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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

Programa De Pós-Graduação Em Fisiopatologia Clínica e Experimental

FISCLINEX

USO DE PARÂMETROS MICROCIRCULATÓRIOS PARA A

AVALIAÇÃO DE TRATAMENTO CLÍNICO DA DESORDEM VENOSA

CRÔNICA (DVC)

Carmen Lucia Lascasas Porto

Orientadora: Profª. Drª Eliete Bouskela

Rio de Janeiro

2008

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.




CRÔNICA (DVC)

Carmen Lucia Lascasas Porto

Tese apresentada ao Curso de Pós-graduação

em Fisiopatologia Clínica e Experimental –

Fisclinex, da Faculdade de Ciências Médicas

da Universidade do Estado do Rio de Janeiro,

para obtenção do grau de Doutor em Ciências

Rio de Janeiro

2008

FICHA CATALOGRÁFICA

Lascasas-Porto, Carmen Lucia

Uso de Parâmetros Microcirculatórios para a Avaliação de Tratamento Clínico da

Desordem Venosa Crônica (DVC) / Carmen Lucia Lascasas Porto – 2008.

x, 101 páginas :il.20.

Orientadora: Profª Drª Eliete Bouskela

Tese (Doutorado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Clinex

1. Mudanças cutâneas microcirculatórias. 2. Desordem venosa crônica 3. CEAP

4. Imagem espectral de luz polarizada ortogonal 5. Cytoscan® 6. Diâmetro da alça

capilar 7. Morfologia capilar. BOUSKELA, Eliete. II. Universidade do Estado do

Rio de Janeiro. Clinex. III. Título.

iii


Programa De Pós-Graduação Em Fisiopatologia Clínica e Experimental

CLINEX

Nível: Doutorado



CRÔNICA (DVC)

CARMEN LUCIA LASCASAS PORTO

Orientadora: Profª. Drª Eliete Bouskela

Aprovada em 27 de agosto de 2008, pela banca examinadora constituída pelos seguintes

examinadores:

Profª Doutora: Alexandra Maria Vieira Monteiro

Profª Doutora: Lea Mirian Barbosa da Fonseca

Profª. Drª Eliete Bouskela

Prof. Doutor: Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar

Prof. Doutor: Sérgio Salles Xavier

Rio de Janeiro

2008

iv

Ser feliz é reconhecer que vale a pena viver,

apesar de todos os desafios, incompreensões

e períodos de crise. Ser feliz é deixar de ser

vítima dos problemas e se tornar um autor da

própria história. (Mahatma Gandi)

v

DEDICATÓRIA

À minha família que amo tanto.

AGRADECIMENTOS

A Drª Eliete Bouskela acreditando no projeto, modificou toda a estrutura do seu

laboratório. A biblioteca, com todas as paredes tomadas por livros e uma bonita mesa de

reuniões foi transferida, passando a dividir espaço com a sala onde antes ficavam

somente equipamentos de leitura de instrumentos, entre os quais o CapImage que lê os

dados do Cytoscan@. Foi feita obra nesta sala, mudando-se tudo para receber o aparelho

de eco Doppler da Philips. Esta sala foi então mobiliada com maca sob-medida e escada

para que as pacientes pudessem ficar de pé sobre a cama, com suporte. Uma mesa de

computador foi feita. Foram comprados um computador Pentium IV, última geração na

época, com todos os recursos possíveis para se lidar com imagens digitalizadas.

À amiga Ana Letícia Mattos Milhomens, sem quem este trabalho não seria ou

pelo menos demoraria muito mais a ser feito.

Ao amigo Sérgio Salles Xavier quem me tirou tantas dúvidas, resolveu e analisou

tantos problemas e que tanto me incentivou nessa longa jornada.

Aos amigos Cíntia Pires, Fabiano Fernandes, Raquel Ramalho e Fernando Sicuro

que tanto me ajudaram na realização desse projeto.

Aos Amigos da Angiologia, da Rio Imagem e da Pro Echo por me ajudarem

tantas vezes quanto foram necessárias.

À Pro Echo, personificada pelo Dr João Renato Côrtes, que nos ajudou com todo

aparato necessário, comprando desde gel para ultra-som, papel para a printer

preto/branca, filme para a printer colorida, discos magneto-óticos, além de disponibilizar

suas unidades para a execução dos exames da pré-consulta. Agradeço ainda pelo suporte

e incentivo pessoal contínuos do Dr João Renato, com ajuda nas horas mais inesperadas,

funcionando como um eixo fundamental do meu eu profissional.

À Amélia secretária do Fisclinex, que não poderia ser melhor do que é. Agradeço

simplesmente por ela existir e estar na função em que está.

Àqueles que por ventura eu tenha feito a descortesia de esquecer de agradecer

nominalmente, mas que foram importantíssimos para mim e que vão eternamente morar

no meu coração.

vii

SUMÁRIO

1. Resumo ..........……………………………………………………………….. ix

2. Abstract ............................................................................................................x

3. Introdução ………………………………………………………………….. .1

3.1 Microcirculação .........................................................................................5

3.2Imagem Espectral Ortogonal Polarizada (Cytoscan®)..........................15

3.3 Classificação CEAP...................................................................................21

3.4 Tratamento da DesordemVenosa Crônica.......................................... ...25

3.4.1 Elastocompressão................................................................................ ..27

3.4.2 Venotônicos (Ruscus aculeatus)............................................................32

4. Objetivos ........................................................................................................ 36

5. Pacientes e métodos .......................................................................................37

6. Análise Estatística ..........................................................................................47

7. Resultados ................................................................................................... ..48

8. Discussão ........................................................................................................54

9. Conclusão ......................................................................................................74

10. Bibliografia ....................................................................................................76

11. Lista de Figuras .............................................................................................90

12. Lista de Abreviaturas ................................................................................... 91

13. Anexos ............................................................................................................93

viii

RESUMO

Objetivos: Avaliar mudanças na microangiopatia cutânea em estágio iniciais de

pacientes de com desordem venosa crônica depois do uso de Cirkan® [droga venotônica

contendo Ruscus aculeatus (extrato de planta), hesperidina methylchacone (flavonóide) e

vitamina C], meia elástica de média compressão ou nenhum tratamento durante quatro

semanas. Pacientes e Métodos: Cinqüenta e cinco pacientes do sexo feminino, (85 pernas),

entre 25 e 57 anos, com pelo menos um membro classificado como C2,s or C2,3,s (da

classificação CEAP), foram alocadas consecutivamente, de acordo com a ordem de entrada

nesses três grupos. Cinco mulheres sem doença venosa, com idades semelhantes foram

também investigadas. Utilizando-se a técnica de luz polarizada ortogonal (método não-

invasivo), medidas da densidade capilar funcional (DCF, número de capilares com fluxo

sangüíneo/mm2), morfologia capilar (MC, % de capilares anormais/mm2) e diâmetros (µm) da

papila dérmica (DPD), no novelo capilar (DNC) e do capilar da perna (DC) foram obtidos na

região peri-maleolar medial e mais tarde analisada utilizando-se o Sofware CapImage.

Resultados e conclusão: Pacientes com DVC mostraram mudanças significativas no diâmetro

e na morfologia capilar comparada com mulheres saudáveis, em concordância com nossos

achados prévios (J Vasc Surg 43:1037-1044, 2006). Em pacientes tratados com Cirkan®

durante quatro semanas, houve diminuição do diâmetro capilar em ambas as pernas e melhora

da morfologia na perna esquerda, sugerindo melhora da hipertensão venosa crônica. Nenhuma

mudança significativa pôde ser detectada nos outros grupos de pacientes. Esses resultados

confirmam a existência de disfunção microcirculatória nos estágios iniciais da DVC,

provavelmente devido à hipertensão pós-capilar e apóiam a ação do venotônico Cirkan®.

ix

ABSTRACT

Objectives: To evaluate changes on cutaneous microangiopathy in chronic venous

disorder (CVD) after use of Cirkan® [venotonic drug containing Ruscus aculeatus (plant

extract), hesperidine methylchacone (flavonoid) and vitamin C], elastic compression stockings

(ECS) or no treatment for four weeks. Patients and Methods: Fifty-five female patients (85

legs), 25 to 57 years, with at least one limb classified as C2,s or C2,3,s (CEAP classification),

were allocated consecutively, according to entrance order, in these three groups. Ten healthy

women age-matched were also investigated. Using orthogonal polarization spectral technique

(noninvasive method), measurements of functional capillary density (FCD, number of

capillaries with flowing red blood cells/mm2), capillary morphology (CM, % of abnormal

capillaries/mm2) and diameters (µm) of dermal papilla (DDP), capillary bulk (DCB) and

capillary limb (CD) were obtained on the medial perimalleolar region and later analyzed using

CapImage software. Results and conclusions: CVD patients showed significant changes on

CD and CM compared to healthy subjects in agreement with our previous findings (J Vasc

Surg 43:1037-1044, 2006). On Cirkan®-treated patients, after 4 weeks, CD decreased on both

limbs and CM improved on the left one, suggesting an amelioration of the chronic venous

hypertension. No significant changes could be detected on other patient groups. These results

confirm the existence of microcirculatory dysfunction in early stages of CVD, probably due to

post-capillary hypertension, and further support the venotonic action of Cirkan®.

Keywords: Cutaneous microcirculatory changes, chronic venous disorder, orthogonal

polarized spectral imaging, Cytoscan, capillary loop diameter, capillary morphology.

x

1

3. INTRODUÇÃO

Desordem venosa crônica (DVC) é uma patologia complexa, sendo conhecida e descrita

desde os Papiros de Ebers nos anos 1550 AC (Cheatle and Scott, 1998). Hipócrates (460-377 AC)

já associava as úlceras de perna às varizes e à “estase” causada pela pendência das pernas por

causa do ocorrido com um homem que ficou sentado numa sela de cavalo durante longa

cavalgada. Poderíamos discorrer toda a tese abordando somente os aspectos históricos desta

patologia, incluindo nomes como Ambrose Paré, Hunter, Homans, Cockett entre outros de tanta

ou maior importância, não fossem outros os objetivos desta.

Hoje, desordem venosa crônica é o termo usado para descrever o conjunto de sinais e

sintomas desencadeados pela hipertensão venosa crônica nos membros inferiores, condição

considerada como fator fisiopatológico inicial de todo o espectro de anormalidades morfológicas

e funcionais do sistema venoso que variam desde sintomas, sem nenhum sinal de doença,

passando por telangiectasias, varizes até alterações cutâneas, podendo culminar em ulceração

(Fowkes et al, 2001; Eklöf et al, 2004).

A etiologia da DVC é multifatorial e determina importante impacto na qualidade de vida dos

pacientes (Vanhoutte PM et al, 1997; Brand et al, 1988). A DVC pode ser resultante de desordem

congênita ou adquirida (Porter et al, 1988). Ela é importante causa de desconforto e incapacidade,

podendo acarretar grande prejuízo socioeconômico, sobretudo nos países ocidentais (Nicolaides,

2000; Antignani, 2001; Ad Hoc Committee of American Venous Fórum, 1997; Jawien, 2003).

Dados do Ministério da Saúde de 1986 mostram que a DVC no Brasil é a 14ª causa de

absenteísmo ao trabalho e a 32ª causa de aposentadoria por invalidez (Castro-Silva, 1991).

Varizes são as manifestações mais comuns da desordem venosa crônica. Acredita-se que

sejam devidas a distensibilidade anormal do tecido conjuntivo, indicando ser a provável causa

sistêmica básica (Nicolaides, 2000; Vanhoutte et al, 1997).

A prevalência de varizes é de cerca de 26-38 % em mulheres e 10-20 % em homens e a

prevalência de úlcera é de 1 a 2 % na população geral (Nicolaides, 2000). A prevalência é

variável de acordo com a: (1) distribuição geográfica: variando de 0,1% na Nova Guiné a 60,5%

em trabalhadoras da antiga Tchecoslováquia (Fowkes et al, 2001; Jawien, 2003); (2) idade:

quanto mais avançada a idade, maior a prevalência e mais avançado o grau de doença (Fowkes et

al, 2001); (3) sexo: estudos apontam como sendo três vezes mais comum em mulheres, mas há

2

dúvidas, podendo ser devido a viés durante o recrutamento dos pacientes (Cheatle and Scott,

1998; Fowkes et al, 2001). Os fatores de risco mais comuns são: (1) predisposição genética: o

risco do desenvolvimento de varizes com ambos os progenitores varicosos é de 90%, já com um

dos pais afetados é de 25% para homens e 62% para mulheres e 20% quando nenhum dos pais é

afetado (Fowkes et al, 2001); (2) gravidez: mulheres com mais de duas gestações têm 20-30%

maior risco de desenvolver varizes (Brand et al, 1988); (3) obesidade: está fortemente associada

com mulheres sedentárias (Cornu-Thénard et al, 1994); (4) ortostatismo prolongado em repouso:

alta prevalência em ambos os sexos, comparado com grupo sem DVC (De Backer, 1997); (5)

constipação: mais comum em mulheres, relacionada à dieta pobre em fibras (Cleave, 1956) e

deficiente em vitamina E (Melet, 1981); (6) trombose venosa prévia (TVP): modesta relação foi

achada em membros com passado de trauma, apesar de ser considerado como fator de risco na

maioria dos estudos (Jawien, 2003).

Os sintomas mais comuns da DVC são: desconforto nas pernas, dor em queimação, peso,

cansaço, prurido, ardência, parestesias tipo formigamento, dormência, cãibras noturnas e podem

estar presentes em qualquer estágio da doença (Porter et al, 1988).

Os sinais variam desde de coroa flebectásica ao nível do tornozelo, telangiectasias, veias

reticulares, varizes, edema, hiperpigmentação cutânea ocre, eczema venoso,

lipodermatoesclerose, atrofia branca e úlcera (Porter et al, 1988). A presença de cicatriz de úlcera

também deve ser observada e descrita (Porter et al, 1988).

A hipertensão venosa é mais comumente causada por incompetência valvular, associada ou

não à obstrução venosa, que pode afetar o sistema superficial, o profundo ou ambos (Porter et al,

1988; Nicolaides, 2000; Vanhoutte et al, 1997; Bergan et al, 2008).

A deterioração microcirculatória causada pela hipertensão venosa crônica é um dos primeiros

sintomas da DVC, freqüentemente associados à gravidade da doença (Katsenis, 2005). A estase e

a hipertensão venosa mantidas levam a inflamação crônica do leito capilar e dos tecidos

circunvizinhos (Schmid-Shöenbein et al, 2001) com formação de edema (Ågren et al, 2000). A

redução da densidade capilar pode causar alterações tróficas e ulceração das pernas (Nicolaides,

2000).

3

A importância da competência valvular, refluxo venoso e hipertensão venosa ambulatorial

tem sido bem demonstrada na fisiopatologia da DVC, mas o porquê de apenas uma fração de

pacientes com refluxo significante desenvolver doença severa não é claro (Jones et al, 1999).

Avanços recentes nas técnicas dos exames vasculares não-invasivos têm permitido o acesso

não-invasivo através dos métodos de imagem e medidas de função venosa nos membros

inferiores, não apenas em pacientes como também em indivíduos sem sinais ou sintomas da

doença (Antignani, 2001).

O objetivo terapêutico no manejo da doença venosa ainda num estágio inicial e

terapeuticamente favorável é prevenir as complicações dessa doença. Faz-se necessária a

estimulação permanente do retorno venoso com conseqüente queda fisiológica na pressão venosa

ambulatorial (Partsch, 1988) e a redução da permeabilidade capilar associada ao edema. Isso

pode melhorar as condições da microcirculação nos vasos terminais e prevenir ou postergar o

processo de ulceração (Diehm, 1996).

Apesar do conhecimento sobre a existência de mudanças microcirculatórias na desordem

venosa crônica, sua importância na gravidade e progressão da doença não é bem definida

(Schmid-Shöenbein et al, 2001) e a prática clínica ainda usa apenas a classificação CEAP,

proposta em 1994, baseada nos critérios clínicos, etiológicos, anatômicos e fisiopatológicos

(Eriksson et al, 1995).

Vários métodos podem ser utilizados para visualizar direta ou indiretamente a

microcirculação (Nicolaides, 2000) como a medida de fluxo por Laser Doppler (Mayrovitz e

Larsen, 1994), medida cutânea da pO2 (Stücker et al, 2000), videocapilaroscopia (Fagrell and

Intaglietta, 1997; Intaglietta, 2000) e a pletismografia (Owens et al, 2000). O Cytoscan

(Cytoscan®, Cytometrics Inc, Philadelphia, PA, USA), o microscópio intravital transportável,

baseado na polarização ortogonal da luz (OPS) permite a observação não-invasiva da

microcirculação em todos as superfícies teciduais tanto em homens quanto em animais (Groner et

al, 1999).

O padrão-ouro para tratamento clínico da DVC é a elastocompressão, representada

principalmente pelas meias de compressão elástica, mas não há aderência ao tratamento por

longos períodos (Parstch, 2002). Drogas venotônicas também são usadas, embora não

reconhecidas pela comunidade médica e o Cirkan® [combinação de Ruscus aculeatus (extrato

4

vegetal), hesperidina methylchacone (flavonóide) e vitamina C] é uma delas. O extrato de Ruscus

aumenta o tônus venoso e melhora o esvaziamento venoso (Lozes and Boccalon, 1984).

Nossos principais objetivos foram avaliar através da técnica de imagem como sistema de

polarização ortogonal (OPS), a microangiopatia cutânea perimaleolar em mulheres com

desordem venosa crônica leve/moderada (C2 ou C2,3,s da Classificação CEAP) em pelo menos

um dos membros, tratadas clinicamente com o venotônico Cirkan® ou com a elastocompressão

durante 28 dias, comparando-as com um grupo não-tratado e com um grupo saudável,

especulando-se a capacidade da nova técnica em quantificar o grau de melhora microcirculatória.

5

3.1 MICROCIRCULAÇÃO

A porção proximal da vasculatura consiste em um número finito de vasos com um alto grau

de similaridade de indivíduo para indivíduo que podem, portanto, ser identificados e nomeados.

Em contraste, os leitos terminais consistem em um imenso número de vasos heterogêneos,

dispostos em vários e complicados padrões. Desde o começo da pesquisa da microcirculação,

esforços têm sido feitos para trazer ordem a esse sistema aparentemente caótico para permitir

investigação, descrição e compreensão de suas características funcionais. Essas tentativas contam

de um lado com a aplicação de nomenclaturas ou esquemas ordenados e de outro na definição de

unidades funcionais. Um exemplo da primeira abordagem foi dividir o leito vascular terminal em

porções arteriolares e venulares conectados por capilares (Cheatle et al, 1998). Refinamentos

seguintes levaram à diferenciação de vasos arteriolares e venulares de acordo com o tamanho e

com a disposição (Ley et al, 1986).

O leito microvascular é determinante para a homeostase tecidual desde que forneça

transporte e troca de oxigênio, nutrientes, produtos de degradação, fluidos e metabólitos. A

microcirculação inclui diferentes tipos de vasos: arteríolas, vênulas e especialmente capilares.

Vasos menores que 20 µm representam principalmente capilares e, portanto merecem especial

atenção (Ristagno et al, 2008).

A microangiopatia nas pernas é caracterizada pela presença de capilares tipicamente

aumentados e ramificados, em número reduzido, trombose microvascular e oclusões ou

permeabilidade aumentada dos microlinfáticos (Bollinger et al, 1997).

Alterações tróficas chegando à ulceração venosa visível são principalmente causadas por

isquemia microvascular e formação de edema devido à permeabilidade capilar aumentada e

drenagem linfática deficiente (Bollinger et al, 1997).

A desordem venosa crônica resulta principalmente do dano pós-trombótico às veias

profundas ou das varizes primárias, incluindo incompetência de perfurantes. Raramente, o fator

etiológico da hipertensão venosa é devido a fístulas arteriovenosas ou aplasias congênitas das

válvulas venosas (Porter et al, 1995; Leu et al, 1995). Essas mudanças da macrocirculação venosa

induzem à microangiopatia. Fatores patogênicos para o desenvolvimento da doença

microvascular incluem hipertensão venosa crônica, especialmente durante longos períodos

sentado ou em ortostatismo, picos de pressão repetidos, que são provocados por cada contração

6

muscular da panturrilha nas veias superficiais e nas perfurantes insuficientes, se transmitindo para

a microvasculatura da pele (Cheatle et al, 1998).

Nas imagens obtidas com a capilaroscopia, os microvasos sangüíneos em áreas com

lipodermatosclerose aparecem dilatados e enrolados. Eles formam imagens parecendo glomérulos

renais. O número de capilares perfundidos é reduzido na DVC severa, enquanto pode ser normal

na DVC leve (Leu et al, 1995).

A videomicroscopia fluorescente produz informação adicional sobre a microangiopatia

característica na desordem venosa crônica. A circunvoluções capilares são circundadas por um

halo pericapilar que contém os capilares enovelados e pode ser manchado pela injeção de sódio-

fluoresceína (Figuras 1 e 2). O compartimento intersticial é cheio de fluido do edema, conforme

demonstrado pela venopunctura. A distância entre os halos adjacentes é reduzida na DVC. Os

bordos do halo se aproximam uns dos outros e formam uma típica rede com forma de pedras

(Figura 3) (Bollinger et al, 1997)

7

Figura 1 Figura 2

Imagens gentilmente cedidas pelo LPM. Figura 1: videomicroscopia intravital com injeção de sódio-fluoresceína.

Extravasamento (leakage) após injeção de histamina.

Figura 3 – Cobblestone image (imagem em forma de pedras). Obtida pela Internet.

Atrofia branca é um achado clínico comum em pacientes com DVC avançada. Quando

examinados pela microscopia intravital os campos não contêm nenhuma alça capilar.

Observações clínicas confirmam que campos de atrofia branca com TcpO2 muito baixas são as

áreas prediletas para ulceração (Bollinger et al, 1997).Os microvasos nas bordas da atrofia branca

estão ramificados como árvores e se parecem a circunvoluções capilares (Leu et al, 1995;

Bolinger et al, 1997). A redução do número de capilares observados na DVC severa é

provavelmente resultado de obstruções microvasculares, como pode ser comprovado por exames

histológicos e isso pode ser induzido pela estase ou por empilhamento de leucócitos. Há forte

evidência que o último fenômeno exerça importante papel na insuficiência venosa crônica

(Bollinger et al, 1997).

8

É importante imaginar que a microangiopatia e a rarefação dos microvasos é heterogênea.

Áreas da pele com capilares normais ou quase normais coexistem com regiões demonstrando

mudanças microvasculares marcantes (Bollinger et al, 1997; Leu et al, 1995).

A nutrição tecidual e difusão transdérmica de oxigênio são também dificultadas pelo edema,

que é fato bem reconhecido da DVC. A formação de edema é promovida pela difusão

transcapilar aumentada de solutos pequenos, pela diminuição da capacidade de drenagem

linfática causada pela microangiopatia linfática e pela permeabilidade aumentada das paredes

microlinfáticas para as macromoléculas (Bollinger et al, 1997).

Conexões arteriovenosas pequenas são quase certamente um fato normal na pele dos

mamíferos e formam parte do mecanismo termo-regulatório (Cheatle et al, 1998).

O enchimento venoso rápido na arteriografia também tem sido descrito em pacientes com

varizes, mas as supostas fístulas A-V não foram provadas radiologicamente (Cheatle et al, 1998;

Leu et al, 1995).

Permanece obscuro o mecanismo pelo qual a hipertensão venosa causa mudanças cutâneas

características na DVC. Durante a última década muita atenção foi dada à questão se a

oxigenação da pele é debilitada pela doença venosa e, se for, como. Uma teoria sobre como o

dano cutâneo ocorre foi publicada por Browse e Burnand em 1982. Tendo rejeitado as teorias da

estase venosa e dos shunts A-V e reconhecendo que a hipertensão venosa leva à pressão

intraluminal aumentada no leito capilar, eles sugeriram a seguinte seqüência de eventos: A

pressão aumentada é transmitida aos capilares, levando a um alargamento dos poros celulares

interendoteliais. Isso permite um escape de moléculas para o fluido intersticial. A mais

importante delas é o fibrinogênio, que se polimeriza fora do capilar e forma fibrina. A fibrina se

deposita ao redor dos capilares e formam uma bainha (cuff). Esses cuffs formariam uma barreira

à difusão de oxigênio do capilar para a pele, que sofreria como conseqüência dano pela hipóxia.

A fibrina extravasada pode ser demonstrada histologicamente na pele de pacientes com DVC,

como os autores da hipótese e outros demonstraram.

Há menos atividade fibrinolítica no sangue de pacientes com lipodermatoesclerose

comparados a controles e na parede das varizes do que em veias normais. A fibrina injetada no

subcutâneo parece ser removida mais lentamente na perna com lipodermatosclerose parecende

fornecer evidência circunstancial a favor da teoria. Além disso, um achado comum que é a

9

redução da tensão transcutânea de oxigênio na pele lipodermatosclerótica parece fornecer

evidência circunstancial a favor desta teoria (Cheatle et al, 1998).

