid Eye
Movement (REM). Os estágios de um a quatro são rotulados de sono não REM. O
sono se inicia no estágio um (principalmente representado por ondas cerebrais com
alta velocidade: ondas alfa). Poucos minutos após, avança para o estágio dois e, em
20 minutos, passa para os estágios três e quatro. Nestes dois últimos, o sono é mais
profundo e é chamado de sono delta, devido à grande quantidade de ondas
cerebrais mais lentas ao eletroencefalograma. Portanto, uma hora e meia após o
indivíduo ter adormecido, ele iniciará o sono REM, sono profundo, caracterizado por
baixa amplitude das ondas cerebrais e por supressão do tônus muscular esquelético
(MARTINEZ, 2005).
A alteração do sono mais comum no paciente com diagnóstico de fibromialgia
consiste na intrusão de ondas alfa em ondas delta; tendo como conseqüência um
sono não restaurador, que é observado em 76-90% dos pacientes. Adicionalmente,
há evidências de aumento da latência e/ou baixa eficiência do sono, além de
aumento na quantidade de estágio um do sono não REM (PROVENZA et al., 2004).
Outras alterações na qualidade do sono observadas nesses pacientes incluem
diminuição do sono REM, quantidade aumentada de despertares noturnos
intermitentes, apnéia do sono e síndrome das pernas inquietas (HAUN et al., 2001;
ROIZENBLATT et al., 2002).
Rigidez muscular e articular; parestesias sem padrão neuropático
característico (em especial nos membros superiores); sensação de edema nas
mãos; fenômeno de Raynaud; xerostomia; síndrome do cólon irritável; tonturas;
síndrome das pernas inquietas; precordialgia atípica e taquicardia são
manifestações clínicas que podem acometer 20% a 70% dos pacientes
fibromiálgicos (ANTÔNIO, 2002; FELDMAN, 2004). Sessenta e cinco por cento dos
pacientes apresentam disfunção têmporo-mandibular e 76%, cefaléia. Alterações do
25
humor são observadas em até 70% dos indivíduos, e depressão maior ocorre em
30% deles (FELDMAN, 2004).
A prevalência de desordens gastrointestinais funcionais em 100 pacientes
fibromiálgicos, comparado com 100 indivíduos controles, foi investigada na
Espanha. Os autores demonstraram que 98% dos pacientes com fibromialgia tinham
no mínimo uma desordem gastrointestinal funcional, comparado com apenas 39%
dos controles, sendo a síndrome do cólon irritável (SCI) altamente associada
(ALMANSA et al., 2009).
A SCI é definida como uma combinação de sintomas gastrintestinais crônicos
ou recorrentes, não explicados por anormalidades estruturais ou bioquímicas, a qual
é atribuída ao intestino e associada com sintomas de dor e distúrbio da defecação
e/ou sintomas de desconforto e distenção abdominal (AMERICAN
GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION, 1997).
Segundo Romano (1988), a síndrome pode ocorrer em 40% a 60% dos
pacientes com fibromialgia. Um estudo desenvolvido para determinar a prevalência
desta síndrome em pacientes portadores da fibromialgia, verificou que, entre 200
indivíduos, 134 (67% dos casos) apresentavam a SCI; entre esses, a maioria
apresentava o subtipo constipativo da moléstia (HELFENSTEIN Jr.; HEYMANN;
FELDMAN, 2006).
Outras manifestações descritas, recentemente, incluem hemorróidas e
epistaxes, observadas em 33% e 14,7% da população geral, respectivamente. Estas
alterações raramente são descritas como manifestações associadas à fibromialgia
(ZOPPI; MARESCA, 2008). Em um estudo realizado com 67 pacientes para avaliar
a ocorrência de sintomas acompanhando a fibromialgia, foram observados
hemorróidas em 44,6% dos pacientes e epistaxes em 50,7% dos indivíduos. Neste
estudo, os autores sugeriram que a ocorrência de tais alterações pode ter decorrido
de frouxidão do tecido conjuntivo observado nesse grupo de doentes (ZOPPI;
MARESCA, 2008).
Em função de toda a sintomatologia que acompanha essa doença, a
fibromialgia cursa com um impacto negativo importante na qualidade de vida dos
pacientes. Assim como em outras patologias dolorosas crônicas, costuma ser
avaliada através de questionários padronizados como o questionário de impacto de
qualidade de vida - Fibromyalgia impact questionnaire (FIQ), específico para
avaliação do impacto na qualidade de vida dos pacientes com fibromialgia e utilizado
26
para acompanhamento clínico desses pacientes por vários autores (BURCKHARDT;
CLARK; BENNET, 1991; MARTINEZ et al., 1998; WOLFE et al., 2000; PERROT et
al., 2003; PICAVET; HOEYMANS, 2004).
O FIQ envolve questões relacionadas à capacidade funcional, situação
profissional, distúrbios psicológicos e sintomas físicos dos pacientes com
fibromialgia. É composto por dez itens que, somados, atingem um escore final.
Quanto maior o escore, maior é considerado o impacto negativo da fibromialgia na
qualidade de vida dos indivíduos (MARQUES et al., 2006).
27
3. TRATAMENTO
O tratamento dos pacientes com fibromialgia inclui mudanças no estilo de
vida e intervenções não farmacológicas e farmacológicas objetivando alívio da dor,
melhora da qualidade do sono e da qualidade de vida, e alívio dos distúrbios do
humor (CROFFORD; APPLETON, 2001).
3.1. TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
Na fibromialgia, o tratamento não farmacológico convencional inclui,
basicamente, educação do paciente, atividade física aeróbica supervisionada e
terapia cognitivo-comportamental (ANGST et al., 2006; ARNOLD et al., 2009).
3.1.1. Exercícios físicos
Estimular a prática de atividade física por parte de pacientes com essa
doença tem como objetivos: melhorar ou manter seu condicionamento físico, trazer
bem estar emocional, melhorar os sintomas da doença, e melhora da saúde,
trazendo aos pacientes uma sensação de bem estar geral. Caminhadas de casa ao
trabalho, limpar a poeira da casa, retirar folhas da calçada, entre outras tarefas
domésticas, são consideradas formas produtivas de adicionar atividade física ao dia
dessas pacientes. Atividade física de intensidade moderada (caminhadas, dança e
bicicleta ergométrica) é considerada a forma ideal de atividade física nesses
pacientes (ROOKS, 2008).
Os programas de exercícios físicos promovem os maiores ganhos na
diminuição do impacto dos sintomas da fibromialgia na vida dos pacientes, em
especial os aeróbicos (BUSCH et al., 2003; BUSCH et al., 2008), sem carga e sem
grandes impactos para o aparelho locomotor, como a dança, a natação e a
hidroginástica. Os exercícios de baixa intensidade, ou aqueles em que o paciente é
capaz de identificar o limite de seu esforço e da sua dor, parecem ser os mais
efetivos. A atividade física apresenta um efeito analgésico por estimular a liberação
de endorfinas, funciona como antidepressivo e proporciona uma sensação de bem
estar global e de autocontrole (MARQUES et al., 2002; VALIM, 2004; HÄVERMARK;
LANGIUS-EKLÖF, 2006).
28
Indivíduos com fibromialgia, particularmente aqueles iniciando a prática de
exercícios físicos, devem realizar um programa de exercícios com intensidade de
leve a moderada, por no mínimo quatro semanas, e podem continuar
indefinidamente realizando exercícios com intensidade moderada, desde que o nível
de atividade executada não traga desconforto ou dolorimento excessivo nos
pacientes. Nestas situações, reduzir a intensidade e a duração dos exercícios, além
de aumentar o intervalo de dias entre estes, pode resolver ou aliviar o desconforto
(ROOKS, 2008).
Segundo Valim (2006), embora o exercício deva ser praticado
indefinidamente, o benefício ocorre apenas entre oito e dez semanas após o início
do programa, e continua aumentando até a vigésima semana, mas alguns pacientes
podem se sentir piores e com mais dores inicialmente. Há, segundo a autora, fortes
evidências de que o exercício aeróbico supervisionado reduza a dor, o número de
pontos dolorosos, a depressão, a ansiedade, e que melhore a qualidade de vida
além de outros aspectos psicológicos.
Um programa de exercícios costuma ser executado em três partes:
aquecimento, atividade física propriamente dita e relaxamento. O aquecimento é
importante nas pessoas com fibromialgia porque pode ajudar a reduzir a rigidez
associada com a doença, e, para muitos, o próprio aquecimento promove um
condicionamento para a realização de outras atividades aeróbicas. As atividades
físicas habitualmente vão sendo realizadas gradualmente, seguidas de treino de
resistência. São realizadas de acordo com as condições de cada indivíduo.
Exercícios de flexibilidade e atividades leves ou de recreação, principalmente
quando feitos de forma coletiva, ou mesmo realização de leitura, escutar músicas,
ioga, entre outras formas de relaxamento, também são descritas associadas à
melhora de alguns pacientes (ROOKS; KATZ, 2002; SILVA; LAGE, 2006; ROOKS,
2008).
No ensaio clínico realizado por Munguía-Izquierdo e Legaz-Arrese (2007), o
exercício físico em água aquecida, feito três vezes por semana durante 16 semanas,
foi um tratamento eficaz em reduzir a dor e a severidade da fibromialgia. Melhorou
também a função cognitiva em mulheres adultas que não realizavam atividades
físicas previamente, e que tinham sintomatologia dolorosa importante ao iniciar o
estudo.
29
3.1.2. Terapia cognitivo-comportamental
Em pacientes com limitação física importante por dor ou dificuldade para
realizar exercícios, ou ainda com alterações no humor, uma intervenção psicológica
e/ou psiquiátrica se faz necessária. As terapias cognitivo-comportamentais (TCC)
(JOAQUIM; SOARES; GROSSI, 2002; EDINGER et al., 2005), especialmente
combinando com exercícios aeróbicos, alongamentos e educação familiar, têm
obtido ótimos resultados (HÄVERMARK; LANGIUS-EKLÖF, 2006; MUNGUÍA-
IZQUIERDO; LEGAZ-ARRESE, 2007).
Estudo randômico e controlado, realizado em 60 pacientes com fibromialgia,
avaliou a eficácia da TCC em pacientes com fibromialgia. No ensaio, todos os
pacientes receberam 25 mg/dia de amitriptilina, sendo que metade fez TCC e outra
metade usou apenas o medicamento. Os resultados mostraram que a TCC foi eficaz
nesses pacientes, quando usada associada com a farmacoterapia (FALCÃO et al.,
2004).
30
3.2. TERAPIA FARMACOLÓGICA E SEUS PRINCIPAIS MECANISMOS DE AÇÃO NA FIBROMIALGIA
3.2.1 - Antidepressivos:
No tratamento farmacológico da fibromialgia, os agentes mais utilizados são
os antidepressivos (HÃUSER et al., 2009). Entre eles, há os antidepressivos
tricíclicos, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) e os
inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSNs). O efeito analgésico
dos agentes antidepressivos parece estar relacionado ao seu impacto sobre a
serotonina e/ou a norepinefrina, mediando vias descendentes inibitórias da dor no
cérebro e na medula espinhal (OFFENBAECHER; ACKENHEIL, 2005;
GOLDENBERG, 2007).
a - Inibidores de recaptação de serotonina e/ou de noradrenalina – antidepressivos tricíclicos:
Os antidepressivos tricíclicos representam um grupo importante de
antidepressivos de uso clínico, cujos principais exemplos são os cloridratos de
amitriptilina, imipramina, clomipramina e doxepina. São aminas terciárias
rapidamente desmetiladas in vivo, dando origem às aminas secundárias (imipramina
em desmetilimipramina, e amitriptilina em nortriptilina), que são ativas e podem ser
administradas como fármacos propriamente ditos. Os antidepressivos tricíclicos
aumentam a concentração sináptica de serotonia e/ou norepinefrina no sistema
nervoso central, e uma maior disponibilidade destes neurotransmissores na fenda
sináptica reduz a sinalização dolorosa (ABELES et al., 2008). São capazes de
promover analgesia em pacientes sem qualquer sintoma depressivo (SINDRUP et
al., 2005).
Os efeitos psicofarmacológicos dos antidepressivos tricíclicos são bastante
diferentes entre os pacientes com ou sem depressão maior. Enquanto podem trazer
melhora do humor para aqueles com depressão, podem manter inalterados ou
provocar diminuição do humor em pacientes sem tal distúrbio (GODFREY, 1996).
Os antidepressivos tricíclicos iniciam sua ação em duas a três horas após
uma única dose, com concentração plasmática máxima em três a oito horas.
Diferentemente dos efeitos sedativo e anticolinérgico, relativamente imediatos, seu
31
início de ação antidepressiva é lento (em uma a três semanas), com efetividade
antidepressiva máxima em cerca de três a seis semanas. A maioria dos
antidepressivos tricíclicos é quase completamente eliminada dentro de sete a dez
dias, sobretudo pela urina (KOROLKOVAS, 1998).
Os antidepressivos tricíclicos tendem a melhorar a qualidade e a
profundidade do sono dos pacientes fibromiálgicos. A melhora do padrão do sono e
o efeito analgésico com uso diário, em geral duas a quatro horas antes de deitar,
ocorrem em média após uma a três semanas. Na fibromialgia e nas síndromes
dolorosas crônicas, esses antidepressivos são administrados em doses baixas e
usualmente satisfatórias (GODFREY, 1996).
O local de ação dos antidepressivos tricíclicos é no sistema límbico,
aumentando a noradrenalina e a serotonina na fenda sináptica. O mecanismo de
ação analgésica desses antidepressivos ainda não é muito claro. Sabe-se que
bloqueiam a recaptação de serotonina e noradrenalina e agem no sistema inibitório
descendente da dor, mas também têm múltiplos outros sítios de ação, como: canais
de potássio, adrenoceptores, sistema opióide endógeno, receptores adenosina A1,
N-metil-D-aspartato e ácido gama amainobutírico (GABA) B. Há também, com o uso
prolongado desses antidepressivos, uma diminuição do número de receptores pré-
sinápticos do tipo alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de
noradrenalina. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria
sua estimulação e, conseqüentemente, mais noradrenalina seria liberada na fenda.
Portanto, ocorrem dois mecanismos relacionados à recaptação: um inibindo
diretamente a recaptação e outro diminuindo o número dos receptores (BOWSHER,
1997).
Os antidepressivos tricíclicos atuam nos nociceptores periféricos e mecânico-
receptores, promovendo analgesia periférica e central e aumentando a potência do
efeito analgésico dos opióides endógenos (GOLDENBERG, 2007). Outro
mecanismo analgésico associado ao uso da amitriptilina é a inibição dos receptores
N-metil-D-aspartato. Os antagonistas destes receptores são potentes inibidores de
dor neuropática, além de apresentar poder analgésico e miorrelaxante por
intermédio de uma ação central sobre as endorfinas (CARETTE et al., 1986;
GOLDENBERG et al., 1986; CARETTE et al., 1994; GODFREY, 1996;
GOLDENBERG, 2007).
32
A síntese, o armazenamento em vesículas sinápticas e a liberação de
neurotransmissores não são diretamente afetados, embora alguns antidepressivos
tricíclicos pareçam aumentar a liberação do transmissor indiretamente, por bloqueio
de receptores alfa-2-adrenérgicos pré-sinápticos (RANG et al., 2004).
Efeitos colaterais como aumento do peso corpóreo, constipação, hipotensão
ortostática, agitação, taquicardia, entre outros, podem ocorrer em aproximadamente
20% dos pacientes em uso desses fármacos (GODFREY, 1996; PROVENZA et al.,
2004).
Os antidepressivos tricíclicos foram os primeiros fármacos a serem estudados
extensivamente na fibromialgia, especialmente o cloridrato de amitriptilina. Este
antidepressivo tem sido usado com sucesso em várias condições de dor crônica
como a neuropatia diabética, a neuralgia pós-herpética (GODFREY, 1996) e a
fibromialgia, nas doses de 12,5-50 mg/dia (CARETTE et al., 1986; CARETTE et al.,
1994; GINSBERG et al., 1996; GODFREY, 1996; GOLDENBERG et al., 1996;
HANNONEN et al., 1998; HEYMANN; HELFENSTEIN JR.; FELDMAN, 2001).
Vários estudos com amitriptilina, em curto prazo, mostraram benefícios em
cerca de um terço dos pacientes, embora estudos prospectivos mais duradouros
tenham obtido resultados menos promissores (ABELES et al., 2008). Em uma
metanálise sobre a eficácia dos tratamentos utilizados na fibromialgia, dos 594
artigos encontrados na literatura, apenas 33 ensaios clínicos foram incluídos no
estudo. Destes, 21 utilizaram fármacos, e, entre estes, onze utilizaram
antidepressivos. A amitriptilina foi testada em sete ensaios, e a duloxetina, em dois
(GARCIA-CAMPAYO et al., 2009).
Em março de 2009, Hãuser et al. publicaram uma metanálise cujo objetivo foi
determinar a eficácia do uso de antidepressivos na fibromialgia. Os autores
avaliaram estudos publicados sobre terapia farmacológica na fibromialgia entre 1966
e agosto de 2008 (MEDLINE e PsyINFO), e entre 1980 e agosto de 2008 (Scopus e
Cochrane Library). Selecionaram 337 ensaios clínicos, e apenas 18 foram incluídos
por estarem de acordo com os critérios de exigência do estudo (ter os critérios
classificatórios para fibromialgia segundo o ACR e serem estudos clínicos,
randomizados e controlados com placebo, ou usar qualquer tipo de fármaco
antidepressivo). Os autores observaram que o tratamento da fibromialgia com
antidepressivos demonstrou forte evidência de eficácia para redução da dor, do
sono, dos distúrbios do humor e melhora do estado global do paciente. Observaram
33
fortes evidências contrárias ao uso de antidepressivos no tratamento da fadiga, e
verificaram que os maiores efeitos no tratamento da fibromialgia foram associados
ao uso do cloridrato de amitriptilina e do cloridrato de duloxetina na dor e no sono.
No caso do uso da amitriptilina, em função da quantidade de estudos com respostas
favoráveis, e no caso da duloxetina, em função do grande número de pacientes já
avaliados em estudos placebo controlados e randomizados.
A nortriptilina, metabólito ativo da amitriptilina, nas doses de 10 mg a 25
mg/dia, pode ser usada com bons resultados devido à sua grande especificidade
para inibir captação noradrenérgica, e apresenta menor incidência de efeitos
colaterais anticolinérgicos em pacientes que não toleram o uso da amitriptilina. Em
um estudo randomizado duplo-cego comparando amitriptilina, nortriptilina e placebo,
após oito semanas em uso de 25 mg/dia dos dois antidepressivos, os três grupos
melhoraram em relação ao FIQ e ao número de pontos dolorosos, mas a avaliação
global do paciente foi significativamente melhor com a amitriptilina do que no grupo
placebo (HEYMANN; HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2001).
b - Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs):
Os agentes antidepressivos seletivos para recaptação de serotonina, como os
cloridratos de paroxetina, sertralina, citalopram, e, em especial, a fluoxetina, podem
ser usados nos casos de fibromialgia associados com depressão ou ansiedade.
Alguns estudos demonstraram baixa eficácia analgésica na dose usualmente
prescrita (20 mg/dia), mesmo melhorando o humor dos pacientes (WOLFE et al.,
1994; ANDERBERG et al., 2000; ARNOLD et al., 2002). O uso associado de
fluoxetina com amitriptilina parece melhorar sua eficácia analgésica na fibromialgia
(GOLDENBERG et al., 1996). Um único ensaio clínico placebo controlado feito
durante 12 semanas, utilizando doses de até 80 mg/dia de fluoxetina, demonstrou
redução da dor independentemente do seu efeito antidepressivo (ARNOLD et al.,
2002; OZERBIL et al., 2006).
De um modo geral, os ISRSs exercem suas ações inibindo de forma
relativamente seletiva a captação de 5-HT, promovendo inibição no transportador
dependente de Na+ e K+ adenosina trifosfatase (ATPase) na pré-sinapse (ALMEIDA;
BARBOSA FILHO, 2006). Quando se administra um ISRS, ele imediatamente
bloqueia a bomba de recaptação da serotonina nas duas extremidades do neurônio
34
serotoninérgico, causando um aumento do neurotransmissor na região
somatodendrítica, mas não nos terminais axônicos inicialmente (DEAKIN et al.,
1990).
Outros antidepressivos inibidores seletivos de recaptação de serotonina
foram avaliados na fibromialgia, com resultados modestos. Estudo utilizando a
paroxetina nas doses de 12,5 mg a 62,5 mg/dia, controlado com placebo,
demonstrou melhora apenas no FIQ total, mas não nos escores relacionados à dor
(PATKAR et al., 2007). Os estudos realizados com citalopram (doses variando de
20-40 mg/dia) falharam em demonstrar vantagens do seu uso em relação aos
controles após 8 semanas (NORREGAARD et al., 1995), e 16 semanas
(ANDERBERG et al., 2000).
c - Inibidores de recaptação “dual”:
Recentemente, vários ensaios clínicos vêm enfocando o uso de agentes que
atuem inibindo recaptação de serotonina e norepinefrina de modo igualmente eficaz
e que, diferentemente dos antidepressivos tricíclicos, não interajam com receptores
adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos ou canais de sódio, apresentando,
portanto, menos efeitos colaterais. Fazem parte deste grupo de antidepressivos, os
cloridratos de venlafaxina, nefazodona, trazodona, duloxetina e milnaciprana
(ARNOLD, 2006).
A duloxetina é um novo inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina
(IRSN), ou de recaptação “dual”, melhor tolerado que os demais antidepressivos.
Além de modular e realçar as vias descendentes endógenas antinociceptivas, a
duloxetina reduz a dor na depressão e em outras condições, incluindo a fibromialgia.
Cerca de 90% do seu efeito sobre a dor é devido principalmente à sua ação
analgésica direta, mais do que um efeito antidepressivo indireto (ACUNA, 2008).
Nos estudos clínicos, a redução da dor com duloxetina não foi associada com seus
efeitos antidepressivos e ansiolíticos nos pacientes com fibromialgia (ARNOLD,
2007; RUSSEL et al., 2008).
Nas doses de 60 mg e 120 mg/dia foi superior ao placebo no controle da dor
e da fadiga em mulheres com fibromialgia, independentemente da melhora da
depressão (ARNOLD et al., 2005). No entanto, apesar de apresentar menos e mais
leves efeitos colaterais que os antidepressivos tricíclicos, foi necessário, para aliviar
35
a dor nessas pacientes, a máxima dose de duloxetina (120 mg/dia) para se obter
respostas semelhantes às observadas com o uso dos agentes tricíclicos (ARNOLD,
2006).
