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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
INSTITUTO DE QUÍMICA
Derivados Aromáticos de Selênio e Telúrio. Aplicação da Biocatálise na Preparação de Selenetos e Teluretos
Aromáticos Enantiomericamente Enriquecidos.
Álvaro Takeo Omori
Tese de Doutorado
Orientador: Prof. Dr. João Valdir Comasseto
São Paulo
2005
1
Índice
Abreviações .................................................................................................................................................4 Resumo ........................................................................................................................................................5 Abstract .......................................................................................................................................................8 1 CAPÍTULO 1 – INTRODUÇÃO...................................................................................................12
1.1 Métodos de preparação de compostos aromáticos contendo átomos de selênio ou telúrio. ....13 1.1.1 Orto-metalação ..............................................................................................................19 1.1.2 Troca metal-halogênio ...................................................................................................22 1.1.3 teluretos aromáticos a partir de Tricloretos de Ariltelúrio .............................................23 1.1.4 Preparação de calcogenetos usando sais de diazônio e nucleófilos de selênio e telúrio 24
1.2 Aplicações de teluretos e selenetos aromáticos .......................................................................26 1.2.1 Selenetos e teluretos aromáticos aquirais.......................................................................26 1.2.2 Selenetos e teluretos aromáticos contendo grupos quirais .............................................29
1.3 Biocatálise em síntese orgânica...............................................................................................36 1.3.1 Definições de termos usados em transformações com microrganismos ........................39 1.3.2 Fontes de enzimas e manipulação..................................................................................40 1.3.3 Vantagens e desvantagens de usar biocatalisadores.......................................................45 1.3.4 Mecanismos de reação biocatalisadas............................................................................46 1.3.5 Levantamento bibliográfico sobre biotransformações envolvendo compostos de Selênio e Telúrio............................................................................................................................................ 51
2 CAPÍTULO 2 - PREPARAÇÃO DE SELENETOS E TELURETOS AROMÁTICOS .........56
2.1 Orto-metalação........................................................................................................................57 2.2 Troca metal-halogênio.............................................................................................................61 2.3 Reação de tetracloreto de telúrio com compostos aromáticos ativados na ausência de solvente..................................................................................................................................................64 2.4 Preparação de teluretos e selenetos arílicos pela reação entre cloretos de aril-diazônio substituídos e disselenetos e diteluretos orgânicos. ...............................................................................68 2.5 Conclusão ................................................................................................................................76
3 CAPÍTULO 3 - APLICAÇÃO SINTÉTICA DOS TELURETOS AROMÁTICOS .................77
3.1 Reações de acoplamento envolvendo o telureto 3f..................................................................78 3.2 Oxidação do telureto 3f ...........................................................................................................80 3.3 Troca telúrio-lítio ....................................................................................................................83 3.4 Conclusão ................................................................................................................................85
4 CAPÍTULO 4 - REAÇÕES BIOCATALISADAS DE SUBSTRATOS SEM SELÊNIO OU TELÚRIO .................................................................................................................................................86
4.1 Resoluções enzimáticas ...........................................................................................................87 4.1.1 Resolução de feniletanóis substituídos ..........................................................................87