Em 1956 Whimster demonstrou que na DVC havia dilatação do plexo venoso reticular

horizontal subdérmico. Subseqüentemente, as mudanças capilares foram definidas através da

microscopia capilar intravital, pela microscopia eletrônica e videomicroscopia fluorescente.

Achados na microscopia eletrônica nas biópsias de pele de pacientes com DVC avançada e

úlceras crurais confirmaram a presença de anormalidades capilares. As células endoteliais em si

estão edemaciadas e os poros interendoteliais estão aumentados, de 15 nm até 180 nm. Eritrócitos

são vistos extravasando através desses poros anormais. O aspecto luminal do endotélio é às vezes

irregular com projeções citoplasmáticas e rachaduras. Corpúsculos de Weibel-Palade, contendo

fator de Von Willebrand estão grandemente aumentados em número dentro do citoplasma

endotelial, sugerindo haver aumento da trombogenicidade. O grupo de Bollinger e colaboradores

aplicaram a técnica de videomicroscopia por fluorescência a pacientes com lipodermatosclerose,

mas sem úlcera ativa, permitindo a acesso in vivo tanto da anatomia microcirculatória quanto à

fisiologia. Confirmando vários achados anatômicos de estudos prévios, eles foram capazes de

medir a taxa de aparecimento na pele da sódio-fluoresceína injetada intravenosamente. Embora

pacientes flebopatas crônicos como grupo não diferissem dos controles, um terço deles mostrou

um tempo de aparecimento prolongado, significando alguma forma de déficit de perfusão ao

invés de doença arterial. Em alguns pacientes nenhum fluxo foi visto em alguns capilares que

aparentavam estar cheios de eritrócitos. Isso foi atribuído à trombose microvascular. A conclusão

deles foi que apesar da difusão transcapilar estar dentro da faixa normal, esse resultado sugeria a

ausência de fluxo capilar em alguns vasos e difusão aumentada em outros. O número de capilares

por campo não diferia do normal (Cheatle et al, 1998).

Bollinger e colaboradores (1997) também examinaram os capilares linfáticos na insuficiência

venosa crônica, usando microlinfografia por fluorescência e constataram que o plexo superficial

dos vasos linfáticos estava quase destruído na doença venosa severa, ao contrário do linfedema

primário onde eles permanecem intactos. Com o microlinfático destruído, ocorria extravasamento

do contraste fluoresceínico para o interstício e no halo pericapilar conforme previamente descrito

por Fagrell (1981).

10

Resumindo, os capilares cutâneos estão dilatados e hipertrofiados na hipertensão venosa, mas

reduzidos em número. Os poros interendoteliais estão alargados e a superfície luminal do

citoplasma endotelial é freqüentemente irregular. O fluxo se torna não uniforme, com trombose

microvascular levando à perfusão localizada heterogênea. O edema pericapilar ocorre e

eritrócitos extravasam. Os linfáticos superficiais também estão interrompidos (Cheatle et al,

1998). Através de que mecanismo ou mecanismos essas anormalidades microvasculares resultam

das mudanças hemodinâmicas nas grandes veias? Esta pergunta continua atormentadora e

bastante atual.

Schmid-Schönbein e colaboradores (1980) mostraram que a probabilidade de um leucócito

aderir a um vaso é inversamente proporcional à força de cisalhamento exercida sobre ele. Vários

experimentos foram feitos, chegando-se à conclusão que a adesividade dos leucócitos é

inversamente proporcional à velocidade do fluxo sangüíneo, sendo confirmado subseqüentemente

por outros pesquisadores.

Usando a microscopia intravital numa câmara de orelha de coelho Schmid-Schönbein (1985)

demonstrou que, em capilares, leucócitos tendem a se movimentar mais lentamente que

eritrócitos, fato atribuído ao maior volume e à forma esférica do leucócito. A média dos

leucócitos têm um diâmetro 50% maior que o menor capilar, e é bem menos deformável que o

eritrócito. Isto leva a um acúmulo de eritrócitos atrás de cada leucócito à medida que estes

passam no capilar. Ao entrar na vênula pós-capilar, com seu diâmetro maior e conseqüentemente

com a taxa de fluxo mais baixa, os eritrócitos tendem a ultrapassar o leucócito empurrando-os

para o lado em direção às paredes venulares onde uma fração deles se torna aderente ao endotélio

(Cheatle and Scott, 1998).

Na hipertensão venosa a diferença de pressão entre as terminações arteriolares e venulares na

circulação capilar está reduzida e, por conseguinte o fluxo cai. Como vimos, isso reduz a força de

cisalhamento exercida sobre os leucócitos em contato com o endotélio e cria meios propícios para

permanecerem aderentes. Então, puramente por razões físicas, a hipertensão venosa pode ser

levada a liderar um aumento de adesão de leucócitos ao endotélio das vênulas pós-capilares


Um aumento da aderência de leucócitos é reconhecido como marca de resposta inflamatória

aguda. O exato mecanismo através do qual o contato leucócitos/células endoteliais leva à

11

ativação é fonte de intensa pesquisa. A adesão de leucócitos leva às células endoteliais a

expressarem as moléculas de adesão celular (CAMs), o que encoraja mais adesão de leucócitos e

são fundamentais para a ativação dos leucócitos. Uma vez ativados, há a degranulação dos

leucócitos, liberação de enzimas proteolíticas e radicais livres tóxicos com dano do tecido

circunjacente. Neutrófilos aderentes podem migrar através da parede do vaso para o espaço

extracelular. Monócitos são os maiores leucócitos existentes, com uma média de volume de 230

µm3. Embora presentes em número menor que os neutrófilos circulantes, eles devem ser

esperados margear a parede preferencialmente de acordo com o modelo de Schmid-Schönbein da

hemodinâmica venular. Eles aderem e migram através do endotélio de forma semelhante aos

neutrófilos, porém de forma mais lenta. Na teoria de dano cutâneo pelo empilhamento de

leucócitos eles ocupam papel de pivô iniciando a ativação tanto dos granulócitos quanto do

endotélio através da produção de citocinas (Cheatle and Scott, 1998).

Citocinas são peptídeos produzidos principalmente pelos monócitos, mas parcialmente pelo

endotélio. Elas têm o efeito de atrair e ativar os granulócitos. Duas citocinas têm a maior

importância: a interleucina I (IL-I) e o fator de necrose tumoral (TNF). Ambos são produzidos

pelos monócitos ativados e ambos diminuem a atividade fibrinolítica. A diminuição da atividade

fibrinolítica já é conhecida na hipertensão venosa, embora a causa não seja bem determinada


Esses achados juntos com os de Bollinger e colaboradores (1997) sobre a microtrombose em

pacientes flebopatas crônicos, estimulam a formação de uma nova hipótese para explicar como o

dano tecidual é iniciado com a hipertensão venosa. Isso sugere que a taxa reduzida de fluxo

capilar leve a um aumento e eventual oclusão do vaso. Isto tem duas conseqüências: uma efetiva

redução dos calibres capilares leva a conseqüente redução de fluxo e eventual oclusão do vaso. A

aderência também resulta em ativação tanto dos eritrócitos quanto dos leucócitos. As últimas

liberam fatores quimiotáticos atraindo no futuro mais leucócitos, enquanto a os neutrófilos

ativados degranulam-se e descarregam enzimas proteolíticas e uma variedade de radicais livres

na membrana endotelial. O capilar como resultado se torna permeável e um exsudato rico em

proteína e fibrina escapa para o espaço extravascular.

Então essa teoria pode ser uma variante paro o modelo de isquemia-reperfusão para o dano

tecidual. Investigadores da síndrome de injúria isquemia-reperfusão produziram extensa

12

evidência da importância do papel dos leucócitos na iniciação do dano isquêmico tecidual


Embora a teoria do empilhamento de leucócitos forneça um mecanismo plausível para o

dano cutâneo, a maioria das evidências é circunstancial. Mesmo que leucócitos pareçam estar

seqüestrados na perna quando a pressão venosa sobe, não se sabe o local do seqüestro. Provas de

ativação de leucócitos no sangue, presença de radicais livres e leucotrienos, não conferem um

papel causal ao leucócito. Uma causa inflamatória como resposta ao dano tecidual de qualquer

causa poderia levar a achados similares. Entretanto essa teoria não supera os problemas da

oxigenação tecidual o que leva à necessidade de reavaliação da hipótese da bainha de fibrina


Um recente achado pode ajudar a reconciliar essas duas teorias para dano tecidual foi

proposta por Altieri e cols (1987). Eles demonstraram células de adesão molecular de monócitos

(CAMs), expressas quando as células são ativadas, tem sítios de ligação de alta afinidade peo

fibrinogênio e fator X da coagulação. Com base nisso, Deveraux e colaboradores (1989)

sugeriram que a reentrada de leucócitos aderentes na circulação pode estar relacionada à

fibrinólise ao invés da regulação das CAMs. Então, o seqüestro de leucócitos e a diminuição da

fibrinólise que Browse e Burnand demonstraram em flebopatas crônicos pode, ao invés de

representar teorias de etiologias contrárias, refletir diferentes aspectos do mesmo processo

patológico (Cheatle and Scott, 1998).

Capilares sangüíneos são facilmente visualizados por contraste ótico promovido pelo fluxo

de eritrócitos. Eles podem ser estudados por um microscópio com luz comum com epi-

iluminação. Informação mais sofisticada é obtida pela videomicroscopia fluorescente após a

injeção intravenosa de contraste fluorescente . O uso do contraste melhora sua visualização e a

morfometria das estruturas pobremente demonstradas na capilaroscopia convencional. É também

possível acessar funções dinâmicas como difusão transcapilar de pequenos solutos e a

permeabilidade capilar. A homogeneização da perfusão pode ser acessada e a distinção pode ser

vista entre os microvasos mal e bem perfundidos (Cheatle et al, 1998). Os achados que podem ser

obtidos com esta técnica são os seguintes:

Pele normal: Capilares de indivíduos normais são distribuídos de forma homogênea mesmo

nas pernas. Em função de serem orientados em sua maioria perpendicularmente à superfície da

13

pele, eles são vistos como pontos ou vírgulas. A densidade capilar varia entre 30 a 50 capilares

/mm2. Em alguns casos, um arranjo mais reticular dos capilares cutâneos superficiais é achado

com alguns segmentos formando “curvas em forma de oitos”, correndo paralelos á superfície da

pele. O halo peri-capilar, isto é, o espaço manchado pelo extravasamento da sódio-fluoresceína é

claramente delineado na maioria dos casos e tem uma configuração redonda ou oval. Os halos

são mais ou menos do mesmo tamanho (regulares, em forma de pedra) [Leu et al, 1995].

DVC: Capilares cutâneos nas áreas de lipodermatosclerose são dilatados, alongados e

tortuosos. Não há detalhes precisos em pacientes puramente com edema. A densidade capilar

parece não mudar com edema, cianose e hiperpigmentação. O centro das áreas com atrofia branca

é avascular. A perda de capilares é sempre salpicada e os halos peri-capilares aumentados. Em

pacientes normais o diâmetro médio atinge 81.0 (±15) µm e 157,4 ((±45,7) µm em pacientes com

DVC. Se os halos são puncionados por técnica microcirúrgica há uma grande e rápida diminuição

no tamanho do halo. Há uma grande variação no tamanho dos halos, levando a uma aparência

irregular. A distância entre os halos individuais é reduzida, o limite dos halos quase toca uns aos

outros. Esta homogeneização do halo corre paralela à progressão da doença. Os bordos do halo

mostram pigmentação aumentada. A difusão transcapilar de sódio-fluoresceína está aumentada

em pacientes com doença leve, mas não em pacientes com doença avançada. Aqueles capilares

preenchidos com eritrócitos que não são corados pela sódio-fluoresceína dentro de 20-30 minutos

estão provavelmente trombosados (Leu et al, 1995).

Uma situação especial é achada em áreas de atrofia branca. Os campos avasculares sem

capilares visíveis no centro são circundados por capilares grandes e serpenginosos nos bordos da

lesão branca, dispostos quase paralelos à superfície da pele. Mesmo em áreas remotas distantes

das alterações cutâneas os capilares são anormais (Leu et al, 1995).

Com tudo isso exposto, tem-se cada vez mais certeza que a microcirculação desempenha

papel crucial na interação entre o sangue e o tecido tanto em seus estados fisiológicos como

fisiopatológicos. A análise das alterações microvasculares de fluxo fornece perspectiva singular

no estudo de processos ao nível microscópico e na medicina clínica (Fagrell and Intaglieta,

1997).

Apesar do papel crítico da microcirculação em numerosas doenças incluindo diabetes

(Tooke, 1996), hipertensão, sepse (Lehr et al, 2000), DVC (Virgini-Magalhães et al, 2006) ou

14

múltipla falência de órgãos, métodos para a direta visualização e acesso quantitativo da

microcirculação humana na beira do leito é limitada. O interesse na monitorização

microhemodinâmica cresce com o entendimento da patologia microcirculatória, especialmente

em pacientes críticos sépticos (Esmon et al, 1999; Haley et al, 2004; Spronk et al, 2004).

Por muitos anos, a videocapilaroscopia tem sido o único método de aceso à microcirculação

humana in vivo, mas o uso desta técnica em humanos é limitada a superfícies de fácil acesso tal

como a pele, a cutícula, lábio ou conjuntiva (Fagrell 1986; Fagrell and Intaglieta, 1997). A

microcirculação periungueal é extremamente sensível à temperatura externa e a agentes

vasoconstrictores (De Baker and Dubois, 2001). Também tem sido reportado que a

microvasculatura da cutícula foi reduzida em pacientes normotensos com febre (Weinberg et al,

1991). Então, a videocapilaroscopia pode não ser um indicador confiável da microcirculação em

outras partes do corpo, especialmente em pacientes críticos.

Apesar da grande quantidade de novas informações acumulada nas últimas décadas e dos

numerosos métodos para a avaliação microcirculatória na desordem venosa crônica, o impacto

desses resultados na prática clínica ainda não é muito relevante. Como conseqüência, o

tratamento deste problema clínico comum não tem progredido significantemente (Cheatle et al,

1998). O papel da microcirculação na gravidade e progressão da doença tem sido mais

investigado recentemente (Schimid-Schöembein et al, 2001). Um dos problemas está no

desenvolvimento de um teste seguro, prático e não-invasivo, capaz de quantificar as alterações

estruturais da microcirculação. Isso poderia ser a solução diagnóstica, mesmo em estágios

precoces, para se fazer o diagnóstico e instituir a terapêutica adequada e inibir ou tratar a doença

(Hobson. 1997; Vanhoutte et al, 1997). A imagem por especto ortogonal polarizada (OPS) é uma

nova tecnologia idealizada para a obtenção de imagens altamente contrastadas do sangue na

microcirculação e a pele é um órgão com características especiais que apresenta amplas

oportunidades para o seu uso.

15

3.2 IMAGEM ESPECTRAL ORTOGONAL POLARIZADA (CYTOSCAN®)

O Cytoscan® (Cytometrics Inc., Philadelphia, Pa., USA), utilizado neste trabalho é um

instrumento pequeno e portátil, que trabalha baseado no uso da imagem ortogonal polarizada

(OPS), conforme citado mais adiante. Originalmente descrito por Slaaf e colaboradores em 1987,

esse equipamento permite de forma não-invasiva a observação da microcirculação em todos os

tecidos, através de imagens refletidas de membranas mucosas e órgãos sólidos comparáveis

àquelas conseguidas através da videomicroscopia intravital fluorescente, mas sem a necessidade

do uso de corantes fluorescentes, da transiluminação e com menor tamanho (Mathura, 2001;

Černý. 2007).

O equipamento possui dois tipos de sondas óticas: 5X e 10X, que magnificam

aproximadamente 326 e 650 vezes o tamanho real da imagem, respectivamente (Mathura et al,

2001).

Ao longo dos anos, o padrão-ouro para o estudo da microcirculação in vivo tem sido a

microscopia intravital. Esta técnica permite acesso acurado ao capilar e à morfologia vascular,

assim como as informações concernentes à fisiologia vascular tais como a velocidade de

deslocamento das hemácias, a densidade capilar funcional e à dinâmica de aderência de

leucócitos à parede vascular. Todavia, a microscopia intravital apresenta alguns fatores

restritivos, como a demanda de implante cirúrgico de próteses transparentes no dorso de animais

imobilizados para permitir a visualização direta da microcirculação, como na câmara dorsal. Os

preparativos para a observação através da microscopia intravital influenciam os resultados

obtidos por esta técnica e esses procedimentos tornam impossível o acesso de rotina para a

avaliação da circulação humana por motivos óbvios. Em contraste o método de imagem espectral

ortogonal polarizada (OPS) permite a avaliação transcutânea da microcirculação in vivo.

Observações são transmitidas em tempo real sem a necessidade de qualquer método invasivo

(Figura 4).

16

Figura 4 – esquema do OPS

Imagem Espectral obtida pela técnica OPS

A utilização da luz polarizada ortogonal e do reconhecimento de que estes objetos

iluminados sigam a lei de Beer sobre a absorção luminosa tem aberto novas perspectivas para o

estudo da microcirculação. Quando a luz polarizada é aplicada à superfície da pele, uma grande

porção da radiação é simplesmente refletida e retém sua polarização original (Figura 4). Uma

pequena porção de luz é, entretanto, capaz de penetrar em leitos mais profundos, onde se dispersa

em vários sentidos antes de se despolarizar e voltar à superfície (Figura 4). Há evidência que mais

de dez eventos de dispersão sejam necessários para despolarizar a luz efetivamente (MacKintosh

et al, 1989; Schmitt et al, 1992). O comprimento de onda emitido (548 nm) foi escolhido para

atingir imagem ótima da microcirculação porque nesse comprimento de onda a oxi e a

desoxihemoglobina absorvem a luz igualmente (Černý et al, 2007). Obviamente, o grau de

penetração da luz polarizada dependerá da densidade do objeto estudado e da potência da

radiação usada no exame (Lupi et al, 2008).

O primeiro polarizador é fixado na posição perpendicular precisa ao polarizador que emita

o feixe polarizado, nos permitindo rejeitar todos os fótons que não tenham sido submetidos à

despolarização, isto é, aqueles originados de leitos mais superficiais do tecido. O segundo

polarizador, também conhecido como polarizador ortogonal cruzado, vai analisar apenas a luz

que é despolarizada pela passagem através de vários eventos de dispersão fotônica nos leitos mais

profundos da pele. A imagem formada quando as objetivas de imersão são corretamente

Fonte luminosa

polarizador

Luz polarizada incidente

Tecido alvo dispersado

Luz dispersada (despolarizada)

Luz refletida (polarizada)

Divisor dos raios emitidos

Analisador (polarizador ortogonal)

Luz Tansmitida Câmera

digital

17

colocadas é o que a microcirculação em contraste com a iluminação ao redor (Figuras 5 e 6)

[Lupi et al, 2008]. Então, a técnica OPS permite acesso in vivo, em tempo real, da

microcirculação situada acima dos três (03) mm de profundidade na pele. Groner e colaboradores

(1999) reportaram a aplicação da técnica OPS no estudo da microcirculação pela primeira vez em

1999 (Lupi et al, 2008).

18

Figura 5 Figura 6

Imagem baseada na técnica OPS Imagem da microscopia convencional

Figura 7: Cytoscan® visto por inteiro.

Figura 8

19

Figura 8: Imagem OPS da microcirculação perimaleolar de paciente normal.

Perpectiva relativa ao uso da técnica OPS no acesso da microcirculação da pele

A pele é um órgão com características especiais que apresenta uma ampla extensão de

oportunidades para o uso da técnica OPS. É de fácil acesso permitindo um amplo à

microcirculação dérmica com a técnica OPS. O suprimento de sangue da pele e mucosas é

composto por três segmentos distintos e inter-relacionados: O arterial, o capilar arterial e venoso

e o venular. Existem dois importantes plexos dérmicos: um na papila dérmica e outro na derme

profunda, próximo à interface com o tecido celular subcutâneo. Do plexo superficial, alças

capilares são formadas e projetadas próximo à junção derme-epiderme com o objetivo de nutrir a

epiderme através da difusão. O plexo vascular é extremamente importante na estabilidade da

derme elástica e as fibras colágenas têm impacto direto na ação dos fibroblastos dérmicos, as

células que produzem fibras colágenas. O plexo profundo retrata uma conexão entre vasos de

grande calibre da estrutura muscular, assim como do plexo superficial, em adição aos vasos

tributários que perfundem os anexos da pele, como os folículos pilosos e as glândulas écrinas e

apócrinas. Quase toda a microcirculação da pele, entretanto, é achada na papilla dérmica,

aproximadamente 3–4 mm abaixo da superfície e, portanto, dentro do alcance da técnica OPS. A

visualização da microcirculação dérmica é influenciada, entretanto pela quantidade de melanina

presente na junção derme-epiderme. A mesma lei de Beer que permite a aplicação da técnica

20

OPS, graças à peculiar densidade ótica presente no leito vascular, torna difícil a visualização das

imagens em indivíduos com uma grande quantidade de melanina na sua pele, já que a absorção

de ambas as moléculas é similar. Então, há restrição do uso da técnica OPS no estudo da

microcirculação da pele em indivíduos com fototipos IV, V e VI (mulatos e negros) de acordo

com a classificação proposta por Fitzpatrick (Lupi et al, 2008).

Em resumo a técnica OPS é bastante promissora para pesquisadores especialmente no

estudo da desordem venosa crônica, das vasculites, dos cânceres de pele. Quando a luz refletida é

usada tal qual a capilaroscopia é difícil obter boas imagens contrastadas em detalhes por causa da

superfície dispersa e turva ao redor do tecido (Lupi et al, 2008).

Na imagem OPS, quando a luz é absorvida pela hemoglobina, uma imagem da hemoglobina

iluminada carregando estruturas num contraste negativo é criada. Essa tecnologia de luz posterior

permite a visualização e medida em tempo real de imagens da microcirculação sem o uso de

contrastes fluorescentes ou transiluminação. Esse método tem sido validado para medidas

quantitativas de parâmetros microcirculatórios em modelos animais comparáveis à micoscopia

intravital fluorescente. A técnica OPS também possibilita a monitorização da resposta

microcirculatória à terapia e com isso pode se tornar uma ferramenta clínica válida quando a

padronização e a análise automatizada de rotina for estabelecida (Lupi et al, 2008).

21

3.3 CLASSIFICAÇÃO CEAP – (Parte I)

No ano de 1994, em Mauí no Havaí, a pedido do Ad Hoc Committee do American Venous

Forum, endossado pela Sociedade de Cirurgia Vascular, um grupo internacional formado por

grandes especialistas da área vascular se reuniu para criar uma nova classificação para a doença

venosa: a Classificação CEAP. Com isso, a versão de 1988 do Reporting Standards in Venous

Disease foi atualizada e substituída em 1995, para criar uma linguagem única, uniformizando

informações em publicações e mesmo entre instituições hospitalares. Esta classificação não é

estática e vem sendo atualizada, sendo sua última versão realizada em 2004 (Eklöf et al). O

Consenso CEAP já foi publicado em 25 revistas e livros em oito diferentes línguas, tornando-o

um documento universal para a DVC.

A Classificação CEAP é dividida em duas partes. A primeira se dedica à classificação da

desordem venosa crônica e a segunda, a um sistema de gradação de gravidade da DVC. A

classificação se baseia em quatro critérios de acordo com os sinais clínicos: C (grau 0-6),

suplementado de acordo com a sintomatologia: sintomático: s e assintomático: a, com a etiologia:

E, com a distribuição anatômica da doença:A e com a fisioPatologia subjacente

(Pathophysiology):P. A gradação de gravidade é baseada em três elementos: número de

segmentos anatômicos afetados, graduação dos sinais e sintomas e incapacidade. É importante

frisar que a Classificação CEAP é uma classificação descritiva e o sistema de escore de gravidade

venosa foi criado para possibilitar o acesso longitudinal do desfecho da evolução.

É importante salientar que a classificação CEAP lida com todas as formas de doença venosa

crônica. O termo desordem venosa crônica inclui todo o espectro de anormalidades morfológicas

e funcionais do sistema venoso profundo, desde telangiectasias até úlceras venosas (Eklöf et al,

2004). Algumas delas, como telangiectasias é altamente prevalente na população adulta e em

muitos casos o uso do termo doença não é muito apropriado. Já o termo “insuficiência venosa

crônica” implica numa anormalidade funcional do sistema venoso e é usualmente reservado para

fases mais avançadas da doença, incluindo edema (C3), alterações cutâneas (C4) ou úlceras

venosas (C5-6).