Arnold et al. (2007a) realizaram um novo estudo para determinar a eficácia, a
segurança e a tolerabilidade deste IRSN em quase 600 pacientes em uso de 60 mg
e 120 mg de duloxetina. Comparando com placebo, de modo duplo-cego, verificou
melhora de vários parâmetros de avaliação da fibromialgia (severidade da dor no
Brief pain inventory [BPI] e no FIQ total desde a primeira até a 12ª semana do
tratamento). Observou que, além de melhorar medidas como o número de pontos
dolorosos, a avaliação global do paciente e a impressão global da severidade da
doença, a duloxetina demonstrou superioridade em relação ao placebo em outras
medidas de avaliação funcional desses pacientes como o Medical Outcomes Study
Short Form-36 (SF-36). Seu efeito direto na dor foi considerado independente da
sua atuação no humor. Mais pacientes apresentaram efeitos adversos com o IRSN
do que com placebo (296 [90,8%] tratados com duloxetina e 165 [77,8%] com
placebo). Os autores concluiram que, de acordo com este ensaio, a duloxetina é um
fármaco eficaz e seguro no tratamento da fibromialgia, tanto na melhora da dor
quanto da qualidade funcional dessas pacientes (ARNOLD et al., 2007a).
A duloxetina já era indicada pelo Food and drug administration (FDA) para o
tratamento de desordem depressiva maior e da neuropatia diabética em adultos
(ARNOLD, 2006). Em junho de 2008, baseado nos trabalhos com número
considerável de pacientes e tendo demonstrado boa segurança e eficácia, foi
aprovada também para o tratamento da fibromialgia em adultos.
O cloridrato de milnaciprana é um outro IRSN que, além de atuar sobre as
aminas biogênicas, exerce leve inibição dos receptores NMDA. Vitton et al. (2004)
testaram a eficácia e a segurança deste fármaco em 125 pacientes, em um estudo
aberto controlado com placebo, utilizando doses escalonadas de milnaciprana de
até 200 mg/dia. Avaliaram o tratamento da dor e de sintomas associados com a
fibromialgia (fadiga, distúrbios do humor, depressão e sono), e observaram melhora
em 75% dos pacientes tratados, comparado com 38% do grupo placebo (p < 0,01).
A maioria dos pacientes tratados (84%) chegou à dose de 200 mg/dia com boa
tolerabilidade, sugerindo ser o milnaciprana um agente potencial no alívio da dor e
de outros sintomas associados à fibromialgia.
36
Estudo duplo-cego, placebo controlado, realizado em 525 pacientes com
fibromialgia foi desenvolvido envolvendo três grupos de pacientes por 12 semanas.
Um grupo recebeu cloridrato de milnaciprana duas vezes/dia, outro, uma vez/dia
(doses de 25 mg a 200 mg/dia) e outro, recebeu placebo. O objetivo principal do
estudo foi verificar a redução da dor, e ambos os grupos (antidepressivo uma ou
duas vezes/dia) mostraram melhora significativa da dor, da fadiga e da rigidez
matinal na avaliação global do paciente utilizando o FIQ, em relação ao grupo
placebo. As taxas de resposta dos pacientes recebendo o cloridrato de milnaciprana
foram iguais em pacientes com e sem depressão, mas a taxa de resposta do grupo
placebo foi consideravelmente maior nos pacientes depressivos. Os autores
concluiram que, neste estudo de fase III, o milnaciprana levou a uma melhora
significante da dor e de outros sintomas da fibromialgia, de forma semelhante aos
antidepressivos tricíclicos, além de ter sido bem tolerada e com leves efeitos
adversos (GENDREAU et al., 2005).
Outros ensaios clínicos duplo-cegos, controlados com placebo, mostraram
boa atuação desse antidepressivo na fibromialgia. Um estudo realizado por 15
semanas, com mais de mil pacientes, demonstrou alívio da dor, melhora de vários
parâmetros de qualidade de vida e melhora da fadiga, com percentual de efeitos
adversos semelhantes tanto com 100 mg quanto com 200 mg/dia do antidepressivo
(aproximadamente 20%), comparado com 9,5% do grupo placebo (CLAUW et al.,
2008). Em seguida, um estudo, utilizando desenho semelhante, por 27 semanas
com 888 pacientes, mostrou uma melhora da primeira semana até o término do
trabalho, e as melhores respostas relacionadas à redução da dor ocorreram com a
dose de 200 mg/dia; sendo considerado seguro e bem tolerado pelos autores
(MEASE et al., 2009).
Outro IRSN estudado é a venlafaxina, que pode ser útil na melhora da fadiga
(PROVENZA et al., 2004), mas seus resultados em relação ao alívio das dores na
fibromialgia se mostraram insatisfatórios (ARNOLD, 2006).
3.2.2. Relaxantes musculares
A ciclobenzaprina é um miorrelaxante com estrutura química similar a dos
antidepressivos tricíclicos, porém sem efeito antidepressivo. Embora seu mecanismo
de ação não esteja completamente definido, sua ação provavelmente decorre de
37
sinapses no tronco encefálico e na medula espinhal em modular a tensão muscular
ao nível supra-espinhal, diminuindo, assim, a atividade do neurônio motor eferente.
Na terapia da fibromialgia, tem comprovado efeito benéfico no alívio da fadiga, da
dor e dos distúrbios do sono nas doses de 10 mg a 30 mg diários, duas a quatro
horas antes de deitar (BENNET et al., 1988; CARETTE et al., 1994; GODFREY,
1996). A eficácia e a tolerabilidade da amitriptilina e da ciclobenzaprina no
tratamento da fibromialgia podem ser consideradas semelhantes em curto prazo
(30-40%), mas seu efeito não parece durar mais do que seis meses (CARETTE et
al., 1994).
3.2.3. Anticonvulsivantes
O uso de agentes anticonvulsivantes no tratamento da dor neuropática foi
inicialmente realizado através do uso da carbamazepina (droga de escolha até dez
anos atrás). Atualmente, o tratamento de dores crônicas com agentes
anticonvulsivantes é realizado com fármacos de segunda geração, α2δ-ligantes,
como a gabapentina e a pregabalina, de modo extremamente promissor (MANEUF;
LUO; LEE, 2006; ALAJBEGOVIC; ALAJBELOVIC; RESIC, 2007).
As proteínas α2δ são sintetizadas como pré-proteínas que sofrem
modificações pós-translacionais. A família α2δ consiste em quatro genes. O α2δ-1 foi
primeiro identificado no músculo esquelético, mas já foi demonstrado em vários
outros tipos de tecidos. Análises mutacionais desta subunidade têm levado à
identificação de três regiões importantes para a ligação de α2δ-ligantes, e o
aminoácido arginina na posição 217 representa o ponto crítico dessa ligação
(MANEUF; LUO; LEE, 2006).
Alfa-2-delta ligantes (α2δ-ligantes) são fármacos primariamente utilizados
como anticonvulsivantes, que se ligam na subunidade α2δ dos canais de Ca2+
dependentes de voltagem, modulando sua ação, provocando diminuição do influxo
de Ca2+ nas terminações nervosas e, conseqüentemente, reduzindo a liberação dos
neurotransmissores excitatórios como o glutamato e a substância P, e reduzindo a
dor (McGIVERN; McDONOUGH, 2004; ARNOLD, 2006; CHENG; CHIOU, 2006;
NYMDELGER; NIEBER, 2007).
38
Quase totas as células excitáveis expressam, em sua membrana, canais de
Ca2+ dependentes de voltagem que transduzem atividade elétrica para dentro da
célula, emitindo sinais bioquímicos (CAO, 2006). Os canais de Ca2+ consistem em
complexos protéicos oligoméricos, que contém, no mínimo, subunidades ß e α2δ,
estabilizadas funcionalmente por uma subunidade central α-1. A subunidade α-1
contém um filtro de seletividade do canal de Ca2+, controla sua abertura e
fechamento, dependentes de voltagem, através de seus sensores de voltagem, e
também determina propriedades farmacológicas distintas (PRADO, 2001).
Canais de Ca2+ dependentes de voltagem existem em duas amplas classes
fisiológicas, baseado em suas voltagens de ativação: tipo T (de baixo limiar) ou tipos
L, N, P/Q e R (de alto limiar), dando referência às suas típicas variações de
ativação. São também classificados em três subfamílias, designadas tipo-L (Cav1),
N, P/Q e R (Cav2), e tipo T (Cav3), baseado na similaridade estrutural da
subunidade α-1 e suas características farmacológicas (CATTERALL et al., 2005;
GRIBKOFF, 2006).
Estudos controlados revelaram eficácia da gabapentina na neuropatia
diabética, na neuralgia pós herpética e na profilaxia da enxaqueca. Relatos de casos
mostraram seu efeito analgésico na nevralgia do trigêmio e na distrofia simpático-
reflexa (BLOCK, 2001). A gabapentina é considerada efetiva na dor neuropática
quando utilizada em altas doses (média de 2000 mg/dia), e seus principais efeitos
adversos incluem tonturas, zumbidos, sonolência e ataxia (BLOCK, 2001). Sua
atuação analgésica envolve, entre outros mecanismos, uma interação com a
subunidade α2δ dos canais de Ca2+ localizados nos neurônios sensoriais
(McGIVERN; McDONOUGH, 2004; ARNOLD, 2006; CHENG; CHIOU, 2006), e não
há nenhum relato indicando que a modificação nos níveis de GABA, resultante de
ação da gabapentina, participe das propriedades analgésicas deste
anticonvulsivante (CHENG; CHIOU, 2006).
No tratamento da fibromialgia, a gabapentina, comparada com placebo,
melhorou significativamente vários escores de avaliação da dor e da qualidade de
vida, como o Brief pain inventory (BPI) e o FIQ, além de demonstrar melhora em
distúrbios do sono, utilizando escalas com escores apropriados para tal, embora não
tenha sido observado melhora nos tender points (BLOCK, 2001). Ela foi estudada em
pacientes com fibromialgia por 12 semanas, de forma duplo-cega e randomizada,
39
comparando a gabapentina (1.200-2.400 mg/d) (n=75) com placebo (n=75). A
gabapentina melhorou significativamente os escores de dor (BPI), qualidade de vida
(FIQ total e SF-36), e avaliação global da doença (pelo paciente e pelo médico), e foi
bem tolerada pelos pacientes, mas não melhorou os tender points nem os distúrbios
do humor (ARNOLD et al., 2007b).
A pregabalina é outro α2δ-ligante que apresenta ação analgésica, ansiolítica e
anticonvulsivante. Foi o primeiro fármaco aprovado pelo FDA para o tratamento da
dor na neuropatia diabética em adultos, neuralgia pós-herpética e é adjuvante nas
epilepsias do tipo parcial (MANEUF; LUO; LEE, 2006; ARNOLD et al., 2008). A
pregabalina também se mostrou eficaz na terapia da dor aguda e nos distúrbios de
ansiedade e fobia social. O pico plasmático ocorre aproximadamente uma hora após
administração oral e sua biodisponibilidade é próxima de 90%. Não se encontra
ligada às proteínas plasmáticas, e exibe uma meia vida aproximada de seis horas.
Os alimentos parecem não interferir com sua administração e é pouco metabolizada
pelo fígado (ZEREBA, 2005).
O exato mecanismo de ação da pregabalina é desconhecido. Ela é
rapidamente absorvida, e a falta de metabolização hepática e de interação com o
citocromo P-450 explicam a pouca freqüência de efeitos colaterais (zumbidos e
sonolência) no seu uso. É prescrita em receituário especial, assim como a
gabapentina, devido a um risco potencial de abuso e dependência (BLOMMEL;
BLOMMEL, 2007).
Estudo multicêntrico, placebo-controlado, utilizando a pregabalina como
monoterapia por oito semanas, em 529 pacientes com a síndrome da fibromialgia
(91% de mulheres), mostrou uma melhora significativa dos escores de avaliação da
dor com o uso de 450 mg/dia (28,9%), quando comparado com o grupo placebo
(13,2% de melhora). Adicionalmente, o uso desse medicamento na fibromialgia
mostrou-se eficaz na melhora da fadiga, da qualidade do sono e da qualidade de
vida, mesmo em doses de 150 mg e 300 mg/dia. Na dor neuropática em adultos, a
dose inicial é de 900 mg/dia, administrada em três doses de 300 mg, podendo
chegar a uma dose máxima de 3.600 mg/dia (CROFFORD et al., 2005).
Arnold et al. (2008) realizaram um estudo duplo-cego e randomizado com
doses de pregabalina de 300 mg, 450 mg e 600 mg/dia em monoterapia, controlado
com placebo, visando avaliar sua eficácia e segurança no tratamento de 750
pacientes com fibromialgia, administrado duas vezes ao dia por 14 semanas.
40
Comparado com placebo, houve melhora significativa no escore da dor nos
pacientes tratados com a pregabalina e melhora do FIQ total para as doses de 450
mg/d e 600 mg/d. Em relação ao placebo, todas as três doses foram associadas
com melhora significante na qualidade do sono.
Estudo semelhante feito por Mease et al. (2008) demonstrou resultados
concordantes com os de Arnold et al. (2008). No entanto, no estudo de Mease, a
melhora do FIQ total no grupo da pregabalina foi numericamente, mas não
estatisticamente melhor que a do grupo placebo. Zumbidos e sonolência foram os
eventos adversos mais freqüentemente reportados nos dois estudos, e, em ambos,
os autores concluiram que a pregabalina em monoterapia é benéfica para pacientes
com fibromialgia.
3.2.4. Analgésicos de ação central
Analgésicos de ação central, como a codeína e a morfina, não possuem
estudos controlados em fibromialgia, apenas relatos de séries bem sucedidas. O
tramadol já demonstrou eficácia em estudos controlados, especialmente quando
utilizado no início do tratamento, até que medicações como os antidepressivos
tricíclicos, por exemplo, comecem a fazer efeito (FELDMAN, 2004; PROVENZA et
al., 2004).
Os três principais tipos de receptores opióides μ, δ e κ, são expressos nos
pequenos neurônios dos gânglios da raiz dorsal medular e em neurônios intrínsecos
no corno posterior da medula espinhal. Muitos analgésicos opióides, incluindo a
morfina, exercem seus efeitos por ativarem o receptor μ-opióide (MATTHES et al.,
1996; ROY; LIU; LOH, 1998). O receptor μ-opióide pertence à família das sete
proteínas-transmembrana acopladas à proteína G (GPCRs). No esquema clássico,
os receptores μ-opióides acoplam-se à proteína Gi/o (que faz parte do grupo de
proteínas G inibitórias para a adenilato ciclase). A estimulação destes receptores foi
associada com ativação pós-sináptica de canais retificadores de potássio e inibição
pré-sináptica dos canais de Ca2+ ativados por voltagem, que atuam suprimindo a
liberação de neurotransmissores nas sinapses (SURPRENANT et al., 1990;
TATSUMI et al., 1990; BOHN; RAEHAL, 2006).
41
Há controvérsias sobre o uso de opióides no tratamento da fibromialgia
devido o risco de uso abusivo destes agentes. Aliado a isso, há evidências recentes
de que os opióides induzam hiperalgesia, o que limitaria seu uso nas dores crônicas,
possivelmente por alterações neuro-adaptativas mediadas, em parte, pelo receptor
da substância P que realçaria o estímulo nociceptivo (KING et al., 2005).
O tramadol é um analgésico opióide fraco que possui atividade agonista no
receptor μ-opióide e atua inibindo, de forma dual, a recaptação de serotonina e
norepinefrina. Desta forma, seu efeito antinociceptivo na fibromialgia pode advir
tanto de atuação nas vias ascendentes quanto nas vias descendentes nociceptivas
(BENNET et al., 2005; ARNOLD, 2006). Este fármaco também demonstrou ser
eficaz na fibromialgia, em estudos controlados, especialmente quando utilizado no
início do tratamento (BIASI et al., 1998; RUSSEL et al., 2000; BENNET et al., 2003 /
2005), e demonstrou melhora da dor e dos escores de qualidade de vida nesses
pacientes, quando associado ao acetaminofeno (BENNET et al., 2003). Entretanto,
deve-se ter cuidado em relação ao uso em longo prazo destes fármacos, devido ao
risco potencial para abuso e dependência, embora este risco seja menor do que
com os demais analgésicos opióides (GOLDENBERG, 2007).
A ocorrência de convulsões é um risco adicional potencial do uso de
tramadol, particularmente em pacientes que fazem uso de antidepressivos,
neurolépticos, ou outras drogas que diminuam o limiar para ocorrência de
convulsões. Síndrome serotoninérgica manifestada por confusão mental,
hiperatividade autonômica e anormalidades neuromusculares, pode ocorrer mais
frequentemente quando o tramadol é usado em conjunto com antidepressivos que
afetam a recaptação de serotonina, incluindo os inibidores seletivos de recaptação
de serotonina e os antidepressivos tricíclicos (GOLDENBERG, 2007).
3.2.5. Hipnóticos e sedativos
Os benzodiazepínicos atuam de modo seletivo sobre os receptores GABAA,
que medeiam a transmissão sináptica inibitória rápida, através do sistema nervoso
central. Os receptores GABAA são compostos por diversas subunidades (α1−6,
β1−3, γ1−3, 1 δ, 1 ε, 1 π, 1 θ e ρ1−3) (BARNARD et al., 1998). Cinco subunidades
podem formar combinações diferentes, para formar canais GABAA. O tipo mais
comum no cérebro é um pentâmero compreendendo duas subunidades α, duas
42
subunidades β e uma γ (α2β2γ). São receptores multiméricos transmembranares
ativados por ligantes, que promovem abertura de canais de cloreto e conferem
rápida inibição sináptica. A abertura do canal é iniciada pela associação extracelular
de agonistas com discreta ligação nas portas de entrada, promovendo alterações
conformacionais que resultam na abertura de um poro central para passagem do íon
(WISDEN; SEEBURG, 1992; BARNARD et al., 1998; CONNOLLY; WAFFORD,
2004).
Poucos estudos controlados têm examinado os efeitos dos hipnóticos e
sedativos no tratamento da fibromialgia. Entre os benzodiazepínicos, o alprazolam é
um triazolobenzodiazepínico utilizado no tratamento da ansiedade e da depressão
associada à ansiedade, com ação antidepressiva comparável a dos antidepressivos
tricíclicos (RUSSEL et al., 1991). Em doses entre 0,5 mg a 3 mg/dia demonstrou
eficácia no tratamento da fibromialgia, tanto sobre o sono como sobre os sintomas
dolorosos. Nesta síndrome, um dos mecanismos de ação propostos seria inibir a
recaptação de serotonina nas plaquetas e normalizar os níveis de seus receptores
plaquetários. A utilização do clonazepam (0,5 mg a 2 mg/dia) está restrita aos casos
em que os pacientes apresentam síndrome das pernas inquietas. No entanto,
permanecem considerados fármacos sem evidências que dêem suporte para seu
uso terapêutico na fibromialgia (GOLDENBERG, 2007).
Outro indutor do sono que foi estudado em pacientes com fibromialgia foi o
oxibato de sódio, um derivado do gama-hidroxibutirato. Foi prescrito para 188
pacientes com fibromialgia 4,5 g ou 6 g de oxibato de sódio ou placebo, à noite,
durante oito semanas. Foi considerado bem tolerado e melhorou significativamente
os sintomas da fibromialgia (RUSSELL et al., 2009).
3.2.6. Antagonistas dos receptores de serotonina (5-HT3)
Os antagonistas do receptor 5-HT3 disponíveis para uso clínico são:
tropisetron, ondansetron, granisetron, dolasetron e palonsetron. São substâncias
utilizadas na terapia de primeira linha (combinado com um corticosteróide) para
prevenção de náusea aguda e vômitos, nos pacientes em tratamento com
quimioterápicos associados a reações heméticas de moderadas a graves. Outras
indicações incluem o tratamento de distúrbios da ansiedade, dependência alcoólica,
abstinência de drogas e psicose relatada no tratamento da doença de Parkinson
43
(SPÄTH et al., 2004). O tropisetron é um antagonista do receptor da 5-HT3 que
demonstrou ter efeito benéfico para dor, independentemente de sua ação anti-
hemética (HAUS et al., 2000; SPÄTH et al., 2004; COHEN et al., 2006).
Em 2000, Papadopoulus et al. trataram dez mulheres portadoras de
fibromialgia com 5 mg de tropisetron à noite durante quatro semanas. Cinco destas
pacientes (50%) mostraram melhora significativa da dor, da fadiga, dos distúrbios do
sono e do número de tender points. Os autores concluíram que a administração de
tropisetron, neste grupo de pacientes, representou uma possível opção terapêutica.
Estudo duplo-cego, controlado com placebo com 418 pacientes, utilizou
doses de 5 mg a 15 mg de tropisetron, uma vez ao dia durante 10 dias. Doses de 5
mg e 10 mg/dia reduziram significativamente o número de pontos dolorosos e a
escala analógica visual em portadores de fibromialgia (FÄRBER et al., 2001).
Posteriormente, Späth et al. (2004) observaram uma redução significativa na
intensidade da dor em fibromiálgicas, com o uso do tropisetron nas doses de 2 mg a
15 mg/dia por 28 dias. Foi bem tolerada e provou ser eficaz em um grupo de
pacientes com fibromialgia, embora a curva de dose-resposta não tenha sido
explicada de modo satisfatório. Ou seja, doses menores dos fármacos (2 mg a 5 mg)
tiveram respostas na redução da dor superiores àquelas de pacientes em uso de 15
mg/dia; sendo, portanto, necessários mais estudos com subgrupos de pacientes
com fibromialgia para melhor avaliação.
3.2.7 Antagonistas do receptor NMDA
Antagonistas dos receptores NMDA (dextrometorfano e ketamina) atenuaram,
de modo dose-dependente, a somação dolorosa em pacientes com fibromialgia
(PRICE; STAUD, 2005; WOOD, 2006; STAUD, 2009). Em um estudo clínico aberto,
pacientes do sexo feminino foram tratadas com a combinação de tramadol (200
mg/d) e dextrometorfano (50 mg a 200 mg/d), e outro grupo só com o tramadol. As
pacientes que utilizaram a combinação (tramadol e dextrometorfano)
descontinuaram o estudo em menor número do que as que utilizaram apenas o
tramadol, de modo significativo (CLARK; BENNETT, 2000; HENRIKSSON;
SÖRENSEN , 2002).
44
3.2.8. Agonistas dopaminérgicos
O pramipexole é um agonista do receptor da dopamina com especificidade
para os receptores dopaminérgicos D2 e D3 (PIERCEY, 1998). A sinalização da
dopamina no sistema nervoso central ocorre em receptores dopaminérgicos
pertencentes à família das GPCRs em neurônios espinhais estriais, e os receptores
D1 e D2 controlam esta sinalização por feedback negativo, devido aos seus efeitos
opositores na produção do adenilato ciclase (KLEWE et al., 2008).
O pramipexole foi testado em pacientes com fibromialgia baseado na
evidência de que excessiva liberação adrenérgica pode fragmentar o sono, e que,
ao realçar a neurotransmissão dopaminérgica nos receptores D3 na região
mesolímbica do hipocampo, pode ocorrer melhora no padrão do sono. Comparado
com placebo, 60 pacientes com fibromialgia que receberam este agonista
dopaminérgico (2 pramipexole: 1 placebo), por 12 semanas (4,5 mg via oral à noite),
obtiveram melhora gradual e significativa da dor, da fadiga, da função global e do
estado geral (HOLMAN; MYERS, 2005).
O agonista dopaminérgico pramipexole é atualmente utilizado como
antiparkinsoniano no controle dos tremores, na síndrome das pernas inquietas e nos
distúrbios do sono, nas doses de 1 mg a 4,5 mg/dia. No entanto, mais estudos com
este fármaco e com os antagonistas do NMDA são necessários antes de
recomendações ao seu uso no tratamento da fibromialgia (ARNOLD, 2006).