4.2 Redução biocatalítica de cetonas pró-quirais ..........................................................................89 4.2.1 Reduções com células íntegras de fungos......................................................................90 4.2.2 redução de acetofenonas com raízes de plantas .............................................................97
4.3 Desracemização de feniletanóis ............................................................................................102 4.4 Conclusão ..............................................................................................................................107
5 CAPÍTULO 5 – REAÇÕES BIOCATALISADAS DE SUBSTRATOS CONTENDO SELÊNIO E TELÚRIO .........................................................................................................................108
5.1 Redução de organosselenoacetofenonas................................................................................109 5.1.1 Células inteiras de fungos ............................................................................................109 5.1.2 Biotransformações de selenoacetofenonas usando fermento de pão como biocatalisador.. ................................................................................................................................113 5.1.3 Redução de selenoacetofenonas usando partes de cenoura como biocatalisador.........115
5.2 Desracemização de organocalcogeno- -metibenzil álcoois usando fungos .........................118 5.3 Resoluções enzimáticas de organocalcogeno feniletanóis.....................................................121
5.3.1 Resolução de organosseleno feniletanóis utilizando fungos ........................................121 5.3.2 Resolução de organocalcogeno feniltanóis usando enzimas imobilizadas (Novozyme 435)............. ....................................................................................................................................123
2
5.3.3 Resolução enzimática de teluretos aromáticos.............................................................127 5.4 Atribuição da configuração absoluta dos calcogenetos aromáticos.......................................128 5.5 Inatividade das orto-organosselenoacetofenonas frente à redução enzimática .....................129 5.6 Conclusão ..............................................................................................................................131
6 CAPÍTULO 6 – PARTE EXPERIMENTAL .............................................................................132
6.1 Introdução..............................................................................................................................133 6.2 Preparação dos materiais de partida / padrões racêmicos......................................................135
6.2.1 Feniletanóis substituídos racêmicos.............................................................................135 6.2.2 Acetatos de ariletila racêmicos ....................................................................................136 6.2.3 Preparação dos acetais 6a, 6c, 6f e 6g40 .......................................................................138
6.3 Compostos orgânicos contendo Selênio ou Telúrio ..............................................................139 6.3.1 Tetracloreto de Telúrio5 ...............................................................................................139 6.3.2 Ditelureto de dibutila5 ..................................................................................................141 6.3.3 Diseleneto de difenila ..................................................................................................141 6.3.4 Preparação dos disselenetos 2a-c via orto-metalação ..................................................142 6.3.5 Preparação dos selenetos de aril butila por redução dos correspondentes disselenetos seguida de alquilação. .....................................................................................................................144 6.3.6 Preparação dos calcogenetos de aril alquila via ortometalação do feniletanol.............145 6.3.7 Preparação das organosselenoacetofenonas e da metilteluroacetofenona (7g) a partir dos acetais das o,m,p bromoacetofenonas .............................................................................................148 6.3.8 Preparação dos acetatos dos organosselenoálcoois 4a-c..............................................151 6.3.9 Preparação dos organosseleno feniletanóis racêmicos 3i-l ..........................................153 6.3.10 Preparação dos tricloretos de aril telúrio na ausência de solventes..............................155 6.3.11 Preparação dos teluretos de aril butila 9a-i via tricloretos de aril telúrio.....................156 6.3.12 Preparação de teluretos de aril butila por reação de ditelureto de dibutila com cloretos de aril diazônio................................................................................................................................161