22

CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DE ACORDO COM A ÚLTIMA REVISÃO (2004)

• classe 0 = ausência de sinais visíveis ou palpáveis de doença venosa

• classe 1 = telangiectasias ou veias reticulares

• classe 2 = veias varicosas (≥ 3mm de diâmetro)

• classe 3 = edema de origem venosa.

• classe 4 = alterações de pele e subcutâneo secundárias a DVC, dividida agora em duas

subclasses para melhor definição.

o 4a – hiperpigmentação ou eczema

o 4b – dermatosclerose ou atrofia branca

• classe 5 = úlcera venosa cicatrizada

• classe 6 = úlcera venosa ativa

Deve-se acrescentar A se o paciente for assintomático e S se o paciente for sintomático.

Sintomas incluem dor, tensão, prurido, irritação cutânea, peso, câimbras e outros sintomas

atribuíveis à disfunção venosa.

Figura 9: Exemplos da classificação clínica CEAP

C0 C1 C2 C3 C4a C5 C6

ausência de sinais visíveis ou palpáveis de flebopatia

telangiecta-sias ou varizes

reticulares

varizes ≥3 mm de diâmetro

edema de origem venosa

alterações cutâneas

(AC)

(AC) + úlcera

cicatriza-da

(AC) + úlcera em atividade

23

DEFINIÇÕES

• Telangiectasias são vênulas intradérmicas menores que 1 mm de diâmetro. São também

conhecidas como “spider veins”.

• Varizes reticulares são veias subdérmicas dilatadas até que variam de 1 a 2,9 mm de

diâmetro. Normalmente são tortuosas. Podem também ser chamadas de veias azuis, varizes

subdérmicas e venulectasias.

• Varizes são veias subcutâneas, palpáveis, com diâmetros iguais ou maiores que 3 mm.

Normalmente são tortuosas, mas as safenas tubulares com refluxo podem ser classificadas como

varizes.

• Atrofia branca corresponde à área atrófica, esbranquiçada na pele, rodeada por capilares

dilatados e às vezes hiperpigmentação. É sinal de DVC severa e não deve ser confundida com

cicatriz de úlcera.

• Corona flebectásica consiste em numerosas veias intradérmicas dispostas em padrão de

ventilador, localizadas normalmente nas faces medial e lateral dos tornozelos e pés.

• Eczema é uma dermatite eritematosa, que pode empolar e criar vesículas e exsudar ou

descamar. São mais freqüentes próximas às varizes, mas podem estar localizadas em qualquer

lugar na perna. Usualmente é vista na DVC não controlada, mas pode refletir sensibilização à

terapia local.

• Edema é o aumento perceptível do volume de fluido na pele e no tecido subcutâneo,

identificado com a pressão digital. Edema venoso usualmente ocorre na região do tornozelo, mas

pode se estender para a perna.

• Lipodermatosclerose é a inflamação crônica e localizada com fibrose do tecido

subcutâneo da perna distal, às vezes associada com cicatriz ou contratura do tendão de Aquiles. A

lipodermatosclerose às vezes é precedida por edema difuso da pele, que pode ser doloroso e

freqüentemente referido como hipodermite.

• Pigmentação é o escurecimento acastanhado da pele, resultado de sangue extravasado.

Usualmente ocorre na região do tornozelo medial, mas pode se estender para a perna e pé.

24

• Úlcera é a perda da solução de continuidade da pele, mais freqüente na região do

tornozelo, com dificuldade de cicatrização espontânea, mantida pela DVC.

CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA

• Congênita (c): Estão presentes desde o nascimento, mas podem ser descobertas somente mais

tarde. O método para o diagnóstico deve ser descrito.

• Primária (p): Disfunção venosa de causa desconhecida, de origem não-congênita.

• Secundária (s): Denota condição adquirida, como por exemplo: trombose venosa, ligadura

venosa etc.

• Sem etiologia identificada: En.

25

3.4 TRATAMENTO DA DESORDEM VENOSA CRÔNICA

O objetivo do manuseio da doença venosa ainda num estágio inicial e terapeuticamente

favorável é prevenir o tempo gasto e as caras complicações dessa doença. A redução da

permeabilidade capilar associada ao edema pode melhorar a microcirculação nos vasos terminais

e prevenir ou lentificar o avanço da doença (Diehm, 1996; Glinski et al, 1999). A ulceração

venosa e as alterações cutâneas que precedem a ulceração são mais bem manuseadas por

avaliação objetiva do sistema venoso profundo, seguida de compressão por bandagens ou meia

elástica com pressão graduada quando necessário for.

A cirurgia é apropriada quando houver ulceração atribuível principalmente ao sistema

venoso superficial isolado, em paciente que tenha condições de se submeter a este tipo de

tratamento (Coleridge-Smith, 2003).

A limitação ao dano relacionado à estase venosa pode ser feita através do aumento do

tônus venoso e prevenção da dilatação pela compressão. Os métodos usados são: suporte elástico,

terapia de spa, banhos e duchas frias, massagens com gel refrescante contendo substâncias

flebotônicas, massagens de Volder e bomba de compressão pneumática intermitente (Thiery,

2000). Há evidência consistente da redução do edema venoso com a hidroterapia (Erns, 1992).

26

TRATAMENTO DO EDEMA

O edema pode ser o primeiro sinal de doença venosa crônica dos membros inferiores, mas

antes de qualquer tratamento, causas não-venosas de edema devem ser excluídas. A insuficiência

cardíaca é uma das causas mais comuns de edema e deve ser investigada e tratada primeiramente

(Clement, 2000).

A medicação e a compressão são medidas aceitas pela força tarefa (task force) [Clement,

2000].

O critério de avaliação do edema se baseia em medidas objetivas, como a medida da

circunferência das pernas.

Vários e bem conduzidos ensaios clínicos mostraram eficácia das drogas como frações

purificadas de flavonóides, diosmina, rutosídeos, dobesilato de cálcio e cumarina-rutina.

Mostrou-se também eficaz o uso de meias de compressão graduadas com no mínimo 35 mmHg.

Bandagens, se corretamente aplicadas, tanto na fixação quanto na elasticidade, podem produzir

resultados favoráveis. Escleroterapia ou cirurgia não estão indicadas a menos que haja refluxo

safeno-femoral ou safeno-poplíteo. Na ausência destes refluxos ou de trombose venosa, não há

indicação para o uso de suporte, escleroterapia ou cirurgia (Clement, 2000).

PREVENÇÃO DO EDEMA

Medidas simples podem prevenir sintomas, complicações e controle do edema e da

hipertensão venosa (Clement, 2000).

• Limitação de longos períodos em pé ou sentado

• Periódica flexão do tornozelo, transferindo o peso para os pododáctilos.

• Descanso com as pernas elevadas 15-20 cm (de dia e à noite).

• Exercícios anti-estase

• Dormir sobre o lado saudável, na presença de varizes unilaterais.

• Flebotônicos: a maioria das drogas pode ser administrada durante a gestação.

27

3.4.1 ELASTOCOMPRESSÃO

Apesar de décadas de sucesso do uso da meia elástica como método primário de tratamento

da DVC nos membros inferiores, o mecanismo do benefício da terapia de compressão permanece

parcialmente desconhecido (Partsch et al, 2002, Partch, 2002).

A compressão da perna distal é uma intervenção efetiva na prevenção e no tratamento das

doenças venosas, com seus efeitos amplamente dependentes da quantidade de compressão

aplicada durante o repouso e a deambulação (Partsch et al, 2006). Diferentes tipos de terapia

compressiva têm sido introduzidos para o manuseio da DVC, desde simples bandagens com

compressão uniforme a modernas meias elásticas com pressões graduadas (Arcelus et al, 2001).

O benefício da compressão elástica é em parte devido ao aumento de pressão no tecido

subcutâneo, o que provoca reabsorção dos fluidos extracelulares, promovendo difusão de O2 e

nutrientes da microcirculação para o tecido de forma mais eficiente. Sabe-se que pacientes com

DVC e edema têm elevação significativa da pressão perimaleolar subcutânea no repouso e em

decúbito dorsal em relação a pacientes controle e com DVC sem edema (Nehler et al, 1993).

A elastocompressão pode solucionar a maioria dos sintomas da desordem venosa crônica e

contribuir para a prevenção da trombose venosa profunda em pacientes acamados. É o melhor

tratamento para a úlcera da perna (Ramelet and Monti, 1999). É, e provavelmente continuará

sendo, a peça fundamental para o tratamento da DVC e do linfedema. A eficácia da

elastocompressão pode ser aumentada com o uso da compressão pneumática intermitente externa

nas pernas, em adição a meias e bandagens, aumentando a cicatrização das úlceras venosas

(Arcellus et al, 1999). Outro benefício da elastocompressão é a redução da área de

lipodermatoesclerose na perna, após o uso de compressão pneumática intermitente, comprovada

com o uso do ultra-som e da tomografia computadorizada (Partsch, 2002).

Subestimada ou totalmente ignorada por vários médicos, a terapia compressiva é pouco

prescrita e mal demonstrada para o paciente, o que pode descartar o mais apropriado tratamento

da desordem venosa crônica. Menos de 50% dos pacientes fazem o uso correto do suporte

elástico que lhes foi prescrito (Ramelet and Monti, 1999).

28

Segundo Partsch (1984), se o paciente afirma que não pode suportar o uso de meia elástica é

sinal quase patognomônico de que a doença venosa não é o fator preponderante, num amplo

espectro de causas possíveis para reclamação.

Existem dois tipos de terapia compressiva: o suporte e a compressão. Seus mecanismos

diferem (Ramelet and Monti, 1999).

• Suporte envolve a aplicação, com o paciente em repouso, de suave compressão dos

tecidos, que se torna ativa quando a musculatura se contrai. Promove pressão intermitente,

desencadeada pela deambulação, o que facilita a reabsorção do edema ou correção da DVC

(Ramelet and Monti, 1999).

• A compressão exerce permanentemente pressão sobre os tecidos, sem grande variação

durante o exercício. Estes dois modos de ação freqüentemente se sobrepõem. Compressão

envolve a aplicação de pressão permanente sobre o sistema venoso, sem grande variação durante

o exercício. A pressão exercida pelo suporte elástico nos tecidos varia de acordo com a posição

do indivíduo parado (em pé/deitado) ou em exercício. Isto também depende da elasticidade do

material utilizado (Ramelet and Monti, 1999).

• Mecanismo de ação: A pressão (P) exercida pela compressão elástica (T) é proporcional

ao inverso do raio de curvatura (R) da área de superfície cutânea (Lei de Laplace P=T/R). Logo a

compressão é mais forte quanto mais convexa for a superfície (tornozelo, tendão de Aquiles),

havendo necessidade algumas vezes de se colocar compressas roliças sobre as superfícies

côncavas (Ramelet and Monti, 1999).

O suporte deve ser ajustado levando-se em conta o perímetro da perna, devendo ter maior

pressão em obesos do que em magros com pernas finas.

Efeitos do suporte elástico: Vários estudos baseados em achados objetivos (pletismografia,

ultra-sonografia, ecografia vascular e flebografia) promoveram melhor entendimento sob o modo

de ação das meias e ataduras elásticas ou inelásticas (Ramelet and Monti, 1999). Elas agem:

Nas veias: diminuindo o seu diâmetro, freqüentemente proporcionando a restauração da

função valvular, estreitamento do lúmen venoso, atenuação do refluxo, diminuindo a pressão

venosa, aumentando a velocidade do fluxo, resultando em descongestão dos tecidos, aspiração do

sangue capilar pelo efeito Venturi. Esses benefícios aumentam a função de bomba da panturrilha

29

(principalmente com atadura) e reduz o volume venoso nos membros inferiores (Ramelet and

Monti, 1999).

A meia de alta compressão aumenta 1 ½ vez o volume do fluxo expelido do pé. Mesmo

meias de suave compressão (hospitalares), que foram concebidas principalmente para pacientes

acamados na profilaxia da trombose venosa, são suficientes para aumentar a eficiência da bomba

venosa de panturrilha. Este efeito é, entretanto, muito pequeno para pacientes com DVC em

estágios avançados (Partsch et al, 1992).

O suporte elástico resulta em regressão parcial das mudanças da parede venosa, mostrada pela

histologia e pela microscopia eletrônica (aumenta o número de miócitos da média nos vasa

vasorum, restauração da arquitetura celular, retorno da elasticidade da parede), especialmente se

o tratamento for iniciado precocemente. A displasia da média é reversível com o tratamento

precoce (Partch et al, 2002).

Partsch (2002) constatou, em estudo com a ecografia vascular e a pletismografia, aplicando

pressões de 20, 40 e 60 mmHg através de manguitos pneumáticos com janela de acetato na coxa

de pacientes com DVC (sentados), que havia redução significativa dos diâmetros das veias

superficiais e que a redução das veias profundas começava com pressões maiores ou iguais a 40

mmHg. À medida que o manguito da coxa vai aumentando a pressão, o refluxo vai

progressivamente diminuindo.

Sarin e colaboradores (1992) observaram que pressões para restaurar a função valvular são

significativamente inferiores àquelas necessárias para ocluir as veias.

A coaptação das cúspides valvulares para restaurar a competência valvular pode ser o

mecanismo de ação da elastocompressão na doença venosa. Porém, nos casos de dano valvular

severo como na síndrome pós-trombótica, parece improvável que qualquer pressão externa possa

corrigir totalmente o refluxo venoso (Partsch et al, 2002).

Contudo isto é discutível, pois em estudos de pacientes com DVC severa, incluindo síndrome

pós-trombótica, foi demonstrado que meias elásticas de alta compressão, promovem uma grande

melhora na eficiência da bomba venosa (Partsch et al, 1992).

30

Indicações

Varizes de Pequeno Calibre

Classe I (suave compressão): Está indicada na prevenção da TVP em pacientes não-

acamados, varizes mínimas sintomáticas, para pernas pesadas, para viagens de avião (Eklöf.

2002), longas viagens de carro ou ônibus, assim como atividades associadas à estase venosa.

Varizes de Médio Calibre

Classe II (média compressão): Indicada na DVC moderada, onde cirurgia ou escleroterapia

devem ser consideradas; após cirurgia de varizes, no tratamento esclerosante, na tromboflebite,

na cicatrização de úlceras, prevenção de TVP em pacientes de alto risco, mas não confinados ao

leito; e no edema pós-trauma. Há grande melhora dos sintomas.

Desordem Venosa Crônica

Classe III (alta compressão): DVC avançada (edema, atrofia branca, lipodermatoesclerose,

úlcera cicatrizada), tendência ao edema que ainda é reversível.

Durante as fases agudas, ataduras de baixa elasticidade e curativos compressivos são

preferíveis, tendo-se certeza que o paciente vai andar regularmente. Após a reabsorção do edema,

o paciente pode voltar a usar as meia elástica classe III.

Classe IV (Compressão extra-forte): linfedema, DVC avançada com edema não-reversível,

possivelmente com a presença de lipodermatoesclerose. É essencial e deve ser usada por toda a

vida.

As meias são divididas em quatro classes de acordo com as pressões exercidas por elas e cada

classe é alocada de acordo com a indicação para o diferente grau de gravidade clínica (Arcelus et

al, 2001). As especificações de suporte variam de país para país.

CLASSE EUA Grã-Bretanha Suíça/Itália França Alemanha

I (mmHg) 15 - 21 14 -17 10 -15 18 -21 18,37 - 21

II (mmHg) 23 - 32 18 - 24 15 - 20 26,25 - 33,75 25,12 -32,25

III (mmHg) 34 - 46 25 - 35 20 - 36 36,75 -48,75 36,37 - 46,5

IV (mmHg) > 49 > 35 > 36 > 54 > 58,87

31

Vários comprimentos existem em cada classe: Abaixo do joelho 3/4 meia-coxa, coxa alta 7/8,

até à cintura e meia-calça.

Meias 3/4 são suficientes para a maioria dos pacientes (Nehler et al, 1993). Estudo

comparando meia elástica de alturas diferentes, concluiu que as meias 3/4 foram as que

apresentaram os melhores resultados e que a compressão obteve o melhor efeito no edema após

quatro semanas de uso (Clement, 2000). A compressão ao nível da perna aumenta a eficiência da

bomba de panturrilha reduzindo o refluxo venoso, aumentando a fração de ejeção e diminuindo a

hipertensão venosa ambulatorial, evitando assim, as alterações tróficas causadas pela estase

venosa. A superposição de duas meias pode acabar com este problema. Por exemplo: usando-se

duas meias de leve compressão para substituir uma de média compressão (Partsch, 2002). É

melhor prescrever meias que vão ser usadas do que aquelas que seriam ideais, mas que o paciente

não vai aceitar.

É bastante útil que os pacientes experimentem suas primeiras meias elásticas durante a manhã

em lojas especializadas em meias, oferecendo-lhes a possibilidade de andar com a meia e

conhecer vários modelos e aprender a colocá-las adequadamente.

Desvantagens

O tratamento de paciente com DVC severa se baseia no uso de terapia de compressão com

meias elásticas ou bandagens. Este tratamento não é tolerado por vários pacientes, levando ao uso

irregular de compressão de suporte, tendo como resultado, muitas queixas e o desenvolvimento

de muitas úlceras (Ramelet and Monti, 1999).

Contra-indicação:

Nos estágios III e IV de Fontaine para insuficiência arterial ou quando a pressão do tornozelo

for menor que 80 mmHg. Meias elásticas de suave compressão (classe I) podem ser consideradas

se a pressão de tornozelo for maior que 80 mmHg. Nos casos de doença arterial severa,

bandagens adesivas devem ser consideradas. Nenhum tipo de elastocompressão deve ser

utilizado na Phlegmasia cerulea dolens, devido à possibilidade de compressão da circulação

colateral (Ramelet and Monti, 1999).

Meias elásticas devem ser usadas com cautela na insuficiência cardíaca congestiva (ICC),

pois a mobilização de líquido das pernas pode descompensar o coração (Ramelet e Monti. 1999).

32

3.4.2 VENOTÔNICOS

Vários e bem conduzidos ensaios clínicos mostraram eficácia de drogas como frações

purificadas de flavonóides, rutosídeos, dobesilato de cálcio e cumarina-rutina (Clement, 2000).

Em vários países, esses medicamentos são amplamente utilizados como tratamento adjunto da

doença venosa (Coleridge-Smith, 2001). Mas sempre paira a dúvida: que drogas devem ser

usadas no tratamento das doenças venosas e quando?

Nenhuma droga até agora mostrou como resultado a cura das varizes. Porém, pacientes

habitantes de países de clima quente consideram, muitas vezes, as meias elásticas insuportáveis e

abandonam o tratamento, principalmente durante o verão. Este fato abriu as portas para um

amplo e estabelecido uso de drogas venotônicas. Muitas destas drogas são derivadas de plantas,

embora mais recentemente drogas sintéticas tenham sido desenvolvidas (Ramelet and Monti,

1999).

O uso racional de drogas apresenta efeitos benéficos em pacientes com DVC tais como:

aumento no tônus da parede venosa, melhora na circulação linfática, diminuição da

permeabilidade dos capilares e ação anti-oxidante, que protege o dano tecidual causado pelos

mediadores da inflamação e redução na aderência de neutrófilos às paredes venosas (Marcelon et

al, 1999).

Os mecanismos pelos quais estas drogas agem permanece incerto. Até recentemente,

poucos estudos tinham sido feitos para mostrar como as drogas venoativas agem na

microcirculação da perna para reduzir o edema e os sintomas da doença venosa. Os venotônicos

não têm influência no processo evolutivo das varizes. Há razoáveis evidências de que flavonóides

influenciem o processo de interação leucócito-endotelial, o que provavelmente modifica vários

outros eventos inflamatórios que podem causar os sintomas observados na desordem venosa. É

possível que alguns destes medicamentos possam acelerar a cicatrização e prevenir a recorrência

das úlceras (Ramelet and Monti, 1999).

Os flavonóides são um dos mais numerosos e disseminados compostos naturais e têm sido

isolados da maioria dos grupos de plantas verdes. Eles têm sido investigados e usados em

situações clínicas porque seus efeitos benéficos em condições como edema, resultado de

drenagem venosa dificultada. Seu modo de ação não é claro (Bouskela et al, 1993).

33

Indicação

Flebotrópicos agem principalmente no edema e nos sintomas da desordem venosa crônica

(pernas cansadas, peso, desconforto, prurido, dor no trajeto das varizes). Estão também indicados

na prevenção de edema em vôos longos e na síndrome pré-menstrual.

Eles não substituem a cirurgia, a escleroterapia ou o suporte elástico, mas, como

Coleridge-Smith (2001) e Bergan (2001) sugerem, a farmacologia moderna pode facilitar a

cicatrização das úlceras.

Na maioria das vezes os flebotrópicos são bem tolerados. Efeitos colaterais ocorrem em 5

% dos casos e raramente são severos: vertigem, cefaléia, distúrbios digestivos (dor de estômago,

flatulência e, menos comumente, náuseas e vômitos), rash cutâneo (Ramelet and Monti, 1999).

Classificação: Os flebotônicos são, na sua maioria, benzopironas ou derivados. Outras

substâncias (dobesilato de cálcio, escina) têm propriedades farmacológicas similares (Ramelet

and Monti, 1999).

Extratos de Plantas e Derivados

Não estão bem padronizados. Seus componentes ativos podem variar de acordo com

fatores climáticos e genéticos, como a qualidade do solo onde as plantas crescem, com a

temperatura da colheita e o método de extração. A natureza de seus componentes ativos é pouco

entendida e contêm, na maioria das vezes, benzopironas, mas outros glucosídeos podem também

ser ativos. As preparações mais úteis são: extratos de Gingko biloba (associada com troxerutina e

heptanolol) ou de Ruscus aculeatus (Cirkan®, Cyclo-3-fort®, Phlebodryl-N®) [Ramelet and

Monti, 1999].

Extrato de Ruscus aculeatus

Ruscus aculeatus (butcher’s broom) é um membro da família das Lilaceae, nativa da

Europa mediterrânea e da África (clima temperado). Esta planta tem o talo forte, ereto, com

numerosos ramos e folhas muito rígidas, que terminam em espinhos (Figura 10). Suas duras

raízes, tipicamente colhidas no outono, têm sabor acre-doce, inodoras e são usadas

medicinalmente (Monograph - Ruscus aculeatus, 2001).

34

Figura 10

Os ingredientes ativos primários são ruscogeninas-saponinas esteroidais e neo-

ruscogeninas, mas outros constituintes foram isolados, incluindo sapogeninas esteroidais e

saponinas, esteróis, triterpeno, flavonóides, cumarinas, esparteínas, tiramina e ácido glicólico.

Embora essas substâncias estejam presentes em toda a planta, as maiores concentrações estão nas

raízes, que são tradicionalmente usadas (Monograph - Ruscus aculeatus, 2001).

O extrato de Ruscus aculeatus é usado em associação com o flavonóide hesperidina

methylchalcone (HMC) para aumentar o tônus venoso. A administração do Ruscus evoca

constricção venosa e não afeta o diâmetro arteriolar ou a pressão arterial média. A aplicação

35

tópica do extrato produziu respostas concentração e temperatura-dependentes nos vasos

estudados (Bouskela et al, 1993, 1994).

Marcelon e colaboradores (1983) em estudo com segmentos de veia safena magna de cães

(in vitro), imersas previamente em solução contendo norepinefrina, observaram venoconstricção.

A exposição destes segmentos venosos a concentrações de extrato de Ruscus maiores ou iguais a

3 x 10-5 g/ml. causou venoconstricção, concentração-dependente, demonstrando que o extrato de

Ruscus tem efeito direto nos receptores pós-juncionais α - adrenérgicos das células musculares

lisas da parede venosa, resultado da liberação da norepinefrina estocada nas terminações

adrenérgicas dos vasos sangüíneos e da ação direta nas células musculares lisas. Este efeito é

reversível (Bouskela et al, 1993; Marcelon et al, 1983). A venoconstricção aumenta com o

aumento da temperatura porque ocorre facilitação da resposta do componente α1-

adrenérgico (Ramelet, 2000).

Bouskela e colaboradores (1993 b) reportaram que o extrato de Ruscus parece ser mais

efetivo que o HMC como inibidor da permeabilidade microvascular aumentada induzida pela

bradicinina. Por outro lado, para a permeabilidade induzida por LTB4- e histamina, o vazamento

induzido pela histamina, o extrato de Ruscus é mais ativo somente imediatamente após a injeção;

30 min após, eles são equivalentes. Esse estudo mostrou ainda que o extrato de Ruscus e HMC

tem ação protetora contra o extravasamento de FITC-dextran na bolsa da bochecha de hamster

depois da administração de várias substâncias que aumentam a permeabilidade.

36

4. OBJETIVOS

1) Obter imagens e parâmetros microcirculatórios da região perimaleolar interna através da

técnica de imagem espectral ortogonal polarizada em mulheres portadoras de doença venosa

crônica (DVC), classificadas como C2,s ou C2,3,s da classificação CEAP em ao menos um dos

membros inferiores, antes e após tratamento clínico.