3.2.9. Outros fármacos
Com relação ao uso de antiiflamatórios na fibromialgia, Goldenberg; Felson e
Dinerman (1986) realizaram um estudo duplo-cego, placebo controlado, onde foi
demonstrado que a amitriptilina associada com o naproxeno era um tratamento
efetivo para pacientes com fibromialgia. Os autores concluíram, no entanto, que o
naproxeno como terapia isolada não foi eficaz. Estudo utilizando o 5-hidroxitriptofano nas doses de 100 mg, 3 vezes ao dia,
foi realizado com 50 pacientes portadoras de fibromialgia, de modo duplo-cego,
placebo controlado, durante um mês. Todos os parâmetros clínicos (dor, qualidade
do sono, fadiga e intensidade subjetiva da dor) melhoraram significativamente em
relação ao placebo. Este efeito terapêutico foi mantido por três meses, com poucos
45
efeitos colaterais (CARUSO et al., 1990). No entanto, estudos subseqüentes com
amostras expressivas e por período mais prolongado não foram realizados.
O quadro 1 descreve os principais fármacos utilizados no tratamento
medicamentoso da fibromialgia quanto à dose e ao mecanismo de ação.
Quadro 1. Dose e mecanismo de ação dos fármacos utilizados na terapia da fibromialgia Fármacos e dose em mg (via oral) Mecanismo de ação
Cloridrato de amitriptilina (25-50 mg/dia)
Inibição não seletiva da captura de monoaminas - competição pelo sítio ligante da proteína de transporte e antagonismo de receptor NMDA.
Cloridrato de fluoxetina (20-80 mg/dia)
Inibição seletiva da captação de 5-HT, e do transportador dependente de Na+ e K+ adenosina trifosfatase.
Duloxetina (60-120 mg/dia) Milnaciprana (100-200 mg/dia)
Inibição eficaz da captura de 5-HT e noradrenalina.
Inibição eficaz da captura de 5-HT e noradrenalina, e leve inibição de receptor NMDA.
Cloridrato de ciclobenzaprina (10-30 mg/dia)
Diminuição da atividade do neurônio motor eferente (sugerido).
Gabapentina (900-2000 mg/dia) e pregabalina (300-450 mg/dia)
Interação e modulação na subunidade α2δ dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem.
Tramadol (50-200 mg/dia)
Agonista no receptor μ-opióide e inibição de captação de 5-HT e noradrenalina.
Tropisetron (5-10 mg/dia)
Antagonista de receptor 5-HT3.
Dextrometorfano (50 a 200 mg/dia) Antagonista dos receptores NMDA.
Pramipexole (4,5 mg/dia)
Agonista dopaminérgico no receptor dopaminérgico D3.
Fonte: Adaptado de GOLDENBERG, 2007.
46
3.3. MEDICINA ALTERNATIVA E COMPLEMENTAR
A terapia atualmente preconizada para os pacientes com a síndrome da
fibromialgia mostrou ter efetividade por curtos períodos. Adicionalmente, o
tratamento farmacológico convencional é dotado de consideráveis efeitos colaterais
e os pacientes têm dificuldades em permanecer em uma terapia baseada em
exercícios. Há, portanto, um grande interesse por parte dos pacientes por uma outra
forma de terapia, e os médicos são rotineiramente questionados sobre essas formas
de tratamento (CROFFORD; APPLETON, 2001).
Em 1997, em uma pesquisa realizada por telefone nos EUA com 2.055
pessoas, 42% delas informaram utilizar algum tipo de medicina alternativa e
complementar no ano anterior ao estudo. Entre elas: ervas medicinais,
polivitamínicos, massagens, grupos de auto-ajuda, formulações caseiras,
religiosidade e homeopatia, tanto na prevenção quanto no tratamento de doenças
específicas (EISENBERG et al., 1998).
Embora tratamentos não farmacológicos como exercícios e terapia cognitivo-
comportamental sejam às vezes considerados uma forma de medicina alternativa e
complementar, o National institute of health (NIH) não os classifica como tal.
Historicamente, a medicina alternativa e complementar era definida como
intervensões médicas não rotineiramante prescritas por clínicos da medicina
Ocidental, pouco difundidas nas escolas médicas. O NIH classifica a medicina
alternativa e complementar em cinco grupos: 1 - medicina alternativa: medicina
tradicional chinesa (incluindo acupuntura), medicina naturopática, ayurvedica ou
homeopatia; 2 - terapias com bases biológicas, incluindo fitoterapia, suplementação
dietética e tratamento biológico individual - este último não aceito pelo FDA; 3 -
terapias energéticas, como Reike, toque terapêutico e terapia magnética, entre
outros; 4 - sistemas baseados em manipulação corporal: quiropraxia, osteopatia e
massagens; e 5 - intervenções corpo-mente, como meditação, relaxamento,
biofeedback e hipnoterapia (NATIONAL CENTER FOR COMPLEMENTARY AND
ALTERNATIVE MEDICINE, 2002).
Na medicina alternativa e complementar, das formas de tratamento descritas
acima para a fibromialgia, com exceção de acupuntura, alguns fitoterápicos,
suplementos nutricionais e massagens, os dados da literatura mostraram baixo nível
de evidência para os demais tipos de terapias (ERNST, 2003; HOLDCRAFT;
47
ASSEFI; BUCHWALD, 2003). Segundo Ernst (2003) há uma tendência de resultado
positivo com a homeopatia, mas tais dados são insuficientes para indicar seu uso.
3.3.1. Acupuntura
Na medicina alternativa, os melhores resultados apontam para o uso da
acupuntura. Nesta, os benefícios demonstrados em pacientes com fibromialgia
foram obtidos, em sua maioria, em trabalhos inadequadamente controlados e não
duplo-cegos (BERMAN et al., 1999). No entanto, dois estudos clínicos controlados
substanciam tais evidências. O primeiro, com 70 pacientes que receberam
eletroacupuntura, no qual se observou uma melhora de 70% em vários parâmetros
avaliados no grupo de intervenção ativa, contra 4% do grupo com falsa acupuntura
(DELUZE et al., 1992). O segundo estudo foi desenvolvido com 60 pacientes,
comparando a acupuntura tradicional com falsa acupuntura por 16 semanas. Neste,
todos os pacientes receberam 25 mg de amitriptilina ao deitar; medidas de dor e
depressão diferiram significantemente entre os dois grupos, e nenhuma melhora
ocorreu no grupo controle (FELDMAN; MARIANO, 2001). Problemas metodológicos
foram detectados nesses dois estudos, entre eles: duração do estudo inferior a três
meses; o primeiro não avaliou medidas funcionais e o segundo não avaliou pontos
dolorosos e associou amitriptilina à acupuntura.
Além dos problemas metodológicos, o uso da acupuntura (atuação
tipicamente transitória), em uma doença de evolução crônica como a fibromialgia,
deve ser levado em conta. O desenvolvimento de um maior número de trabalhos
controlados nessa área é importante, que devem ser realizados para sedimentar seu
uso no meio científico, principalmente estudos que enfoquem o tipo de acupuntura, o
tempo e a freqüência do tratamento (HOLDCRAFT; ASSEFI; BUCHWALD, 2003).
No Brasil, não há consenso sobre o uso terapêutico da acupuntura na
fibromialgia, em função da existência de estudos conflitantes na literatura
internacional (DELUZE et al., 1992; BERMAN et al., 1999; PROVENZA et al., 2004;
ASSEFI et al., 2005; MARTIN et al., 2006), sendo considerada aceitável em algumas
condições de falta de resposta ou na impossibilidade de realizar outras terapias
(CONSENSO BRASILEIRO DO TRATAMENTO DE FIBROMIALGIA EM ADULTOS,
2008. Dados não publicados).
48
3.3.2. Dieta, suplementos nutricionais e ervas terapêuticas (fitoterapia)
Vários autores reportaram os efeitos benéficos da alimentação sobre os
sintomas de doenças reumatológicas, em especial da dieta vegetariana. Bramwell et
al. (2000) e Kartinen et al. (2000) estudaram a participação da dieta na melhora de
pacientes com fibromialgia. O primeiro realizou um estudo com doze pacientes que
receberam uma mistura de ácido ascórbico e brócolis e obtiveram redução nos
parâmetros dor e qualidade de vida. O segundo avaliou a eficácia de uma dieta
estritamente vegetariana, concluindo que tal dieta foi benéfica, embora por curto
período. Ambos foram estudos abertos, não randômicos, necessitando de grupos
populacionais maiores e duplo-cegos.
Donaldson; Speight e Loomis (2001) observaram melhora em vários
parâmetros de acompanhamento na fibromialgia (dor, sono, fadiga e qualidade de
vida) em 19 de 30 pacientes que receberam uma dieta vegetariana exclusiva por
sete meses. No entanto, este estudo teve restrições com relação ao seu desenho
(não controlado e aberto), além de que todos os pacientes mantiveram o tratamento
convencional durante a realização do trabalho.
A S-adenosil-L-metionina (SAMe) é um dos 25 suplementos dietéticos mais
consumidos nos EUA. Possui propriedades antidepressivas, antiinflamatórias e
analgésicas. Demonstrou melhora significativa na duração da rigidez matinal, na dor
em repouso, na fadiga e na atividade global da doença, na dose de 800 mg/dia, por
via oral, versus placebo, por seis semanas, em 44 pacientes portadores de
fibromialgia. No entanto, não foi bem aceita pela elevada incidência de efeitos
colaterais, e sua atuação nos tender points, na força muscular e no humor não foi
diferente do grupo controle (JACOBSEN et al., 1991).
Uma erva considerada como suplemento dietético, a Chorella pyrenoidosa
(alga verde unicelular rica em proteínas, vitaminas e sais minerais) demonstrou
alívio de alguns sintomas na fibromialgia, especialmente redução do número de
tender points em dois estudos: um aberto com 18 pacientes, e outro randomizado,
duplo-cego e controlado, envolvendo 37 indivíduos. Os dois estudos foram
desenvolvidos pelo mesmo grupo (MERCHANT; CARMACK; WISE, 2000;
MERCHANT; ANDRÉ, 2001); incitando a necessidade de se realizar mais estudos,
com amostras expressivas e melhor desenhados, que comprovem tais resultados
por outros grupos de estudo.
49
Um estudo randômico, controlado, duplo cego com Hypericum perfuratum e
amitriptilina foi realizado pelo Departamento de Reumatologia da Universidade
Federal de São Paulo, com o objetivo de estudar a eficácia e a tolerabilidade do H.
perfuratum no tratamento de pacientes com fibromialgia, baseado nas propriedades
antidepressivas desta planta. Setenta e nove pacientes participaram do estudo,
randomizados à razão de 1:1. Ao término de 12 semanas de tratamento, ambos os
grupos melhoraram significativamente, quando comparados ao tempo basal, em
relação à escala visual analógica (EVA) de dor e ao FIQ, sem diferenças entre os
grupos. Os autores concluíram que, neste estudo, o H. perfuratum e a amitriptilina
foram eficazes no tratamento de pacientes com fibromialgia, não havendo diferenças
entre os dois grupos (KUHARA; ALVES; FELDMAN, 2004).
Um fitofármaco canabinóide (nabilona) antagonista seletivo de receptor de
serotonina (5-HT3) foi estudado de modo duplo-cego, controlado com placebo, em
40 pacientes com fibromialgia. Utilizando nabilona por via oral nas doses de 0,5 mg
a 2 mg/d, houve diminuição da dor (EVA) e da ansiedade, sugerindo a participação
deste fitofármaco como um provável adjuvante no tratamento da fibromialgia
(SKRABEK et al., 2008).
De fato, pouco se sabe sobre a eficácia e a tolerância das terapias
complementares na fibromialgia. Os estudos realizados com qualidade científica são
em pequeno número, sendo sempre questionados devido ao tamanho reduzido de
suas amostras, à falta de controles apropriados e à falta de seguimento adequado
(CROFFORD; APPLETON, 2001).
50
4. Panax ginseng C.A. Meyer
4.1. CARACTERÍSTICAS DO GINSENG COMO PLANTA MEDICINAL
As ervas medicinais conhecidas como ginseng são derivadas de raízes de
várias espécies de plantas e têm sido utilizadas na medicina tradicional Chinesa,
Coreana e Japonesa há centenas de anos, primariamente no tratamento de
fraqueza e fadiga (KIEFER; PANTUSO, 2003).
Os tipos de ginseng mais comumente utilizados são o ginseng asiático
(Panax ginseng C.A. Meyer), o americano, Panax quinquefolius e o Panax japonicus
(ginseng japonês) (YUAN; DEY, 2001; COLEMAN; HEBERT; REDDY, 2003). O
gênero Panax (Araliaceae) compreende aproximadamente onze espécies de
crescimento lento (plantas pereniais com raízes robustas) que crescem no
Hemisfério Norte, na Ásia Oriental, especialmente na Coréia do Norte e no Leste da
Sibéria e na Rússia, típicas em climas frios (WINSTON; MAIMES, 2007).
A palavra Panax é de origem grega, composta das palavras “pan e axos”.
Pan significa tudo e axos, tratamento; significando, portanto “bom para tudo ou para
todos os males”. Em função do seu formato parecido com um corpo humano (figura
1), recebeu o nome “ginseng” que deriva do Chinês “Jen Shen”, traduzido como “raiz
humana” (CHOI, 2008).
Outras espécies de ginseng, menos freqüentemente citadas na literatura e
colhidas nas mais diversas floras do mundo, incluem: o Eleutherococcus senticosus
(ginseng siberiano), o Pseudostellaria heterophylla (Prince ginseng), o Withania
somnifera (ginseng indiano) e o Pfaffia paniculata (ginseng brasileiro) (DAVYDOV;
KRIKORIAN, 2000; RADAD et al., 2006). A composição química das diferentes
espécies é relativamente semelhante; entretanto, em geral, cada espécie exerce um
efeito específico no corpo (VUKSAN et al., 2000; RADAD et al., 2006). O quadro 2
apresenta um sumário das informações referentes à classificação do gênero Panax.
51
Quadro 2. Classificação sistemática do gênero Panax. Reino
Divisão
Classe
Ordem
Família
Subfamília
Gênero
Principais espécies
Plantae
Magnoliophyta
Magnoliopsida
Apiales
Araliaceae
Aralioideae
Panax
Panax notoginseng (San Qi);
Panax bipinnatifidus (Seem.);
Panax ginseng (C.A. Meyer);
Panax japonicus (C.A. Meyer)
Panax quinquefolium (C.A. Meyer);
Panax vietnamensis (Hae & Grushv);
Panax wangianum (Sun);
Panax zingiberensis (Wu & Feng.);
Panax pseudoginseng (Wall);
Panax stipuleanatus (Tsai & Feng.);
Panax trifolium L.
Fonte: WINSTON; MAIMES, 2007.
52
O P. ginseng é encontrado em duas formas. O ginseng branco cresce no
decorrer de quatro a seis anos, passa por processo de desidratação e permanece
com conteúdo aquoso de 12% ou menos. É seco ao ar livre, no sol, e pode conter
menos constituintes terapêuticos que podem ser perdidos durante a exposição solar;
esta exposição fornece à raiz uma coloração branco-amarelada. A outra forma é o
ginseng vermelho, preparado no vapor, obtendo uma coloração vermelho-
amarronzada. Este modo de preparo parece prevenir a perda dos ingredientes
ativos, e as raízes são então ressecadas (WINSTON; MAIMES, 2007).
Os principais componentes ativos do P. ginseng são os ginsenosídeos ou
saponinas triterpenóides do ginseng. Aproximadamente 38 tipos de ginsenosídeos
foram identificados (RHIM et al., 2002; LEUNG et al., 2007; CHOI et al., 2008),
sendo responsabilizados pelos efeitos farmacológicos da planta na modulação da
angiogênese e nas propriedades adaptogênicas, além de efeitos sobre o sistema
nervoso central. A concentração de cada ginsenosídeo varia na dependência da
espécie de Panax, da época do ano ou do tempo que leva para ser colhida, da parte
da planta e dos métodos de preservação ou extração utilizados. Alguns estudos
apontaram os receptores dos hormônios esteróides como possíveis alvos
moleculares do ginseng, o que poderia responder pela atividade celular e fisiológica
diversificada desta planta (REGE; THATTE; DAHANUKAR, 1999; YUAN; DEY,
2001; COLEMAN; HEBERT; REDDY, 2003; LEUNG et al., 2007).
Segundo Attele; Wu e Yuan (1999), os ginsenosídeos podem iniciar seus
efeitos na membrana plasmática por interagir com múltiplos receptores, atravessar
livremente a membrana e produzir efeitos por atuação direta no núcleo. Entretanto,
em muitos casos, os mecanismos de ação dos ginsenosídeos permanecem
desconhecidos (ATTELE; WU; YUAN, 1999).
A estrutura química básica de todos os ginsenosídeos é semelhante,
consistindo em um núcleo esteroidal com 17 átomos de carbono
(ciclopentanoperidrofenantreno) arranjados em quatro anéis (figura 2). As
características biológicas de cada ginsenosídeo são atribuídas às diferenças no tipo,
na posição e no número de moléculas de açúcar ligadas ao glicosídeo nos carbonos
C-3 e C-6. Segundo suas diferenças estruturais, eles podem ser classificados em
três categorias: o grupo panaxadiol (Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, Rs1), o
grupo panaxatriol (Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1) e o grupo do ácido oleanólico (Ro)
(RADAD et al., 2006).
53
Figura 1. Foto ilustrativa das raízes do P. ginseng C. A. Meyer Fonte: www.diybrade.com
Figura 2. Estrutura química básica dos ginsenosídeos. Fonte: www.dq.fct.unl.pt
54
4.2. ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS COM P. ginseng:
Os estudos pré-clínicos realizados com o P. ginseng, para determinar a
segurança do seu uso crônico isolado, não demonstraram toxicidade. Ao avaliar sua
toxicidade subaguda e associação com outro fitoterápico, foi desenvolvido um
estudo com ratos que utilizou o P. ginseng e a Withania somnifera. A pesquisa durou
90 dias; os fitoterápicos foram fornecidos por via oral, em três dosagens diferentes,
e não revelaram qualquer toxicidade. Confirmando que o P. ginseng foi seguro em
estudos pré-clínicos, isolado e/ou associado (APHALE et al., 1998).
Alguns estudos experimentais sugeriram atuação de ginsenosídeos no
sistema nervoso central, particularmente nas desordens neurodegenerativas como
demência senil e doença de Parkinson. Após rápida exposição de cultura de células
neuronais corticais ao glutamato, um neuro-hormônio excitatório do sistema nervoso
central, houve morte neuronal importante. Tal dano foi reduzido significativamente
com um pré-tratamento com os ginsenosídeos Rb1 e Rg3, que inibiram a
superprodução de NO, rotineiramente seguida de neurotoxicidade. Em células
tratadas com glutamato, esses ginsenosídeos inibiram a formação de
malondialdeído e diminuíram o influxo de Ca2+, representando um importante efeito
neuroprotetor (KIM et al., 1998). Também foi sugerido que o ginsenosideo Rg3 inibe
os receptores de glutamato (NMDA e não NMDA) que contribuem significativamente
para ocorrência de muitas desordens neurológicas, particularmente isquemia
cerebral, trauma encefálico, acidente vascular cerebral e convulsões (RADAD et al.,
2006).
O efeito neuroprotetor dos ginsenosídeos Rb1 e Rg1 (extraídos das raízes do
ginseng) foi demonstrado in vitro nas células da medula espinhal. Estes
ginsenosídeos demonstraram proteger os neurônios espinhais da excitotoxicidade
induzida pelo glutamato e pelo ácido caínico, bem como proteger do estresse
oxidativo induzido pelo H2O2, de modo dose-dependente (20-40 µM). Tais resultados
reforçaram a necessidade de mais estudos sobre seu uso terapêutico nas injúrias
medulares (LIAO; NEWMARK; ZHOU, 2002).
O P. ginseng demonstrou efeito no sistema imune por realçar a fagocitose, a
atividade das células natural killer e a produção de interferon (KIEFER; PANTUSO,
2003), além de atuar de forma benéfica como anti-oxidante (HOFSETH;
WARGOVICH, 2007). Em outro estudo, Kim et al. (2007) mostraram que o P.
55
ginseng transgênico inibiu a produção do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), das
interleucinas 6 e 8 (IL-6 e IL-8), e a expressão de cicloxigenase-2. Além disto,
observaram que o P. ginseng transgênico suprimiu o nível de Ca2+ intracelular em
estudos com mastócitos humanos. Tais resultados trouxeram novos conhecimentos
a respeito de novas formas de atuação farmacológica do P. ginseng transgênico
com potencial para ser utilizado na terapia de doenças inflamatórias com
participação das em mastócitos humanos.
Estudos realizados in vivo mostraram os efeitos benéficos do P. ginseng em
uma grande variedade de condições patológicas, como diabetes mellitus (SUZUKI;
HIKINO, 1989), doenças cardiovasculares (BUETTNER et al., 2006) e câncer
(PANWAR et al., 2005; MANNAA et al., 2006). Também foi demonstrada atuação
anti-inflamatória (LI; CHU, 1997; PARK et al., 2005; HOFSETH; WARGOVICH,
2007), e em modelos animais de desordens comportamentais (EINAT, 2007).
4.3. ESTUDOS CLÍNICOS COM P. ginseng
Em estudos clínicos, o P. ginseng levou à melhora de sintomas climatéricos,
em especial fadiga, insônia e depressão, em mulheres na pós-menopausa (TODE et
al., 1999). Em adição, efeito positivo foi verificado no sistema imune (KANEKO;
NAKANISHI, 2004); no controle da hipertensão arterial e na função cardiovascular
(ZHOU et al., 2004); no tratamento das anormalidades psicológicas e nas condições
associadas com diabetes mellitus (BUETTNER et al., 2006).
O uso do P. ginseng também foi associado com redução da ocorrência de
infecções virais respiratórias nos idosos, quando comparado ao grupo placebo
(McELHANEY et al., 2004). Mostrou efeito positivo no tratamento da infecção pelo
vírus herpes simples tipo II; no resfriado comum; em lesões gástricas induzidas por
etanol, e nas úlceras gástricas decorrentes do uso de aspirina (KANEKO;
NAKANISHI, 2004).
O P. ginseng foi utilizado primariamente como um tônico corporal e para
restaurar a homeostase. No entanto, mesmo com relato de melhora da performace
psicomotora em voluntários sadios (D’ANGELO et al., 1986), tais achados mostram-
se contraditórios na literatura (COLEMAN; HEBERT; REDDY, 2003; KIEFER;
PANTUSO, 2003).
56
A utilização do P. ginseng mostrou melhora da qualidade de vida em
pacientes com insuficiência renal crônica, e melhora da saúde mental e psicossocial
após quatro semanas de terapia, embora tais melhoras tenham sido atenuadas com
seu uso prolongado (ELLIS; REDDY, 2002). Coleman; Hebert e Reddy (2003)
analisaram os estudos que investigaram essa planta na melhora da qualidade de
vida e verificaram que, embora a maioria dos estudos não tenha demonstrado
melhora dos escores finais associada ao uso do ginseng, a possibilidade de que a
melhora de alguns parâmetros da qualidade de vida tenha relação com seu uso não
pode ser desconsiderada.