6.4 Aplicações sintéticas dos calcogenetos aromáticos...............................................................165 6.4.1 Acoplamentos do telureto 3f com alcinos terminais ....................................................165 6.4.2 Troca Telúrio-Lítio dos teluretos aromáticos seguida da captura com benzaldeído ....167
6.5 Reações biocatalisadas ..........................................................................................................170 6.5.1 Reações com enzimas imobilizadas.............................................................................170 6.5.2 Reações de redução de selenoacetofenonas com fermento de pão...............................171 6.5.3 Reações de redução de acetofenonas com células inteiras de fungos ..........................172 6.5.4 Reações de redução de acetofenonas com partes de plantas* ......................................173
7 BIBLIOGRAFIA ..........................................................................................................................175 8 ESPECTROS SELECIONADOS..................................................................................................180
Curriculum Vitae..............................................................................................................................221
3
Índice de Figuras
Figura 1.1 - Algumas rotas sintéticas para obtenção de teluretos de alquil arila ........................................14 Figura 1.2 - Algumas rotas sintéticas para obtenção de selenetos de alquil arila .......................................16 Figura 1.3 - Reações utilizadas para obtenção de calcogenetos substituídos. ............................................18 Figura 1.4 - Estrutura regular tetraédrica do n-BuLi e a sua coordenação com TMEDA. .........................19 Figura 1.5 - Selenetos e teluretos preparados por orto-metalação..............................................................21 Figura 1.6 - Selenetos e teluretos preparados por reação de troca metal-halogênio ...................................22 Figura 1.7 - (A) Aplicação de nucleófilos de selênio quirais na abertura de epóxidos...............................30 Figura 1.8 ...................................................................................................................................................33 Figura 1.9 - Complexos diastereoméricos Te*- substrato ..........................................................................34 Figura 1.10 - Preços (em dólares) da acetofenona e dos enantiômeros do 1-feniletanol ............................35 Figura 1.11 - Diferenças de atividades entre isômeros ópticos de alguns compostos orgânicos ................36 Figura 1.12 - Efeito de um catalisador químico (A) e de uma enzima (B) na energia de ativação.............37 Figura 1.13 - Características da Biocatálise ...............................................................................................38 Figura 1.14 Ilustração de fermentação e biotransformação com microrganismos......................................40 Figura 1.15 - Fontes de biocatalisadores naturais mais utilizados..............................................................41 Figura 1.16 - Procedimento de reação biocatalítica com microrganismos inteiros ....................................42 Figura 1.17 - Procedimento experimental de uma reação biocatalisada por pedaços de cenoura. .............44 Figura 1.18 - Mecanismo de redução de cetona por desidrogenase e estrutura do NADH ........................47 Figura 1.19 - Quatro vias possíveis (E1-E4) de transferência do hidreto do NADH à cetona pró-quiral...48 Figura 1.20 - Diagrama de energia de uma reação enantiosseletiva catalisada por enzima .......................49 Figura 1.21 - Efeito do solvente (A) e do suporte usado na imobilização da PSL (B) na resolução do
(R,S)-1-fenilselanil-propano-2-ol. .....................................................................................................54 Figura 2.1 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo p-cloroanilina de ditelureto de dibutila 71 Figura 2.2 - Espectro MS/MS do fragmento 12 (m/z = 408,9)...................................................................72 Figura 2.3 - Espectro MS/MS do fragmento 13 (m/z = 482,9)...................................................................72 Figura 2.4 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo anilina e ditelureto de dibutila..............73 Figura 2.5 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo anilina e ditelureto de difenila..............73 Figura 3.1 - Dois estereoisômeros do oxatelurol 18 a partir do telureto (R)-(+)-3f ...................................81 Figura 3.2 - Espectro de RMN 125Te do oxateluróis 18 ..............................................................................82 Figura 3.3 - Projeção de ORTEP do diastereoisômero (R,STe)-(+)-18........................................................82 Figura 4.1- Cromatograma de CG quiral do 1-feniletanol racêmico (1a)e do produto bruto obtido da