2) Comparar diferenças entre os parâmetros microcirculatórios pré/pós tratamento, avaliando-se

qual a melhor terapia clínica: venotônico (Cirkan®) ou elastocompressão (Meias elásticas

Venosan® Confortline – ¾), comparada a um grupo não-tratado e grupo controle.

3) Avaliar a possibilidade de regressão da doença venosa quando em estágios iniciais.

37

5. PACIENTES E MÉTODOS

Foram avaliadas 60 mulheres, com idades entre 25 e 57 anos, 42,3 ± 8,7 anos (média ±

desvio-padrão), apresentando quadro clínico de desordem venosa crônica (DVC), compatível

com a classificação clínica CEAP: C2,s ou C2,3,s em pelo menos um dos membros, totalizando

85 membros incluídos, isto é, pacientes sintomáticas, apresentando varizes ≥ 3 mm de diâmetro e

sem edema (C2s) ou com varizes ≥ 3 mm de diâmetro e com edema de origem venosa (C2,3,s).

Todos as participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido e foram

avaliadas através de protocolo aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro

Ernesto.

A seleção das pacientes foi feita pela disciplina de Angiologia da Faculdade de Ciências

Médicas / Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro,

pela Rio Imagem - Escola de Color Doppler e com o apoio da Pro-Echo. A escolha dos

segmentos venosos e a classificação CEAP elaborada para doença venosa crônica pelo Ad Hoc

Committee of the American Venous Forum's de 2004 (Eklöf et al, 2004) foi confirmada pelo

mesmo aparelho de ultra-sonografia vascular, o HDI 5000 (Philips, Bothell, WA, USA), pela

mesma examinadora. Excluindo-se os exames de ecografia vascular colorida realizados na pré-

consulta nos laboratórios de imagem Pro-Echo e Rio-Imagem – Escola de Color Doppler, todo o

protocolo foi feito e/ou repetido no Laboratório de Pesquisa em Microcirculação (LPM).

Com o intuito de minimizar eventuais mudanças sobre as veias causadas pelo ciclo

menstrual nas mulheres pré-menopausa, cada paciente foi avaliada duas vezes, com intervalo de

28 ± 2 dias, independentemente da forma de tratamento, para que o exame ocorresse na mesma

fase hormonal do ciclo menstrual.

As pacientes foram distribuídas em três grupos distintos: (1) Cirkan®; (2) Meia Elástica e

(3) Controle. A distribuição foi seqüencial, utilizando-se essa ordem.

Grupo Cirkan (Ruscus aculeatus 40 mg + Hesperidina metilchalcone 100 mg + Vitamina

C 200 mg): o grupo foi orientado a tomar, por via oral, dois comprimidos de Cirkan® (Pierre

Fabre Medicament, Castres, França) após o almoço e dois comprimidos após o jantar.

38

Grupo Meia Elástica: a orientação foi fazer uso diário e contínuo das meias elásticas de

média compressão Comfortline II da VENOSAN ® (Asheboro, North Carolina, USA) com

pressão graduada de 30-40 mmHg.

Grupo Controle: foi proibido de utilizar qualquer tipo de venotônico, diurético ou

elastocompressão durante os 28 dias de avaliação.

Consultas telefônicas foram feitas semanalmente para se verificar o andamento do

tratamento e as pacientes tinham livre acesso às médicas em caso de dúvidas ou efeitos colaterais.

O estudo foi iniciado com 60 pacientes, 20 para cada grupo, mas houve perda de seguimento com

cinco pacientes. Duas pacientes do grupo não-tratado não compareceram à 2ª consulta; uma

paciente do grupo meia elástica foi à consulta sem as meias e duas pacientes do grupo Cirkan®

trouxeram de volta um número de comprimidos duas vezes maior que o esperado, mostrando

claramente a não aderência ao tratamento.

Termo de Consentimento

Antes da anamnese e dos exames de imagem, as pacientes foram informadas sobre todas as

etapas do trabalho e um termo de consentimento livre e esclarecido, avaliado previamente pelo

Comitê de Ética Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto, foi assinado por cada paciente,

na presença de uma testemunha.

Critério de Inclusão

Foram selecionadas mulheres: (1) com idades entre 25 e 57 anos, (2) saudáveis, (3)

apresentando classificação clínica CEAP C2,s ou C2,3,s em pelo menos um dos membros

inferiores.

Critério de Exclusão

Foram excluídas do trabalho: (1) as pacientes com doenças arteriais associadas

apresentando índice de pressão tornozelo/braço abaixo de 0,8 (80; (2) pacientes diabéticas; (3)

gestantes; (4) mulheres em uso de venotônicos, diuréticos ou meias elásticas; (5) pacientes

apresentando edema por outras etiologias tais como: nefropatia, cardiopatia, desnutrição,

hipotireoidismo e outras; (6) doenças inflamatórias incapacitantes e (7) homens. As pacientes

pertencentes aos fototipos V e VI da classificação de Fitzpatrick (1988) não foram excluídas, pois

seus capilares foram bem vistos apesar dos relatos de impossibilidade na literatura.

39

Anamnese

Nosso questionário preenchido continha, conforme anexo I:

Dados demográficos: nome completo, endereço, telefone, data de nascimento, cor,

naturalidade e profissão; Fatores de risco: peso, hormonioterapia, número de gestações. História

da doença atual (HDA): Início do aparecimento de varizes, queixas álgicas, presença de edema

relacionado ao ortostatismo prolongado ou período pré-menstrual, uso de anovulatórios.

Informação da melhora das queixas álgicas com o clinostatismo ou com outro método. História

fisiológica: menarca, menopausa, número de gestações, abortos, complicações. História

patológica pregressa: história de trombose venosa profunda ou tromboflebites anteriores,

hipertensão arterial sistêmica, cardiopatia, nefropatia, passado de linfangite, erisipela,

hipotireoidismo, doença pulmonar obstrutiva crônica, obesidade, doenças articulares, entorses,

imobilizações, cirurgias, trombofilias, etc. História familiar: varizes, H.A.S., trombofilia.

História social: tabagismo, etilismo, uso de drogas, grau de instrução. Tratamento clínico e/ou

cirúrgico anterior das varizes através de cirurgia e/ou escleroterapia, uso das meias elásticas, uso

anterior de flebotrópicos, hábito de elevar os pés da cama com calços. Exame Físico: Exame

físico habitual com informações sobre todos os sistemas (respiratório, cárdio-vascular, abdômen,

membros). Classificação CEAP confirmada pelo exame de Eco Doppler Colorido.

CEAP NÃO-TRATADAS MEIA ELÁSTICA CIRKAN ®

C0 2 2 2

C1 2 4 3

C2 11 10 9

C3 17 18 20

C4 2 4 2

C5 2 0 0

Total de pacientes 18 19 18

Total de membros estudados 36 38 36

Tabela 1 - Distribuição das pacientes nos grupos, de acordo com a classificação CEAP

40

5.1 Índice de pressão tornozelo/braço

O índice foi obtido de acordo com as recomendações do American Diabetes and

Heart Associations (Orchard e Strandness. 1993). Depois de dez minutos de repouso em decúbito

dorsal em ambiente tranqüilo, as pressões sistólicas do braço direito, tornozelo direito, tornozelo

esquerdo e braço esquerdo eram medidas com um Doppler portátil de ondas contínuas de 5 MHz

(Doppler Portátil Analógico com Transdutor tipo Caneta modelo DV10 – Microem, Ribeirão

Preto, SP, Brasil) e um esfigmomanômetro aneróide (Tycos, Skaneateles Falls, NY, USA). A

maior pressão entre as pressões obtidas das artérias tibial posterior e da pediosa de cada membro

inferior foram escolhidas e divididas entre a maior pressão entre os dois braços. Razões inferiores

≤ 0,8, ≥ 1,3 ou pressões maiores que 300 mmHg foram consideradas anormais e a paciente era

excluída.

5.2 Realização do Exame de Imagem com a Luz Ortogonal Polarizada (Cytoscan®)

Antes do início do exame com o Cytoscan, as pacientes ficavam em repouso, num

ambiente climatizado a 25 ± 1º C durante 30 min e a mesma temperatura era mantida durante o

exame. As pacientes do grupo MES, retiravam as meias elásticas 30 minutos antes do exame.

Na sala do Cytoscan®, durante o exame, as pacientes ficavam em ortostatismo, sob um

palco de aproximadamente 50 cm de altura com o peso do corpo apoiado principalmente sobre o

membro não examinado. Elas eram orientadas a colocar o pé sem o peso, sobre uma plataforma

de acrílico e metal conforme a figura abaixo (Figura 11). O pé a ser examinado era posicionado

sobre a plataforma acrílica, com haste metálica (Figuras 12 e 13). Esta haste metálica presa à base

da plataforma era móvel nos três eixos: altura, comprimento e profundidade (X, Y e Z) com área

de 7,5 cm2 (3 cm de largura x 2,5 cm de altura) própria para a inserção da sonda transdutora do

Cytoscan (Figura 13). Havia também a possibilidade de angular a haste (4º eixo), que foi mantida

sempre no mesmo ponto (0º grau), não sendo por isso considerada. A sonda era encostada com o

afastador de acrílico (Figura 12), à área logo acima do maléolo medial, na “gaiter zone”, a cerca

de 10 cm acima da base plantar.

Na área da haste destinada à obtenção dos campos havia 10 sítios de encaixe da sonda,

onde seria posicionada através do suporte motorizado (Figura 11). Cada sítio destes correspondia

a um campo, cada campo era gravado em super VHS durante 30 segundos e então o outro pé era

posicionado, sendo repetido o protocolo, mesmo que o outro membro não correspondesse à

41

classsificação CEAP desejada. O suporte motorizado era gentilmente posicionado

perpendicularmente à pele, evitando-se tremor e pressão demasiada sobre a pele, o que

modificaria o fluxo nos capilares (Lindert et al, 2002), até que se achasse o foco perfeito para a

visualização dos capilares do campo com o fluxo de hemácias em seu interior. Uma espécie de

capa acrílica esterilizável que mantinha uma distância fixa entre a sonda e o tecido estudado foi

colocada com o intuito de eliminar o artefato de movimento e pressão o máximo possível (Figura

14). Todos os campos foram gravados em formato S-VHS e lidos pela mesma pessoa, que não

tinha acesso aos prontuários e, portanto, à classificação clínica CEAP daquela paciente em

estudo.

Figura 11: Sala do Cytoscan ® durante a realização do exame

42

Figura 12: Sonda do Cytoscan® / plataforma acrílica / suporte motorizado.

Figura 13: Plataforma de acrílico e metal, com haste fenestrada para a inserção da sonda transdutora do Cytoscan®,

móvel em 4 eixos. Valores eram anotados para a 2ª consulta.

43

.

As medidas do local onde a haste ficasse melhor posicionada eram anotadas, para que

fossem repetidas no segundo exame. A área delimitada para a inserção da sonda apresentava

concavidades nas paredes para que pudéssemos reproduzir o “encaixe” da sonda em 10 campos

diferentes. Uma leve camada de óleo mineral era passada sobre a pele a ser estudada, para evitar

a dispersão da luz na pele. O fluxo de cada campo era gravado durante 30 s em formato S-VHS

com um vídeo-cassete Philips VR999 (São Paulo, SP, Brasil). Os exames foram realizados por

uma técnica treinada. A leitura do CAPIMAGE foi feita por um único observador, já treinado em

outros estudos.

Com a sonda bem posicionada, sem pressionar a pele, foram realizadas gravações com a

sonda 10 X, gerando um aumento de 650 vezes do tamanho da imagem analisada (Mathura et al,

2002).

Os parâmetros microcirculatórios analisados através do Cytoscan® neste estudo foram os

seguintes (Figura 15): os diâmetros: capilar para avaliar o grau de congestão e, portanto, de

hipertensão venosa; do novelo para acessar a magnitude da mudança; da papila dérmica para

avaliar o início do edema, a morfologia capilar, isto é, para avaliar o percentual de capilares com

morfologia anormal por campo e a densidade capilar funcional, isto é, o número de capilares

Figura 14: Sonda do cytoscan e o espaçador de acrílico.

44

perfundidos por unidade de área em cm/ mm2. A densidade capilar funcional é um parâmetro

indicador indireto de perfusão do tecido e de liberação de oxigênio (ČERNÝ et al, 2007) .

Figura 15

Imagem obtida através do Cytoscan®, mostrando os parâmetros microcirculatórios de uma paciente C2,3,s: (1)

densidade capilar funcional (DCF), número de capilares perfundidos/ mm2 (ao todo 12 capilares visíveis na figura maior à

esquerda; (2) diâmetro da papila dérmica (DPD), em µm; (3) o maior diâmetro do novelo (DN), em µm; o diâmetro

capilar, em µm e (5) a morfologia capilar(MC), percentual de número de capilares anormais por campo (75% na imagem

acima).

5.3 Outros Equipamentos

Para evitar tremores e para que a captura das imagens fosse reprodutível, outros

equipamentos tiveram que ser desenvolvidos pelo laboratório: 1) um suporte eletro-mecânico

capaz de estabilizar, posicionar e fixar a sonda transdutora do Cytoscan®. Esse suporte era capaz

de realizar movimentos finos nos três eixos (X, Y e Z). 2) Plataforma acrílica com metal, já

descrita acima (Figura 11).

Para analisar as imagens adquiridas pelo videocassete S-VHS (Philips VR 999), utilizamos

um computador Pentium III com placa Matrox e o sofware CAPIMAGE (Klysck et al, 1997) que

lê as fitas S-VHS através de um cartão de vídeo-captura e produz um acesso semi-automático aos

parâmetros microcirculatórios onde o usuário desenha linhas e curvas com o mouse

representando diâmetros ou densidade capilar funcional e o programa fornece os resultados. A

morfologia capilar não foi calculada por esse sistema. O pesquisador olha as imagens através do

CAPIMAGE e anota suas observações. O capilar é considerado anormal quando apresenta acima

1

4

7

2

936

8

5

1011

12

( DN )

( DC ) ( DPD )

45

de dois cruzamentos do padrão do “grampo de cabelo” (Gibson e col. 1956) [Figura 15]. Para

manter alta a acurácia na medida dos capilares dilatados e tortuosos do grupo estudado, nenhuma

escala foi utilizada para quantificar o desvio do padrão normal.

5.4 Ecografia Vascular com Doppler Colorido (Duplex Scan)

O primeiro exame de EDC englobou a avaliação de todo o sistema venoso profundo e

superficial à procura de tromboses venosas prévias, da competência valvular e da integridade do

sistema (anatomia normal). O sistema venoso profundo foi examinado com a paciente em

decúbito dorsal, fazendo-se a compressão das veias, com o transdutor, através de cortes

transversais para se constatar a ausência ou a presença de trombos recentes ou residuais

(Engelhorn et al, 2000). O sistema venoso superficial e as perfurantes foram examinados com o

paciente em ortostatismo (Figura 16), com a avaliação da presença da perviedade destas, do

estado de suas paredes (fibrose ou resquícios trombóticos), competência valvular, presença de

veias colaterais dilatadas e se estas estavam ou não relacionadas ao sistema safeno.

Para a avaliação das mudanças dos diâmetros das varizes (cm), foram feitas medidas

do diâmetro antero-posteriores, através do corte transverso da íntima à íntima (Figura 17).

Todas estas medidas foram armazenadas sob a forma de fotos em preto e branco e

guardadas no prontuário.

Figura 16

Paciente em ortostatismo realizando o ECD: maca com escada e corrimão para maior segurança.

Medida do diâmetro venoso. Foto do corte transverso (ED), da íntima da parede anterior à íntima da parede posterior.

Figura 17

46

Doação da Meia Elástica

As meias elásticas de média compressão, com 30 a 40 mmHg eram doadas no mesmo

dia após a realização de todos os exames e nova visita foi marcada para 28 ± 2 dias após o início

do uso da mesma. Após medidas do comprimento da perna e perímetro do tornozelo e

panturrilha, ensinava-se a vestir as meias.

Doação do Cirkan®

Número de comprimidos suficientes para o tratamento de 28 dias adicionados a quatro

comprimidos-extras, totalizando 116 comprimidos foram doados com a receita e explicação de

como tomá-los. As pacientes eram orientadas a interromper o tratamento em caso de efeitos

colaterais (tais como diarréia, vômitos, epigastralgia, cefaléia etc) e deveriam ligar a cobrar para

uma das duas médicas envolvidas no projeto. Os comprimidos não utilizados foram devolvidos

no final do tratamento e contados.

Grupo Excluído

As pacientes que não compareceram no dia marcado ou que não fizeram o tratamento

proposto foram excluídas do trabalho.

Esse controle foi feito através de informações cruzadas com a loja que fornecia as meias,

checando-as datas de entrega das meias; o número de comprimidos remanescentes no final do

tratamento e os telefonemas semanais, com as pacientes e familiares.

47

6. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os resultados foram apresentados como média ± desvio-padrão. As diferenças estatísticas

intragrupo foram determinadas pelo teste de Wilcoxon e entre os grupos pelo teste de Kruskal-

Wallis. A decisão de usar testes não-paramétricos foi baseada em problemas de distribuição de

amostras (skewness e kurtosis) provavelmente em virtude do pequeno número de pacientes em

cada grupo. Essas considerações também nos levaram a considerar significantes apenas valores ≤

0,01. Os testes Wilcoxon e Kruskal-Wallis foram utilizados porque eles são mais robustos que o

ANOVA, que poderia ser afetado pela observação dos desvios da distribuição normal.

48

7. RESULTADOS

A reprodutibilidade de cada parâmetro mostrou variabilidade inferior a 20%, o que é

aceitável devido à variação normal esperada nas medidas. Todas as médias e desvios-padrão

obtidos foram compatíveis com a literatura (Virgini-Magalhães et al, 2006; Hasselbach et al,

1986).

No grupo controle investigado (20 membros), os valores obtidos para os parâmetros

microcirculatórios investigados foram: Densidade capilar funcional (DCF)= 20,6 ± 4,8

capilares/mm2; Diâmetro da papila dérmica (DPD)= 110,5 ± 11,8 µm; Diâmetro do novelo

(DN)= 54.6 ± 5,7 µm; Diâmetro capilar (DC)= 6,3 ± 0,9 µm e morfologia capilar (MC)= 3,8 ±

4,2% (Figura 18).

Figura 18

Imagem OPS de paciente controle (C0), apresentando campo na “gaiter zone” com parâmetros

microcirculatórios normais. Os capilares normais perfundidos dentro das papilas dérmicas foram numerados

de 1 a 8.

(DN)

(DC) DPD

12

3

6

5 4

7

8

49

CARACTERÍSTICAS BASAIS DOS GRUPOS

Grupo Não-Tratadas

O grupo foi formado por 18 mulheres, com idade média de 45,7 ± 8,0 anos; história familiar

de DVC foi reportada em todas as pacientes e 3,9 ± 1,7 gestações (2-7). O grupo foi constituído

por 24% de fumantes. Houve evidências de trombose venosa profunda à ecografia vascular

colorida (EDC) em 1 membro examinado. Três pacientes já haviam sido submetidas a

safenectomia.

Pela classificação clínica CEAP todas as pacientes eram sintomáticas e havia 2 membros C0,

2 membros C1, 11 membros C2, 17 membros C3, 2 C4 e 2 membros C5. Não houve mudança na

classificação CEAP após os 28 dias da pesquisa. O detalhamento da classificação clínica dos

membros, antes e depois dos 28 dias sem tratamento, está descrito na tabela abaixo (Tabela 1).

Tabela 1: Classificação CEAP 28 dias depois, sem nenhum tipo de tratamento.

Grupo Meia Elástica

Permaneceram neste grupo 19 pacientes com idade média 41,5 ± 8,3 anos. História familiar

de varizes foi relatada em 100% dos casos. Número de gestações foi de 3,7 ± 1,4 (2-6). O grupo

era constituído por 25% de tabagistas.

Havia história de TVP prévia em duas pacientes, com um total de 3 membros comprometidos

com refluxo na poplítea. Houve 2 relatos de safenectomia prévia.

Não Tratadas ANTES DEPOIS ANTES DEPOIS

CEAP MID MID MIE MIE

C0 1 1 1 1

C1 1 1 1 1

C2 5 5 6 6

C3 8 8 9 9

C4 0 0 2 2

C5 0 0 2 2

50

Pela classificação clínica CEAP todas as pacientes eram sintomáticas e havia: 2 membros

C0, 4 C1, 10 membros C2, 18 membros C2,3, 4 membros C4. Após 28 dias de tratamento, a

avaliação clínica logo após a retirada das meias elásticas houve mudança na classificação clínica

da classificação CEAP, com passagem de C2,3s para C2,a (Figura 19). Passamos a ter um grupo

com 24 membros C2 e 4 membros C3. Os demais membros mantiveram suas classificações

CEAP prévias (Tabela 2). O teste χ2 mostrou diferentes distribuições de freqüência antes e depois

do tratamento (P< 0.0001 para a perna direita e P< 0.00001 para a perna esquerda).

Tabela 2: Classificação CEAP antes e depois do tratamento clínico, com as Meias Elásticas Venosan®.

Grupo Cirkan

O grupo Cirkan foi formado por 18 pacientes. A idade média das pacientes foi de 40,3 anos ±

8,5 anos; média de gestações 3,7 ± 1,8 (1-9). História familiar de varizes relatada em 100% dos

casos. Somente uma paciente apresentou episódio prévio de TVP. Havia relato de uma

safenectomia. Entre o grupo, 28 % das pacientes eram tabagistas. Não houve casos de TVP

prévia. Pela classificação clínica CEAP todas as pacientes eram sintomáticas e havia 2 membros

C0, 4 membros C1, 10 membros C2, 24 membros C3 e 4 membros C4. Após o tratamento

medicamentoso, houve melhora clínica, com mudança da classe C2,3s para a classe C2,a.

Passamos a ter 21 membros da classe C2,a e 8 membros da classe C2,3, sendo que uma paciente

permaneceu sintomática (Figura 19). Melhor detalhamento, vide tabela 3.

O teste χ2 mostrou diferentes distribuições de freqüência antes e depois do tratamento para o

grupo Cirkan® (P<0,03) para a perna direita, mas não para a esquerda (P < 0,2). Houve também

Meia Elástica ANTES DEPOIS ANTES DEPOIS


C0 1 1 1 1

C1 2 2 2 2

C2 5 11 5 13

C3 8 2 10 2

C4 2 2 2 2

C5 0 0 0 0

51

diferença significativa entre o Cirkan® e o grupo Meia Elástica para a perna esquerda (P< 0,02)

[Figura 19].

Tabela 3 : Classificação CEAP antes e depois do tratamento clínico, com o Cirkan®.

Trombose venosa profunda foi vista em quatro pacientes (4 membros, mas esses membros

foram classificados como C4, não sendo incluídos na presente investigação).

A tabela 4 lista o comportamento dos parâmetros microcirculatórios antes e depois de quatro

semanas de tratamento clínico com Cirkan®, meia elástica e no grupo não-tratado. O diâmetro

capilar e a morfologia capilar foram significativamente diferentes dos indivíduos normais. Os

diâmetros do novelo, medida do tamanho do enovelado no qual o grampo de cabelo se

transformou, da papila dérmica, a menor unidade capilar funcional, assim como a densidade

capilar funcional representando a perfusão tecidual, não apresentaram modificações

significativas, comparadas aos controles.

Nenhuma diferença significativa foi detectada em qualquer parâmetro avaliado nos grupos

meia elástica e não-tratadas comparando o início do tratamento e 28 dias após (Figura 20), o que

não ocorreu com o grupo Cirkan®, que apresentou melhora significativa no diâmetro capilar nos

dois membros e na morfologia capilar na perna esquerda.

CIRKAN® ANTES DEPOIS ANTES DEPOIS


C0 0 0 2 2

C1 1 1 2 2

C2 4 10 5 11

C3 9 3 11 5

C4 1 1 1 1

C5 0 0 1 1

52

Figura 19: Mudança na Classificação Clínica CEAP( de C2,3 para C2) após tratamento

Tabela 4: Parâmetros microcirculatórios nos pacientes estudados de acordo com o tratamento proposto.