A eficácia do P. ginseng como alternativa terapêutica na disfunção erétil
masculina (HONG et al., 2002), e a melhora da sobrevida em pacientes com câncer
gástrico avançado, durante a fase de quimioterapia pós-operatória (SUH et al.,
2002), foram outros achados importantes demonstrados em estudos clínicos duplo-
cegos com esta planta.
Em relação às alterações psicológicas e a sua possível atividade
hipoglicemiante, a literatura apresentou resultados controversos (KIEFER;
PANTUSO, 2003).
4.4. P. ginseng E ANTINOCICEPÇÃO
Vários estudos mostraram ações antinociceptivas do extrato de P. ginseng
em modelos experimentais in vitro (NAH; McCLESKEY, 1994; HAHN et al., 2000;
SAMPSON et al., 2000) e in vivo (RAMARAO; BHARGAVA, 1990; MOGIL et al.,
1998; YOON et al., 1998; SHIN et al., 1999; NAH et al., 2000; SUH et al., 2000;
CHOI et al., 2003; NEMMANI; RAMARAO, 2003).
Estudos utilizando a técnica de patch-clamp nas configurações whole-cell e
inside-out demonstraram que saponinas totais do P. ginseng (ginsenosídeos), ao
serem aplicadas na dose de 100 μg/ml concomitantemente com capsaicina (1
μg/ml), bloquearam diretamente os canais de Ca2+ ativados pela capsaicina,
resultando em atenuação das correntes desses íons em neurônios sensoriais de
ratos (HAHN et al., 2000).
O ginsenosídeo Rg3 também foi capaz de inibir canais de Ca2+ nos neurônios
da região dorsal medular. Estudos utilizando a técnica de patch-clamp verificaram
que a aplicação do extrato total de P. ginseng suprimiu as correntes de Ca2+ de
57
forma dose-dependente. O uso experimental de bloqueadores seletivos dos canais
de Ca2+ revelou que as saponinas do P. ginseng podem modular as correntes nos
canais de Ca2+ tipo L-, N-, e P-, sugerindo que parte da base farmacológica da
antinocicepção do P. ginseng, em particular do ginsenosídeo Rg3, envolve
modulação dos canais de Ca2+ (RHIM et al., 2002).
Os canais de sódio (Na+) dependentes de voltagem, em neurônios sensoriais
primários, apresentam uma importante função na percepção dolorosa. Os efeitos de
um componente poliacetilênico isolado do P. ginseng (9R,10S-epoxiheptadecano-
4,6-diyn-3-1), sobre os canais de Na+ sensíveis e resistentes à tetrodotoxina, foram
investigados. Neste estudo, avaliou-se a atuação do componente poliacetilênico
sobre os canais de Na+ em neurônios dos gânglios da raiz dorsal medular, e foi
demonstrado que o epoxiheptadecano-4,6-diyn-3-1 inibiu as correntes de Na+ de
modo concentração-dependente, acelerou a inativação das correntes de Na+ e
produziu hiperpolarização nos canais em estado inativado. De acordo com os
autores, observou-se que um derivado poliacetilênico derivado do P. ginseng, por
inibir correntes de Na+ em neurônios sensoriais primários, pode contribuir para o
efeito analgésico dessa planta (CHOI et al., 2008).
Nos estudos in vivo, os efeitos da administração do extrato de P. ginseng na
nocicepção e temperatura colônica de ratos Sprague-Dawley, e o possível
envolvimento de receptores opióides e suas atividades farmacológicas, foram
avaliadas por Ramarao e Bhargava (1990). Após a administração intra-peritonial do
extrato de P. ginseng g em quatro doses diferentes (25, 50, 100 e 200 mg/kg), em
monoterapia ou em combinação com a morfina (8 mg/kg), o P. ginseng apresentou
indução de analgesia e hipotermia quando utilizado nas doses de 100 e 200 mg/kg.
Foi sugerido tratar-se de um mecanismo não opióide, já que tais efeitos não foram
antagonizados pela naloxona (RAMARAO; BHARGAVA, 1990).
A interação do P. ginseng com a morfina foi investigada, uma vez
demonstrado que o P. ginseng foi capaz de induzir analgesia. Os resultados
mostraram que, quando o extrato foi administrado junto com a morfina, os efeitos
farmacológicos evocados pela morfina em rato, como analgesia e hipotermia na
dose de 8 mg/kg, e catalepsia na dose de 50 mg/kg, foram antagonizados pelo P.
ginseng de modo dose-dependente. Ou seja, para antagonizar o efeito analgésico
da morfina, apenas doses intermediárias do P. ginseng (25 mg a 50 mg/kg) foram
efetivas (RAMARAO; BHARGAVA, 1990).
58
Em seguida, foi demonstrado que o ginsenosídeo Rf inibiu canais de Ca2+ em
neurônios sensoriais primários, utilizando um receptor acoplado à proteína G não
identificado, diferente dos receptores alfa-2-adrenérgico, muscarínicos, opióides, ou
dos receptores do tipo GABAB (NAH; McCLESKEY, 1994).
Sabendo que a inibição dos canais de Ca2+ em neurônios sensoriais contribui
para a antinocicepção pelos opióides, Mogil et al. (1998) testaram as ações
analgésicas do ginsenosídeo Rf em modelos experimentais de dor aguda e dor
crônica. Os ginsenosídeos demonstraram ação antinociceptiva dose-dependente
nos modelos para avaliar dor crônica. Tal efeito foi acompanhado pela inibição dos
canais de Ca2+ nos grandes nociceptores. Adicionalmente, os autores observaram
ação antinociceptiva com o uso do extrato bruto do P. ginseng, sugerindo que o Rf
não era o único componente ativo do extrato com participação na antinocicepção
(MOGIL et al., 1998).
Os efeitos dos ginsenosídeos no comportamento doloroso induzido pela ação
da substância P (administrada por via intra-tecal) também foram investigados nos
camundongos. Tanto o pré-tratamento quanto a co-administração de ginsenosídeos
por esta via, inibiram as respostas dolorosas induzidas pela substância P
(arranhões, morder ou lamber a parte distal da pata) de modo dose-dependente.
Neste estudo, YOON et al. (1998) demonstraram que os ginsenosídeos
apresentaram atividade antinociceptiva no teste da formalina, e que tal efeito deveu-
se ao bloqueio da informação nociceptiva pós-sináptica da substância P em nível
espinhal. Choi et al. (2003) obtiveram resultado semelhante com os ginsenosídeos
Rb2, Rc, Rd, or R2, injetados por via supra-espinhal, e Rb1, Rb2, Rd ou Rf
administrados na medula.
Após verificar que os ginsenosídeos eram capazes de inibir a resposta
nociceptiva induzida pela substância P, Nah et al. (2000) demonstraram sua ação
central após inibição da dor provocada, experimentalmente, por injeção de
capsaicina em pata traseira de animal. Eles observaram que a planta inibiu a dor de
modo dose-dependente, apenas quando administrada pelas vias intra-tecal ou intra-
cerebro-ventricular, o que não foi visto quando o ginsenosídeo foi aplicado por via
subcutânea na superfície plantar, previamente à injeção da capsaicina. À
semelhança do estudo feito por SHIN et al. (1999), com os ginsenosídeos Rc, Rd, e
Re, em modelos de dor crônica, com respostas significativas relacionadas ao
estímulo nocivo de natureza química, o pré-tratamento com naloxona não bloqueou
59
o efeito antinociceptivo da administração intra-tecal do ginsenosídeo. Tal achado
sugeriu que o ginsenosídeo apresenta efeitos antinociceptivos centrais, em nível
espinhal e/ou supra-espinhal, e não nos nociceptores periféricos. Além disso,
verificaram que seus efeitos não foram mediados pelos receptores opióides (SHIN et
al., 1999; NAH et al., 2000).
Os ginsenosídeos Rb1, Rb2, Rc, Rd, e Rg1 promoveram bloqueio da
antinocicepção induzida por um agonista κ-opióide (U50, 488H) quando
administrado na medula e na região supra-espinhal de camundongos. Resposta
semelhante foi obtida pelos ginsenosídeos Rb2 e Re, administrados em nível supra-
espinal (SUH et al., 2000).
A interferência do ginsenosídeo Rf no efeito analgésico induzido pelo
agonista opióide U50, 488H foi reportada por Nemmani e Ramarao em 2002 e 2003,
utilizando o teste de retirada da cauda nos camundongos. A administração intra-
peritonial de 40 mg/kg do agonista produziu analgesia, e a inibição da tolerância à
analgesia do agonista pelo Rf não foi alterada pelo flumazenil (0,1 mg/kg), um
antagonista de receptor benzodiazepínico, nem pela picrotoxina (1 mg/kg), um
bloqueador de canal de cloreto no receptor GABAA. Tais resultados mostraram que
o ginsenosídeo Rf potencializou a analgesia induzida pelo U-50, 488H e inibiu a
tolerância à sua analgesia, sugerindo que tal ação do Rf sobre o U50-488H, nos
camundongos, ocorreu por uma via não opióide, não sensível aos canais de Ca2+
sensíveis à diidropiridina e não GABAérgica (NEMMANI; RAMARAO, 2002/2003).
Estudos clínicos avaliando as atividades analgésicas do P. ginseng são
escassos na literatura. Outras saponinas como o Panax notoginseng foram
estudadas. Objetivando avaliar a eficácia terapêutica e os possíveis mecanismos de
ação das saponinas totais do P. notoginseng no tratamento da artrite reumatóide, e
observar a segurança e a influência desta planta no sistema imunológico, 84
pacientes com artrite reumatóide foram avaliados randomicamente em dois grupos.
Todos os pacientes foram tratados com diclofenaco sódico, leflunomida e
prednisona, e para 43 indivíduos foi dado adicionalmente P. notoginseng. Melhora
significativa dos sintomas clínicos e alteração nos exames laboratoriais, incluindo
contagem de plaquetas, imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), complemento (C3), fator
reumatóide, proteína C reativa, ceruloplasmina, haptoglobina, e alfa1-ácido
glicoproteína foram observados nos dois grupos após o tratamento, e a resposta
clínica e laboratorial no grupo tratado com o P. notoginseng foi melhor. O P.
60
notoginseng conseguiu melhorar significativamente a condição dos pacientes
tratados com artrite reumatóide, através da regulação do sistema imune e melhora
do efeito como anti-inflamatório e analgésico (ZHANG et al., 2007).
4.5. EFEITOS ADVERSOS, INTERAÇÕES COM OUTRAS DROGAS E CONTRA-INDICAÇÕES:
De um modo geral, o P. ginseng parece ser bem tolerado e seus efeitos são
leves e reversíveis. Os eventos adversos associados ao seu uso incluem náuseas,
diarréia, euforia, insônia, cefaléia, hipertensão, hipotensão, mastalgia e sangramento
vaginal (KIEFER; PANTUSO, 2003). Ele pode interagir com a cafeína e provocar
hipertensão, e pode diminuir as concentrações de álcool no sangue. Interações
medicamentosas importantes incluem o uso concomitante com o warfarina (pode
diminuir sua efetividade), e com a fenelzina (inibidor de monoamino-oxidase),
podendo desencadear sintomas semelhantes à mania (COON; ERNST, 2002).
Contra-indicações ao uso do P. ginseng incluem hipertensão arterial, asma
aguda, infecções agudas, sangramento nasal e menstruação excessiva. Deve ser
evitado ou administrado com restrições em diabéticos, e não é indicado para uso em
gestantes, lactantes e crianças, por falta de estudos de segurança neste grupo
(COON; ERNST, 2002).
Muitos estudos utilizaram uma dose de Panax ginseng padronizado de 200
mg/dia. As cápsulas são geralmente dadas em doses de 100 mg a 600 mg/dia,
usualmente ingeridas em doses divididas (KIEFER; PANTUSO, 2003). De acordo
com Hall et al. (2001), 4% de ginsenosídeos no extrato do P. ginseng são um
percentual importante, embora seja recomendado um percentual de 1,5% a 7%.
61
5. JUSTIFICATIVA
Aproximadamente 25% a 50% dos pacientes com fibromialgia melhoram com
o uso da amitriptilina, antidepressivo mais freqüentemente utilizado e que
apresentou os melhores resultados terapêuticos nesta doença (HÃUSER et al.,
2009). Entretanto, tal tratamento tem mostrado maior efetividade por curtos períodos
(em geral 12 semanas), além de ser dotado de efeitos colaterais em
aproximadamente 20% dos indivíduos (GODFREY, 1996; PROVENZA et al., 2004).
Adicionalmente, os pacientes têm dificuldades em permanecer em uma terapia
baseada só em exercícios, e os médicos têm sido rotineiramente questionados
sobre formas alternativas e/ou complementares de tratamento para essa síndrome.
Deste modo, a procura por novos fármacos faz-se necessário na tentativa de
ampliar o arsenal terapêutico desses pacientes.
Estudos preliminares comprovaram a ação antinociceptiva do P. ginseng
(NAH; McCLESKEY, 1994; SHIM et al., 1999; NAH et al., 2000; SUH et al., 2000;
CHOI et al., 2003), demonstrando efeitos inibitórios dos ginsenosídeos no
comportamento doloroso induzido pela ação da substância P, administrada por via
intra-tecal, e sua capacidade de inibir canais de cálcio nos neurônios da região
dorsal medular (RHIM et al., 2002). A melhora da qualidade de vida observada em
uma metanálise realizada em 2003 (COLEMAN; HERBERT; REDDY, 2003) e de
fadiga física e mental (KANEKO; NAKANISHI, 2004), em estudos clínicos utilizando
o P. ginseng, foram fatores que se somaram às evidências experimentais para o
desenvolvimento de um estudo clínico mais específico sobre a ação desta planta no
tratamento de pacientes com fibromialgia, tentando ampliar as opções terapêuticas
para esse grupo de pacientes.
62
6. OBJETIVOS
6.1. OBJETIVO GERAL
⇒ Avaliar a eficácia terapêutica do extrato das raízes do P. ginseng
C.A. Meyer no tratamento de sintomas associados à fibromialgia.
6.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
⇒ Realizar ensaio farmacológico clínico com extrato das raízes do P.
ginseng para avaliar a atuação do P. ginseng no controle de sintomas como a dor, a
fadiga, a qualidade do sono e a ansiedade nas pacientes com fibromialgia;
⇒ Avaliar a atuação do P. ginseng sobre a qualidade de vida nas
pacientes com fibromialgia;
⇒ Contribuir para o estudo científico do P. ginseng.
63
7. CASUÍSTICA E MÉTODOS
7.1. CASUÍSTICA
Foram selecionadas e convidadas a participar como voluntárias do estudo, 52
pacientes com diagnóstico de fibromialgia (ACR, 1990), em acompanhamento no
ambulatório de Reumatologia do Centro de Reumatologia, Medicina Física e
Reabilitação Motora Ltda da Cidade de Santa Rita/PB de fevereiro de 2008 a maio
de 2009.
A população do estudo foi constituida por mulheres provenientes de demanda
natural e/ou encaminhamentos de diversos Serviços Públicos de Saúde da cidade
de Santa Rita/PB, tais como: o pronto socorro ortopédico, o posto de atendimento
médico municipal, o centro médico supracitado, além de postos de atendimento de
saúde da família (PSFs) próximos, após divulgação da pesquisa entre os
profissionais médicos destas localidades pela pesquisadora principal.
Critérios de inclusão: 1 - pacientes do sexo feminino; com idade entre 21 e 60
anos, de todas as raças, com diagnóstico de fibromialgia, segundo os critérios do
ACR (1990) e atendidas em ambulatório da especialidade por um único examinador
(doutoranda – Reumatologista); 2 - foram incluídas apenas as pacientes cujos
exames laboratorias (hemograma, velocidade de hemossedimentação [VHS],
creatinina, aminotransferases e hormônio estimulante da tireóide [TSH]) estavam
dentro dos limites da normalidade.
Critérios de exclusão: 1 - pacientes com diagnóstico de doença reumática
inflamatória ou endócrina sem tratamento, e/ou doenças neurológica, renal,
infecciosa ou óssea; portadores de glaucoma, retenção urinária, doença cardíaca
coronariana, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, além de gestantes ou
nutrizes; 2 - pacientes que tivessem feito uso de antidepressivos tricíclicos nos
últimos três meses (KOROLKOVAS, 1998); 3 - foram excluídas as pacientes com
hipersensibilidade ao P. ginseng ou aos seus componentes; pacientes com
hemorragia, hiperestrogenia, esquizofrenia e tratamentos hormonais; 4 - pacientes
que utilizassem esteróides ou drogas antipsicóticas, contra-indicações descritas
para o uso do P. ginseng.
Para iniciar a pesquisa, as pacientes que estivessem em uso de analgésicos,
opióides, antiinflamatórios, antidepressivos ou indutores do sono tiveram que
64
suspender tais medicamentos por um período mínimo de três semanas antes de
iniciar o estudo (CARETTE et al., 1994). Durante o estudo, foi permitido às pacientes
o uso de acetaminofen/paracetamol apenas nos dias de dor mais intensa, devendo
ser informado ao pesquisador os dias de uso e a dose total diária.
Antes de iniciar o estudo, as pacientes foram informadas sobre o objetivo e a
natureza do mesmo. Só participaram da pesquisa as pacientes que assinaram o
Termo de consentimento livre e esclarecido em duas vias (uma do pesquisador e
outra do paciente), no qual constavam todas as informações relativas ao estudo,
oficializando sua participação na pesquisa e autorizando a publicação dos
resultados obtidos (apêndice I).
7.2. MÉTODOS
O estudo constou de um ensaio farmacológico clínico, randômico, duplo-
cego, controlado por doze semanas, comparando o tratamento da fibromialgia com
cloridrato de amitriptilina, extrato das raízes do P. ginseng e placebo.
O ensaio clínico foi desenvolvido seguindo as diretrizes e normas
regulamentadoras de Pesquisas envolvendo seres humanos, contidas nas
Resoluções de nº 196/96 e 251/97 do Conselho Nacional de Saúde (CNS) do
Ministério da Saúde (MS). Foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Universitário Lauro Wanderley da Universidade Federal da
Paraíba em sessão realizada dia 30/10/07, com protocolo de número 085/05.
As pacientes foram selecionadas aleatoriamente, em três grupos, na
proporção de 1:1:1, para quem foram fornecidos os medicamentos identicamente
encapsulados: cloridrato de amitriptilina (25 mg/dia), extrato das raízes do P.
ginseng na dose de 100 mg/dia (padronizado com 27% de ginsenosídeos) e placebo
(talco).
O extrato das raízes do P. ginseng, a amitriptilina e o placebo foram
fornecidos pelo laboratório Orient Mix Fitoterápicos do Brasil Ltda, e as três
substâncias foram fornecidas às pacientes de modo duplo-cego, separadas em
grupos denominados I (amitriptilina), II (placebo) e III (P. ginseng), em frascos
hermeticamente fechados e de cor preta (foto 1). Cada paciente permaneceu no
estudo por doze semanas, e foram orientadas a tomar a medicação em dose única
diária às 18 horas.
65
Após receberem as cápsulas no dia zero (basal), as pacientes retornavam
para acompanhamento após uma semana e depois a cada três semanas,
perfazendo um total de seis consultas (0-1-3-6-9-12 semanas). A cada consulta de
acompanhamento, foram submetidas a exame físico geral e especializado e
questionadas sobre melhora, manutenção ou piora dos seus sintomas por meio de
protocolo elaborado especificamente para esse estudo (anexo I), preenchido
unicamente pela doutoranda, reumatologista e pesquisadora principal.
A avaliação da dor, da fadiga, da qualidade do sono e da ansiedade (ânimo)
foi realizada utilizando uma escala visual analógica (EVA), preenchida pelas
pacientes. Trata-se de uma linha escalonada de zero a dez centímetros (0-10 cm),
onde a paciente atribuia qualquer valor à sua variável no momento da avaliação.
Zero representa a ausência da variável e dez, o máximo de intensidade referida
(anexo II).
No exame físico, foi realizada contagem simples dos pontos dolorosos (tender
points), após palpação digital com pressão aproximada de quatro kgf/cm2. Os locais
palpados foram os determinados pelo ACR (WOLFE et al., 1990) e discriminados no
anexo III. Foi considerado dor quando, após a pressão digital aplicada, as pacientes
apresentavam qualquer uma das três reações a seguir: 1- informação verbal
involuntária; 2- expressão facial de dor (confirmado com questionamento da
pesquisadora) e/ou 3 - se a dor foi capaz de fazer com que a paciente se esquivasse
ou retirasse a mão da examinadora.
A avaliação da qualidade de vida dos pacientes do estudo foi realizada
utilizando o FIQ, que é um questionário específico para avaliar qualidade de vida em
pacientes com fibromialgia, proposto inicialmente por Burckhardt; Clark e Bennet
(1991) e validado na população brasileira por Marques et al. (2006). Este
questionário é composto por dez itens ou domínios. O primeiro domínio tem dez
subitens ou questões, e os nove domínios restantes têm apenas um
questionamento, cada. O primeiro item ou domínio contém questões que enfocam a
capacidade do paciente para realizar atividades diárias, com respostas escalonadas
de zero (sempre é capaz de fazer) a três (nunca é capaz de fazer). Os itens
seguintes (2 e 3) questionam sobre o número de dias que o paciente se sentiu bem
na semana anterior (2) e quantos dias faltou ao trabalho por causa da doença (3),
valendo de zero a 7 cada item. Os domínios de 4 a 10 valem de zero a dez, cada.
Estes sete últimos itens questionam sobre capacidade para o trabalho, dor, fadiga,
66
rigidez matinal, disposição, ansiedade e depressão (anexo IV). Os dados do FIQ são
dados de modo que cada item não ultrapasse 10 pontos. Os itens 2 e 3 são
considerados inversamente proporcionais, e desta forma, o escore máximo possível
em geral será 100.
A cada consulta de acompanhamento, todas as pacientes responderam um
questionário específico sobre o aparecimento e as características de possíveis
efeitos colaterias/adversos. Tal questionário foi respondido pela paciente auxiliado
por uma terceira pessoa (colaboradora devidamente treinada), visando não
comprometer a qualidade duplo-cega do estudo. Foi considerado positivo, quando o
efeito foi referido no mínimo em duas ocasiões durante o acompanhamento (anexo
V).
O fluxograma do estudo é mostrado na figura 3.
Foto 1 - Frascos contendo as substâncias aplicadas no estudo. Fórmula I: amitriptilina; fórmula II: placebo e fórmula III: ginseng. Fonte: dados da pesquisa, 2008.
67
Figura 3. Fluxograma do estudo. EVA: escala visual analógica; TPs: tender points; FIQ: Fibromyalgia impact questionnaire.