reação com Novozyme 435 após 3horas. ..........................................................................................88 Figura 4.2 - Cromatograma de CG quiral do 1-feniletil acetato racêmico (21a) e do produto bruto obtido
da reação com Novozyme 435 após 3horas.. ....................................................................................89 Figura 4.3 - Cromatogramas das reduçôes das orto-, meta- e para-fuoroacetofenonas com A.terreus
CCT3320...........................................................................................................................................92 Figura 4.4 - Redução da p-nitroacetofenona (20c) com A. terreus CCT3320 após 24horas em pH=4,0. ..96 Figura 4.5 - (A) Esquema de desracemização de (±)-1g com células inteiras de A. terreus CCT 3320. ..104 Figura 4.6 - Cromatogramas da desracemização do p-nitrofeniletanol (1c). ............................................106 Figura 5.1 - Cromatogramas de CG do seleneto 7b com A terreus CCT 3320 e R. oryzae......................111 Figura 5.2 - Cromatogramas do p-telurometilacetofenona 7g com R. oryzae CCT 4964 ........................112 Figura 5.3 - Cromatogramas da redução da 1-(4-Metilselanil-fenil)-etanona 7a com diferentes agentes
redutores. ........................................................................................................................................115 Figura 5.4 - (A) Esquema de racemização do organosselenofeniletanol 3j com células de A. terreus CCT
3320. (B) Cromatograma da desracemização do composto 3j........................................................120 Figura 5.5 - Cromatograma da hidrólise de 4a com A. terreus CCT3320 após 2 horas de reação. ..........122 Figura 5.6 - Resolução enzimática do composto 3e com CCT3320 após 2 horas de reação. ...................123 Figura 5.7 - Taxa de conversão do acetato formado em função do tempo em diferentes solventes .........124 Figura 5.8 - Em A: Cromatogramas obtidos após 17 horas de reação sob condição A. Em B:
cromatogramas obtidos após 10 horas de reação com o quantidade maior de enzima....................125 Figura 5.9 - Cromatogramas da resolução do 1-(2-metilselanil)fenil)etanol (3a). .................................126 Figura 5.10 - Cromatogramas da resolução do 1-(2-metilselanil)fenil)etanol (3f). ..................................127 Figura 5.11 - Interação do átomo de Selênio com o átomo de oxigênio...................................................130 Figura 6.1 - Esquema da aparelhagem utilizada para a preparação de TeCl4 ...........................................140
4
ABREVIAÇÕES
Ar = grupo arila APTS = ácido p-toluenosulfônico Bu = grupo butila c. ou conv. = conversão CAL-B = Candida antarctica lipase B
cat. = quantidade catalítica CCT = cultura de células Tropical DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DOM = orto-metalação e.e. ou ee = excesso enantiomérico ES-MS= Electrospray Ionization Mass Spectrometry Et = grupo etila GC-MS = Cromatografia gasosa acoplada ao espectrômetro de massas GDM = grupo dirigente de metalação Me = grupo metila Nu = nucleófilo Ph = grupo fenila PPTS = p-toluenosulfonato de piridínio t.a. = temperatura ambiente t-BME = tert-butil metil éter TEA = trietilamina THF = tetraidrofurano
5
RESUMO
A primeira parte desta tese consiste na preparação de compostos aromáticos
contendo átomos de selênio e de telúrio. Quatro metodologias foram utilizadas para essa
finalidade, a saber: orto-metalação de compostos contendo oxigênio, troca metal-
halogênio em haletos aromáticos substituídos, reação de substituição eletrofílica
aromática entre tetracloreto de telúrio e compostos aromáticos ativados e reação de sais
de diazônio com disselenetos e diteluretos orgânicos (esquema 1).
ESQUEMA 1
60%
35 ~ 70%
OH
X
n-BuLi / TMEDA
OLi
LiX
Y + CH3I
ou PhYYPh
OH
YRX
Y = S, SeR = CH3, Ph
X = H, 4-CH3, 4-Ph
BuTeTeBu
OH
TeBu
o,m,pY = Se, Te
R = CH3, Ph
1) t-BuLi, THF
2) Se(Te), CH3I
ou PhSeSePh3) H
+ RY
O
Br
O O
15 ~ 66%
orto-metalação de feniletanóis
troca metal-halogênio em aromáticos substituídos
60 ~ 89%
20 ~ 71%
+1. NaHCO3
2. RYYR / THF
X
Y
X
X
YR
N2+ Cl -
XY = Se, TeR = Bu,CH3, Ph
TeCl4
sem solvente
120o
C
R = 4-CH3; R1
= H (77%)
R = 4-Ph; R1
= H (35%)R, R
1 = Ph (35%)
R = 4-CH3O; R1
= H (76%)
R = 4-C2H5O; R1
= H (70%)
R = 4-CH3O; R1
= 3-CH3O (71%)
R = 4-CH3O; R1
= 3-CH3 (50%)
THF, BuBr
NaBH4 / H2O
0o
C t.a, 1h
RTeBu
R1
R TeCl3
R1
R
R1
Reação de substituição eletrofílica aromática entre tetracloreto de telúrio e aromáticos ativados
reação de sais de arildiazônio com dicalcogenetos orgânicos
X = H; m,p-NO2; m-CH3
o,m,p-COCH3; m,p-Cl; m-OCH3
Alguns dos teluretos preparados foram usados em reações de acoplamento com
alcinos terminais catalisada por Paládio, em reações de troca telúrio-lítio e em reações
de oxidação de Te (II) a Te(IV) (esquema 2).