GRUPOS Não-Tratado Meia-Elástica Cirkan®

antes depois n p antes depois n p antes depois n p

DPD dir (µm) 119,5 121 18 ns 131 129.6 19 ns 130,7 129 18 ns

DN dir (µm) 61,9 60,9 18 ns 69,7 74.6 19 ns 68,5 69 18 ns

DC dir (µm) 7,6 7,5 18 ns 7,7 7.6 19 ns 7,9 7.4 18 0,001 DFC dir (cap/mm2) 19,8 18,4 18 ns 19,1 20 19 ns 20,9 20.7 18 ns

Morf. cap. dir ( % ) 11 6,4 18 ns 16,2 10.6 19 ns 10 9.8 18 ns

DPD esq (µm) 126,1 126 18 ns 128,5 134.2 19 ns 130,9 132.5 18 ns

DN esq (µm) 67,5 66,9 18 ns 66,3 69.9 19 ns 68,1 68.4 18 ns

DC (µm) 7,8 7,5 18 ns 7,9 7.7 19 ns 8 7.5 18 0,01 DFC esq (cap/mm2) 19,1 17,3 18 ns 19 19 19 ns 20,2 20.3 18 ns

Morf. cap. esq( %) 14,2 10 18 ns 9,1 6.9 19 ns 10 6.3 18 0,01

Número de membros analisados por grupo: 28 no grupo não –tratadas, 28 no grupo meia elástica e 29 no grupo Cirkan® . DPD= diâmetro da papila dérmica, para avaliar edema; DN= diâmetro do novelo, para avaliar o grau de mudança; DC= Diâmetro capilar, para avaliar aumento em virtude da hipertensão venosa; DFC= densidade funcional capilar, para avaliar perfusão e Morf. Cap.= morfologia capilar, que é o percentual de capilares anormais por campo.

53

Figura 19: Mudança na Classificação Clínica CEAP (de C2,3 para C2) após o tratamento.

Figura 20: Mudança no diâmetro capilar dos grupos antes e após o tratamento.

7.8 7.5 7.6

7.5 7.9

7.7 7.7 7.6

8.0

7.5

7.9 7.4

5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5

10.0

E a E d D a R d E a E d D a D d E a E d D a D d

DIÂ

MET

RO

CA

PILA

R (µ

m)

Meia- Elástica Cirkan® Não-Tratadas

n 15

n 13

n 16

n 15

n14

n14

n15

n14

n14

n13

n 17

n 16

Mudança no diâmetro capilar (µm) observada nos três grupos de pacientes submetidas ao tratamento clínico com Cirkan® e Meia elástica e no grupo Não-Tratadas durante 4 semanas. E = perna esquerda; D= perna direita ; a= antes do tratamento ; d = depois do tratamento e

ú d b

4

109

35

11

8

2

5 5

8 8

11 11

5

13

10

6 6

9 9

5 52

15

10

5

0

5

10

15

A D A D A D A D A D A D

MEIA ELÁSTICA NÃO TRATADASCIRKAN®

pern

a di

reita

pern

a es

quer

da

C2 C3 C2 C3 C2 C3

54

8. DISCUSSÃO

8.1 CLASSIFICAÇÃO CEAP

Embora grandes melhoramentos na classificação da desordem venosa crônica tenham sido

implementados através da Classificação CEAP, elaborada pelo International Committee on

Chronic Venous Disease em 1994 (Porter and Moneta, 1995) e levemente modificada pelos Ad

Hoc Committees (Beebe et al, 1995; Ad Hoc Committee. 1997; Eklöf.et al, 2004), permanece

ainda grande dificuldade em se avaliar mudanças com tratamentos clínicos em virtude da grande

complexidade desta patologia (Moneta, 2003 e predizer sua evolução (Kakkos et al, 2003;

Meissner et al, 2002). Apesar disso, é a mais inteligente e completa classificação criada até hoje.

O campo da desordem venosa crônica sofria antigamente de falta de precisão no

diagnóstico. Essa deficiência levava a descrições conflitantes em estudos e no manuseio de

problemas venosos específicos. Acreditava-se que esses conflitos seriam resolvidos através do

diagnóstico preciso e de uma classificação que fundamentasse a desordem venosa crônica. A

classificação CEAP foi adotada no mundo inteiro para facilitar a comunicação sobre a DVC e

servir como base análise científica para o manuseio das alternativas (Eklöf et al, 2004).

Conforme abordada por Cornu-Thénard e colaboradores (2004), a classificação CEAP

corresponde aos quatro maiores tópicos da desordem venosa crônica. Cada tópico é composto por

sub-tópicos claramente bem definidos. É uma classificação completa e bem estruturada e, como

resultado desta inovação, é bastante superior às classificações prévias. Por outro lado, é uma

classificação complexa e de difícil uso para muitos clínicos. Ela também é desprovida de ítens

importantes como história vascular, graduação de varizes etc. Para exemplificar, para a

classificação, tanto faz a presença de uma e variz isolada com diâmetros iguais ou superiores a 3

mm ou ter todo o membro coberto por varizes.

Apesar de todos os esforços, a forma atual de se classificar a desordem venosa crônica

ainda não abrange a complexidade da doença, devendo ser ainda aprimorada (Carpentier et al,

2003). Bergan e colaboradores (2008) sugeriram que a compreensão do processo fisiopatológico,

os objetivos do potencial terapêutico que possam ser efetivos no retardo ou na prevenção da

progressão, possam ajudar a promover atitude mais positiva e mais incentivadora rumo ao

tratamento do não óbvio, mas detectável processo de doença inicial, ao invés das manifestações

tardias da insuficiência venosa crônica. Talvez, uma forma de se compreender o processo

55

fisiopatológico da doença esteja no fato de que a microcirculação é a principal responsável por

toda a gama de alterações clínicas ocorridas ao nível da pele e do subcutâneo. O nosso estudo a

partir do uso da imagem espectral ortogonal polarizada (OPS) demonstrou que há variação

detectável dos parâmetros microcirculatórios após o uso de venotônico à base de Ruscus

aculeatus, o que por si só justificaria a introdução de um novo quinto tópico à classificação: o

“M” de microcirculação, podendo a classificação passar a se chamar CEMAP. Essa poderia ser a

classificação CEAP super-avançada, já que há poucos centros onde é possível o estudo da

microcirculação. Esta constaria dos graus I (normal), II (leve) e III (severa) para a avaliação da

microangiopatia, associada às letras: i (improved) se houver melhora após o tratamento, w

(worsened) se houver piorado e n (nothing), se não houver alterações detectáveis.

8.2 Microcirculação

Conforme anteriormente explanado, desordem venosa crônica é o resultado principal de

dois problemas comuns. O primeiro são as varizes primárias, incluindo incompetência de

perfurantes. O segundo é o dano pós-trombótico às veias profundas da perna. Como resultado do

processo pós-trombótico, há sempre destruição das válvulas venosas e em alguns casos,

obstrução venosa crônica residual. Outros fatores etiológicos, embora raros, são incompetência

das veias profundas como resultado de anomalias valvulares congênitas ou de processo estenótico

envolvendo as veias proximais do membro (Leu et al, 1995).

É agora amplamente aceito que o refluxo venoso e a hipertensão venosa, particularmente

quando há impossibilidade de se reduzir a pressão venosa durante o exercício, sejam as principais

anormalidades hemodinâmicas associadas às alterações cutâneas na desordem venosa crônica. Na

ausência de válvulas competentes, a musculatura da panturrilha é incapaz de funcionar

efetivamente, o retorno venoso é comprometido acarretando hipertensão venosa (Cheatle and

Scott, 1998).

As mudanças de pressão e de fluxo que acompanham o colapso da competência valvular

são complexas e resultam em mudanças na direção normal do fluxo venoso e em pressão venosa

aumentada. A incompetência valvular faz com que o fluxo não seja somente direcionado na

direção cefálica, mas para fora, a cada contração muscular da panturrilha, através das perfurantes.

Isso leva à hipertensão venosa nas veias distais o que é provavelmente transmitido para os

capilares. Enquanto as mudanças fisiopatológicas que acompanham a incompetência ou a

56

destruição das válvulas venosas nos grandes condutos são bem conhecidas, a seqüência de

mudanças na microcirculação da pele que resulta e, se não tratada, leva a seqüelas clínicas como

edema, cianose, hiperpigmentação, lipodermatosclerose, atrofia branca e ulceração, permanece

fonte de confusão (Leu et al, 1995).

A elevada pressão ambulatorial exercida no sistema venoso periférico de pacientes com

desordem venosa crônica, pelo menos nos graus mais avançados da doença, se manifesta não

somente sob a forma de alterações da macrocirculação, mas particularmente em mudanças na

microcirculação (Jünger, 2000). O transporte e a troca de nutrientes e produtos de degradação do

metabolismo é a principal função da microcirculação tissular, um fenômeno que tem lugar

primariamente ao nível capilar (Fagrell et al, 1999). Capilares cutâneos se tornam

progressivamente aumentados e tortuosos, formando novelos ou espirais (Fagrell, 1981; Jünger et

al, 2000). Células endoteliais edemaciadas com espaços inter-endoteliais alargados tornam o

lúmen capilar irregular (Cheatle et al, 1991) e causam um aumento na permeabilidade

macromolecular com extravasamento de plasma, hemácias e fibrinogênio o que pode impedir a

troca de nutrientes (Burnand et al, 1982; Cheatle et al, 1991). Estase venosa mantida e

hipertensão levam à inflamação crônica do leito capilar e tecidos adjacentes (Schmid-Shöenbein

et al, 2001) e formação de edema (Ågren et al, 2000). A redução da densidade capilar pode

causar desordens tróficas e ulceração de perna (Nicolaides, 2000), comprometendo a qualidade

de vida e onerando os cofres públicos.

Linton (1953) trabalhando nos anos 40 e 50 foi responsável por grande parte do

conhecimento e da importância das veias perfurantes levando a hipertensão localizada na região

medial do terço inferior da perna. Como ele demonstrou, as perfurantes desta região são

relativamente não sustentadas pelo tecido conectivo, quando comparadas às outras localizadas em

outros lugares da perna, e isso pode torná-las mais vulneráveis à dilatação e subseqüentemente à

incompetência valvular. A cirurgia de Linton, através da extirpação total das perfurantes, tem

sido usada com sucesso no tratamento de úlceras intratáveis. Entretanto a ligação de perfurantes

de vez em quando fracassa em cicatrizar uma úlcera, implicando na presença de outras etiologias

(Cheatle et al, 1991). Nicolaides e colaboradores (1985) demonstraram uma forte relação entre a

presença ou ausência de ulceração e a pressão venosa ambulatorial medida no pé durante o

exercício.

57

Cirurgias estão confinadas à extirpação dos vasos superficiais. Cirurgia de veias

profundas - valvuloplastias, transposição venosa, criação valvular – são ainda experimentais e

não parecem ser aplicáveis a mais que uma minoria de pacientes. Assim, a atenção se virou para

o exame dos efeitos secundários da hipertensão venosa na microcirculação e eventos ao nível

celular numa tentativa de achar modos alternativos de tratamento voltados para as úlceras

venosas incuráveis (Cheatle and Scott, 1998).

Homans em 1917 propôs o seguinte mecanismo convincente para justificar o dano

tecidual: “A pele que é banhada sob pressão de sangue venoso estagnado formará em pouco

tempo ferida aberta ou úlcera”. Embora não esteja escrito desta forma em seu artigo, Homans dá

a impressão de julgar ser a estase a causadora da redução da oxigenação da pele, causando dano

celular anóxico.

Em 1953, Piulachs e Vidal-Barraquer demonstraram o aumento de fluxo de sangue em

membros afetados por varizes, o que levou à revisão do conceito de estase venosa e ulceração. A

idéia que tenha que haver sangue estagnado na úlcera é tão bem estabelecido para ser facilmente

descartada, entretanto, a combinação de pO2 aumentado no sangue venoso e circulação

hiperdinâmica, junto com a suposta presença de estase venosa na pele, leva ao conceito de shunts

arteriovenosos.

Segundo Leu e colaboradores. (1995) o principal fator patogênico para a microangiopatia

em pacientes com doença venosa crônica é provavelmente a propagação do aumento da pressão

intermitente através das veias perfurantes incompetentes para dentro da rede terminal. As

pressões anormais aumentadas que são transmitidas para os capilares podem ser responsáveis

pelo alongamento, dilatação e tortuosidade dos capilares na papila dérmica, conforme mostrado

pela capilaroscopia, videomicroscopia fluorescente, histologia e, mais recentemente através da

OPS (Virgini-Magalhães et al, 2006). Nossos achados são concordantes com esses fatos, sendo

que os parâmetros microcirculatórios variam de acordo com a gravidade da doença. Segundo

Virgini-Magalhães e colaboradores (2006), a morfologia capilar comparada ao grupo controle

apresenta diferença estatística a partir de C2, assim como o diâmetro capilar. O diâmetro da

papila, a menor unidade funcional da pele, a partir da classe C3, tal qual o diâmetro do novelo. A

densidade capilar só sofre redução significativa a partir de C4.

58

É também aceito que a pressão elevada seja responsável pelo dano das células endoteliais.

Alterações na superfície endotelial têm sido observadas pela microscopia eletrônica (superfície

luminar irregular). A permeabilidade aumentada pode ser resultado de alterações ultra-estruturais

como espaços interendoteliais dilatados que permitam o extravasamento de eritrócitos e

constituintes plasmáticos. A videomicrospia fluorescente e histologia confirmam a existência de

espações peri-capilares (halos). Essa condição provavelmente representa microedema. Punções

desses espaços pericapilares resultam em diminuição súbita do tamanho do halo após a saída do

fluido. O halo anatomicamente não é separado por membrana dos tecidos circunvizinhos. O

microedema do espaço peri-capilar se funde imperceptívelmente dentro do tecido intersticial

resultando em edema intersticial, que eventualmente leva ao edema clínico (Leu et al, 1995).

Fagrel (1981) utilizando a primeira técnica notou que o número de capilares na

lipodermatoesclerose estava reduzido e aqueles remanescentes estavam bastante dilatados e

retorcidos. Ele também notou um “halo” ao redor deles, ao que ele atribuiu à hemosiderina, mas

que poderia corresponder à bainhas de fibrina de Browse e Burnand. Através da punção desses

halos, ele foi capaz de demonstrar o escape de fluido do espaço peri-capilar. Esse fluido foi

denominado por ele de microedema. Numa revisão mais tarde, ele sugeriu que em posição

supina, essa localização do edema peri-capilar exercia pressão suficiente para comprimir o vaso,

levando à falência de perfusão e isquemia cutânea, enquanto em ortostatismo, embora os

capilares se mantivessem abertos, o edema interferiria com a nutrição normal das células da pele

através do impedimento da passagem de nutrientes. A elastocompressão proposta por ele, levaria

ao aumento da reabsorção desses fluidos e com isso haveria melhora da perfusão.

Tem sido demonstrado que quando a postura do corpo é alterada do decúbito dorsal

(supinação) para posição pendente (sentada) há um aumento no “pool” venoso e diminuição do

retorno venoso com conseqüente queda no débito cardíaco em cerca de 40%. Tem sido postulado

que um mecanismo reflexo inicia vasoconstricção periférica. O fluxo sangüíneo reduzido tem

sido confirmado em membros pendentes através da pletismografia de oclusão venosa e no

músculo e subcutâneo pela técnica do “clearence” de xenônio. Também se tem pensado que o

reflexo postural tem papel importante na prevenção do edema e tem sido chamado “reflexo de

proteção anti-edema”. Esse reflexo deve ser anulado sob os efeitos dos fatores de risco mantidos,

o que explicaria a condição dos guardas sentinelas, por exemplo, que têm que permanecer em

59

ortostatismo durante longos períodos, sem mobilizar a panturrilha, e, por isso, desenvolvem

inexoravelmente a desordem venosa crônica. (Cheatle et al, 1998).

Com tudo isso exposto, tem-se cada vez mais certeza que a microcirculação desempenha

papel crucial na interação entre o sangue e o tecido tanto em seus estados fisiológicos como

fisiopatológicos (Fagrell e Intaglieta, 1997).

Apesar do papel crítico da microcirculação em numerosas doenças incluindo diabetes

(Tooke. 1996), hipertensão, sepse (Lehr et al, 2000), DVC (Virgini-Magalhães et al, 2006) ou

múltipla falência de órgãos, métodos para a direta visualização e acesso quantitativo da

microcirculação humana na beira do leito é limitada. O interesse na monitorização

microhemodinâmica cresce com o entendimento da patologia microcirculatória ao nível

molecular, especialmente em pacientes críticos sépticos (Esmon et al, 1999; Haley et al, 2004;

Spronk et al, 2004).

Ao contrário destas bem aceitas mudanças na microcirculação cutânea que ocorrem na

DVC, poucos estudos estudaram a microangiopatia de forma sistemática. A escassez de dados a

respeito de mudanças microcirculatórias provavelmente reflita dificuldades técnicas na

caracterização de padrões dos diferentes graus de DVC (Lascasas-Porto et al, 2008). No nosso

estudo anterior, também utilizando a imagem ortogonal polarizada (Virgini-Magalhães et al,

2006), o diâmetro capilar foi o primeiro parâmetro a mudar, já no nível C2 da classificação

CEAP e esse achado pode ser confirmado na presente investigação.

A imagem OPS tem sido validada por vários artigos (Černý et al, 2008, Laemmel et al,

2000; Harris et al, 2000a; Harris et al, 2000b) para observar a microcirculação, comparando-a

com a microscopia intra-vital em animais experimentais (Langer et al, 2002; Klitzman et al,

2000; Pathernik et al, 2002) e em humanos (Mathura et al, 2001). Os dois métodos parecem

equivalentes e capazes de fornecer resultados similares no que concerne à densidade funcional

capilar, diâmetro e medidas de fluxo (Harris et al, 2000a e b; Langer et al, 2002; Mathura et al,

2001).

Mudanças microcirculatórias qualitativas em pacientes com DVC são usualmente

descritas (Bollinger et al, 1997; Cesarone et al, 2002; Sansilvestri-Morel et al, 2001), porém

muito poucas mudanças quantitativas têm sido reportadas (Belcaro et al, 2007; Jünger et al, 2000;

Virgini-Magalhães et al, 2006). Tem sido sugerido que a microangipatia precede as alterações

60

tróficas cutâneas, mas mesmo em áreas de pele normal, parece ser possível identificar alterações

morfológicas em capilares de pacientes com DVC (Jünger et al, 2000). Mudanças morfológicas

de capilares têm sido consideradas como um bom padrão para avaliar esses pacientes segundo

Howlader e Smith (2003) que também tentaram quantificar e correlacionar alterações

morfológicas ao grau de gravidade clínica de doença. As Figuras 15 e 18 ilustram as diferenças

entre controles e pacientes classificados como C2,3,s da Classificação CEAP. Deve ser observada

a notória diferença entre a morfologia capilar entre essas duas figuras. O diâmetro do novelo

capilar aumenta gradualmente com a evolução da DVC, porém apenas em estágios mais

avançados da doença. A papila dérmica tende a aumentar quando o capilar em seu interior se

torna tortuoso (Virgini-Magalhães et al, 2006). De acordo com Fagrell (1981), o aumento inicial

do diâmetro da papila dérmica devido a mudanças na troca capilar-tecido e pode indicar um

edema subclínico e pode indicar o início do processo inflamatório. Mudanças não-significativas

nesses parâmetros podem ser detectadas em qualquer dos grupos.

8.3 Pacientes e Métodos.

8.3.1 Pacientes

Consideramos cada perna isoladamente, então, nem sempre os dois membros eram

aproveitados, pois havia casos em que um dos membros apresentou classificação distinta de C2

ou C2,3,s.

A escolha só de mulheres foi feita em virtude da possibilidade de melhora da doença

somente com o tratamento clínico, em grupos em estágios iniciais, porém diferentes entre si, uma

vez que o grupo C1 e os pacientes normais são muito semelhantes. Somente mulheres foram

selecionadas com o objetivo de tornar o grupo mais homogêneo em função da maior prevalência

de sintomatologia (sobretudo dor e desconforto) e por estas estarem expostas aos mesmos fatores

de risco tais como hormônios, gestações e outras condições que aumentem a chance de ter

varizes.

A média de idades das pacientes foi de 42,3 ± 8,7 anos (média ± desvio padrão), com

faixa etária de 25 a 57 anos. Ao todo 85 membros foram analisados. A média de gestações foi de

3,5 ± 1,71. Seis pacientes já haviam se submetido à cirurgia de varizes (11,53%). Das 55

mulheres estudadas, 21 apresentavam insuficiência da safena interna uni ou bilateral, perfazendo

um total de 38,18 % (42/110 membros). No estudo RELIEF (Jantet. 2002), estudando grupo com

61

faixa etária semelhante, observaram-se médias maiores relacionadas com refluxo e classes mais

avançadas da classificação clínica CEAP. Com mais de 3000 pacientes, eles encontraram média

de 47,2 anos para aqueles com refluxo e 43,8 anos para aqueles sem refluxo diagnosticado pela

ecografia vascular. No nosso grupo, talvez por apresentarem fatores de risco diferentes tais como

grande número de gestações, somente 12,72% dos membros não apresentava refluxo em nenhum

segmento venoso (07 membros).

Houve melhora na classificação clínica CEAP em mais de 50% dos casos, com mudança

de C2,3,s para C2,a, pelo menos temporária, no grau de doença. Esse achado, embora previsível,

foi também descrito por outros estudos, como o estudo RELIEF (Jantet, 2002).

O tempo de evolução do desenvolvimento das varizes variou entre 17 a 23 anos, sem

diferença estatística entre os grupos. Sabemos que a prevalência de varizes aumenta linearmente

com a idade (De Baker, 1997).

A história familiar de varizes foi de 100%, sendo 100% de origem materna e 21% de

origem paterna associada. Fowkes (2001) reportou que a predisposição genética é um dos fatores

de risco mais comuns para o desenvolvimento de varizes.

As pacientes arteriopatas apresentando índice de pressão tornozelo/braço abaixo de 0,8

(80%) foram excluídas, pois isto contra-indicaria o uso das meias elásticas e dificultaria a

melhora subjetiva. As pacientes diabéticas foram excluídas em virtude das alterações ao nível da

microcirculação, para que a microangiopatia diabética não se confundisse com a microangiopatia

da DVC (Christopoulos et al, 1987); (3) gestantes foram excluídas não só para se evitar o risco de

teratogenia, mas também pelo risco de edema causado pela compressão uterina e/ou alterações

hormonais e pelo possível aparecimento de varizes gestacionais que parecem apresentar

comportamento diferente das varizes normais, geralmente desaparecendo cerca de 6 meses após o

parto (Labropoulos N et al, 1999).

As pacientes eram provenientes do Ambulatório de Varizes da Disciplina de Angiologia

da Faculdade de Ciências Médicas, assim como pacientes já submetidas ao exame de ecografia

venosa colorida da Rio Imagem – Escola de Color Doppler, da Pro Echo e algumas amigas das

pacientes já selecionadas.

Na época em que se realizou o estudo, a Clasificação CEAP modificada pelo Ad Hoc

Committee de 2000 ainda classificava como C2, varizes que fossem maiores que 4 mm e para

62

evitar perda de tempo com pacientes que não fossem elegíveis, muitas foram examinadas

superficialmente com o Eco Doppler tanto na Pro Echo, quanto na Rio Imagem e na radiologia

do Hospital Pedro Ernesto.

Um aparelho novo, foi gentilmente emprestado gentilmente pela Philips, O HDI 5000 -

High Definition Images, com sonoCT Real-time Compound Imaging e nova tecnologia XRES

(extrema resolução) [Philips, Bothell, WA, USA].

8.3.2 Metodologia

Os exames com o Cytoscan® eram realizados em cerca de 30 minutos. A plataforma de

acrílico e metal facilitava que o campo examinado pudesse ser “o mesmo”, ou pelo menos muito

próximo dos outros no exame seguinte. Eram captados 10 campos em cada exame, cada campo

era gravado durante um intervalo de 30 s. Isso permitia discernir se o capilar tinha ou não fluxo e

poderíamos então analisar a densidade capilar funcional e nos assegurar de que o capilar não

estivesse trombosado. Todos os artigos citados utilizam também suporte fixador, sendo de

diferentes tipos já que são utilizados em propostas diferentes. Imagens instantâneas são

adquiridas, sendo necessário leve ajuste do foco (Groner et al, 1999; Mathura et al, 2001).

Três limitações técnicas básicas foram definidas previamente por Lindert e colaboradores

(2002): pressão indesejável da sonda afeta o fluxo sangüíneo, movimento lateralizado do tecido

impede a continuação da investigação de algumas regiões selecionadas e velocidades de fluxo

sangüíneo acima de 01 mm/s são difíceis de se medir, então esta informação sobre o fluxo

arteriolar se mantém.

Essas limitações têm sido resolvidas por melhorias técnicas prévias (Lindert et al, 2002).

Utilizamos uma espécie de capa acrílica esterilizável que mantinha uma distância fixa entre a

sonda e o tecido estudado desenvolvida no intuito de eliminar o artefato de movimento e pressão

o máximo possível. Colocávamos uma fina camada de óleo mineral sobre a pele para evitar a

dispersão da luz na pele. A sonda era posicionada de modo que fosse visto fluxo em todos os

capilares, com a menor pressão possível. Segundo Černý (2007) a análise de imagem de acordo

com o princípio de correlação espacial permite a extensão da amplitude das velocidades de fluxo

detectável acima de 20 mm/s (atual limite técnico), mas nós não utilizamos esse parâmetro no

nosso projeto pela dificuldade de execução nos capilares dos membros inferiores.