ASSINATURA DO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO EM DUAS VIAS
ATENDIMENTO AMBULATORIAL DE PACIENTES COM SUSPEITA DIAGNÓSTICA DE FIBROMIALGIA
REALIZAÇÃO DE ANAMNESE, EXAME FÍSICO E EXAMES LABORATORIAIS (HEMOGRAMA, CREATININA, AMINOTRANSFERASES, VHS E TSH)
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
1ª CONSULTA: QUESTIONÁRIO COM DADOS EPIDEMIOLÓGICOS E CLÍNICOS, EVA, TPs, FIQ / ENTREGA ALEATÓRIA E DUPLO-CEGA DOS 10 FRASCOS NA PROPORÇÃO (1:1:1)
1ª SEMANA: EVA, TPs, FIQ E QUESTIONÁRIO DE EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS (EC/A) COM CADA PACIENTE
VISITAS DE ACOMPANHAMENTO
3ª SEMANA: EVA, TPs, FIQ E QUESTIONÁRIO / ENTREGA DO 20 FRASCO
6ª SEMANA: EVA, TPs, FIQ E QUESTIONÁRIO / ENTREGA DO 30 FRASCO
9ª SEMANA: EVA, TPs, FIQ E QUESTIONÁRIO
VISITA FINAL (12ª SEMANA): EVA, TPs, FIQ E QUESTIONÁRIO
PERÍODO DE TRATAMENTO
CONVITE PARA PARTICIPAR DA PESQUISA: EXPLICAÇÃO VERBAL E ESCRITA DOS PROCEDIMENTOS
68
7.3. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados foram analisados utilizando o software Graph Pad Prism versão
4.02. Para a análise dos dados foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e
inferencial.
As técnicas de estatística descritiva compreenderam a obtenção de
distribuições de freqüência das variáveis nominais e a média e o desvio padrão das
variáveis numéricas.
A análise comparativa entre as variáveis foi feita utilizando a ANOVA (one-
way), que objetivou verificar diferenças significativas nas variâncias entre os grupos
tratados e a variação semanal dentro de cada grupo. Após a aplicação da ANOVA, o
teste de Tukey foi aplicado para determinar onde houve diferença significativa, e se
houve diferença entre os três grupos tratados. A verificação de igualdade de
variância foi realizada pelo teste de Bartlett.
Os resultados foram considerados significativos quando apresentaram um
nível de significância mínimo de 5% (p < 0,05).
69
8. RESULTADOS
8.1. CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES SELECIONADOS
Confirmado o diagnóstico de fibromialgia e preenchendo as exigências para
participar do estudo, cinqüenta e duas pacientes iniciaram a pesquisa (16 no grupo I
– amitriptilina; 17 pacientes no grupo II – placebo e 19 no grupo III – P. ginseng). No
entanto, apenas 38 concluíram acompanhamento até a décima segunda semana do
ensaio (13 no grupo I, 13 no grupo II e 12 no grupo III).
Das 14 pacientes que não concluíram o estudo, as três do grupo I desistiram
na primeira semana de acompanhamento (duas por efeitos colaterais
predominantemente anticolinérgicos, como boca seca, gosto amargo na boca e
constipação intestinal, e uma desistiu sem referir efeitos adversos, mas não retornou
na terceira semana). Entre as quatro do grupo II, três desistiram na primeira semana
(uma por palpitações e cefaléia, uma referindo efeitos de ressecamento oral,
náuseas e gosto estranho na boca, e outra referindo sentir-se mal com a medicação:
palpitações, ansiedade, sonolência, insônia e agitação psíquica, além de
constipação intestinal). A quarta paciente desistiu na sexta semana por motivos de
mudança de endereço. No terceiro grupo, houve desistência de sete pacientes: três
referiram diversos efeitos adversos (turvação visual, tonturas, formigamentos e
zumbidos), além dos já supracitados pelas pacientes do grupo I. Duas desistiram na
terceira semana sem justificar sua ausência, e duas desistiram por falta de tempo ou
dificuldades para freqüentar o ambulatório sem prejuízo no trabalho ou das
atividades diárias.
A amostra estudada foi composta por mulheres, com média de idade de
43,16 anos, e idade mínima de 27 e a máxima de 58 anos, referindo um tempo
médio de doença de 43,76 meses.
Entre as 38 pacientes, 19 (50%) apresentavam atividades profissionais
diversas, 18 (47,37%) não trabalhavam fora de casa e uma estava afastada por
questões de saúde (tabela 1).
Não houve diferença significativa nas características basais médias entre as
pacientes dos três grupos, com relação à idade, duração da doença, duração das
variáveis: dor, fadiga, qualidade do sono e ansiedade, nem no nível educacional
(tabela 2).
70
Tabela 1 – Atividades profissionais das 38 pacientes do estudo Atividades profissionais Número de pacientes
Pacientes sem trabalhar fora de casa Empregadas domésticas Auxiliares de serviços gerais Costureiras Cozinheiras Professoras primárias Operadoras de máquinas industriais Auxiliares de enfermagem Agente de saúde comunitária Vendedora de cosméticos Afastamento do trabalho
18 04 03 03 02 02 02 01 01 01 01
Total 38
Tabela 2 - Características epidemiológicas e clínicas de cada grupo nas 38 mulheres que participaram do estudo (primeira consulta). Amitriptilina (n=13)
Média ± DP
Placebo (n=13)
Média ± DP
P. ginseng (n=12)
Média ± DP Idade (anos) Nível educacional (anos) Duração da Fibromialgia (meses) Duração (meses) de Dor Fadiga Alteração do sono Ansiedade EVA para: Dor Fadiga Alteração do sono Ansiedade Tender points positivos FIQ
44,31 ± 7,23 8,31 ± 3,71 40,92 ± 34,71 37,46 ± 36,16 23,07 ± 20,86 11,38 ± 11,11 24,46 ± 32,15 8,46 ± 1,90 6,69 ± 3,09 6,07 ± 3,12 5,46 ± 4,27 15,31 ± 2,75 54,05± 9,45
41,62 ± 9,12 8,46 ± 4,31 33,23 ± 32,83 27,23 ± 22,93 25,61 ± 16,18 26,07 ± 34,67 37,07 ± 24,88 7,54 ± 2,90 7,61 ± 1,94 6,77 ± 3,42 7,69 ± 3,06 15,38 ± 2,47 52,45 ± 13,93
43,58 ± 7,48 10,00 ± 3,25 58,25 ± 45,67 54,25 ± 45,56 48,42 ± 42,32 33,08 ± 38,93 42,08 ± 43,78 8,67 ± 1,44 8,08 ± 2,47 7,33 ± 3,23 7,50 ± 3,06 15,42 ± 2,43 55,18 ± 13,15
DP: desvio padrão; EVA: Escala visual analógica; FIQ: Fibromyalgia impact questionnaire.
71
8.2. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DO P. ginseng UTILIZANDO A EVA:
Avaliação da eficácia terapêutica do extrato das raízes do P. ginseng C.A.
Meyer no controle da dor, fadiga, qualidade do sono e ânimo de pacientes com
fibromialgia foi aferida por EVA e comparada com os grupos placebo e com
amitriptilina.
8.2.1. Avaliação da dor
Observou-se uma redução dos escores médios de dor (ANOVA) no grupo
que usou o P. ginseng (F[5]=8,84; p < 0,0001), e o teste Tukey indicou que tal
diferença ocorreu a partir da sexta semana em relação ao estado pré-tratamento.
Houve redução de 31,71% nos escores médios de dor na sexta semana (p < 0,001);
de 35,64% na nona semana (p < 0,001) e de 39,44% na décima segunda (p <
0,001), comparando com os escores de dor na primeira consulta neste grupo.
No grupo da amitriptilina também foi observada redução dos escores médios
de dor na ANOVA (F[5]=8,78; p < 0,0001), e o pós-teste indicou que tal diferença
ocorreu a partir da terceira semana (p < 0,05), com redução de 25,41% da dor,
enquanto na sexta semana houve redução de 30,02 % (p < 0,01); de 37,23% na
nona (p < 0,001) e 44,56% (p < 0,001) na 12ª semana do tratamento.
No grupo que recebeu placebo ocorreu diferença significativa (F[5]= 8,68; p <
0,0001), com melhora observada na nana e na 12ª semanas de avaliação, com
redução de 35,68% (p < 0,01) e 48% (p < 0,001), respectivamente. Os dados acima
são demonstrados no gráfico 1.
Após aplicação do teste de Tukey para múltiplas comparações entre os
escores médios de melhora nos três grupos, não foi observado diferença
significativa entre os grupos (F[2]=0,18; p= 0,84) amitriptilina versus placebo
(diferença de médias: 0,05; p > 0,05); amitriptilina versus P. ginseng (-0,38; p > 0,05)
e placebo versus P. ginseng (- 0,44; p > 0,05).
72
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1
2
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10
placeboamitriptilina
ginseng* **
*** *** ***** ***
***
***
Semanas
EVA
- do
r
Gráfico 1 – Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P. ginseng (n=12) sobre a dor segundo a EVA. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Zero = ausência de dor; 10 = dor intensa.
8.2.2. Avaliação da fadiga:
Observou-se uma redução dos escores médios da fadiga no grupo que
recebeu P. ginseng (F[5]=8,85; p < 0,0001), e o teste de Tukey apontou diferenças,
em relação ao estado pré-tratamento, na terceira semana (25,92% de melhora; p <
0,05); na sexta (24,70%; p < 0,05); na nona (39,26%; p < 0,001) e na 12ª semana do
acompanhamento (46,54%; p < 0,001).
Também foi demonstrada diferença significativa no grupo que recebeu
amitriptilina para avaliar fadiga (F[5]= 5,93; p < 0,0002), e houve redução
significativa da fadiga nas semanas seis (30,79%; p < 0,01), nove (34,53%; p < 0,01)
e doze (38,71%; p < 0,001), quando comparado ao período basal.
No grupo que recebeu placebo também houve diferença significativa
(F[5]=16,66; p < 0,0001); o teste de Tukey mostrou uma melhora a partir da terceira
semana (24,18% de melhora; p < 0,01), na sexta (28,25% de melhora; p < 0,001),
na nona (40,34%; p < 0,001) e na 12ª semana de avaliação, com redução de
51,51% da fadiga (p < 0,001).
Os resultados acima são mostrados no gráfico 2.
73
Após múltiplas comparações entre os escores médios de melhora nos três
grupos, não foi observado diferença estatisticamente significativa entre eles com
relação à melhora da fadiga (F[2]=0,87; p= 0,44): amitriptilina versus placebo (-0,57;
p > 0,05); amitriptilina versus P. ginseng (-0,95; p > 0,05) e placebo versus P.
ginseng (-0,38; p > 0,05).
0 1 3 6 9 120123456789
10amitriptilinaplaceboginseng
***** **** *
************
****
Semanas
EVA
- fa
diga
Gráfico 2 – Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P. ginseng
(n=12) sobre a fadiga segundo a EVA. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Zero = ausência de fadiga; 10 = fadiga intensa.
8.2.3. Avaliação do sono:
Na avaliação da qualidade do sono, foi observada uma redução significativa
dos escores médios de sono pacientes tratados com P. ginseng (F[5]=5,67; p=
0,0003). Esta diferença ocorreu nas semanas seis (p < 0,01), nove (p < 0,01) e 12 (p
< 0,01), com melhora da qualidade do sono de 42%, 44,34% e 44,34%,
respectivamente, em relação ao período basal.
Os pacientes tratados com amitriptilina apresentaram uma melhora
significativa dos escores médios de qualidade de sono (F[5]= 5,76; p=0,0002),
verificada a partir da primeira semana de tratamento (43,28%; p < 0,05), e nas
74
semanas três (45,74%; p < 0,01), seis (53,28%; p < 0,001), nove (55,90%; p <
0,001) e 12 (54,6%; p < 0,001).
A melhora dos pacientes que receberam placebo ocorreu de modo
significativo (F[5]= 19,87; p< 0,0001), e também foi demonstrada nas semanas um
(21,57% de melhora; p< 0,05), três (29,54%; p < 0,001), seis (32,94%; p < 0,001),
nove (49,93%; p < 0,001) e 12 (61,30%; p < 0,001), quando comparado ao período
pré-teste. Os dados supracitados estão demonstrados no gráfico 3.
Após múltiplas comparações entre os escores médios de melhora nos três
grupos, não foi observado diferença significativa entre eles com relação à melhora
do sono (F[2]= 2,57; p= 0,11): amitriptilina versus placebo (-1,09; p > 0,05);
amitriptilina versus P. ginseng (-1,82; p > 0,05) e placebo versus P. ginseng (-0,72;
p > 0,05).
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* ***** ******
*
********* ** ****
***
Semanas
EVA
-son
o
Gráfico 3 – Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P. ginseng
(n=12) sobre a qualidade do sono segundo a EVA. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Zero = ausência de problemas no sono; 10 = problema intenso no sono.
75
8.2.4. Avaliação da ansiedade/depressão:
Na aplicação da EVA para avaliar o estado de ânimo dos pacientes, houve
melhora significativa nos três grupos em relação ao período pré-tratamento (gráfico
4).
Houve redução dos escores de ansiedade no grupo que recebeu o P. ginseng
(F[5]=8,06; p < 0,0001), demonstrada na nona (44% de melhora; p < 0,05) e na 12ª
semana com 55,6% de redução da ansiedade (p < 0,001) após o início da terapia.
As pacientes que tomaram amitriptilina apresentaram melhora significativa da
ansiedade (F[5]=6,99; p < 0,001), demonstrada nas semanas: três (43,77% de
melhora; p < 0,001), seis (49,27; p < 0,01), nove (52,01%; p < 0,001) e 12 (49,27%;
p < 0,001).
O grupo placebo também apresentou diferenças nos escores médios de
ansiedade (F[5]=11,7; p < 0,001), com melhora significativa nas semanas três
(23,93%; p < 0,05), seis (26,92%; p < 0,01), nove (37,97%; p < 0,001) e 12 (49,02%;
p < 0,001) quando comparado com o início do tratamento.
Após múltiplas comparações entre os escores médios de melhora nos três
grupos, observou-se melhora significativa da ansiedade no grupo da amitriptilina,
quando comparado com os grupos placebo e P. ginseng (F[2]= 5,60; p= 0,02):
amitriptilina versus placebo (-2,29; p <0,05); amitriptilina versus P. ginseng (-2,46; p
<0,05) e placebo versus P. ginseng (-0,17; p >0,05). Estes resultados são
demonstrados no gráfico 5.
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*****
***
******
* **
*******
Semanas
EVA
- an
sied
ade
Gráfico 4 – Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P. ginseng
(n=12) sobre a ansiedade segundo a EVA. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Zero = ausência de ansiedade e 10 = ansiedade intensa.
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10
0 1 3 6 9 12Semanas
EVA amitriptilina
placeboginseng
Gráfico 5 – Comparação da ansiedade nos três grupos: amitriptilina (n=13),
placebo (n=13) e P. ginseng (n=12), segundo a EVA. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. Teste de Tukey; * p < 0,05.
* * **
77
8.3. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DO P. ginseng UTILIZANDO A CONTAGEM SIMPLES DOS PONTOS DOLOROSOS (tender points)
A contagem simples dos pontos dolorosos foi realizada nos três grupos,
sendo observado melhora nos escores médios dos três (gráfico 6). Nas pacientes
que receberam P. ginseng, houve redução do número de tender points (F[5]=14,07;
p < 0,0001), e tal melhora foi observada à partir da terceira semana de tratamento
no teste de Tukey: semana três (21,1% de melhora; p < 0,01), 6 (31,91%;< 0,001), 9
(33.53%; p < 0,001) e 12 (40,53%; p < 0,001).
O grupo que recebeu amitriptilina (F[5]=11,09; p < 0,0001) também evoluiu
com melhora significativa, demonstrada a partir da terceira semana (33,70% de
melhora; p < 0,001), com 30,63% de redução da dor na sexta semana (p < 0,01);
37,69% na nona (p < 0,001) e 41,74% na 12ª (p < 0,001).
A melhora do grupo placebo também foi observada (F[5]= 12,81; p < 0,0001),
e foi significante nas semanas seis (21,5% de melhora; p < 0,05), nove (29% de
melhora; p < 0,001) e 12 (45%; p < 0,001).
Após múltiplas comparações entre os escores médios de melhora de tender
points nos três grupos, não houve diferença (F[2]= 0,31; p= 0,74): amitriptilina versus
placebo (-1,10; p > 0,05); amitriptilina versus P. ginseng (-0,74; p > 0,05) e placebo
versus P. ginseng (-0,36; p > 0,05).
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101112131415161718
amitriptilinaplaceboginseng
*********
******
*****
*********
Semanas
Tend
er p
oint
s
Gráfico 6 - Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P.
ginseng (n=12) sobre a dor segundo a contagem de pontos dolorosos. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Pontos pesquisados de zero a 18.
8.4. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DO P. ginseng UTILIZANDO O FIQ:
A melhora da qualidade de vida foi verificada nos três grupos de modo
significativo (gráfico 7).
Nos pacientes que utilizaram o P. ginseng, houve redução dos escores
médios do FIQ total de modo significativo (F[5]=6,27; p < 0,0001), observada nas
semanas nove (38,18% de melhora; p < 0,01) e 12 (48,25%; p < 0,001).
No grupo da amitriptilina, houve diferença significativa nos escores médios do
FIQ total (F[5]=2,97; p = 0,017) e a melhora ocorreu na nona (39,30%; p < 0,05) e
12ª semanas (40,91%; p < 0,05).
Nas pacientes que receberam placebo, percebeu-se melhora dos escores
médios do FIQ total (F[5]=3,79; p = 0,004), com melhora verificada na 12ª semana
(38,70%; p < 0,01).
79
O teste de múltiplas comparações entre os escores médios de melhora do
FIQ nos três grupos não mostrou diferença estatisticamente significativa (F[2]=
0,247; p= 0,78): amitriptilina versus placebo (-3,08; p > 0,05); amitriptilina versus P.
ginseng (-2,95; p > 0,05) e placebo versus P. ginseng (0,13; p > 0,05).
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* ***** ***
Semanas
FIQ
Gráfico 7 – Efeito da amitriptilina (n=13), do placebo (n=13) e do P. ginseng (n=12) sobre a qualidade de vida, utilizando o FIQ. Dados expressos em média ± erro padrão da média, comparando com os valores basais. ANOVA seguido de Tukey; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001. Escore de zero a 100.
80
8.5. AVALIAÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS E/OU ADVERSOS:
A ocorrência de efeitos colaterais e/ou adversos foi verificada, sendo
demonstrados efeitos colaterais em todos os três grupos. Foram considerados
positivos apenas os efeitos que ocorreram em no mínimo duas ocasiões. Não houve
diferença na ocorrência desses efeitos nos três grupos (tabela 3).
Tabela 3 – Freqüência de efeitos colaterais/adversos nos três grupos à partir da primeira semana de tratamento Sinais/sintomas referidos* Amitriptilina
(n=13) Placebo (n=13)
P. ginseng (n=12)
Boca seca 7 5 10 Narinas secas 4 2 7
Borramento da visão 6 7 7 Prisão de ventre 8 8 7 Retenção de urina 5 2 3 Náuseas 5 6 6 Falta de apetite 3 2 4 Diarréia 2 0 0 Aftas 2 1 5 Cólicas intestinais 4 4 7 Gosto estranho na boca 8 6 8 Palpitações 4 6 8 Aceleração no coração 6 6 5 Dor no peito 5 9 6 Queda de pressão 3 2 5 Aumento da pressão 3 1 0 Desorientação 0 1 0 Ansiedade 6 10 9 Sonolência 11 8 6 Insônia 4 9 7 Agitação psíquica 7 10 6 Formigamentos 5 5 7 Zumbidos 5 5 1 Tonturas 4 8 7 Cefaléia 7 12 9 Coceiras 1 0 2 Outros 2 0 3
* presentes em, no mínimo, duas consultas de acompanhamento (consecutivas ou não).
81
9. DISCUSSÃO
A medicina alternativa e complementar tem sido muito
solicitada pela população nos últimos anos, em especial entre indivíduos com
fibromialgia: condição dolorosa crônica de etiopatogenia multifatorial, na qual a
terapia convencional isolada tem mostrado benefícios limitados e que necessita de
um tratamento multidisciplinar.
Nicassio et al. (1997) examinaram a freqüência de procura e os fatores que
levaram 111 pacientes com fibromialgia a procurar medicina alternativa e
complementar. Concluíram que, neste grupo de pacientes, a intensidade da dor e a
incapacidade foram os principais fatores a levar um paciente com fibromialgia a
procurar esse tipo de terapia.
Wahner-Roedler et al. (2005) realizaram um estudo, de fevereiro a julho de
2003, para verificar a freqüência e o tipo de medicina alternativa e complementar
utilizado em um centro terciário de tratamento da fibromialgia. Dos 289 pacientes
que participaram da pesquisa (263 mulheres e 26 homens), 98% informaram utilizar
algum tipo de terapia alternativa e complementar, e as dez mais freqüentemente
referidas foram: exercícios (48%), tratamento através de orações (45%), massagens
terapêuticas (44%), quiropraxia (37%); uso de vitaminas C (35%) e E (31%),
magnésio (29%), complexo B (25%), chá verde (24%) e programas de perda
ponderal (20%). Cinqüenta e um porcento dos pacientes referiram usar uma ou mais
ervas medicinais ou suplementos dietéticos, e o ginseng foi informado por 8% dos
pacientes de todas as idades, principalmente entre 18 e 64 anos.
Neste estudo, utilizamos o P. ginseng C.A. Meyer, um fitoterápico extraído
das raízes do ginseng coreano, amplamente comercializado em todo o mundo,
indicado primariamente para fadiga e fraqueza, e utilizado há centenas de anos pela
medicina Oriental. No entanto, mesmo existindo uma indicação popular (ou em
bulas de algumas formas comerciais do ginseng) para dores crônicas e fadiga, não
há, na literatura internacional, estudos clínicos utilizando o P. ginseng no tratamento
da fibromialgia.
Desde a década de 60, Brekhmann e Dardymov (1969) referem-se ao
ginseng como uma erva associada a um aumento inespecífico da resistência a
vários fatores patológicos que afetam o corpo, ajudando em maior ou menor grau o
retorno para uma função fisiológica normal. Segundo eles, tal resposta orgânica
82
poderia ser prolongada, e o ginseng funcionaria melhor na presença de condições
patológicas do que no indivíduo saudável.
A partir da década de 70, a eficácia do ginseng coreano foi sendo
reconhecida, baseado na medicina tradicional Oriental, quando diversos cientistas
iniciaram estudos para determinar suas propriedades farmacológicas e terapêuticas.
Recentemente, o P. ginseng tem-se tornado muito reconhecido na Europa e nos
EUA, em função da sua atuação nos diversos órgãos e sistemas, em especial no
controle da homeostase orgância (CHOI, 2008).
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) instituiu a RDC 48, no
ano de 2004, para regulamentar o estudo e o uso de fitomedicamentos no Brasil.
Segundo esta, os fitoterápicos são obtidos empregando-se exclusivamente
matérias-primas ativas vegetais, caracterizados pelo conhecimento de eficácia e dos
riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
A eficácia e a segurança dos fitoterápicos são validadas por levantamentos
etnofarmacológicos de utilização, documentações tecnocientíficas em publicações
ou ensaios clínicos de fase III (ANVISA, 2004). Antes que ensaios clínicos possam
ser realizados para avaliar segurança e eficácia dos fármacos em seres humanos,
ensaios pré-clínicos são realizados para determinar a segurança e a eficácia de um
fitoterápico em animais de laboratório, seguindo a portaria 116/96 de 08 de agosto
de 1996 (SECRETARIA DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DO MINISTÉRIO DA SAÚDE,
1996).