6
ESQUEMA 2
OH
TeBu
OH
R
benzeno0oC
18
- HClO
Te
Cl Bu
OH
TeBu
SO2Cl2 OH
Te
Cl
Bu
Cl
3f
72%
, CH3OH, t.a.RC CH
PdCl2 (20 mol%), CuI, TEA
3f
Acoplamento com alcinos terminais catalisada por paládio
Oxidação de Te (II) a Te(IV)
n-BuLi, THF
-78o
C, 10 min.
PhCHO, 0o
C
1h
R1
TeBuR
R1
LiR
R1
OH
R
R = 4-CH3; R1
= H
R = 4-Ph; R1
= H
R, R1 = Ph
R = 4-CH3O; R1 = H
R = 4-C2H5O; R1
= H
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3O
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3
68~82%
Troca Te-Li
40~76%
A segunda parte da tese consiste no uso de calcogenetos de arila em reações
biocatalisadas. Inicialmente foram estudadas biotransformações em substratos não
contendo átomo de selênio e de telúrio. Reações de redução de carbonila e de
desracemização de álcoois foram observadas por ação de fungos e de raízes de plantas
(esquema 3).
ESQUEMA 3
Células de fungos
até 99% e.e.
(Redução)
(Oxidação)
X = 2-F, 3-F, 4-NO2, 4-Br,
4-Cl, 4-OCH3, 4-CH3
+X
O
XX
OH
*
OH
0 ~ 99% conv.0 ~ 99% e.e.
X = H, Br, CH3, OCH3, NO2
Raízes de plantas*
H2O
O
X
OH
X
*Mandioquinha, beterraba, nabo, bardana, etc.
Desracemização de ariletanóis
Redução de acetofenonas com plantas
Meta e para organosseleno acetofenonas foram reduzidas aos organosseleno
feniletanóis correspondentes por ação de fermento de pão, células íntegras de fungos e
por Daucus carota com conversões e excessos enantioméricos que chegaram a >99%.
7
Orto organosseleno e metiltio feniletanóis foram resolvidos em seus isômeros R e S por
ação de lipase imobilizada (Novozyme 435) em presença de acetato de vinila com
excessos enantioméricos acima de 99% (esquema 4).
ESQUEMA 4
Resolução enzimática de orto-organocalcogeno-feniletanóis
Biorredução de organoselenoacetofenonas
88 ~ 99% ee 50 ~ 53% conv.
99 ~ > 99% ee
CAL-B / Hexano
(R)(S)
OH
YR
OH
YR
OAc
YR
acetato de vinila24h / 32oC
R = Me, Bu, PhY = S,Se
m, pm, p Cenoura (D. carota)
Fermento de pão
SeR
O
R= Ph, Me
células de fungos
OH
*
SeR 55 ~ 99% e.e.
9 ~ 99% conv.
8
ABSTRACT
The first part of this thesis shows the preparation of organic compounds
containing selenium or tellurium. For this purpose, four methodologies were applied:
ortho-metallation of 1-phenylethanol, metal-halogen exchange involving aromatic
halides, electrophilic aromatic substitution using tellurium tetrachloride and reactions
with aryldiazonium salts and diselenides or ditellurides (scheme 1).
SCHEME 1
60%
35 ~ 70%
OH
X
n-BuLi / TMEDA
OLi
LiX
Y + CH3I
or PhYYPh
OH
YRX
Y = S, SeR = CH3, Ph
X = H, 4-CH3, 4-Ph
BuTeTeBu
OH
TeBu
o,m,pY = Se, Te
R = CH3, Ph
1) t-BuLi, THF
2) Se(Te), CH3I
or PhSeSePh3) H
+ RY
O
Br
O O
15 ~ 66%
ortho-metallation of phenylethanol
metal-halogen exchange in aromatic halides
60 ~ 89%
20 ~ 71%
+1. NaHCO3
2. RYYR / THF
X
Y
X
X
YR
N2+ Cl -
XY = Se, TeR = Bu,CH3, Ph
TeCl4
no solvent
120o
C
R = 4-CH3; R1 = H (77%)
R = 4-Ph; R1
= H (35%)R, R
1 = Ph (35%)
R = 4-CH3O; R1 = H (76%)
R = 4-C2H5O; R1
= H (70%)
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3O (71%)
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3 (50%)
THF, BuBr
NaBH4 / H2O
0oC r.t., 1h
RTeBu
R1
R TeCl3
R1
R
R1
electrophilic aromatic substitution between TeCl4 and activated aromatic compounds
reactions with aryldiazonium salts and dichalcogenides
X = H; m,p-NO2; m-CH3
o,m,p-COCH3; m,p-Cl; m-OCH3
Next, the aryl tellurides were applied in Palladium catalyzed coupling reactions
with terminal alkynes, tellurium-lithium exchange reactions and oxidation of Te(II) to
Te(IV) (scheme 2).