63

Existe dificuldade técnica do exame com o Cytoscan® no que tange às próprias alterações

da microcirculação por vários fatores além do ortostatismo. Há vasoconstricção comandada pelo

sistema nervoso simpático onde situações como o frio, o medo, a dor e outras razões como às

vezes até mesmo inspirações profundas prolongadas podem causar alterações na microcirculação,

sobretudo das extremidades. Quando o sistema nervoso simpático é estimulado durante o estresse

ou exercício, as terminações nervosas simpáticas liberam norepinefrina que excitam o coração, as

veias e as arteríolas. Para evitar alguns fatores de estress, utilizamos o repouso de 30 minutos

antes do exame e mantínhamos a temperatura ambiente controlada a 25 ± 1º C. Desde o primeiro

exame as pacientes eram alertadas de como seria o exame e uma de nós servia como “modelo”

para que elas vissem que não doía e como seria a posição desejada. As pacientes eram alertadas

para que não se movessem durante o exame.

As imagens obtidas foram gravadas em um vídeo-cassete super VHS e digitalizadas para

obtenção de medidas como software Cap-Image® (Zeintl et al, 1989). Ainda que houvesse perda

de qualidade da imagem inicial entre o Cytoscan®, onde a imagem era adquirida de forma

dinâmica e instantânea e o monitor do computador onde eram realizadas as leituras após a

digitalização das fitas super VHS, não houve dificuldade para se realizar as medidas propostas.

São elas: (1) densidade capilar, (2) morfologia capilar, (3) diâmetro da papila, (4) diâmetro do

novelo e (5) diâmetro capilar.

O técnico que lia as fitas super-VHS não tinha qualquer tipo de contato com as pacientes

ou com seus arquivos, o que mantinha sua imparcialidade.

Quase toda a microcirculação da pele é achada na papila dérmica, aproximadamente 3–4

mm abaixo da superfície e, portanto, dentro do alcance da técnica OPS. A visualização da

microcirculação dérmica é influenciada, entretanto pela quantidade de melanina presente na

junção derme-epiderme. A mesma lei de Beer que permite a aplicação da técnica OPS, graças à

peculiar densidade ótica presente no leito vascular, torna difícil a visualização das imagens em

indivíduos com uma grande quantidade de melanina na sua pele, já que a absorção de ambas as

moléculas é similar. O OPS é, sem dúvida, uma técnica que representa enorme avanço para a

pesquisa da microcirculação in vivo e in loco e que logicamente tem, como toda técnica de

imagem, limitações e será certamente desenvolvida ao longo dos anos.

64

8.4 RESULTADOS DAS MEDIDAS DA MICROCIRCULAÇÃO

Parâmetros da microcirculação

A densidade capilar encontrada no grupo controle foi de 20,6 ± 4,8 capilares/ mm2. Jünger

e colaboradores (2000) reportaram número semelhante (26 capilares/ mm2). Já Hasselbach e

colaboradores (1986) reportaram número bem maior (40 capilares/ mm2). Cheatle e

colaboradores (1998), em estudos com a videomicroscopia fluorescente, reportaram que faixa de

densidade capilar varia entre 30 a 50 capilares /mm2. Talvez essas diferenças estejam

correlacionadas à metodologia utilizada em cada um dos estudos no que tange a temperatura

ambiente, repouso prévio e posição durante o exame, cor da cútis entre outras. Os dados da

literatura deixam clara a dificuldade em se quantificar as alterações da microcirculação e poucos

são os trabalhos que se propõem a quantificar tal como fizeram Virgini-Magalhães e

colaboradores (2006).

Conforme já descrito por Virgini-Magalhães e colaboradores (2006), as medidas estão

praticamente inalteradas na classe C2 da Classificação CEAP e diminuídas na classe C3, o que

também concorda com o que Jünger descreveu em 2000, encontrando em torno de 18 capilares/

mm2 nas classes 1 e 2 da classificação de Widmer. A classificação de Widmer data de 1978 e se

baseava exclusivamente em sinais objetivos que pudessem ser diferenciados por fotografia. Essa

classificação diferenciava varizes de DVC. A DVC tinha definição funcional, sem prova por

testes adequados. A função venosa não era levada em consideração. A classificação era dividida

em 3 níveis: (1) Veias subcutâneas dilatadas, coroa flebectásica paraplantar, edema; (2) Lesões

tróficas (dermatite, lipodermatoesclerose, atrofia branca) e (3) Úlcera ativa ou cicatrizada.

Apesar de não ser ainda considerada como isquemia tecidual a rarefação de capilares na

classe C3 da classificação CEAP, já é um início. A rarefação pode chegar a 100% em casos de

atrofia branca, onde a densidade funcional pode chegar a zero (Bollinger et al, 1997; Cheatle et

al, 1998), o que justifica o aparecimento de úlcera. Porém como não foi o tipo de paciente

estudado, a única coisa que podemos dizer é que não houve mudança significativa após o

tratamento. Ou seja, este não foi um bom parâmetro para avaliar a melhora.

Morfologia capilar

Só foi encontrada diferença estatística significativa após o tratamento com o uso do Cirkan®

na perna esquerda. Isso fala a favor de que talvez esse critério não seja muito confiável para

65

avaliarmos a evolução do tratamento, mesmo sendo a perna esquerda mais afetada pela Síndrome

de May-Thurner (Boyd, 2004) [compressão da veia ilíaca comum esquerda pela artéria ilíaca

comum direita], devendo essa informação ser comprovada por futuros estudos duplo-cegos, com

maior número de pacientes.

Diâmetros da papila e do novelo

Não houve mudança significativa entre antes e depois do tratamento. Nos pareceu que

depois de ocorrido o “esgarçamento” da papila, não deve haver retorno ao normal, assim como

depois do alongamento do capilar, para a formação do novelo, não regride.

Diâmetro Capilar

Efetivamente foi o ícone da nossa pesquisa. Diâmetros capilares aumentados indicam que

aqueles capilares observados sejam distensíveis e que esse aumento deva ser provocado pela

hipertensão venosa crônica. É estabelecido que exista uma distensibilidade característica das

artérias de grande calibre (Bergel, 1961), de veias grandes (Johnson e Intaglietta, 1983), das

arteríolas (Baez et al, 1960, Wesley et al, 1975) e das vênulas (Gaethgens e Uekermann, 1971),

mas mudanças no diâmetro capilar é um assunto controverso na literatura. Alguns autores

consideram capilares como indistensíveis (Baez et al, 1960) e outros (Bouskela e Wiederhielm,

1989) têm reportado que o diâmetro capilar aumenta pela mudança de pressão e ainda que existe

um gradiente de distensibilidade, sendo o lado arteriolar mais distensível que o lado venular. De

acordo com Baez e colaboradores (1960), o diâmetro capilar não aumenta quando a pressão

capilar é mudada da pressão crítica de fechamento para 90 mmHg, entretanto, eles reportaram

que a acurácia de suas medidas foi de 2,75 µm, o que é insuficiente para gravar mudanças de

tamanho esperadas nos capilares devido à sua distensibilidade. Levick e Michel (1977) fizeram

observações similares. Em contradição a esses achados, Smaje e colaboradores (1980)

demonstraram que capilares aumentavam e diminuíam durante a sístole e a diástole e Swayne

colaboradores (1989) reportaram um aumento no diâmetro de 24.5% quando a pressão

intraluminal aumentava de 3 para 40 mmHg. Baldwin e Gore (1989) reportaram que todos os

capilares estudados no mesentério de sapos era distensíveis em pressões capilares variando de 5 a

80 mmHg, mas essa distensibilidade diminuía com o aumento de pressão. Davis (1988) e

Bouskela e Wiederhielm (1989), usando asas de morcego e a técnica da caixa desenvolvida por

Wiederhielm e colaboradores (1979), onde as pressões arterial e venosa da asa são elevadas pelo

66

aumento da pressão ao redor do corpo do animal de 0 a 100 mmHg, reportaram em dilatação

significativa dos capilares estudados. Nesse último estudo eram realizadas gravações contínuas

dos diâmetros dos segmentos capilares. A cada 5 minutos as pressões eram elevadadas em 25

mmHg até a um máximo de 100 mmHg e então retornavam ao nível basal. A duração de cada

etapa tinha a duração de 4 minutos. Os capilares foram divididos, em três porções, de acordo com

a proximidade dos esficnteres pré-capilares ou das vênulas não-musculares, em segmento

arteriolar, médio e venular. Observava-se que cada aumento de pressão levava à dilatação do

capilar, mas que a parte arteriolar parecia ser mais distensível que as partes medial e venular.

Esses achados sugerem a existência de um gradiente longitudinal de distensibilidade no

compartimento capilar. Bouskela e Wiederhielm sugeriram ainda, neste mesmo estudo, que a

distensibilidade característica do compartimento capilar depende de sua localização na árvore

vascular. O segmento capilar arteriolar parece ser consideravelmente mais distensível que o

venular por causa do seu diâmetro inicial, entretanto, o diâmetro do segmento venular é

consistentemente maior que os segmentos arteriolar e médio. O aumento de 100 mmHg de

pressão aumentou em cerca de 45%, o diâmetro do segmento venular e em cerca de 110% o

diâmetro arteriolar e o segmento médio algo entre o aumento dos dois. Esse aumento de

dimensões não ocorre imediatamente após o aumento da pressão, sendo atingido apenas 2 a 3

minutos após. O intervalo necessário para o retorno às condições basais foi de 10 a 12 minutos,

independente da localização do capilar. Transpondo essa idéia para os membros inferiores de

pacientes com hipertensão venosa crônica severa, fica fácil imaginar que a simples mudança do

decúbito dorsal para o ortostatismo, acarreta em poucos minutos, a mudança do diâmetro capilar,

seguida pela sucessão de acontecimentos já descrita anteriormente, interrompida somente pela

elevação das pernas e conforme comprovada pelo nosso trabalho, diminuída pelo uso dos

venotônicos à base de Ruscus aculeatus.

Aparentemente, a perna esquerda é mais exposta à hipertensão venosa, provavelmente

devido à síndrome de May-Thurner (Boyd, 2004) e, desta forma, esse membro foi aquele que

mostrou ser mais o beneficiado com o tratamento, isto é, além de diminuir o diâmetro capilar,

melhorou a morfologia. Deveria ser, contudo, levado em consideração que já que a mudança

morfológica foi observada somente na perna esquerda o desvio-padrão foi alto para esse

parâmetro, um número maior de pacientes seria necessário para confirmar esses achados.

67

8.5 Ruscus aculeatus

Embora alguns estudos mostrem melhoras com o uso de venotônicos (Diehm et al,

1996; Belcaro et al, 2005; Belcaro et al, 2007), até hoje essas drogas não são muito bem

reconhecidas na prática clínica.

Bouskela e colaboradores (1994) reportaram que na maioria das veias, contrações

das células musculares lisas são causadas pela presença de mediadores neuro-humorais na

vizinhança das células. Evidências indicam que a maioria das veias periféricas, se inervadas,

recebem apenas neurônios adrenérgicos. A regulação hormonal tem pequeno efeito direto sobre

as células musculares lisas venosas, mas produzem autacóides (histaminas, 5-hidroxitryptamina e

cininas) localmente, causando constricção das vênulas e veias. Entre os mediadores neuro-

humorais, as catecolaminas, particularmente a noradrenalina (NE) liberada das terminações

nervosas, desempenham papel principal. As catecolaminas causam contração das células

musculares lisas pela ativação de dois subtipos de receptores α-adrenérgicos das células

musculares lisas: adreno-receptores α1 e α2, com propriedades farmacológicas comparadas

àquelas dos adreno-receptores pré-juncionais das terminações nervosas. Nas veias cutâneas, que

podem ser comparáveis àquelas da bolsa da bochecha de hamsters, a NE liberada dos nervos

adrenérgicos parecem ativar preferencialmente os adreno-receptores pós-juncionais do subtipo

α2. Nessas veias, a ativação α-adrenérgica causa contração principalmente pela mobilização do

cálcio celular. Bouskela e colaboradores (1993b) reportaram que em veias isoladas de cães, o

extrato de Ruscus causa constricção devido à ativação dos receptores pós-juncionais α1 e α2 –

adrenérgicos através da liberação de norepinefrina endógena (NE) das terminações dos nervos

adrenérgicos e pela da ação direta na célula muscular lisa venosa.

A permeabilidade aumentada através de espaços alargados entre células

endoteliais contraídas das vênulas pós-capilares são eventos importantes nas reações

inflamatórias e na formação do edema. O extrato de Ruscus e o HMC atuam como inibidores da

permeabilidade microvascular induzida pela bradicinina e de várias substâncias que aumentam a

permeabilidade. A constricção venular promovida pelo extrato de Ruscus é provavelmente muito

leve (aproximadamente 10%), mas se a resistência pré-capilar e o fluxo forem mantidos

constantes, essa constricção aumentaria essa resistência pós-capilar em aproximadamente 1,5 vez

(Bouskela et al, 1993b).

68

Em estudo utilizando a bolsa da bochecha de hamsters, Bouskela e colaboradores

(1994a) observaram que as arteríolas mantiveram diâmetros constantes com concentrações de

extrato de Ruscus testadas. Já as vênulas mantiveram diâmetros constantes com concentrações de

Ruscus ≤ 50 µg/ml/min ou se contraíram quando concentrações superiores foram aplicadas. A

constricção venular promovida pelo Ruscus foi completamente bloqueada pela concentração de

10-9 de prazosin, mas não pelo rauwolscine, até que a concentração de 10-6M do adrenoreceptor-

α2 fosse atingida.

Achados similares têm sido reportados na literatura. Rudofsky e colaboradores

(1984) reportaram uma diminuição de aproximadamente 10% na capacitância venosa em

voluntários saudáveis 2 horas após a ingesta oral de extrato de Ruscus. Pacientes com DVC

tratados com extrato de Ruscus mantiveram constante o tônus venoso e melhoraram o

esvaziamento venoso ao contrário dos pacientes tratados com placebo. O extrato de Ruscus

contraiu também safenas isoladas de cães. Rubanyi e colaboradores (1984) mostraram que locais

aquecidos aumentam a venoconstricção provocada pelo extrato de Ruscus, possivelmente pela

facilitação do componente α-adrenérgico da resposta das células musculares lisas ao extrato.

Trabalho prévio na bolsa de bochecha de hamster mostrou que a aplicação tópica do extrato

produz resposta concentração e temperatura-dependentes (Bouskela et al, 1993a). A 25ºC

arteríolas e vênulas dilatam; a 36,5 ºC as arteríolas não apresentam variações significativas,

enquanto as veias permanecem sem modificações significativas ou contraídas, dependendo da

concentração utilizada; a 40ºC as arteríolas não apresentam variações significativas ou contraem-

se, dependendo da concentração utilizada, enquanto as vênulas se contraem. Harker e

colaboradores (1988) reportaram que anéis de safena de coelhos controle apresentaram contração

concentração-dependente ao extrato de Ruscus, mas eram insensíveis ao prazosin e a rauwolcine

em contraste com os resultados de Bouskela e colaboradores (1994a,b). Essas discrepâncias

podem ser explicadas pelas diferentes preparações (in vivo x in vitro) ou no tamanho do vaso ou

pode ser devido às diferenças entre as espécies.

As diferenças observadas entre as respostas arteriolares e venulares depois da

administração do extrato de Ruscus podem ser explicadas pelo aumento da liberação do fator de

relaxamento derivado do endotélio (EDRF) do lado arteriolar, que provavelmente excedem suas

propriedades constrictoras. A falta de constricção arteriolar é benéfica para a circulação capilar,

pois mantém o aporte sangüíneo (Bouskela et al, 1993b).

69

Baseado em todas essas informações, acreditamos que o tratamento com o extrato de

Ruscus durante quatro semanas aja no tônus venular, diminuindo a pressão venosa e

conseqüentemente a pressão propagada retrogradamente ao sistema capilar, prevenindo ou

atenuando o aumento do diâmetro capilar em ambos os membros.

8.6 MEIA ELÁSTICA

O uso da compressão elástica tem sido preconizado desde os tempos de Hipócrates (Abu-

Own and Sarin, 1998). No principal livro texto de cirurgia da Índia da antiguidade (The

Sushuruta Samhita, 200 AC), já era indicado o uso de tecidos chineses como compressão

inelástica para o tratamento de úlceras. Mondeville em 1306 postulou que bandagens

cicatrizavam úlceras porque expulsavam espíritos demoníacos. Wiseman (1676) inventou uma

meia de couro amarrada com laço para o tratamento da doença venosa. O primeiro uso de

modificação elástica foi descrita por Underwood em 1783. Spender em 1866 postulou que “a

compressão responde ao objetivo a ser ganho com a posição deitada” e também enfatizou que as

bandagens deveriam ser colocadas apropriadamente e quando possível, pelo médico de plantão.

O advento das fibras elásticas levaram ao desenvolvimento das modernas e verdadeiras meias

elásticas.

A meia de couro amarrada de Wiseman (1676) pode representar a primeira tentativa de

produzir uma meia de compressão graduada. Embora esse evento não tenha sido publicado, as

meias elásticas com compressão graduada começaram a ser desenvolvidas no início do século

XX, por um engenheiro alemão, Conrad Jobst, nos anos de 1913. Ele sofria de desordem venosa

crônica severa e encontrava alívio para o desconforto e inchaço de suas pernas em sua piscina.

Em 1913 Conrad Jobst percebeu que meias elásticas poderiam de alguma forma simular o que a

pressão hidrostática da piscina exercia sobre as suas pernas. As meias que ele fez para ele mesmo

melhoraram sua condição dramaticamente (Homepage do Jobst Vascular Center, USA). Mas para

a comunidade científica, Sigg (1963) e Van der Molen (1982) introduziram a idéia de pressão

graduada. A razão de Sigg para a pressão graduada foi que deveria se aplicar maior pressão sobre

a área ulcerada. O argumento mais convincente, embora baseado em considerações teóricas, foi o

de Stemmer (1980), que argumentou que a compressão externa ideal deveria equiparar-se ao

aumento na pressão venosa responsável pelo transudato capilar nos tecidos. Compressões

externas maiores são requeridas no tornozelo e menores no joelho.

70

Embora a meia elástica permaneça como padrão-ouro para o tratamento primário da DVC

dos membros inferiores, o mecanismo de benefício da elastocompressão permanece não

completamente compreendido. Vários estudos vêem mostrando alterações na hemodinâmica

venosa reportando resultados inconclusivos (Christopoulos et al, 1987; Mayberry et al, 1991).

Tem sido sugerido que a compressão externa pode encorajar a liberação de ativadores

fibrinolíticos do endotélio venoso e melhorar a fibrinólise tecidual. (Abu-Own and Sarin, 1998).

Burnand e colaboradores (1980) reportaram que a melhora fibrinolítica e as meias elásticas

reduziram o edema e melhoraram a função da bomba da panturrilha.

A despeito da identificação de anormalidades hemodinâmicas primárias associadas à

ulceração, nós precisamos de métodos efetivos de corrigi-los. A pressão venosa ambulatorial é

reduzida através do uso de meias elásticas (Partsch, 2002). Isso pode ser o resultado da redução

do diâmetro venoso levando à restauração da competência valvular. O suporte externo também

auxilia no retorno do fluxo venoso do exterior através das válvulas incompetentes do sistema

venoso superficial. Apesar da elastocompressão ser de grande benefício, não há dúvida que vários

pacientes falham em cicatrizar suas úlceras apesar do rigoroso regime de elastocompressão

(Cheatle et al, 1991; Cheatle and Scott, 1998).

A pele e o tecido celular subcutâneo são os alvos finais na DVC e na ulceração de origem

venosa. As meias de compressão elástica podem, pelo menos em parte, beneficiar os membros

com DVC pelo aumento da pressão do subcutâneo. Qualquer aumento na pressão subcutânea

induzida pelas meias elásticas agiria contra as forças transcapilares de Starling, promovendo

extravasamento de líquidos dos capilares para o interstício. Tais forças refletem o balanço entre

as pressões hidrostáticas e oncóticas e o interstício e são definidas pelo resultado entre: (pressão

hidrostática capilar – pressão hidrostática interticial) – (pressão oncótica capilar – pressão

oncótica interticial). A alteração deste equilíbrio resulta em gradientes de pressão que favorecem

a reabsorção de fluidos e resolução do edema, teoricamente melhorando a nutrição e à entrega de

O2 dos capilares aos elementos celulares da pele e tecidos celulares, melhorando a

lipodermatosclerose ou a ulceração (Nehler et al, 1993). Nesses tecidos a microcirculação tem

função adicional como a termo-regulação o que implica na regulação da distribuição de sangue e

o controle de sua divisão de fluxo entre compartimentos funcionais e/ou anatômicos tais como

shunts ou canais preferenciais (Fagrell et al, 1999).

71

Numerosos estudos indicam que o tecido celular subcutâneo existe em três formas, a fase

celular e duas fases fluidas. A última inclui uma fase fluida com líqüido intersticial livre de

líquido e uma fase intersticial polissacarídea, na qual o fluido é ligado primariamente ao ácido

hialurônico e capturado numa rede de colágeno e fibras de elastina. Essa confusa rede de fluidos,

ácido hialurônico, colágeno e elastina conferem resistência à deformação. A quantidade relativa

de fluido intersticial livre e ligado é incerta. Apesar da incerteza quanto à distribuição do tecido

intersticial, evidência persuasiva indica que o líquido intersticial se move livremente entre a fase

gel e a fase livre (Nehler et al, 1993).

A relação entre o movimento capilar fluido e a pressão intersticial fluida tem sido

demonstrada. Infusão de soluções hiperosmóticas ou diuréticas intravenosas resultam em

aumento das pressões intersticiais negativas refletindo em desidratação extravascular progressiva,

enquanto a ligação das veias ilíacas resulta em aumento progressivo da formação do edema

(Nehler et al, 1993).

A resposta clínica favorável ao uso das meias elásticas em pacientes com DVC tem sido

observada de perto universalmente. Como os órgãos-alvo são a pele e o subcutâneo, parece

desnecessário evocar mudanças hemodinâmicas como importantes para os efeitos terapêuticos

das meias elásticas. Mudanças induzidas pelas meias elásticas nos órgãos-alvo em si parecem ser

mais prováveis. Com o aumento das evidências de desordens microvasculares na DVC, incluindo

destruição capilar e linfática e presumida isquemia local em áreas de ulceração, a hipótese que as

meias elásticas possam melhorar a nutrição tecidual parece razoável (Nehler et al, 1993).

Nehler e colaboradores (1993) demonstraram que as meias elásticas elevam agudamente a

pressão subcutânea de pacientes com DVC, mas não de controles. O achados deles sugerem que o

subcutâneo de pacientes com DVC é menos complacente que o de pacientes controle. A

diminuição dessa complacência é provavelmente multifatorial, mas pelo menos parcialmente

relacionada à presença de edema líqüido, porque pacientes com edema clínico evidente tiveram

grande aumento na pressão subcutânea com a aplicação das meias elásticas. Já os grupos sem

edema clínico exibiram pressão do tecido celular subcutâneo basal similar. O aumento na pressão

tecidual com as meias elásticas nos pacientes com varizes e até com alterações do subcutâneo,

mas sem edema, pode ser devido a alterações nos componentes mais sólidos do tecido

subcutâneo. Estudos microscópicos da pele lipodermatosclerótica têm demonstrado deposição de

72

fibrina pericapilar e colágeno tipo IV, ambos podendo diminuir a complacência tecidual.

Pacientes com DVC, sem evidência de edema ou lipodermatosclerose também apresentaram um

aumento de pressão tecidual com o uso das meias elásticas, quase com significação estatística (p=

0,051). Isso sugere que mesmo pacientes sem dano ao órgão-alvo evidente possam ter alteração

na complacência do tecido peri-maleolar. Se essas presumíveis mudanças adversas podem ser

prevenidas ou melhoradas com o uso das meias elásticas não se sabe.

Mudanças na pressão do tecido subcutâneo com as meias elásticas não refletem a força

proposta pelas meias tal qual reportada pela indústria. A explicação é provavelmente

multifatorial. Num estudo prévio (Mayberry et al, 1991), medidas de pressão cutânea com uma

bexiga cheia de ar ente a meia e a pele demonstrou pressões médias 3 a 5 mmHg menores que as

esperadas baseadas na potência relatada pela indústria manufaturadora. Além disso, a

deformabilidade do tecido subcutâneo pode permitir a dispersão das forças de compressão e

resultar em aumentos de pressões menores do que as esperadas com as meias elásticas.

Desarranjos no interior dos elementos que englobam o tecido celular subcutâneo podem ser

críticos na explicação de aparentes diferenças na complacência entre o subcutâneo de pacientes

com DVC e controles (Nehler et al, 1993).