Pesquisas envolvendo seres humanos foram regulamentadas pela Resolução
196/96 do Conselho Nacional de Saúde (CNS), definindo que: 1 - os estudos têm de
ser aprovados por Comitês de ética local e nacional; 2 - em ensaios clínicos, o
medicamento deve ser estudado na forma farmacêutica que será comercializada e 3
- tornou obrigatória a aplicação do termo de consentimento livre e esclarecido (CNS,
1996).
A resolução 251/97 do CNS acrencentou que os ensaios clínicos devem ser
desenvolvidos em quatro fases: fase I (segurança e perfil farmacocinético em
voluntários sadios); fase II (atividade e eficácia do produto em pequeno grupo de
voluntários portadores de uma doença); fase III (amplia o número de pacientes da
fase II para confirmar o valor terapêutico do fármaco estudado na fase anterior) e
fase IV (realizada no período após a comercialização), quando o produto é
83
novamente avaliado quanto à segurança e à eficácia, explorando novas formas de
administração ou indicações (CNS, 1997).
Segundo Quitkin (1999), existem quatro tipos diferentes de estudos empíricos
envolvendo medicações: abertos (sem grupo controle); de comparação (no qual uma
das medicações é de eficácia comprovada); de comparação medicação versus
placebo (às vezes incluindo três “braços”: medicação teste, medicação convencional
e placebo) e estudos de retirada de medicações. Para esse autor, além de sua
justificativa ética, estudos com placebo são amplamente justificados do ponto de
vista metodológico.
O ensaio farmacológico clínico, desenvolvido no presente estudo, comparou a
atuação do extrato das raízes do P. ginseng com o cloridrato de amitriptilina
(medicação convensionalmente prescrita) e com o placebo, no controle de sintomas
e na melhora da qualidade de vida de mulheres com fibromialgia.
Neste trabalho, assim como em vários ensaios clínicos com desenho
semelhante sobre terapia e fibromialgia (WOLFE et al., 1994; HANNONEN et al.,
1998; HEYMANN; HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2001; JOAQUIM; SOARES;
GROSSI, 2002; ARNOLD et al., 2005; EDINGER, 2005; FINCKH et al., 2005), o
percentual de mulheres foi de 100%. Pacientes do sexo masculino não participaram
do estudo, por ser uma doença mais comum em mulheres do que em homens, e
pela falta de estudos científicos controlados sobre as características clínicas e a
severidade da síndrome da fibromialgia em homens (BUSKILA et al., 2000).
A coleta dos dados em um posto de atendimento do Sistema único de saúde
(SUS) na cidade de Santa Rita/PB, onde a pesquisadora principal realiza
atendimento ambulatorial da especialidade, facilitou a obtenção de casos clínicos da
doença para o estudo, e realização de exames laboratoriais de rotina pela Secretaria
Municipal de Saúde. Todas as pacientes atendidas residiam na cidade ou em
distritos vizinhos, propiciando um menor número de faltas às seis visitas de
atendimento, exigidas no desenho do estudo, e facilitou a ida da pesquisadora
(quando necessário) até os locais de trabalho ou residência das pacientes.
Os autores acreditam que a exclusão do estudo de pacientes que vinham em
uso de antidepressivos, fármacos ansiolíticos e/ou indutores do sono, limitou a
obtenção de uma amostra mais expressiva. Isto porque, mesmo a fibromialgia
ocorrendo em até 4,4% da população brasileira (ASSUMPÇÃO et al., 2009),
costuma ser superdiagnosticada em nosso meio, e muito freqüentemente as
84
pacientes provenientes de atendimento nos postos de atenção primária à saúde
recebem tais medicações antes da confirmação do diagnóstico.
As manifestações clínicas comumente descritas nesse grupo de pacientes
incluem dor, distúrbios do sono, fadiga, rigidez matinal de curta duração, sensação
de edema e parestesias. Associações de caráter funcional como depressão,
ansiedade, cefaléia crônica e síndrome do cólon irritável também são observadas
com freqüência (MARTINEZ et al., 2009). O diagnóstico de fibromialgia utilizado
baseou-se nos critérios adotados pelo ACR (WOLFE et al., 1990).
Além da dor (presente em todos os casos), foram estabelecidas como
variáveis do nosso estudo fadiga e distúrbios do sono, descritos em 80-90% dos
casos de fibromialgia (HAUN et al., 2001; FELDMAN, 2004), e os distúrbios do
humor, presentes em até 70% deles (FELDMAN, 2004). Também foi avaliado o
impacto dessa condição na qualidade de vida das pacientes, cujos determinantes
principais são os sintomas de dor, fadiga e a incapacidade funcional resultantes da
doença (MARTINEZ et al., 2009).
Na fibromialgia, em função da vasta sintomatologia apresentada pelas
pacientes, da natureza multifatorial da sua etiopatogenia, e do caráter
eminentemente clínico para seu diagnóstico, é de fundamental importância utilizar
instrumentos de avaliação para determinar o grau de acometimento e acompanhar a
evolução dos quadros clínicos, perante as diversas formas de terapia empregadas.
Na avaliação da dor, principal sintoma associado e que possui caráter subjetivo, tais
instrumentos padronizados podem minimizar eventuais erros que possam
comprometer tanto o diagnóstico, quanto a evolução e o tratamento instituídos
(MARQUES et al., 2008).
Marques et al. (2008) realizaram um estudo para determinar o poder
discriminativo dos instrumentos de avaliação da dor mais comumente utilizados em
205 pacientes com fibromialgia, utilizando um grupo controle de 74 indivíduos sem
dores crônicas. Os autores utilizaram o questionário McGill para avaliação de dor
(MPQ), a EVA e a dolorimetria. Observaram que a EVA foi o instrumento que
apresentou maior poder discriminativo para detecção da dor, com sensibilidade e
especificidade elevadas (80% e 80%), muito próximas da dolorimetria (77% e 77%).
O MPQ apresentou 72% de sensibilidade e 69% de especificidade. No nosso
trabalho, os instrumentos utilizados para avaliação da dor e das demais variáveis do
estudo foram a EVA, a contagem simples dos pontos dolorosos e o FIQ.
85
A EVA é um intrumento amplamente utilizado na avaliação de dor e de outras
variáveis como fadiga, qualidade do sono e ansiedade. Entre outras vantagens, a
EVA mostra-se de rápida e fácil aplicação e interpretação (por parte dos pacientes),
além de ser considerado um excelente método de avaliação da fibromialgia
(BIGATTI; CRONAN, 2002; GRACELY, 2003; MARQUES et al., 2008). Esta escala
foi utilizada em nosso estudo, assim como em diversos ensaios clínicos similares
desenvolvidos em pacientes com fibromialgia (GOLDENBERG et al., 1986;
JACOBSEN et al., 1991; RUSSELL et al., 1991; KUHARA; ALVES; FELDMAN,
2004; SKRABEK et al., 2008).
Em nossas pacientes, a EVA foi aplicada com relação aos parâmetros dor,
fadiga, qualidade do sono e ansiedade. O P. ginseng mostrou eficácia na redução
de tais parâmetros na EVA, ao longo das semanas de tratamento, quando
comparado ao período basal. No grupo que realizou a terapia com o P. ginseng,
observou-se uma melhora nos escores médios da dor (≥ 30%) a partir da sexta
semana, e melhora da fadiga (≥ 25%) iniciando na sexta semana, ambos persistindo
até a 12ª semana do tratamento. Houve melhora do sono, que foi demonstrada com
percentual ≥ 40%, a partir da sexta semana da terapia, com a planta estudada e
também persistiu até a última visita de acompanhamento. Na avaliação da
ansiedade, o P. ginseng não foi estatisticamente superior ao placebo, nem houve
diferença significativa em relação à amitriptilina, a qual foi superior aos outros dois
grupos.
A atuação do P. ginseng na dor (pela EVA), embora não tenha sido
estatisticamente diferente dos demais, foi mais precoce (iniciando na sexta semana)
do que no grupo placebo (notada só a partir da nona semana). O P. ginseng não foi
previamente avaliado quanto à sua ação analgésica em estudos clínicos. Sua
atuação como fármaco antinociceptivo foi anteriormente demonstrada em estudos
preliminares (NAH; McCLESKEY, 1994; SHIM et al., 1999; NAH et al., 2000; SUH et
al., 2000; CHOI et al., 2003), juntamente com a comprovação dos efeitos inibitórios
dos ginsenosídeos no comportamento doloroso induzido pela ação da substância P,
administrada por via intra-tecal. Também foi demonstrada sua capacidade de inibir
canais de Ca2+ nos neurônios da região dorsal medular (RHIM et al., 2002).
Com base nessas informações, sendo a substância P considerada facilitadora
da nocicepção (RANG et al., 2004), conhecendo a importância deste
neurotransmissor na patogênese da dor na fibromialgia (DADABHOY et al., 2008), e
86
a importância da ativação dos canais de Ca2+ na indução dolorosa (ZAMPONI;
SNUTCH, 1998; GRIBKOFF, 2006), os autores acreditam que a resposta positiva
sobre a dor, obtida no presente estudo com o P. ginseng, possivelmente esteve
associada a uma ou às duas ações farmacológicas supracitadas.
A atuação da amitriptilina na dor das nossas pacientes ocorreu a partir da
terceira semana, como esperado, por tratar-se de fármaco utilizado com sucesso em
dores neuropáticas crônicas (GODFREY, 1996) e na fibromialgia, nas doses de 12,5
mg a 50 mg/dia (CARETTE et al., 1986; CARETTE et al., 1994; GINSBERG et al.,
1996; GODFREY, 1996; GOLDENBERG et al., 1996; HANNONEN et al., 1998;
HEYMANN; HELFENSTEIN Jr.; FELDMAN, 2001). Decidiu-se utilizar, neste estudo,
doses baixas de amitriptilina (25 mg/dia), tentando separar qualquer possível
atividade antidepressiva do seu efeito analgésico e sedativo, uma vez que tal dose
normalmente não atua sobre a depressão (GOLDENBERG; FELSON; DINERMAN,
1986).
Na avaliação da fadiga pela EVA, observou-se uma melhora das pacientes do
estudo, a partir da terceira semana de terapia com o P. ginseng, comparado ao
período basal. A atuação do P. ginseng na fadiga já tinha sido mostrada em um
estudo clínico desenvolvido por Tode et al. (1999). Neste estudo, o P. ginseng
melhorou sintomas de fadiga, insônia e depressão em mulheres na pós-menopausa.
No entanto, não tinha sido estudado especificamente no tratamento da fadiga em
portadores de fibromialgia, até o presente estudo.
No grupo que recebeu amitriptilina, ao contrário do que foi visto em relação à
dor, só houve melhora da fadiga a partir da sexta semana. Ou seja, a melhora da
fadiga com o P. ginseng, embora não tenha sido estatisticamente diferente dos
demais, ocorreu de forma mais precoce que o fármaco padrão utilizado no
tratamento dessa doença. Em metanálise sobre o uso de antidepressivos para o
tratamento da fibromialgia, foram demonstradas fortes evidências contrárias ao uso
de amitriptilina e de duloxetina para o tratamento da fadiga nesse grupo de doentes
(HÃUSER et al., 2009). Estes achados confirmaram as observações de que os
antidepressivos, em especial os agentes tricíclicos, têm uma atuação fraca na
fadiga. Embora a atuação da amitriptilina, no nosso estudo, tenha sido positiva em
relação ao período pré-tratamento, não foi diferente do grupo placebo nem dos
pacientes que receberam o P. ginseng, corroborando com as conclusões da
metanálise feita por Hãuser et al. (2009).
87
A melhora da qualidade do sono com o placebo e com a amitriptilina ocorreu
de modo mais precoce do que com o P. ginseng, embora não tenha havido
diferença entre os grupos tratados. Não há estudos na literatura avaliando a ação do
P. ginseng no sono. Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos tendem a melhorar a
qualidade e a profundidade do sono nos pacientes com fibromialgia, e que tal
melhora ocorre em média após uma a três semanas do seu uso (GODFREY, 1996).
Tal como foi evidenciado no nosso estudo, em que a melhora do sono (e também da
dor) ocorreu de forma mais precoce no grupo que recebeu o fármaco padrão.
A última variável analizada pela EVA, no nosso ensaio, foi
ansiedade/depressão, definida, antes da aplicação do instrumento, como estado de
ânimo das pacientes ou ansiedade leve. Métodos de avaliação mais específicos
para distúrbios de ansiedade e/ou depressão, como o Hospital anxiety and
depression scale que mede a presença e a gravidade da ansiedade e da depressão
(ZIGMOND; SNAITH, 1983), ou o Beck depression inventory (BECK et al., 1988),
não foram utilizados, uma vez que os autores julgaram que seria necessária a
participação de um profissional especializado e com experiência na apliacação dos
mesmos, o que não foi possível.
Nesse trabalho, os autores optaram por utilizar a EVA para avaliar o estado
de ânimo das pacientes, posto que os critérios de exclusão do estudo não
permitiram a participação de mulheres com problemas psiquiátricos ou que
estivessem em uso de fármacos ansiolíticos, indutores do sono ou psicotrópicos. Na
nossa amostra, o P. ginseng mostrou eficácia em reduzir a ansiedade a partir da
nona semana de terapia, enquanto tanto o placebo como a amitriptilina promoveram
uma melhora já a partir da terceira semana. No entanto, quando foi realizada uma
análise comparativa entre os três grupos, houve superioridade da amitriptilina em
relação aos outros dois.
Estudo randômico, controlado e duplo cego, comparou a ação do fitoterápico
H. perfuratum (fornecido a 39 pacientes) com a amitriptilina, prescrita a 40
indivíduos, no tratamento da fibromialgia. Os dois grupos obtiveram melhora
significativa, quando comparados ao tempo basal, na EVA e na qualidade de vida
(KUHARA; ALVES; FELDMAN, 2004). Diferentemente do nosso estudo, neste
ensaio, não houve grupo placebo e utilizou-se o Beck Depression Inventory. À
semelhança deste estudo com o H. perfuratum (componente mais ativo da erva de
São João, testado na fibromialgia devido suas propriedades antidepressivas), o P.
88
ginseng melhorou a ansiedade em relação ao estado pré-tratamento, sendo
estatisticamente inferior à amitriptilina. Não há estudos clínicos que forneçam
suporte à ação ansiolítica do P. ginseng. Os autores acreditam que tal resultado
pode, em uma pesquisa futura, se for realizada com uma amostra maior e
instrumentos específicos, trazer melhores informações.
Outro importante instrumento de avaliação da dor utilizado nos pacientes com
fibromialgia é o exame dos pontos dolorosos (tender points): única alteração
presente ao exame físico nessa síndrome. Os pontos onde se pesquisa a dor
durante a palpação, correspondem a inserções tendíneas ao osso ou a ventres
musculares. O ACR estabeleceu a pesquisa em 18 áreas (nove sítios simétricos).
São padronizados: os pontos occipitais (inserção dos músculos suboccipitais);
paravertebrais cervicais (entre os processos transversos de C5 a C7); borda
superior do trapézio (ponto médio); músculos supra-espinais (em sua origem sobre
as escápulas, na borda medial); segunda junção condrocostal (na superfície das
costelas); epicôndilos laterais dos cotovelos (2 cm distalmente aos epicôndilos);
glúteos médios (no quadrante superior externo); trocânteres maiores dos fêmures
(posteriormente às proeminências) e interlinhas mediais dos joelhos (no coxim
gorduroso medial).
A positividade de um ponto é considerada quando o paciente refere
desconforto doloroso local após pressão com até 4 kgf/cm2, obtida com o uso do
dolorímetro ou equivalente ao exame por meio de digitopressão (CROFT;
SCHOLLUM; SILMAN, 1994; HAUN et al., 2001). O dolorímetro corresponde a um
dispositivo que quantifica a compressão aplicada a uma superfície em kgf/cm2.
Neste estudo, não foi possível a utilização do aparelho de dolorimetria, e foi utilizada
a digitopressão com até 4 kgf/cm2 (pressão suficiente para tornar pálida a polpa
digital), sempre com o polegar direito - prática de rotina nos ambulatórios de
atendimento de reumatologia. No nosso estudo, foi considerado ponto doloroso
quando, após a pressão digital aplicada, as pacientes referiram dor de modo
involuntário, apresentaram expressão facial de dor (confirmado verbalmente) e/ou se
a dor foi capaz de fazer com que a paciente se esquivasse ou retirasse a mão da
examinadora, conforme Wolfe et al. (1990).
A importância da contagem de pontos dolorosos no diagnóstico da
fibromialgia ainda é motivo de discussão na literatura (CROFT; SCHOLLUM;
SILMAN, 1994; CLAUW; CROFFORD, 2003; MARTINEZ et al., 2009). Clauw e
89
Crofford (2003) questionaram o fato de que a fibromialgia, com toda a sua
complexidade etiopatogênica e clínica, possa ser detectada unicamente pela
presença de dor e dos pontos dolorosos.
A teoria atualmente descrita sobre a etiopatogenia da fibromialgia é de que a
mesma resulte de um processamento alterado na transmissão do estímulo
nociceptivo (STAUD et al., 2001). Outros autores incluem a possível participação do
sistema nervoso autonômico e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal na função destes
sistemas de resposta a estresse, na vulnerabilidade para desenvolver a fibromialgia
ou na expressão dos sintomas dessa doença (McCAIN; TILBE, 1989; CROFT;
SCHOLLUM; SILMAN, 1994; ADLER et al., 1999). Com base nestes dados, há mais
de uma década, Wolfe considera que a contagem dos pontos dolorosos pode
representar uma medida do estresse alterado na fibromialgia (WOLFE, 1997).
Outro dado associado a inúmeras discussões, é o estabelecimento de um
número mínimo de pontos (onze) para classificar um paciente como portador de
fibromialgia. Na prática clínica, muitos pacientes são assim diagnosticados, mesmo
antes de apresentarem os onze ou mais pontos positivos (CLAUW; CROFFORD,
2003). No entanto, do ponto de vista classificatório e para inclusão em estudos
científicos, padronizou-se que onze é o número mínimo de pontos aceitáveis para
inclusão dos pacientes no estudo (WOLFE et al., 1990).
Ao escolher a contagem simples de pontos dolorosos para utilizar como
instrumento de avaliação nesta pesquisa, os autores levaram em consideração o
fato de que o mesmo faz parte dos critérios de classificação da doença pelo ACR, a
facilidade de execução, e por ser realizado de rotina na semiologia do aparelho
locomotor em ambulatórios de reumatologia; além de concordar com Harth e Nelson
(2007), quando consideram que abandonar a contagem dos pontos dolorosos pode
significar o retorno a um estado de confusão diagnóstica anterior ao estabelecimento
dos critérios do ACR.
Um estudo semelhante ao que é apresentado pelos autores, realizado com a
C. pyrenoidosa em pacientes com fibromialgia, utilizou, como um dos instrumentos
de avaliação da dor, a contagem dos pontos dolorosos. Os autores observaram
melhora significativa do número de tender points nos pacientes tratados com a C.
pyrenoidosa, em relação ao grupo placebo (MERCHANT; ANDRÉ, 2001). No nosso
ensaio, houve uma melhora significativa da contagem de tender points em relação
ao tempo basal nos três grupos. No entanto, no grupo que recebeu o P. ginseng, a
90
melhora ocorreu mais precocemente do que no grupo placebo; fato este, também
verificado no nosso estudo quando o instrumento utilizado na avaliação da dor foi a
EVA.
A avaliação da qualidade de vida e da capacidade funcional dos pacientes
com a síndrome da fibromialgia tem sido realizada utilizando-se vários questionários
que propiciam uma avaliação mais objetiva de sintomas subjetivos como dor,
ansiedade, depressão e bem estar geral, entre outros. Os questionários de
qualidade de vida utilizados em pacientes com fibromialgia incluem o FIQ, o
Stanford health assessment questionaire (HAQ), o Modified health assessment
questionaire (MHAQ), o Short form-36 (SF-36) e o International HAQ (IHAQ)
(WOLFE et al., 2000).
Burckhardt; Clark e Bennet (1991) propuseram e testaram a utilização de um
instrumento na avaliação da qualidade de vida, específico para fibromialgia, o FIQ.
Este envolve questões relacionadas à capacidade funcional, situação profissional,
distúrbios psicológicos e sintomas físicos. Quanto maior o escore do FIQ total, maior
é o impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes. Segundo estes autores, o
escore máximo possível nos pacientes com fibromialgia é 100, e o valor médio deste
escore nos pacientes com fibromialgia é aproximadamente 50. Pacientes altamente
comprometidos do ponto de vista de qualidade de vida atingem, geralmente, um
escore maior ou igual a 70 (BURCKHARDT; CLARK; BENNET, 1991). Nossas
pacientes apresentaram escores basais médios de 54 (grupo que recebeu
amitriptilina), de 52 (grupo placebo) e de 55 (grupo do ginseng), concordantes com
dados esperados para a síndrome dolorosa estudada.
Diversos estudos utilizaram esse instrumento e demonstraram impacto
negativo da doença na qualidade de vida da fibromialgia (GOLDENBERG;
MOSSEY; SCHMID, 1995; BENNET et al., 1996; GOWANS et al., 1999; DUNKL et
al., 2000; WHITE et al., 2002). No Brasil, foi testado e validado por Marques et al.
(2006) que o consideraram válido e confiável para medir a capacidade funcional e o
estado de saúde de pacientes brasileiros com fibromialgia. Nesta validação, foram
feitas várias modificações no FIQ original, entre outras: substituir o termo “passar
aspirador de pó” por “fazer limpeza” (varrer, passar pano na casa, etc); inclusão da
palavra “quintal” junto ao item jardinagem; “andar de ônibus” ao invés de apenas
“dirigir carro”. Estas e outras alterações foram consideradas necessárias, para uma
91
melhor adaptação sociocultural do questionário, pois tais funções, segundo os
autores, são mais condizentes com a realidade do Brasil (MARQUES et al., 2006).
No nosso estudo, optou-se por utilizar esse instrumento por se tratar de um
questionário específico para a doença, por ser utilizado em vários ensaios com
fibromialgia, por ter sido validado no Brasil, permitindo uma melhor adaptação das
pacientes ao questionário, e pela facilidade de aplicação.
O P. ginseng tem sido estudado em aproximadamente nove ensaios clínicos
sobre qualidade de vida, oito dos quais, controlados com placebo. Nestes, as doses
de P. ginseng administradas variaram de 80 mg a 400 mg/dia. Os diferentes estudos
duraram de dois a nove meses e avaliaram a qualidade de vida em pacientes com
diabete tipo II, mulheres na pós-menopausa, pacientes com comprometimento da
memória ou voluntários sadios. Não foi observada superioridade de resposta entre
as diferentes doses administradas, nem quando foi precrito como monopreparado,
nem na presença de vitaminas e/ou sais minerais associados ao P. ginseng
(WIKLUND; KARLBERG; LUND, 1994; SOTANIEMI; HAAPAKOSKI; RAUTIO, 1995;
USSHER et al., 1995; MARASCO et al., 1996; WIKLUND et al., 1999; USSHER;
SWANN, 2000; CARDINAL; ENGLES, 2001).