Elevações na pressão tecidual induzida pelas meias elásticas em pacientes com DVC

ajudará na reversão das forças de Starling, favorecendo o extravasamento macromolecular e de

líqüido capilar. Eles sugerem que os efeitos microcirculatórios das meias elásticas na pressão

tecidual e edema tenham significante benefício para pacientes das classes 2 e 3 de Porter, isto é,

pacientes com edema, hiperpigmentação no terço distal da perna, fibrose cutânea,

lipodermatosclerose, varizes e grau 3: dor crônica, edema severo, eczema, pré-úlcera ou

mudanças cutâneas ulcerativas. Ou seja, o que seria hoje na classificação CEAP, a partir de C3.

Eles sugerem ainda que futuras pesquisas sobre mecanismo de ação das meias elásticas podem

mais vantajosamente focar nos efeitos microcirculatórios ao invés de alterações hemodinâmicas

do sistema venoso profundo (Nehler et al, 1993).

Nossos achados com a elastocompressão suportam apenas parcialmente os resultados de

Nehler e colaboradores (1993) em pacientes com DVC usando meias de compressão elástica.

Esses autores mostraram aumento agudo na pressão subcutânea de pacientes com DVC e edema

com o uso das meias, o que agiria contra as forças de Starling e favoreceria à reabsorção do

73

fluido extra-celular, com a conseqüente diminuição do edema. Como não achamos mudança

significativa no diâmetro capilar no grupo da elastocompressão, é possível que tal aumento de

pressão possa também esvaziar os canais preferenciais onde o sangue é normalmente mantido

devido à baixa resistência hidráulica. Por outro lado, a falta de mudanças no diâmetro da papila

dérmica indicariam o edema pré-clínico (Fagrell, 1981) nesse grupo de pacientes não explicaria o

aumento na absorção peri-maleolar de líquido extra-celular.

74

9. CONCLUSÃO

Usando técnicas de pesquisa em microcirculação adequadas, somos capazes de prover

evidência da microangiopatia na desordem venosa crônica na região peri-maleolar medial e

demonstrar que é possível quantificar essa microangiopatia utilizando a técnica de imagem com a

luz ortogonal polarizada (OPS), vendo claramente as mudanças microcirculatórias em pacientes

com DVC submetidos a diferentes tratamentos.

Os resultados confirmaram que é possível comparar os parâmetros circulatórios basais e

posteriores aos tratamentos clínicos, permitindo avaliá-los e compará-los, o que não era feito com

facilidade anteriormente.

Vimos que há possibilidade de redução do edema, possivelmente retardando a progressão

da doença, mas regressão não nos pareceu possível avaliar com o tempo e tratamento propostos.

Os resultados obtidos dos três grupos de pacientes com DVC: sem tratamento, Cirkan® e

elastocompressão por quatro semanas suporta a ação do venotônico Cirkan®. Nenhuma outra

mudança significativa na disfunção microcirculatória pôde ser detectada nos outros grupos

durante esse período. Na nossa opinião, o estudo da microcirculação com o OPS pode ser um

bom marcador na diferenciação dos níveis da doença associada à classificação CEAP e

conseqüentemente capaz de avaliar a mudança da mesma após o tratamento clínico.

O acréscimo de um novo pilar à classificação CEAP, passando a se chamar classificação

CEMAP, poderia ser mais uma possibilidade de tornar viável o avaliação de tratamentos clínicos

ou cirúrgicos e avaliar o prognóstico da evolução da doença.

75

10. AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao Laboratório Pierre Fabre, à Venosan® e à Philips pela doação de

medicamentos, das meias elásticas de média compressão e pelo empréstimo do aparelho de ultra-

som HDI 5000, respectivamente.

Este estudo foi possível graças à ajuda de custo do Conselho Nacional de

Desenvolvimento Científico e Tecnológico [CNPq 52 1850/96-7 (NV)] e da Fundação Carlos

Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ E-26/150.141/99 and

E-26/170.522/00).

Os resultados preliminares foram apresentados no XXI World Congress of the International

Union of Angiology, Rome, 2004.

76

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90

LISTA DE FIGURAS

1. Videomicroscopia intravital com fluoresceína da microcirculação da bolsa da bochecha de

hamster. Imagem gentilmente cedida pela Drª Elieta Bouskela.

2. Videomicroscopia intravital com fluoresceína da microcirculação da bolsa da bochecha de

hamster, após injeção de substância vasdilatadora, mostrando extravasamento. Imagem

gentilmente cedida pela Drª Elieta Bouskela.

3. Imagem da microcirculação com halo de edema, formando imagem semelhante a

paralelepípedos. (cobblestone image). Imagem obtida pela Internet.

4. Esquema da luz polarizada ortogonal (OPS).

5. Imagem baseada na técnica OPS

6. Imagem baseada na microscopia convencional

7. Aparelho Cytoscan visto por inteito.

8. Imagem OPS da micocirculação perimaleolar de paciente normal.

9. Exemplos da Classificação clínica CEAP.

10. Ruscus aculeatus, arbusto com flor.

11. Sala do Cytoscan ® durante a realização do exame

12. Sonda do Cytoscan® / plataforma acrílica / suporte motorizado

13. Plataforma de acrílico e metal, com haste fenestrada para a inserção da sonda transdutora do

Cytoscan®, móvel em 4 eixos. Valores anotados para a 2ª consulta.

14. Sonda do cytoscan e o espaçador de acrílico.

15. Imagem obtida através do Cytoscan®, mostrando os parâmetros microcirculatórios de uma

paciente C2,3,s: (1) densidade capilar funcional (DCF), número de capilares perfundidos/ mm2

(ao todo 12 capilares visíveis na figura maior à esquerda; (2) diâmetro da papila dérmica (DPD),

em µm; (3) o maior diâmetro do novelo (DN), em µm; o diâmetro capilar, em µm e (5) a

morfologia capilar(MC

91

16. Paciente em ortostatismo realizando o ECD: maca com escada e corrimão para maior

segurança.

17. Medida do diâmetro venoso. Foto do corte transversoda íntima da parede anterior à íntima da

parede posterior.

18. Imagem OPS de paciente controle (C0), apresentando campo na “gaiter zone” com

parâmetros microcirculatórios normais. Os capilares normais perfundidos dentro das papilas

dérmicas foram numerados de 1 a 8.

19. Mudança no diâmetro capilar (µm) observada nos três grupos de pacientes submetidas ao

tratamento clínico com Cirkan® e Meia elástica e no grupo Não-Tratadas durante 4 semanas. E =

perna esquerda; D= perna direita ; a= antes do tratamento ; d = depois do tratamento e n =

número de membros.

20. Mudança de Classificação clínica CEAP de C2,3s para C2, após tratamento

92

LISTA DE ABREVIATURAS

AC: Antes de Cristo

CAMs: Moléculas de adesão celular

CEAP: Clinic Etiologic Anatomic Pathophysiologic

DC : Diâmetro capilar

DCF: densidade capilar funcional

DPD : Diâmetro da papila dérmica

DN: Diâmetro do novelo

EDC: Ecografia vascular com Doppler colorido

MC: morfologia capilar

DVC: Desordem venosa crônica

IL-I : Interleucina I

TNF : Fator de necrose tumoral

MES: meias elásticas

OPS: Luz ortogonal polarizada

TcpO2: Tensão transcutânea de oxigênio

TVP: trombose venosa profunda

Termo de consentimento livre e esclarecido para participação em Estudo Clínico

93

93

PROTOCOLO CLÍNICO PARA ESTUDO DA MICROCIRCULAÇÃO NA

INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA INVESTIGADORES: Nome: CARMEN LUCIA LASCASAS PORTO, ANA LETÍCIA DE MATOS MILHOMENS E ELIETE BOUSKELA Técnica Responsável: Raquel Ramalho Nunes Local de estudo: Laboratório de Pesquisas em Microcirculação (LPM-UERJ) Endereço: Rua São Francisco Xavier 524, Maracanã, RJ Telefone: (021) 2587-7771 Este termo de consentimento pode conter palavras que você não entenda. Por favor, pergunte ao seu médico do estudo ou à equipe do estudo a respeito de quaisquer palavras ou informações que você não entenda claramente. Você receberá uma cópia deste termo de consentimento para seu registro. Introdução e Objetivos Você está sendo solicitado a participar de um estudo clínico. Este estudo envolve pesquisa. O objetivo desta pesquisa é avaliar a macrocirculação e a microcirculação na insuficiência venosa crônica (varizes crônicas). Duração do Estudo A duração planejada deste estudo é de 28 dias. No entanto, se for necessário, o estudo poderá ser descontinuado ou você poderá ser retirado do estudo a qualquer momento, se for para seu benefício ou do seu interesse fazê-lo. Descrição do Estudo Trata-se de um estudo em pacientes com Insuficiência Venosa Crônica nos Membros Inferiores. O primeiro estudo incluirá duas avaliações. Os pacientes deverão comparecer ao local do exame no horário combinado e serão examinados, utilizando-se três aparelhos: a pletismografia, o duplex scan colorido (ultra-sonografia vascular) e o cytoscan, a fim de avaliarmos a alteração de volume sangüíneo das pernas, as veias tronculares dos membros inferiores e a microcirculação, respectivamente. Colher-se-á amostra de sangue para dosagem de hematócrito antes e depois dos 28 dias do tratamento. Teremos 3 grupos de pacientes que poderão usar meia elástica, venotônico ( Cirkan® – Ruscus aculeatus )ou somente grupo contole.Não serão feitas biópsias (retirada de qualquer porção da pele). Todos os pacientes deverão ficar 30 dias, no mínimo, sem fazer cirurgia de varizes ou escleroterapia ou tomar outro remédio para varizes.

Riscos Esses exames não apresentam riscos para a saúde ou efeitos colaterais. Os medicamentos podem apresentar raramente reações colaterais leves como desconforto gástrico, náuseas, diarréia ou alergias. Benefícios Você não terá gastos pelos exames realizados como parte do estudo. A informação obtida através de sua participação no estudo poderá trazer benefícios a você, a longo prazo, e a outros pacientes com condições semelhantes à sua.

Termo de consentimento livre e esclarecido para participação em Estudo Clínico

94

94

Confidencialidade As informações que foram obtidas deste estudo, incluindo registros clínicos e/ou hospitalares, serão tratadas como sendo privilegiadas e confidenciais e não serão liberadas ou reveladas a qualquer pessoa sem o seu consentimento escrito, exceto ao seu médico ou alguém designado por ele e o Comitê de Ética da Instituição responsável por este estudo. Custo/Compensação Os pacientes submetidos a este estudo receberão vales-transporte a cada consulta no laboratório (LPM). Participação Voluntária/Retirada A sua participação nesse estudo é voluntária. Você pode recusar-se a participar ou parar de participar desse estudo em qualquer momento. A sua decisão de não participar do estudo não afetará a sua assistência médica atual ou futura ou qualquer benefício que tenha recebido nesse local. O médico do estudo pode interromper a sua participação a qualquer momento, se decidir que é o melhor para o seu interesse. Ele também poderá fazer isso, se você não seguir as instruções para a realização do estudo.

Consentimento do Paciente

Li e entendi as informações procedentes descrevendo esse estudo e todas as minhas dúvidas em relação ao estudo e à minha participação nele foram respondidas satisfatoriamente. Dou livremente meu consentimento em participar do estudo até que decida pelo contrário. Eu entendo que serei comunicado, assim que a informação estiver disponível, sobre qualquer novo achado significativo registrado no decorrer deste estudo, que possa eventualmente influenciar meu desejo de continuar no estudo. Autorizo a liberação dos meus registros para os médicos do estudo e demais instituições autorizadas por ele. Assinando este termo de consentimento, concordo em participar desse estudo e não abro mão, na condição de participante de um estudo de pesquisa, de nenhum dos direitos legais que eu teria de outra forma. _____________________________ _____________________ ___/___/____

Nome do Paciente Assinatura do Paciente Data _____________________________ _______________________ ___/___/___

Nome da Testemunha Assinatura da Testemunha Data (letra de forma)

O paciente acima mencionado recebeu todas as informações sobre o estudo.

_____________________________ ________________________ ___/___/____ Nome do Investigador Assinatura do Investigador Data

(letra de forma)

95

95

PROTOCOLO PARA DVC

CADASTRO

NOME MATRÍCULA

DATA DO CADASTRO IDADE DATA NASCIMENTO SEXO

COR PROFISSÃO NACIONALIDADE/NATURAL

ENDEREÇO

BAIRRO CIDADE CEP

TEL 1 TEL 2 TEL 3

OBS. HISTÓRIA VASCULAR ATUAL (QP E HDA) ___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________________________

HISTÓRIA PATOLÓGICA PREGRESSA

1. ALERGIAS SIM NÃO 2. CIRURGIAS SIM NÃO 3. GESTA SIM NÃO 4. ABORTO SIM NÃO 5. FLEBITE SUP. SIM NÃO 6. TVP SIM NÃO 7. HAS SIM NÃO 8. CARDIOPATIA SIM NÃO 9. NEFROPATIA SIM NÃO 10. ICC SIM NÃO 11. HIPOTIREOIDISMO SIM NÃO

12. LINFANGITES/ ERISIPELAS SIM NÃO 13. DPOC SIM NÃO 14. OBESIDADE SIM NÃO 15. DIABETES SIM NÃO 16. SÍNDR. ISQ. CRÔNICA SIM NÃO 17. ARTRITE SIM NÃO 18. COLAGENOSES SIM NÃO 19. ENTORSES/ IMOBILIZAÇÕES SIM NÃO 20. TROMBOFILIAS SIM NÃO 21. OUTROS HPP (NEOPLASIA) SIM NÃO 22. HORMONIOTERAPIA SIM NÃO

OBSERVAÇÕES DA HPP:_________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________

HISTÓRIA FAMILIAR TROMBOFILIA SIM NÃO DIABETES SIM NÃO VARIZES SIM NÃO OUTROS SIM NÃO Obs. ___________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________ HISTÓRIA SOCIAL TABAGISMO SIM NÃO ___________________________________________________________

USO DE DROGAS SIM NÃO ____________________________________________________________

ETILISMO SIM NÃO ____________________________________________________________

EDUCAÇÃO: ANALFABETO 1O GRAU 2O GRAU SUPERIOR

OCUPAÇÃO: DO LAR APOSENTADO PROFISSÃO:______________________________

POSIÇÃO CONSTANTE NO TRABALHO: SENTADO ORTOSTASE N0 DE HORAS: ____ HISTÓRIA GINECOLÓGICA GESTA: PARA: CESÁREAS: PARTO NORMAL: ABORTOS:

DOR NOS MIS SIM NÃO

APARECIMENTO DE VARIZES SIM NÃO

EDEMA DE MIS SIM NÃO

TVP SIM NÃO

HISTÓRIA DA GESTAÇÃO

EVOLUÇÃO:

USO DE HORMÔNIOS: SIM NÃO NOME/TEMPO DE USO:

HISTÓRIA MENSTRUAL

AUMENTO DAS MAMAS SIM NÃO PIORA DOS SINTOMAS SIM NÃO

EDEMA DE MIS SIM NÃO PIORA DAS VARIZES SIM NÃO

MELHORA EM CLINOSTATISMO SIM NÃO DUM: MENOPAUSA

OBSERVAÇÕES:

97

97

TRATAMENTO CLÍNICO USO DE MEIAS NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE

TIPO DE MEIA: MÉDIA-COMPRESSÃO 3/4 MEIA-CALÇA

USO DE FLEBOTRÓPICOS NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE

NOME COMERCIAL:

EFEITO DOS FLEBOTRÓPICOS S/ EFEITO POUCA MELHORA MUITA MELHORA

ELEVAÇÃO DO MIS NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE CALÇOS NOS PÉS DA CAMA SIM NÃO

USO DE ATADURAS NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE

VISITA MÉDICA NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE

ESCLEROTERAPIA NUNCA ESPORADICAMENTE REGULARMENTE INÍCIO RECENTE

IMPRESSÃO:

JÁ FOI SUBMETIDO A CIRURGIA SIM NÃO CIRURGIA DE VARIZES (RESULTADO CIRÚRGICO) CIRURGIAS (NÚMERO/DATAS):

CIRURGIA (DATA/ANESTESIA/INDICAÇÃO)

ÚL

TIM

ASC

IRU

RG

IAS

CIRURGIA (DATA/ANESTESIA/INDICAÇÃO)

PARESTESIA

EDEMA

RE

SUL

TA

DO

S VARIZES RECIDIVADAS

DUPLEX-SCAN:_________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________

EXAME FÍSICO (VENOSO) Descrever o exame venoso de cada membro separadamente detalhando os ítens abaixo. Numerar e descrever cada ítem utilizando as palavras e siglas padronizadas sempre que possível.

ÍTENS

1. SAF. INTERNA

2. SAF. EXTERNA

3. COLATERAIS

4. PERFURANTES

5. MICROVARIZES

6. PIGMENTAÇÃO

7. EDEMA/LINFEDEMA

8. LIPODERMAT.

9. ÚLCERA

PADRONIZAÇÃO DA DESCRIÇÃO

LOCALIZAÇÃO =1/3 INF. 1/3 MED. 1/3 SUP. COXA/PERNA/PANTURRILHA/POPLÍTEA TRAJETO DE SAFENA FACE INTERNA/EXTERNA

ASPECTO Ñ PALPÁVEL - NORMAL – TENSA - INSUFICIENTE – VARICOSA - TROMBOSADA PEQUENA/MÉDIA/GRANDE CALIBRE TRAJETO DE SAFENA/ DIFUSAS PERNA/COXA

MICROVARIZES AGRUPADAS/DIFUSAS PERFURANTES LOCALIZAÇÃO

PIGMENTAÇÃO LEVE – MODERADA – ACENTUADA GRAU E LOCALIZAÇÃO

ÚLCERA NÚMERO – TEMPO – DOR LOCAL – CICATRIZ - TAMANHO

EDEMA SIM – NÃO EXTENSÃO CACIFO/DURO PERMANENTE/VESPERTINO

LIPODERMATOESCLEROSE SIM – NÃO LOCALIZADA/DIFUSA DOLOROSA CICATRICIAL

LINFEDEMA SIM – NÃO LOCALIZAÇÃO

________________________________________________________________________________

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RESUMO: ______________________________________________________________________

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________________________________________________________________________________

SCORE CLÍNICO MID

1ª V.

MIE

1ª V.

M I D

2ª V.

M I E

2ª V.

DOR 0=SEM DOR 1=MODERADA NÃO REQUER ANALGÉSICOS

2=SEVERA REQUER ANLAGÉSICOS

EDEMA 0 = NÃO TEM 1 = LEVE A MODERADO 2 = SEVERO

CLAUDICAÇÃO VENOSA 0 = NÃO 1 = LEVE A MODERADA 2 = SEVERA

PIGMENTAÇÃO 0 = NÃO TEM 1 = LOCALIZADA 2 = EXTENSA

LIPODERMATOSCLEROSE 0 = NÃO TEM 1 = LOCALIZADA 2 = EXTENSA

SCORE CLÍNICO TOTAL

AVALIADO POR: DATA: ___/___/___

CLASSIFICAÇÃO CEAP M I D M I E

C 1 – microvarizes

2 – varizes

3 – edema

4 – alt. Pele

5 – úlcera cicatrizada

6 – úlcera ativa

Assintomático Sintomático

1 – microvarizes

2 – varizes

3 – edema

4 – alt. Pele

5 – úlcera cicatrizada

6 – úlcera ativa

Assintomático Sintomático

E Congênito Primário Secundário Congênito Primário Secundário A Superficial Deep Perfurantes Superficial Deep Perfurantes P Refluxo Obstrução RO (ambas) Refluxo Obstrução RO (ambas) MID = MIE =

100

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO BIOMÉDICO - FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

LABORATÓRIO DE PESQUISA EM MICROCIRCULAÇÃO - DISCIPLINA DE ANGIOLOGIA /

DUPLEX SCAN COLORIDO-MAPEAMENTO VENOSO DOS MIS

DIÂMETROS VENOSOS EM MILÍMETROS BASAL E 28 DIAS APÓS

NOME:

ID:

Duplex

Perna Direita Perna Esquerda Alt. Base Âng. da Latitude Âng. da Base Alt. da Sonda

Alt. da Sonda Âng. da Altitude Alt. da Sonda Âng. da Altitude

10 EXAME

MID

L

MIE

L

diâmetros 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

poplítea

safena interna

Variz

20 EXAME

MID

L

MIE

L

diâmetros 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

poplítea

safena interna

Variz

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO CENTRO BIOMÉDICO - FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

LABORATÓRIO DE PESQUISA EM MICROCIRCULAÇÃO - DISCIPLINA DE ANGIOLOGIA /

DUPLEX SCAN COLORIDO-MAPEAMENTO VENOSO DOS MIS

DIÂMETROS VENOSOS EM MILÍMETROS BASAL E 28 DIAS APÓS

NOME:

ID:

Cytoscan 1º Exame

Perna Direita Perna Esquerda

Perímetros

10cm = 23cm = 32cm =

Perímetros

10cm = 23cm = 32cm =

Eixo X Ângulo Eixo X Ângulo

Eixo Y Profundidade (Z)

Eixo Y Profundidade (Z)

Tempo de Gravação:

Duplex 2º Exame

Perna Direita Perna Esquerda

Perímetros

10cm = 23cm = 32cm =

Perímetros

10cm = 23cm = 32cm =

Tempo de Gravação:

HEMATÓCRITO

1º:

Data:

2º:

Data:

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Regular Article

Use of microcirculatory parameters to evaluate clinical treatmentsof chronic venous disorder (CVD)

Carmen Lucia Lascasas-Porto, Ana Letícia M. Milhomens, Carlos Eduardo Virgini-Magalhães,Fabiano F.A. Fernandes, Fernando L. Sicuro, Eliete Bouskela ⁎Laboratory for Research in Microcirculation, Biomedical Center, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

a r t i c l e i n f o a b s t r a c t

Article history:Received 26 October 2007Revised 19 February 2008Accepted 20 February 2008Available online 15 March 2008

Objectives: To evaluate changes on cutaneous microangiopathy in chronic venous disorder (CVD) after use ofCirkan® [venotonic drug containing Ruscus aculeatus (plant extract), hesperidine methylchalcone (flavonoid)and vitamin C], elastic compression stockings (ECS) or no treatment for four weeks.

Patients and methods: Fifty-five female patients (85 legs), 25 to 57 years, with at least one limb classified asC2,s or C2,3,s (CEAP classification), were allocated consecutively, according to entrance order, in these threegroups. Ten healthy women age-matched were also investigated. Using orthogonal polarization spectraltechnique (noninvasive method), measurements of functional capillary density (FCD, number of capillarieswith flowing red blood cells/mm2), capillary morphology (CM, % of abnormal capillaries/mm2) and diameters(μm) of dermal papilla (DDP), capillary bulk (DCB) and capillary limb (CD) were obtained on the medialperimalleolar region and later analyzed using CapImage software.

Results and conclusions: CVD patients showed significant changes on CD and CM compared to healthysubjects in agreement with our previous findings (J Vasc Surg 43:1037–1044, 2006). On Cirkan®-treatedpatients, after 4 weeks, CD decreased on both limbs and CM improved on the left one, suggesting anamelioration of the chronic venous hypertension. No significant changes could be detected on other patientgroups. These results confirm the existence of microcirculatory dysfunction in early stages of CVD, probablydue to post-capillary hypertension, and further support the venotonic action of Cirkan®.

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Keywords:Cutaneous microcirculatory changesChronic venous disorderOrthogonal polarized spectral imagingCytoscanCapillary loop diameterCapillary morphology

Introduction

Chronic venous disorder (CVD) is a multifactorial pathology withimportant impact on quality of life (Porter and Moneta, 1995), leadingto chronic disabling symptoms andwork incapacity. When chronicallysustained, venous hypertension results in edema, vasodilation,proliferation of capillaries and venules, leakage of fibrinogen, anddecreased fibrinolytic activity that finally damage the surroundingtissues until ulceration (De Backer, 1997).

Microcirculatory impairment elicited by chronic venous hyperten-sion is one of earliest symptoms of CVD, frequently associatedwith theseverity of the disease (Katsenis, 2005). Cutaneous capillaries becomeprogressively enlarged and tortuous forming bulks or skeins, describedin the literature as “glomerulus like” ones (Fagrell, 1981; Jünger et al.,2000). Swollen endothelial cells with enlarged inter-endothelialspaces make the capillary lumen irregular (Cheatle et al., 1991) andcause an increase on macromolecular permeability with plasma, red

blood cells and fibrinogen leakage that could impair nutrient exchange(Burnand et al., 1982; Cheatle et al., 1991). Sustained venous stasis andhypertension lead to chronic inflammation of the capillary bed andsurrounding tissues (Schmid-Shöenbein et al., 2001) and edemaformation (Ågren et al., 2000). Reduction of capillary density couldcause trophic disorders and leg ulceration (Nicolaides, 2000).

In spite of the knowledge about the existence of microcirculatorychanges in CVD, its importance in the severity and progression of thedisease is notwell defined (Schmid-Shöenbein et al., 2001) and clinicalpractice still uses only the CEAP classification, proposed in 1994, basedon Clinical, Etiological, Anatomical and Physiopathological criteria(Table 1) (Eriksson et al., 1995). Our previous work (Virgini-Magalhãeset al., 2006) analyzed microcirculatory changes following the progres-sion of CVD, as proposed by the CEAP classification and concluded thattwo parameters seemed more important to identify the differencesbetween patients and controls: capillary morphology and capillarydiameter.

Several methods can be used to visualize directly or indirectly themicrocirculation (Nicolaides, 2000) like Laser Doppler flowmetry(Mayrovitz and Larsen, 1994), cutaneous pO2 measurements (Stückeret al., 2000), videocapillaroscopy (Fagrell and Intaglietta, 1997; Inta-glietta, 2000) and plethysmography (Owens et al., 2000). The Cytoscan(Cytoscan®, Cytometrics Inc, Philadelphia, PA, USA), a transportable

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⁎ Corresponding author. Laboratório de Pesquisas em Microcirculação, PavilhãoReitor Haroldo Lisboa da Cunha, térreo, Universidade do Estado do Rio de Jaaneiro, RuaSão Francisco Xavier, 524, 20550-013-Rio de Janeiro—RJ, Brazil. Fax: +55 21 2587 7760.

E-mail addresses: [email protected] (C.L. Lascasas-Porto),[email protected] (E. Bouskela).

0026-2862/$ – see front matter © 2008 Elsevier Inc. All rights reserved.doi:10.1016/j.mvr.2008.02.002

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intravital microscope, based on orthogonal polarization spectral (OPS)imaging technique allows noninvasive observation of the microcircula-tion in all tissue surfaces (Groner et al., 1999) in both man and animals.The possibility of having noninvasive images in situ is the advantage ofthis method compared to conventional videocapillaroscopy (Langeret al., 2002). With this technique, it is possible to evaluate micro-circulatory changes on themedial perimalleolar area, a region known asgaiter zone, where stasis ulcer in patients with CVD commonly appears(Ågren et al., 2000).

The gold standard clinical treatment for CVD today is elastocompres-sion, represented mainly by elastic compression stockings (ECS)(Partsch, 2002), but patients do not show good compliance to it forlong treatment periods. Venotonic drugs are also used although notwellrecognized by the medical community and Cirkan® [combination ofRuscus aculeatus (plant extract), hesperidinemethylchalcone (flavonoid)and vitamin C] is one of them. In dogs, this extract, in concentrations≥3×10−5 g/ml, elicited contraction of isolated saphenous vein (Marcelonet al., 1983), in healthy volunteers it decreased venous capacity in 10%,2 h after ingestion (Rudofsky, 1989) and in patients with CVD itmaintained constant venous tone and improved venous emptying,unlike placebo-treated ones (Lozes and Boccalon, 1984).

The objective of our work was to evaluate changes on cutaneousmicroangiopathy on female patients with at least one leg classified asC2,s or C2,3,s (according to CEAP classification) after the use of

Cirkan®, ECS or no treatment for four weeks. Microcirculatory imagesof the medial perimalleolar region on these patients were obtained byorthogonal polarization spectral technique (noninvasive method)analyzed with CapImage software.

Patients and methods

Fifty-five symptomatic female patients, age range 25 to 57 years, 42.3±8.7 years(mean±SD) with at least one limb classified as C2,s or C2,3,s, according to CEAPclassification (85 limbs), selected from the outpatient clinic were allocated consecu-tively, according to entrance order, in 3 groups, in this order: Cirkan®, elastic com-pression stockings (ECS) and control (no treatment). Ten healthy women, 41.8±5.2 years, were also investigated. All individuals signed a written consent form andwere evaluated through a research protocol approved by the Ethics Committee of theUniversity Hospital from the State University of Rio de Janeiro (UERJ). Patients camefrom the Venous Disease Ambulatory of the Medical School at UERJ and from RioImagem Color Doppler School. The study was conducted only with women becausethey have more complains of pain and are exposed to risk factors such as pregnanciesand hormones among others that increase chances of having varices. Main exclusioncriteria were arterial ischemic disease with supramalleolar Doppler index lower than0.8, diabetes mellitus, pregnancy, use of venotonic drugs and/or diuretics or otherdiseases that could lead to edema or local inflammation. The ankle/brachial index (ABI)was obtained according to recommendations of the American Diabetes and HeartAssociations (Orchad and Strandness, 1993). After 10 min of rest in supine position,systolic pressures on right arm, right leg, left arm and left leg were measured, in thissequence for every single patient, using a hand-held ultrasound Doppler device at 5 to10 MHz and the same pressure cuff for both upper and lower limbs. The highestpressure between dorsalis pedis and posterior tibial arteries was chosen for each legand divided by the highest pressure between the two arms. Ratios≤0.8, ≥1.3 orpressures higher than 300 mmHg were considered abnormal and led to patientexclusion.

Patients were examined twice, at inclusion and after 28±2 days. This time intervalwas chosen to account for hormonal changes during the menstrual cycle for pre-menopausal women allowing the examination to happen in the same hormonal phase.

Table 1Summary of CEAP classification

Revision of CEAP: summary

Clinical classificationC0: no visible or palpable signs of venous diseaseC1: telangiectasies or reticular veinsC2: varicose veinsC3: edemaC4a: pigmentation or eczemaC4b: lipodermatosclerosis or atrophie blancheC5: healed venous ulcerC6: active venous ulcer

S: symptomatic, including ache, pain, tightness, skin irritation, heaviness,and muscle cramps, and other complaints attributable to venous dysfunctionA: asymptomatic

Etiologic classificationEc: congenitalEp: primaryEs: secondary (postthrombotic)En: no venous cause identified

Anatomic classificationAs: superficial veinsAp: perforator veinsAd: deep veinsAn: no venous location identified

Pathophysiologic classificationBasic CEAPPr: refluxPo: obstructionPr,o: reflux and obstructionPn: no venous pathophysiology identifiable

Level of investigationLevel I: office visit, with history and clinical examination, which may include use of ahand-held Doppler scanner.Level II: noninvasive vascular laboratory testing, which now routinely includes duplexcolor scanning, with some plethysmographic method added as desired.Level III: invasive investigations or more complex imaging studies, including ascendingand descending venography, venous pressure measurements, computed tomography(CT), venous helical scanning, or magnetic resonance imaging (MRI).The level of investigation (L) should be added to the classification.(Eklöf et al., 2004)

Fig. 1.Device used to position the foot for data acquisition. Values obtained on X, Yand Zaxes were noted to allow the observer to return to the same position next patient visit.

Fig. 2. The Cytoscan probe positioned on the medial perimalleolar region fixed with arobot arm for data acquisition.

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The group treated with Cirkan® (40 mg of the root extract of Ruscus aculeatus + 100 mgof the flavonoid hesperidine methylchalcone + 200 mg of vitamin C per pill) took 4 pillsper day, being 2 after lunch and 2 after dinner. ECS group used Venosan comfortlinecalf-length stockings, with pressure of 30–40 mmHg. The study began with 60 patients(20 in each group) but five of them did not complete it. Two in the no-treatment groupdid not show up for the second visit, one in the ECS group forgot to take the elasticcompression stockings on the day of the exam and two in the Cirkan® group broughtback, in the second visit, more than twice the expected number of pills, clearly showingnon-compliance to the treatment. For the ECS group, compliance was checked twice tofour times aweek by telephone call to the patient directly, made by the doctor in charge.Since the study was performed on a short period of time (28±2 days), we do not believethat it was a major problem.

Microcirculatory parameters

With the foot in a device (Fig. 1), a rectangular area of 7.5 cm2 (3.0 cmwide×2.5 cmhigh), made as a plastic mask divided into 10 small windows of the size of the Cytoscanprobe, was placed immediately above the medial malleolus by using the X–Y–Zpositioning system built-in the platform. Each window provided one mean value for

each microcirculatory parameter evaluated (Ågren et al., 2000). An electromechanicaldevicewas developed to hold and position the Cytoscan probe always on the same place(Fig. 2).

Each field was recorded for 30 s in S-VHS format with a Philips VR999videorecorder (São Paulo, SP, Brazil). CapImage (Klyscz et al., 1997) software waschosen to evaluate the microcirculatory parameters of functional capillary density(FCD), number of capillaries with flowing red blood cell/mm2, to evaluate tissueperfusion; the diameter of dermal papilla (DDP) in µm to quantify the onset of edema,the largest diameter of the capillary bulk (DCB) in µm to assess its degree of change,capillary limb diameter (CD) in µm to evaluate diameter changes, and capillarymorphology (CM), the percentage of abnormal capillaries in the total number ofcapillaries observed in each field (Figs. 3 and 4).

The CapImage software reads the S-VHS videotape through a video capture cardand produces a semi-automatic assessment of microcirculatory parameters where theuser draws lines and curves with the mouse representing diameters or FCD, and theprogram gives the results. Capillary morphology was not calculated by the system: theresearcher looks at the microcirculatory images, through CapImage, and writes his orher observations. The capillary was counted as abnormal when it showed more thantwo crossings in the hairpin pattern; one or two crossings is considered normal (Gibsonet al., 1956) (Figs. 3 and 4). To keep high accuracy in measuring dilated and tortuouscapillaries in the groups investigated, no scale was used to quantify the deviation fromthe normal pattern.

Research protocol

Evaluation of patients included a clinical history, a physical examination, Color flowduplex ultrasound exams (HDI 5000, Philips, Bothell, WA, USA) of both limbs, andCytoscan examinations.

Before the Cytoscan examination was conducted, all subjects were acclimatized for30 min in a room kept at 25±1 °C. Patients using ECS took them off upon arrival, in thisroom, i.e., 30 min before the exam. The same temperature was kept in the examinationroom. All individuals were evaluated in the standing position. The motorized robot armwas used to gently place the Cytoscan probe perpendicularly over the skin to avoidoperator trembling and excessive skin pressure, which would modify capillary bloodflow (Fig. 2). All ten fields were saved into S-VHS format and read by the same person,who was not aware of the CEAP classification or the treatment of the subject underanalysis.

The reproducibility of each parameter was tested in five healthy subjects (10 lowerlimbs) and five patients (10 lower limbs) randomly chosen. FCD, CM, DDP, DCB and DCwere examined three times by the same examiner on different days. The measurementsobtained were compared in terms of means±standard deviations (SD), and percentageof variability was calculated separately for each parameter.

Results are presented as mean±SD, unless otherwise noted. Statistical differenceswithin a group were determined by Wilcoxon test and between groups by Kruskal–Wallis test. The decision to use non-parametric tests was based on problems of sampledistribution (skewness and kurtosis) probably due to the small number of patients ineach group. These considerations also led us to consider significant only p values≤0.01.

Fig. 3. Microcirculatory image showing the evaluated microcirculatory parameters in ahealthy control subject: (1) functional capillary density (FCD), number of capillaries withflowing red blood cells/mm2, numbered from 1 to 8 in the biggest panel, on the left;(2) diameter of dermal papilla (DDP) in µm; (3) the largest diameter of the capillary bulk(DCB), in µm; (4) capillary limb diameter (CD), in µm and (5) capillarymorphology (CM).

Fig. 4. Microcirculatory image showing the evaluated microcirculatory parameters in a C2,3,s patient: (1) functional capillary density (FCD), number of capillaries with flowing redblood cells/mm2, numbered from 1 to 12 in the biggest panel, on the left; (2) diameter of dermal papilla (DDP) in µm; (3) the largest diameter of the capillary bulk (DCB), in µm;(4) capillary limb diameter (CD), in µm and (5) capillary morphology (CM).

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The Wilcoxon and Kruskal–Wallis tests were used because they are more robust thanANOVA, which might be affected by observed deviations of the normal distribution.

Results

Reproducibility of each studied parameter showedb20% variability,which is acceptable due to normal expected variation of the mea-surements. All means and standard deviations obtained were com-patible with the literature (Virgini-Magalhães et al., 2006; Hasselbachet al., 1986).

In the control group investigated (20 limbs), values obtained forinvestigated microcirculatory parameters were FCD 20.6±4.8 capil-laries/mm2; DDP 110.5±11.8 µm; DCB 54.6±5.7 µm; CD 6.3±0.9 µmand CM 3.8±4.2% (Fig. 3).

Baseline characteristics of each group:

1. no-treatment group: 18 patients (36 limbs); 45.7±8.0 years; familyhistory of CVD reported by all patients; 3.9±1.7 pregnancies; 24%smokers; 1 case of deep venous thrombosis (DVT); 3 cases ofsaphenectomy; 17 limbs C2,3,s, 11 C2,s, 2 C5,s, 2 C4,s, 2 C1,s and 2C0,a within this group.

2. Cirkan®-treated group: 18 patients (36 limbs); 40.3±8.5 years;family history of CVD reported by all patients; 3.7±1.8 pregnancies;

28% smokers; 1 case of DVT; 1 case of saphenectomy; 20 limbs C2,3,s, 9 C2,s, 2 C4,s, 3 C1,s and 2 C0,a within this group.

3. ECS-treated group: 19 patients (38 limbs); 41.5±8.3 years; familyhistory of CVD reported by all patients; 3.7±1.4 pregnancies; 25%smokers; 2 cases of DVT; 2 cases of saphenectomy; 18 limbs C2,3,s,10 C2,s, 4 C4,s, 4 C1,s and 2 C0,a within this group.

Deep vein thrombosis was seen in 4 patients (4 limbs), but theselimbs were classified as C4, not included in the present investigation.

Table 2 lists the behavior of evaluated microcirculatory parametersbefore and after 4 weeks of no-, Cirkan®- or ECS-treatment. Capillarymorphology and capillary limb diameter were significantly differentfrom healthy subjects. Diameters of the capillary bulk, measuring thesize of the skein in which the hairpin was transformed and of thedermal papilla, the smallest functional unit as well as the functionalcapillary density, representing tissue perfusion were not significantlymodified in these patients compared to control subjects (Figs. 3 and 4).

No significant differences could be detected on any evaluatedmicrocirculatory parameter for ECS- and no-treatment groupscomparing them at the onset of treatment and four weeks later(Table 2). For the Cirkan® group, on the other hand, a significantdecrease on capillary limb diameter on both limbs (right leg, pb0.001and left one, pb0.01) (Fig. 5) and a significant improvement ofcapillary morphology on the left leg (pb0.01) were found.

Discussion

Due to the complexity of CVD, the CEAP classificationwas elaboratedby an International Committee in 1994 and slightly modified by Ad HocCommittees taking into account several aspects of the venous pathology(Cornu-Thénard et al.,1999; Eklöf et al., 2004; Eriksson et al., 1995) suchas Clinical evaluation (C), Etiology (E), Anatomical findings (A) andPhysiopathology (P) (Table 1). It is, however, difficult to categorizepatients in daily clinical practice using this method (Darke and Ruckley,1996) and almost impossible to evaluate changes with clinicaltreatments. After 1994, the CEAP classification became more and moreused and today it is considered the standard one for venous disease(Eklöf et al., 2004; Kistner, 1996; Moneta, 2003), but it is not very usefulto predict its evolution (Kakkos et al., 2003;Meissner et al., 2002). Itmayimprove when more knowledge about the physiopathology of CVDbecomes available (Carpentier et al., 2003).

The transport and exchange of nutrients and waste products ofmetabolism is the principal function of tissue microcirculation, aphenomenon that takes place primarily at the capillary level (Fagrell

Table 2Microcirculatory parameters in studied patients according to treatment

Groups No treatment p ECS p Cirkan® p

Before After Before After Before After

RDDP (μm) 119.5 121.3 ns 131.0 129.6 ns 130.7 129.0 nsRDCB (μm) 61.9 60.9 ns 69.7 74.6 ns 68.5 69.0 nsRCD (μm) 7.6 7.5 ns 7.7 7.6 ns 7.9 7.4 0.001RFCD (cap/mm2) 19.8 18.4 ns 19.1 20.0 ns 20.9 20.7 nsRCM (%) 11.0 6.4 ns 16.2 10.6 ns 10.0 9.8 nsLDDP (μm) 126.1 125.6 ns 128.5 134.2 ns 130.9 132.5 nsLDCB (μm) 67.5 66.9 ns 66.3 69.9 ns 68.1 68.4 nsLCD (μm) 7.8 7.5 ns 7.9 7.7 ns 8.0 7.5 0.01LFCD (cap/mm2) 19.1 17.3 ns 19.0 19.0 ns 20.2 20.3 nsLCM (%) 14.2 10.0 ns 9.1 6.9 ns 10 6.3 0.01

The number of analyzed limbs per groupwas 28 (non-treatment group); 28 (ECS group)and 29 (Cirkan® group).DDP, diameter of dermal papilla (to quantify edema); DCB, diameter of capillary bulk (toassess the degree of change); CD, capillary limb diameter (to evaluate enlargement);FCD, functional capillary density (to evaluate tissue perfusion) and CM, capillarymorphology (% of abnormal capillaries).

Fig. 5. Changes in capillary diameter (µm) observed in the three groups of patients subjected to no-, ECS- and Cirkan®-treatment for 4 weeks. L = left leg; R = right leg; b = beforetreatment; a = after treatment and n = number of limbs.



et al., 1999). Patients with chronic venous disorder develop highambulatory pressure in the subcutaneous veins of the lower leg(Arnoldi and Linderholm, 1968). This high pressure is transmitted tothe skin microcirculation causing enlargement and tortuosity of thesuperficial skin capillaries, especially in areas over insufficientperforators (Fagrell, 1981; Jünger et al., 2000). The barrier functionof the capillary wall is impaired and, as consequence, edemacontaining fibrin, proteins and polysaccharides is formed (Fagrell,1981). In spite of these well accepted changes on cutaneousmicrocirculation that occur in CVD, very few studies have attemptedto look into themicroangiopathy in a systematic way and our previouswork is one of them (Virgini-Magalhães et al., 2006). The scarcity ofdata regarding microcirculatory changes in CVD probably reflectstechnical difficulties. In our previous work, also using orthogonalpolarization spectral (OPS) imaging, capillary diameter was the firstmicrocirculatory parameter to change, already at C2 and this findingcould be confirmed in the present investigation.

The use of OPS imaging to observe the microcirculation has beenvalidated by several papers (Laemmel et al., 2000; Harris et al., 2000a,b)comparing it to intravital microscopy, considered as the gold standardfor microcirculatory studies, in experimental animals (Langer et al.,2002; Klitzman et al., 2000; Pathernik et al., 2002) and humans(Mathura et al., 2001). The twomethods seemed equivalent and capableto give similar results concerning functional capillary density, diametersand flow measurements (Harris et al., 2000a,b; Langer et al., 2002;Mathura et al., 2001). The analysis of the microcirculation by OPS couldbe helpful to complement the CEAP classification.

Reports in the literature about microangiopathy in CVD patientsusually describe qualitative changes (Bollinger et al., 1997; Cesaroneet al., 2002; Sansilvestri-Morel et al., 2001) and very few quantitativeattempts have been reported (Jünger et al., 2000; Virgini-Magalhãeset al., 2006). It has been suggested that the microangiopathy precedescutaneous trophic alterations, but even in areas of normal skin, itseemed possible to identify morphological alterations in capillaries ofCVD patients (Jünger et al., 2000). Morphological changes of capil-laries have been considered as a good parameter to evaluate thesepatients by Howlader and Smith (2003) that also tried to quantify andcorrelate morphological alterations to the clinical severity of thedisease. Figs. 3 and 4 illustrate differences between healthy controlsand a C2,3,s patient. The striking difference on capillary morphologybetween these two figures should be noted. Capillary bulk diameterincreased gradually with the evolution of CVD but only severe stagesof the disease showed significant differences on this parameter.Dermal papilla diameter (DDP) tended to increase when the capillaryinside it became tortuous (Virgini-Magalhães et al., 2006). Accordingto Fagrell (1981), the initial increase in DDP was due to changes incapillary–tissue exchange and could indicate a pre-clinical edema andthe beginning of an inflammatory process. No significant changes inthese parameters could be detected on any of investigated patientgroup.

Increased capillary diameter indicated that observed capillaries aredistensible and their enlargement is most probably elicited by thechronic venous hypertension. The distensibility characteristic of largearteries (Bergel, 1961), large veins (Johnson and Intaglietta, 1983),arterioles (Baez et al., 1960; Wesley et al., 1975) and venules(Gaehtgens and Uekermann, 1971) has been established, but changesin capillary diameter are a controversial issue in the literature. Someauthors have considered capillaries as quite indistensible (Baez et al.,1960) and others (Bouskela and Wiederhielm, 1989) have reported oncapillary diameter increase provoked by pressure changes and eventhe existence of a distensibility gradient, being the arteriolar sidemoredistensible than the venular one. According to Baez and co-workers(1960), the diameter of capillaries did not increase when capillarypressure was changed from the critical closing pressure to 90 mmHg.Levick and Michel (1977) also made similar observations. In contra-dictionwith these findings, Smaje and co-workers (1980) demonstrated

that capillaries expanded and recoiled during systole and diastole andSwayne and co-workers (1989) reported a 24.5% diameter increasewhen the intraluminal pressure was increased from 3 to 40 mmHg.Baldwin and Gore (1989) reported that all capillaries studied in the frogmesentery were distensible in the pressure range from 5 to 80 mmHg,but its distensibility decreased with increasing pressure. Davis (1988)and Bouskela and Wiederhielm (1989), using the bat wing preparationand the box technique developed by Wiederhielm and co-workers(1979), where arterial inflow and venous outflow pressures to the wingwere elevated by increasing the pressure around the body of the animalfrom0 to 100mmHg, reported on significant dilatation of the capillariesstudied.

Until today venotonic drugs are not very well recognized in clinicalpractice. Based on these premises, a noninvasive test to quantify theevolution of microangiopathy with their use could be helpful toevaluate their effects. Treatment with Cirkan® during 4 weeksprobably decreased venous pressure and consequently decreasedthe amount of pressure propagated retrogradely from the venoussystem, acted on the venular tonus (Bouskela et al., 1993, 1994) thuspreventing or attenuating capillary diameter increase on both limbs.Apparently, the left limb is more exposed to venous hypertension,probably through the May-Thurner syndrome (Boyd, 2004) and, assuch, this limb was the one that showed more benefits with thetreatment, i.e., a decrease in capillary diameter and an improvementof capillary morphology. It should, however, be taken into accountthat, since the morphological change was observed only on the left legand the standard deviation is rather high for this parameter, a biggergroup of patients is needed to confirm or not this finding.

Despite decades of successful use of ECS as the primary method oftreatment of lower extremity CVD, the mechanism of benefit ofcompression therapy remains not completely understood. Severalstudies have attempted to show alterations in venous hemodynamicsand reported inconclusive results (Christopoulos et al.,1987;Mayberryet al., 1991). The skin and subcutaneous tissues are the final targetorgans in CVD and venous ulceration (Nehler et al., 1993). In thesetissues, the microcirculation has additional functions such as thermo-regulation that implies regulation of blood distribution and control ofitsflowpartitionbetween functional and/or anatomical compartmentssuch as shunts or thoroughfare channels (Fagrell et al., 1999). Ourfindings with ECS support only partially the results of Nehler and co-workers (1993) on CVD patients using ECS. These authors have shownan increase on subcutaneous pressure on all patients investigated andconcluded that this pressure increase may promote a more efficientabsorption of perimalleolar extracellular fluid. Since we did not findany significant change on CD in ECS group, it is possible that suchpressure increment could also empty thoroughfare channels whereblood is normallymaintained due to lower hydraulic resistance. On theother hand, lack of changes on DDP, that indicates pre-clinical edema(Fagrell, 1981) in this group of patients does not support the reportedincrease on absorption of perimalleolar extracellular fluid.

In conclusion, it was possible to quantify the microangiopathyusing OPS imaging and compare the microcirculatory changes in CVDpatients with healthy controls confirming our previous findings thatcapillary limb diameter and morphology are the best parameters toidentify the differences between patients and controls in early stagesof CVD, namely C2 and C2,3 (Virgini-Magalhães et al., 2006). Theresults obtainedwith 3 groups of CVD patients, no-, Cirkan®- and ECS-treatment for 4weeks further support the venotonic action of Cirkan®.No significant changes on microcirculatory dysfunction could be de-tected in other patient groups during this period.

Acknowledgments

The authors are thankful to Pierre Fabre Laboratories, Venosan®

and Philips for donating medicament, elastic compression stockingsand lending the Color flow duplex ultrasound machine, respectively.



This study was supported by grants from the National ResearchCouncil [CNPq 52 1850/96-7 (NV)] and from the Research SupportingAgency of Rio de Janeiro State (FAPERJ E-26/150.141/99 and E-26/170.522/00).

Preliminary results were presented during the XXIWorld Congressof the International Union of Angiology, Rome, 2004.

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