Em função da necessidade de fornecer tal medicamento duas vezes ao dia,
Segundo Coleman; Hebert e Reddy (2003), embora a maioria dos estudos não
tenha demonstrado melhora dos escores finais associado ao uso do P. ginseng, a
possibilidade de que a melhora de alguns parâmetros da qualidade de vida tenha
tido relação com seu uso não pode ser desconsiderada. A comparação dos dados
descritos acima com os nossos dados fica difícil, uma vez que os instrumentos de
avaliação utilizados foram diferentes do nosso, e devido à falta de outros ensaios
clínicos controlados com placebo e P. ginseng em pacientes com fibromialgia.
Em 2004, comparando a ação do H. perfuratum com a amitriptilina no
tratamento de pacientes com fibromialgia, em um estudo sem grupo placebo,
pacientes dos dois grupos demonstraram melhora significativa da qualidade de vida,
em relação ao tempo basal (KUHARA; ALVES; FELDMAN, 2004). Por meio da
utilização do FIQ, avaliou-se o grau de impacto da doença na qualidade de vida das
pacientes, e foi observada melhora deste parâmetro nos três grupos estudados, em
relação ao tempo basal.
No nosso estudo, assim como o placebo e a amitriptilina, o P. ginseng foi
capaz de melhorar o FIQ total, com relação ao período pré-teste, sendo
92
percentualmente melhor que a amitriptilina e o placebo na 12ª semana de
tratamento, embora estatisticamente não tenha sido demonstrada tal superioridade.
Um questionamento importante que deve ser feito, neste estudo que se
apresenta, é sobre a importante resposta terapêutica obtida pelo grupo placebo em
todos os instrumentos de avaliação utilizados (em especial na EVA), mesmo que
não tenha demonstrado superioridade estatística em relação aos demais. Entre tais
respostas, destacam-se: a ocorrência de uma resposta mais precoce em relação à
da amitriptilina sobre a fadiga; a melhora do sono, que ocorreu de modo mais
precoce que o do P. ginseng, iniciando na primeira semana, semelhante à resposta
obtida no grupo que tomou amitriptilina; e uma redução dos escores relacionados à
ansiedade, que ocorreu mais rapidamente do que no grupo do P. ginseng.
Segundo Liberman et al. (1999), é difícil justificar o emprego do placebo em
um ensaio clínico quando existe um tratamento padrão eficaz. No entanto, se surge
um novo tratamento para uma doença, a terapia experimental deve ser comparada
com um tratamento padrão e, se o resultado do estudo experimental for superior ao
padrão ou vice versa, a interpretação é de que o novo tratamento é melhor ou é pior
que o tratamento convencional. O problema surge quando, ao final do estudo,
conclui-se que ambos atuam com igual eficácia, o que pode levar a uma
interpretação errônea de que ambos os tratamentos são ineficazes. Para evitar tal
falácia é necessário introduzir um terceiro “braço” ao estudo, o do placebo.
Nas pesquisas envolvendo pacientes com depressão maior e esquizofrenia,
as respostas benéficas associadas com o uso de placebo são elevadas, podendo
chegar a 65% e 50% de melhora, respectivamente (LIBERMAN et al., 1999). Nossas
pacientes não referiram nenhuma das duas patologias citadas, nem faziam uso de
psicotrópicos. Analisando a atuação do placebo, assim como ocorre com as
doenças psíquicas, o mesmo poderia ter atuado de modo benéfico na nossa
amostra devido efeito estatístico da regressão para média, devido ao tamanho da
amostra; efeitos não específicos do tratamento (tais como, alívio quando se tem
diagnóstico e tratamento definidos, contato com profissionais e informação
educacional sobre a doença) e efeito da expectativa natural dos médicos e dos
pacientes quanto ao novo tratamento (ELKIS; GATTAZ, 2000). No entanto, a
amitriptilina foi estatisticamente superior ao placebo e ao P. ginseng quando foi
avaliado o estado de ânimo das pacientes, remetendo-nos a uma análise mais
profunda da atuação do placebo nesse estudo.
93
Nos últimos anos, tem sido crescente o interesse científico em entender e
determinar o real efeito do placebo, principalmente no que se refere ao
desenvolvimento de novas drogas e/ou componentes ativos. Historicamente, tal
efeito tem sido atribuído a uma provável atuação subjetiva na melhora dos sintomas
(LONG; UEMATSU; KOUBA, 1989; HROBJARTSSON; GOTZSCHE, 2001).
Entretanto, esta interpretação vem sendo reavaliada, devido ao surgimento
crescente de evidências associando o efeito placebo a mecanismos neurais
específicos (BENEDETTI et al., 2005). Vários trabalhos na literatura demonstraram a
ação neurobiológica do placebo em variáveis relacionadas ao humor e à regulação
afetiva (MAYBERG et al., 2002; PETROVIC et al., 2005), utilizando, entretanto,
modelos de availação da dor ao averiguar a analgesia induzida pelo placebo.
Utilizando técnicas de mensuração do fluxo sanguíneo cerebral com
tomografia por emissão de positrons, ou a ressonância nuclear magnética funcional,
alterações na atividade neural foram detectadas durante a administração do
placebo. Tal administração foi associada com aumento de atividade cerebral,
especialmente na massa cinzenta periaquedutal, fortemente envolvida na
antinocicepção mediada por receptores μ-opióides. Com isto, alguns autores
sugeriram que os efeitos antinociceptivos mediados pelo placebo foram mediados
por ativação de mecanismos opióides endógenos (ZUBIETA et al., 2006; WAGER;
SCOTT; ZUBIETA, 2007). Outros estudos demonstraram que, farmacologicamente,
a analgesia induzida pelo placebo foi bloqueada ou diminuída pela administração de
antagonistas do receptor opióide (GRACELY et al., 1983; AMANZIO; BENETTI,
1999).
A ocorrência de alteração de fluxo sanguíneo em áreas cerebrais de
pacientes com fibromialgia foi demonstrada por Provenza et al. (2002), que
identificaram uma diminuição do fluxo sanguíneo talâmico e do núcleo caudado, em
comparação com pacientes controles, nas imagens de tomografia computadorizada
por emissão de fóton único.
Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se uma atuação benéfica do placebo no
sistema mesolímbico dopaminérgico, que foi associada com respostas centrais
envolvidas nas formas variadas de expectativa após o início de uma terapêutica
(FUENTE-FERNANDEZ; SCHULZER; STOESSL, 2004). Em 2008, um estudo
publicou o resultado da avaliação dos efeitos benéficos e/ou maléficos do placebo
nas vias opióide e dopaminérgica (receptores D2 e D3) em homens e mulheres,
94
após situação estressante, medido por tomografia por emissão de positrons. Foram
avaliados dor, estado afetivo e antecipação e percepção de analgesia, e observaram
ativação das vias opióide e dopaminérgica em várias áreas cerebrais, principalmente
no núcleo acumbens. Os autores concluíram que as áreas do cérebro envolvidas
nesse fenômeno fazem parte do circuito que, tipicamente, está implicado em
resposta positiva e motivação do comportamento (SCOTT et al., 2008).
Na fibromialgia, a teoria etiopatogênica mais aceita na literatura é a de que
haja uma alteração central no processamento da dor desses pacientes, e alteração
das vias descendentes inibitórias da dor, incluindo as vias serotoninérgica,
noradrenérgica e, possivelmente, dopaminérgica e opióide (NIELSEN;
HENRIKSSON, 2007; ARIAS, 2008). Assim como o tramadol (analgésico opióide)
que demonstrou atuação benéfica em pacientes com fibromialgia (BENNET et al.,
2003/2005; ARNOLD, 2006), e o pramipexole, agonista dos receptores
dopaminérgicos D2 e D3, mostrou resultados promissores na terapia desta condição
(HOLMAN; MYERS, 2005), a participação do placebo nessas vias não pode ser
desconsiderada, em relação à resposta terapêutica observada nas nossas
pacientes.
De acordo com os autores do estudo ora apresentado, além do exposto sobre
a possível participação biológica antinociceptiva e motivacional, a resposta do grupo
placebo no nosso estudo pode ter sido positiva em função de vários outros fatores.
Entre eles: tamanho da amostra, alívio dos sintomas ao receberem atenção,
diagnóstico e tratamento adequados; boa relação médico-paciente e expectativa
positiva dos pacientes quanto ao novo tratamento.
No nosso estudo, ocorreram efeitos colaterais e/ou adversos com os três
fármacos aplicados. De um modo geral, o P. ginseng constuma ser bem tolerado
pelos pacientes. A incidência de efeitos adversos e/ou colaterais parece ocorrer com
boa tolerabilidade, sendo leves e reversíveis. Os eventos adversos incluem
náuseas, diarréia, euforia, insônia, cefaléia, hipertensão, hipotensão, mastalgia e
sangramento vaginal (KIEFER; PANTUSO, 2003). Com exceção de diarréia,
hipertensão, mastalgia e sangramento vaginal, no presente estudo, o P. ginseng
esteve associado com os demais efeitos já citados, além de ter sido relatada a
ocorrência de ressecamento em boca e narinas, de constipação intestinal, cólicas
intestinais, sonolência, turvação visual, tonturas, ansiedade e formigamentos em
mais da metade das nossas pacientes.
95
Uma revisão sistemática dos ensaios clínicos randomizados e controlados
com P. ginseng, que avaliaram eficácia e efeitos colaterais com preparações não
padronizadas, ou mesmo não associadas com outras substâncias, mostrou que o
uso de produtos combinados contendo P. ginseng foi associado a sérios eventos
adversos, até mesmo fatais. Acredita-se que quando é um monopreparado, como no
nosso caso, raramente associa-se com efeitos adversos sérios (COON; ERNST,
2002).
Uma análise crítica da ocorrência desses efeitos na nossa amostra reflete
que, com exceção dos sintomas já descritos anteriormente na literatura, a maior
parte dos efeitos referidos pelas pacientes pode ter decorrido do próprio quadro
clínico da doença. Cólicas e/ou constipação intestinais podem fazer parte de um
quadro de síndrome do cólon irritável, sonolência, turvação visual e tonturas, entre
outros supracitados, podem estar presentes na síndrome da fibromialgia e terem
sido referidos pelas pacientes como efeitos dos fármacos. Reflexão semelhante
deve ser feita ao ocorrido em relação ao grupo que recebeu placebo, cuja freqüência
de efeitos colateriais foi semelhante aos dos outros dois grupos.
Assim como produtos farmacêuticos industrializados, o estabelecimento de
uma relação causal entre a ingestão de um produto natural à base de plantas e um
subseqüente evento adverso é difícil. Além disto, ao se avaliar segurança e eficácia
de fitofármacos, dificuldades adicionais como potencial contaminação, adulteração e
manipulação dos produtos são importantes, e devem ser consideradas sempre
(COON; ERNST, 2002).
O fitoterápico utilizado nesse estudo foi um monopreparado, e foi fornecido
por uma empresa com padronização do extrato bruto do P. ginseng com percentual
de ginsenosídeos de até 27%, em cápsulas contendo 100 mg do produto. Com isto,
acreditamos ter fornecido às pacientes um P. ginseng de boa qualidade e com baixo
risco de efeitos adversos importantes, além de diminuir os riscos de contaminação e
problemas na sua manipulação.
A escolha da dose do P. ginseng, nesse estudo, ocorreu em função da
existência de cápsulas contendo 100 mg desta planta já padronizadas pelo
laboratório que forneceu os fármacos estudados. Para administrar uma dose de 200
mg/dia, dose freqüentemente utilizada (KIEFER; PANTUSO, 2003), precisaria ser
dada a cada 12 horas, o que prejudicaria o estudo em função do efeito sedativo
associado ao uso da amitriptilina (fármaco padrão utilizado), que, assim como o
96
placebo, teria que ser ingerida de modo semelhante. Coleman; Hebert e Reddy
(2003) em metanálise sobre o uso do P. ginseng na melhora da qualidade de vida
não observaram diferença de respostas em pacientes que receberam doses de 80
mg a 400 mg/dia, o que forneceu subsídios teóricos à utilização dessa dose no
nosso ensaio.
As ações antinociceptivas do extrato do P. ginseng demonstradas em
modelos experimentais, em particular a atuação dos ginsenosídeos na inibição de
resposta nociceptiva induzida pela substância P e na inibição dos canais de cálcio
em neurônios sensoriais espinhais e/ou supra-espinhais de ratos, além da resposta
positiva na dor, neste estudo, pela EVA e na contagem dos tender points, sugerem
uma atuação com potencial efeito analgésico e uma atuação antinociceptiva central
do P. ginseng.
Os resultados obtidos nesse ensaio, primeiro estudo clínico utilizando o
ginseng coreano no tratamento de pacientes com fibromialgia, demonstraram que o
P. ginseng, um extrato aparentemente bem tolerado (nas condições estudadas),
administrado por via oral como monopreparado e com custo acessível no mercado,
pode, no futuro, ter seu uso medicinal indicado com potencial analgésico e no
controle da fadiga.
Este trabalho representou o passo inicial na avaliação da atuação do ginseng
coreano nesse grupo de doentes. Sendo, portanto, necessário que novos ensaios
clínicos sejam desenvolvidos, em pacientes com fibromialgia ou outras síndromes
dolorosas, com maior número de indivíduos, envolvendo ambos os sexos e/ou com
uma dose maior do fitoterápico. Desta forma, o P. ginseng poderá representar,
futuramente, uma opção àqueles que anseiam por formas complementares de
terapia na fibromialgia, com um tratamento à base de um produto natural,
fitoterápico.
97
10. CONCLUSÕES
Com base nos dados experimentais obtidos nesse ensaio, foi possível
concluir que:
⇒ O extrato das raízes do P. ginseng C.A. Meyer foi eficaz em promover
a melhora dos parâmetros dor, fadiga e qualidade do sono (pela EVA),
quando comparado ao período basal, assim como o placebo e a amitriptilina.
Foi menos eficaz que a amitriptilina na melhora do estado de ânimo das
pacientes, segundo este mesmo método de avaliação.
⇒ O extrato das raízes do P. ginseng foi eficaz em promover diminuição
do número de tender points, utilizando a contagem simples de pontos
dolorosos, e na melhora da qualidade de vida, utilizando o FIQ, em relação ao
período basal, mas não foi estatisticamente diferente dos outros dois grupos.
⇒ O extrato foi bem tolerado (nas condições do estudo) e deve ser
utilizado em outros ensaios com maior número de pacientes, nos dois sexos e
em doses escalonadas, para avaliar melhor seu perfil de tolerabilidade e
eficácia.
⇒ O P. ginseng pode representar, após estudos ampliados, no futuro, uma
opção no tratamento das dores agudas e/ou crônicas, ou pelo menos como
terapia complementar nos portadores de fibromialgia com falta de resposta ou
na impossibilidade de realizar sua terapia convencional.
98
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ANEXOS ANEXO I - PROTOCOLO: ENSAIO FARMACOLÓGICO CLÍNICO COM EXTRATO DAS RAÍZES DO P. ginseng NO TRATAMENTO DA FIBROMIALGIA. 1-Identificação: Nome: ____________________________________________________________
Data nascimento: ___/___/___ data: ___/___/___
Grupo______ Procedência:________________ Naturalidade:_________________
Grau de escolaridade:____________________ profissão:____________________
Endereço:_________________________________________Fone/contato_______
2- Início do quadro clínico (em meses):
3- Duração (em meses) da:
Dor:
Fadiga:
Alteração do sono:
Ansiedade e/ou depressão:
123
ANEXO II - ESCALA VISUAL ANALÓGICA (avaliação inicial e acompanhamento):
DOR
0__________________________________________10cm (ausência do sintoma) (sintoma intenso)
FADIGA
0__________________________________________10cm
(ausência do sintoma) (sintoma intenso)
QUALIDADE DO SONO
0__________________________________________10cm
(ausência do sintoma) (sintoma intenso)
ANSIEDADE E/OU DEPRESSÃO
0__________________________________________10cm (ausência do sintoma) (sintoma intenso) Acompanhamento das pacientes
Dor Fadiga Qualidade do sono
Ansiedade ou depressão
1ª consulta 1ª semana 3ª semana 6ª semana 9ª semana 12ª semana
124
ANEXO III - CONTAGEM SIMPLES ATRAVÉS DA PALPAÇÃO DOS PONTOS DOLOROSOS:
Pontos dolorosos na fibromialgia*
Suboccipital: na inserção do músculo suboccipital; Cervical baixo: atrás do 1/3 inferior do esternocleidomastoideo, no
ligamento intertransverso entre C5-C6; Trapézio: ponto médio do bordo superior, numa parte firme do
músculo; Supra-espinhoso: acima da escápula, próximo à borda medial, na
origem do músculo supraespinhoso; 2ª junção costo-condral: lateral à junção, na origem do músculo
grande peitoral; Epicôndilo lateral: 2 a 5 cm distal ao epicôndilo lateral; Glúteo médio: na parte média do quadrante súpero-externo na
porção anterior do músculo glúteo médio; Trocantérico: posterior à proeminência do grande trocânter; Joelho: no coxim gorduroso, pouco acima da linha média do joelho.
* de acordo com os critérios atuais, devem ser pesquisados todos os 9 pares de pontos dolorosos, e a resposta dolorosa em pelo menos 11 desses 18 pontos é recomendado como proposta classificatória.
Figura ilustrativa dos pontos dolorosos ao exame físico. Fonte: www.geocities.com/fibromyalgiaandfibrositis
125
Acompanhamento das pacientes Número de pontos dolorosos positivos
1ª consulta 1ª semana 3ª semana 6ª semana 9ª semana 12ª semana
126
ANEXO IV - QUESTIONÁRIO DE IMPACTO DE QUALIDADE DE VIDA NA FIBROMIALGIA (FIBROMYALGIA IMPACT QUESTIONNAIRE)*
1. Você é capaz de: SEMPRE ALG. VEZES OCASIONAL/ NUNCA NSA
a . FAZER COMPRAS 0 1 2 3 ( )
b. LAVAR ROUPA 0 1 2 3 ( )
c. COZINHAR 0 1 2 3 ( )
d. LAVAR LOUÇA 0 1 2 3 ( )
e. VARRER 0 1 2 3 ( )
f. ARRUMAR AS CAMAS 0 1 2 3 ( )
g. ANDAR QUARTEIRÕES 0 1 2 3 ( )
h. VISITAR AMIGOS/PARENTES 0 1 2 3 ( )
i. FAZER SERVIÇO DE
JARDINAGEM OU DE QUINTAL 0 1 2 3 ( )
j. DIRIGIR UM CARRO OU
ANDAR DE ÔNIBUS 0 1 2 3 ( )
2. Nos 7 dias da semana passada, quantos dias você se sentiu bem?
0 1 2 3 4 5 6 7
3. Quantos dias na semana passada você faltou ao trabalho por causa de sua
doença?
0 1 2 3 4 5 6 7
127
4. Quando você trabalha a dor ou outros sintomas de sua doença interferem na sua
capacidade de trabalho?
0__________________________________________10cm (sem problema) (dificuldade intensa)
5. Quantifique a dor proveniente da sua doença?
0__________________________________________10cm (sem dor) (dor intensa) 6. Você tem ficado cansado?
0__________________________________________10cm (sem cansaço) (extremamente cansado)
7. Como se sente ao acordar pela manhã?
0__________________________________________10cm (bem disposto) (muito indisposto)
8. Você sente seu corpo rígido?
0__________________________________________10cm (sem rigidez) (muito rígido)
9. Você tem estado nervoso, tenso ou ansioso?
0__________________________________________10cm
(sem tensão) (muito tenso)
128
10. Você tem estado deprimido?
0__________________________________________10cm
(sem depressão) (muito deprimido)
Acompanhamento das pacientes Valor numérico do FIQ (soma dos 10 itens)
1ª consulta
1ª semana
3ª semana
6ª semana
9ª semana
12ª semana
* Questionário específico para avaliar qualidade de vida em pacientes com fibromialgia, proposto inicialmente por Burckhardt; Clark e Bennet (1991) e validado na população brasileira por Marques et al. (2006).
129
ANEXO V - QUESTIONÁRIO SOBRE EFEITOS ADVERSOS (SIM=1 E NÃO=ZERO), DEVE SER RESPONDIDO PELO PACIENTE COM AUXÍLIO DE UM COLABORADOR DO ESTUDO: Anticolinérgicos 1ª semana 3ª semana 6ª semana 9ª semana 12ª semana
Boca seca
Narinas secas
Borramento da visão
Prisão de ventre
Retenção de urina
Gastrintestinais
Náuseas
Vômitos
Falta de apetite
Diarréia
Aftas
Cólicas intestinais
Gosto estranho na boca
Cardiovasculares
Palpitações
Aceleração no coração
Dor no peito
Queda de pressão
Aumento da pressão
Psiquiátricos
Desorientação
Ansiedade
Sonolência
Insônia
Agitação
Neurológicos
Formigamentos
Zumbidos
Falta de coordenação/
Convulsões
Tonturas
Cefaléia
Cutâneos
Manchas
Coceiras
Outros (descrever)
130
APÊNDICES
APÊNDICE I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Ensaio farmacológico clínico com o extrato das raízes do
P. ginseng no tratamento da fibromialgia. Investigador principal: Alessandra Sousa Braz Caldas de Andrade/CRM-
PB: 4653. Orientadores: Drª Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz e Dr. Reinaldo Nóbrega de Almeida.
Informações sobre a pesquisa: A fibromialgia afeta principalmente mulheres entre 35 e 50 anos, causando
dor difusa pelo corpo sendo acompanhada, muitas vezes, por dificuldade para dormir, cansaço muscular e alteração no humor. O tratamento inclui: exercícios leves e medicamentos que possam trazer alívio da dor, melhorar o sono e o humor. Os antidepressivos tricíclicos estão entre os medicamentos mais usados no tratamento, porém só metade dos pacientes melhora com o seu uso.
Sabendo da necessidade de novas opções de tratamento para esse grupo de doentes, este estudo tem como objetivo geral testar o extrato das raízes do P. ginseng no tratamento dos sintomas em pacientes com fibromialgia. P. ginseng é uma planta já comercializada e utilizada pela população há centenas de anos como tônico, para tratamento de fadiga, entre outras. Já foi testada em animais de laboratório e pacientes sadios e doentes, mesmo em doses muito altas, e seu uso por período de até três meses contínuos não prejudicou a saúde das pessoas.
O estudo terá três grupos. Um receberá placebo, que é uma “pílula ou cápsula sem ação farmacológica”. Um grupo receberá um medicamento conhecido e utilizado no tratamento da fibromialgia e um outro grupo receberá P ginseng na dose já utilizada pela população.
A utilização do placebo não traz prejuízos à saúde dos indivíduos, e muitos estudos científicos mostraram melhora nos pacientes que receberam apenas o placebo, em especial quando foram utilizadas para tratar dor crônica e/ou depressão.
Na consulta inicial, as pacientes serão examinadas e responderão a um questionário sobre seu estado físico e psicológico. Deverão vir consultar-se 1 semana após o primeiro dia do tratamento e depois a cada três semanas até completar 12 semanas (3 meses): total de 6 visitas ao médico.
Receberá a medicação da pesquisadora gratuitamente e não deve tomar nenhum tipo de medicamento para dor sem orientação da pesquisadora.
Foi informada de que este estudo envolve o uso de medicamentos, que minha participação é voluntária, e que não é condição para que receba o tratamento médico nesta Instituição após o término do estudo.
Meu nome ficará resguardado, mas os dados da pesquisa deverão ser publicados sem identificação dos pacientes participantes. Todos os dados da minha participação neste estudo serão documentados e mantidos confidencialmente. Como minha participação é voluntária, posso abandonar o estudo a qualquer momento, desde que me sinta prejudicada por quaisquer motivos. Não receberei
131
compensação financeira por eventuais injúrias que possam me ocorrer, mas não me privo de meus direitos legais agindo desta forma.
Eu serei informada de qualquer alteração no estudo e estou ciente de que os médicos que estão conduzindo este estudo são capacitados e bem treinados. Se eu tiver qualquer dúvida ou perguntas relativas a este ou aos meus direitos, no que diz respeito à minha participação, ou se houver algum sintoma e/ou sinal associados com a pesquisa, deverei contatar a Dra. Alessandra S. Braz C. de Andrade, através dos números: (083)-3241-6109 / 3216-7375.
Eu concordo em seguir as instruções das pessoas que estão conduzindo e monitorizando este estudo, de forma a obter o máximo de benefícios da atenção médica oferecida por esta pesquisa, e, se existirem gastos adicionais, estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa. Por meio deste instrumento, estou sendo informada, com detalhes, sobre o estudo acima e resolvi dele participar. Declaro que li atentamente o documento em anexo: “Termo de Consentimento Livre e Esclarecido”, e aceito participar do estudo. Ass. do paciente ou responsável legal: Ass. do pesquisador: Testemunha (em caso de anafabeto):
Local e data
132
APÊNDICE II - EQUIPE DA PESQUISA
Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz - Doutora em Produtos Naturais e
Sintéticos Bioativos (Farmacologia) do LTF/CCS/UFPB: Orientadora.
Reinaldo Nóbrega de Almeida – Doutor em Psicofarmacologia pela
Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e Prof. Adjunto do
DFP/LTF/CCS/UFPB: Orientador.
Ana Patrícia de Paula / Reumatologista - Doutora em Reumatologia pela
Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina: colaboradora.
Alessandra Sousa Braz Caldas de Andrade / Reumatologista – Mestre em
Medicina Interna, com área de concentração em Reumatologia, do Mestrado em
Medicina Clínica do CCS da Universidade Federal de Pernambuco: Doutoranda.
133
APÊNDICE III- ARTIGO PUBLICADO
BRAZ, A.S.; DINIZ, M.F.F.M; ALMEIDA, R.N. Recent advances in the use of Panax
ginseng as na analgesic: a systematic review. Boletin Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas, v. 8, n. 3, p. 188-194, april 13, 2009.
© 2009 The Authors © 2009 Boletín Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas, 8 (3), 188 - 194
BLACPMA ISSN 0717 7917
Revisión | Review
Recent advances in the use of Panax ginseng as an analgesic: a systematic review
[Recientes avances del uso del Panax ginseng como analgésico: una revisión sistemática]
Alessandra de Sousa BRAZ, Margareth de Fátima F. Melo DINIZ, Reinaldo Nóbrega de ALMEIDA*
Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, Universidade Federal da Paraíba.Caixa Postal 5009, CEP 58051-970, João Pessoa, Paraíba, Brazil.
Abstract
Ginseng is a widespread herbal medicine that has been used in China, Korea and Japan for thousands of years. Ginsenosides or ginseng saponins are the active principles of Panax ginseng. Ginseng is widely used as a general tonic and adaptogen; however, experimental and clinical studies have shown it to have beneficial effects on a wide range of pathological conditions including cardiovascular diseases, cancer, immune deficiency and neurodegenerative disorders. Recent studies have also suggested that some of the active ingredients of ginseng may exert a beneficial effect on nociception. This review focuses on the recent scientific evidence of the reported medicinal effects of ginseng with particular emphasis on its analgesic-like effects.
Keywords: Ginseng extract; Ginsenoside; Antinociception; Analgesia.
Resumen
El ginseng es una hierba medicinal que está difundida en todo el mundo. Países como China, Corea y Japón la han utilizado por muchos siglos. Los ginsenósidos o saponinas de ginseng son los principios activos del Panax ginseng. Este es ampliamente utilizado como un tónico y adaptógeno; sin embargo, algunos estudios experimentales y clínicos han demostrado efectos beneficiosos en gran variedad de condiciones patológicas como enfermedades cardiovasculares, cáncer, deficiencia inmune y desórdenes neurodegenerativos. Recientes estudios sugieren que algunos de los componentes activos del ginseng pueden ejercer un efecto beneficioso en la nocicepción. Esta revisión se centra en la evidencia científica mas reciente de los efectos medicinales anteriormente citados del ginseng, con especial énfasis en sus efectos analgésicos.
Palabras Clave: Extracto de ginseng, Ginsenosides, Antinocicepción, Analgesia.
Recibido | Received: February 2, 2009. Aceptado en Versión Corregida | Accepted in Corrected Version: April 10, 2009. Publicado en Línea | Published Online: April 13, 2009. Declaración de Intereses | Declaration of interests: Authors have no competing interests Financiación | Funding: none stated. This article must be cited as: Alessandra de Sousa Braz, Margareth de Fátima F. Melo Diniz, Reinaldo Nóbrega de Almeida. 2009. Recent advances in the use of Panax ginseng as an analgesic: a systematic review. Bol Latinoam Caribe Plant Med Aromat 8(3):188 – 194. {EPub April 13, 2009}.
*Contacto | Contact: e-mail: [email protected]
This is an open access article distributed under the terms of a Creative Commons Attribution-Non-Commercial-No Derivative Works 3.0 Unported Licence. (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ ) which permits to copy, distribute and transmit the work, provided the original work is properly cited. You may not use this work for commercial purposes. You may not alter, transform, or build upon this work. Any of these conditions can be waived if you get permission from the copyright holder. Nothing in this license impairs or restricts the author's moral rights. Este es un articulo de Acceso Libre bajo los terminos de una licencia “Creative Commons Atribucion-No Comercial-No trabajos derivados 3.0 Internacional” (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.es) Usted es libre de copiar, distribuir y comunicar públicamente la obra bajo las condiciones siguientes: Reconocimiento. Debe reconocer los créditos de la obra de la manera especificada por el autor o el licenciador (pero no de una manera que sugiera que tiene su apoyo o apoyan el uso que hace de su obra). No comercial. No puede utilizar esta obra para fines comerciales. Sin obras derivadas. No se puede alterar, transformar o generar una obra derivada a partir de esta obra. Al reutilizar o distribuir la obra, tiene que dejar bien claro los términos de la licencia de esta obra. Alguna de estas condiciones puede no aplicarse si se obtiene el permiso del titular de los derechos de autor Nada en esta licencia menoscaba o restringe los derechos morales del autor.
Braz et al. Recent advances in the use of Panax ginseng as an analgesic: a systematic review.
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INTRODUCTION
For hundreds of years, traditional Chinese, Korean and Japanese medicine has used medicinal herbs such as ginseng as an essential therapy for weakness and fatigue. Ginseng is derived from the roots of several species of plants (Kiefer and Pantuso, 2003). The types of ginseng most frequently used are Asian or Korean ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer), American ginseng (Panax quinquefolius C.A. Meyer) and Japanese ginseng (Panax japonicus C.A. Meyer) (Yuan and Dey, 2001; Coleman et al., 2003). The genus Panax (Araliaceae) is comprised of around 11 slow-growing species (perennial plants with strong roots) that grow in the northern hemisphere, typically in the cold climates of eastern Asia, particularly northern Korea and eastern Siberia and Russia. The Table 1 summarizes the scientific classification of the Panax genus (Winston and Maimes, 2007).
Ginseng is used in several ethnomedical systems as an adaptogen. However, other species endowed with similar adaptogenic effects are popularly also known as gingseng. These include -among others- Eleutherococcus senticosus (Siberian ginseng), Pseudostellaria heterophylla (Prince ginseng), Withania somnifera (Indian ginseng) and Pfaffia paniculata (Brazilian ginseng) (Davydov and Krikorian, 2000; Radad et al., 2006).
The chemical composition of the different Panax species is relatively similar; however, in general each species exerts a specific effect on the body (Vuksan et al., 2000; Radad et al., 2006). The principal active components of ginseng are the ginsenosides or ginseng triterpenoid saponins. Approximately 38 types of ginsenosides have been identified (Rhim et al., 2002; Leung et al., 2007; Choi et al., 2008), which account for the pharmacological effects of these plants in the modulation of angiogenesis, for their popular adaptogenic properties and their effects on the central nervous system (CNS). The concentration of each ginsenoside varies depending on the species of Panax, the time of the year, the time it takes to be collected, the part of the plant and the methods of preservation or extraction used. Some studies have indicated steroid hormone receptors as possible molecular targets of ginseng, which may explain the diverse cellular and physiologic effects of this plant (Rege et al., 1999; Yuan and Dey, 2001; Coleman et al., 2003; Leung et al., 2007).
According to Attele et al. (1999), some of the pharmacological effects of ginsenosides may be
explained by their capacity to target multiple receptors at the plasma membrane as well as by their ability to cross the membrane freely and induce effects by acting directly on the nucleus. However, in many cases, the mechanisms of action of the ginsenosides remain unknown. Table 1. Scientific classification of the Panax genus.
Kingdom Division Class Order Family Subfamily Genus Main species
Plantae Magnoliophyta Magnoliopsida Apiales Araliaceae Aralioideae Panax Panax notoginseng (San Qi) Panax bipinnatifidus (Seem.) Panax ginseng (C.A. Meyer) Panax japonicus (C.A. Meyer) Panax quinquefolium (C.A. Meyer) Panax vietnamensis (Ha eand Grushv) Panax wangianum (Suu) Panax zingiberensis (Wu and Feng.) Panax pseudoginseng (Wall) Panax stipuleanatus (Tsai and Feng.) Panax trifolium L.
The basic chemical structure of all ginsenosides is similar, consisting of a gonane steroid nucleus with 17 carbon atoms arranged in four rings. The characteristic biological responses for each ginsenoside are attributed to the differences in the type, position, and number of sugar moieties attached by the glycoside bond at C-3 and C-6. Based on their structural differences, they can be classified into three categories: the panaxadiol group (Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, Rs1), the panaxatriol group (Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1), and the oleanolic acid group (Ro) (Radad et al., 2006).
This review focuses on the recently reported medicinal effects of ginseng and summarizes the current body of evidence supporting the use of ginseng particularly with respect to its antinociceptive / analgesic properties.
General use of Panax ginseng Based on experimental studies, an effect of some
types of ginseng on the central nervous system (CNS) has been suggested, particularly in neurodegenerative disorders such as senile dementia and Parkinson’s disease. Following the rapid exposure of cortical cell culture to glutamate, an excitatory neurohormone of
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the CNS, significant neuronal death occurred. This damage was significantly reduced when the cell cultures were pretreated with the Rb1 and Rg3 ginsenosides, resulting in inhibition of the overproduction of nitric oxide, which is routinely followed by neurotoxicity. In glutamate-treated cells, these ginsenosides inhibited the formation of malondialdehyde and reduced calcium influx, suggesting a significant neuroprotective effect (Kim et al., 1998).
It has been suggested that Rg3 ginsenoside inhibits both N-methyl-D-aspartate (NMDA) and non-NMDA glutamate receptors, which contribute significantly to many neurological disorders particularly brain ischemia, trauma, stroke, and seizures (Radad et al., 2006).
The neuroprotective effect of the Rb1 and Rg1 ginsenosides (extracted from ginseng roots) has been demonstrated in vitro in spinal cord neurons. These ginsenosides were found to protect the spinal neurons from the excitotoxicity induced by glutamate and kainic acid, as well as from the oxidative stress induced by H2O2, in a dose-dependent manner (20-40 micro M), thereby reinforcing the need for more studies on its therapeutic use in spinal cord injuries (Liao et al., 2002).
It has also been shown to have an effect on the immune system by enhancing phagocytosis, the activity of natural killer cells and interferon production (Kiefer and Pantuso, 2003), and has beneficial effects as an antioxidant (Hofseth and Wargovich, 2007). Kim et al., 2007, found that transgenic P. ginseng inhibited the production of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-6, IL-8, and the expression of cyclooxygenase-2 in phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) plus calcium ionophore A23187 (PMACI)-stimulated human mast cells (HMC-1). Additionally, they have shown that transgenic P. ginseng suppressed the intracellular calcium level induced by PMACI. These results provide new insights into the pharmacological actions of transgenic P. ginseng as a potential molecule for use in therapy in mast cell-mediated inflammatory diseases (Kim et al., 2007).
Studies carried out in vivo have shown the beneficial effects of P. ginseng in a wide range of pathological conditions such as diabetes mellitus (Suzuki and Hikino, 1989), cardiovascular diseases (Buettner et al., 2006) cancer (Panwar, 2005; Mannaa et al., 2006), inflammatory processes (Li and Chu, 1997; Park et al., 2005; Raddad et al., 2006) and in animal models of behavioral disorders (Einat, 2007).
Clinical use of Panax ginseng In clinical studies, ginseng led to an improvement
in climacteric symptoms, particularly fatigue, insomnia and depression, in postmenopausal women (Tode et al., 1999). In addition, a positive effect has been shown on the immune system (Kaneko and Nakanishi, 2004) in the control of arterial hypertension and on cardiovascular function (Zhou et al., 2004), in the treatment of psychological abnormalities and in conditions associated with diabetes mellitus (Buettner et al., 2006). It has also been found to reduce the occurrence of viral respiratory infections in the elderly when compared to a placebo group (McElhaney et al., 2004).
Nevertheless, controversial results have been published in the literature with respect to the use of ginseng for the treatment of psychological abnormalities and only a modest effect has been reported with respect to its hypoglycemic activity (Kiefer and Pantuso, 2003). Ginseng has been reported to have a positive effect in the treatment of herpes simplex virus type II infection, the common cold, ethanol-induced gastric lesions and aspirin-induced gastric ulcers (Kaneko and Nakanishi, 2004).
Used primarily as a general tonic and to restore homeostasis, and despite reports of improvements in psychomotor performance in healthy volunteers (D'Angelo et al., 1986), there are contradictory reports in the literature (Coleman et al., 2003; Kiefer and Pantuso, 2003).
The use of ginseng was found to result in an improvement in the quality of life of patients with chronic renal failure and an improvement in mental and psychosocial health following four weeks of treatment; however, these effects tended to attenuate with prolonged use (Ellis and Reddy, 2002). In 2003, Coleman et al. analyzed studies carried out on the effects of this plant on quality of life and found that, although the majority of studies failed to find any significant differences associated with the use of ginseng in the final scores, the possibility that an improvement in some of the parameters of quality of life was indeed related to its use could not be discarded.
The efficacy of ginseng as a therapeutic option for the treatment of male erectile dysfunction (Hong et al., 2002), and the improvement in the survival of patients with advanced stomach cancer during postoperative chemotherapy (Suh et al., 2002) have been demonstrated in double-blind clinical trials.
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Panax ginseng and analgesia: possible molecular mechanisms
Several studies have demonstrated the antinociceptive effects of ginseng extract in experimental models in vitro (Nah and Mccleskey, 1994; Hahn et al., 2000; Sampson et al., 2000) and in vivo (Ramarao and Bhargava, 1990; Mogil et al., 1998; Yoon et al., 1998; Shin et al., 1999; Nah et al., 2000; Suh et al., 2000; Choi et al., 2003; Nemmani and Ramarao, 2003).
Studies using the whole-cell and inside-out configurations of the patch-clamp technique showed that the total saponins of ginseng (ginsenosides), when applied at the dose of 100 µg/mL concomitantly with capsaicin (1 µg/mL), directly blocked the capsaicin-activated calcium channels, resulting in attenuation of the currents of these ions in sensorial neurons of rats (Hahn et al., 2000).
The Rg3 ginsenoside was also able to inhibit calcium channels in the rat dorsal root ganglion neurons. Studies using the patch-clamp technique found that the application of the entire extract of ginseng suppressed calcium channel currents in a dose-dependent manner. The experimental use of selective blockers showed that the ginseng saponins are able to modulate the currents in the L, N and P calcium channels, suggesting that part of the pharmacological basis of the antinociceptive effect of ginseng, particularly the Rg3 ginsenoside, involves modulation of the calcium channels (Rhim et al., 2002).
Voltage-gated Na+ channels in primary sensory neurons play important roles in pain perception. The effects of a polyacetylenic compound, (9R,10S)-epoxyheptadecan-4,6-diyn-3-one (EHD), isolated from ginseng extract, were investigated in tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) and tetrodotoxin-resistant (TTX-R) Na+ currents in acutely dissociated rat dorsal root ganglion neurons. In this study, EHD inhibited both Na+ currents in a concentration-dependent manner, accelerated the inactivation of both Na+ currents and produced a hyperpolarizing shift of the steady-state inactivation curve. In addition, EHD suppressed the maximal Na+ current at negative holding potentials at which the channels are relieved from inactivation. Thus, EHD appears to bind both resting and inactivated channels. According to these authors, EHD, a polyacetylene derived from ginseng, by inhibiting Na+ currents in primary sensory neurons, may contribute to the analgesic effect of ginseng (Choi et al., 2008).
In vivo studies, the effects of the administration of ginseng extract on nociception and colonic temperature in Sprague-Dawley rats, and the possible involvement of opioid receptors in its pharmacological activities were evaluated by Ramarao and Bhargava in 1990. Following intraperitoneal administration of the extract at doses of 25, 50, 100 and 200 mg/kg, either alone or in combination with morphine (8 mg/kg), ginseng was found to induce analgesia and hypothermia at high doses (100 and 200 mg/kg) through a non-opioid mechanism, since these effects were not antagonized by naloxone. Since ginseng was able to induce analgesia, its interaction with morphine was investigated and results showed that when the extract was administered together with morphine, the acute pharmacological effects evoked by morphine in rats, such as analgesia and hyperthermia at a dose of 8 mg/kg, and catalepsy at a dose of 50 mg/kg were antagonized by ginseng in a dose-dependent manner. In other words, to antagonize the analgesic effect of morphine, only intermediate doses (25 to 50 mg/kg) were effective.
Next, it was found that, like opioid analgesics, the Rf ginsenoside inhibited calcium channels in primary sensorial neurons using an unidentified receptor bound to the G protein, unlike the alpha-2 adrenergic receptors, gamma-amino butyric acid type B (GABAB), muscarinic or opioid receptors (Nah and Mccleskey, 1994).
Since inhibition of the calcium channels in sensorial neurons contributes towards antinociception by the opioids, Mogil et al. (1998) tested the analgesic effects of the Rf ginsenoside in experimental models of acute and chronic pain, and reported a dose-dependent, antinociceptive effect in the models used to evaluate chronic pain. This effect was accompanied by inhibition of the calcium channels in the large nociceptors. Additionally, the authors reported an antinociceptive effect with the use of the raw, unprocessed extract of ginseng, suggesting that Rf was not the only component of the extract that participated actively in the antinociceptive effect.
The effects of ginsenosides on the nociceptive response to intrathecally-administered substance P (SP) were also investigated in mice. Using this route of administration, both pretreatment and concomitant treatment with ginsenosides inhibited the SP-induced nociceptive responses (scratching, biting or licking the distal portion of the paw) in a dose-dependent manner. In this study, Yoon et al. (1998) reported that ginsenosides showed antinociceptive activity in the
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formalin test and that this effect was due to substance P-mediated blockade of the postsynaptic nociceptive information at spinal level. Choi et al. (2003) obtained similar results with Rb2, Rc, Rd and R2 ginsenosides injected supraspinally and Rb1, Rb2, Rd and Rf ginsenosides administered into the spinal cord.
Following confirmation that ginsenosides were effective in inhibiting SP-induced nociceptive responses, Nah et al. (2000) demonstrated their central activity following inhibition of the pain induced experimentally by an injection of capsaicin into the hind paw of the animal. These investigators reported that the plant inhibited pain in a dose-dependent manner only when administrated intrathecally or intracerebroventricularly, while this effect was not found when the ginsenoside was applied subcutaneously to the plantar surface prior to the injection of capsaicin. As in the study carried out by Shin et al. (1999) with Rc, Rd and Re ginsenosides in models of chronic pain in which significant responses related to the noxious chemical stimulus were obtained, pretreatment with naloxone failed to block the antinociceptive effect of the intrathecal administration of the ginsenoside, suggesting that the latter exerts central antinociceptive effects in the spine and/or supraspinal region but not in peripheral nociceptors. Moreover, these investigators found that their effects were not mediated by the opioid receptors (Shin et al., 1999; Nah et al., 2000).
Rb1, Rb2, Rc, Rd and Rg1 ginsenosides blocked the antinociceptive effect induced by a kappa-opioid agonist (U50,488H) when administered into the spinal cord and in the supraspinal region of mice, and the same response was obtained by Rb2 and Re ginsenosides administered into the supraspinal region (Suh et al., 2000).
Interference by the Rf ginsenoside in the analgesic effect induced by the opioid agonist U50,488 H was reported by Nemmani and Ramarao in 2003 using the tail-flick test in mice. Intraperitoneal administration of 40 mg/kg of the agonist produced analgesia, and the inhibition of tolerance of the agonist to analgesia by Rf remained unaffected by flumazenil (0.1 mg/kg), a benzodiazepine receptor antagonist, and by picrotoxin (1 mg/kg), a chloride channel blocker in the GABAA receptor. The results showed that Rf potentiated U-50, 488H-induced analgesia and inhibited its tolerance to analgesia, suggesting that the effect of Rf on U50,488H, in mice occurs through a non-opioid path insensitive to the calcium channels, sensitive to dihydropyridine and not GABAergic.
Clinical studies with analgesic activities of P. ginseng on literature are insufficient. Others saponins were studied. To evaluate the therapeutic effect and possible mechanism of total Panax notoginseng saponins (PNS) for treatment of rheumatoid arthritis (RA), and to observe its safety and influence on RA immune related inner environment, 84 patients were randomly assigned to two groups. All were treated with the routine therapy with diclofenac sodium, Leflunomide and prednisone, but for the 43 patients in the treatment group PNS was given additionally. Significant improvement of clinical symptoms and change of indexes including platelet counts, immnuoglobulins (IgG, IgA, IgM), complement (C3), rheumatoid factor (RF), C-reactive protein (CRP), ceruloplasmin (CER), haptoglobin (HPT), and alpha1-acid glycoprotein (AAG) were observed in both groups after treatment, and the effect in the treatment group was better (P<0.05 or P<0.01). PNS can significantly improve the condition of patients enhance the therapeutic effect in treating RA, through regulating the disordered immunity and improving the effect of anti-inflammatory and analgesia (Zhang et al, 2007).
CONCLUSION
In experimental models, the antinociceptive/anal-gesic effects of ginseng extract, particularly the effect of ginsenosides on inhibition of substance P-induced nociceptive response and the inhibition of calcium channels in the sensorial spinal and or supraspinal neurons of rats, suggest that ginseng has a potential analgesic effect and a central antinociceptive effect; rather than on the peripheral nociceptors. Clinical studies with analgesic activities of P. ginseng on literature are scarce. Therefore, in view of the positive findings of clinical trials performed with appropriate methodology, the medicinal and analgesic effects of ginseng extract may represent an option for the treatment of acute and/or chronic pain, particularly since the costs involved in marketing this substance appear to be accessible.
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