9
SCHEME 2
OH
TeBu
OH
R
benzene0oC
18
- HClO
Te
Cl Bu
OH
TeBu
SO2Cl2 OH
Te
Cl
Bu
Cl
3f
72%
, CH3OH, r.t.RC CH
PdCl2 (20 mol%), CuI, TEA
3f
Palladium catalyzed coupling reaction with terminal alkynes
Oxidation of Aromatic Te (II) to Te(IV)
n-BuLi, THF
-78o
C, 10 min.
PhCHO, 0o
C
1h
R1
TeBuR
R1
LiR
R1
OH
R
R = 4-CH3; R1 = H
R = 4-Ph; R1
= H
R, R1
= Ph
R = 4-CH3O; R1 = H
R = 4-C2H5O; R1
= H
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3O
R = 4-CH3O; R1 = 3-CH3
68~82%
Tellurium-lithium exchange
40~76%
The second part of this thesis consists in the inverstigation of biocatalyzed
reactions. Biotransformations of substrates without Se or Te atoms were initially
investigated. Carbonyl reduction reactions and deracemization of secondary alcohols
were observed by means of whole fungal cells and plants (scheme 3).
SCHEME 3
bioreduction using plants
Deracemization
*Arracacha, beetroot, turnip, burdock, etc.
OH
X
O
X
Plant root*
H2O
X = H, Br, CH3, OCH3, NO2 0 ~ 99% conv.0 ~ 99% e.e.
OH
*
OH
X X
O
X
+
X = 2-F, 3-F, 4-NO2, 4-Br,
4-Cl, 4-OCH3, 4-CH3
(Oxidation)
(Reduction)
até 99% e.e.
Whole fungal cells
Meta and para organoseleno acetophenones were then reduced with baker´s
yeast, whole fungal cells and Daucus carota, yielding the corresponding organoseleno
phenylethanols optically pure with enantiomeric excess up to >99%. Ortho
10
organoseleno e methylthio phenylethanols were resolved in both enantiomeric forms by
reacting them with immobilized lipase (Novozyme 435) and vinyl acetate in hexane.
High values of enantiomeric excess (>99%) were obtained (scheme 4).
SCHEME 4
9 ~ 99% conv.
55 ~ 99% e.e.SeR
*
OH
whole fungal cells
R= Ph, Me
O
SeR
Baker´s Yeast
Carrot (D. carota)m, p m, p
R = Me, Bu, PhY = S,Se
24h / 32oC
vinyl acetate
OAc
YR
OH
YR
OH
YR (S) (R)
CAL-B / Hexane
99 ~ > 99% ee
88 ~ 99% ee 50 ~ 53% conv.
Bioreduction of organoseleno acetophenones
Enzymatic resolution of ortho-organochalcogen phenylethanols
11
12
1 CAPÍTULO 1 – INTRODUÇÃO
Nesta parte da tese serão apresentados os métodos de preparação de compostos
aromáticos contendo átomos de selênio e de telúrio descritos na literatura. Como nosso
estudo envolverá apenas os derivados não simétricos, nesta introdução nos limitaremos
aos métodos de preparação apenas dessa classe de calcogenetos aromáticos. Aplicações
sintéticas dos mesmos também serão apresentadas.
Tendo em vista a importância atual da síntese assimétrica, atenção será dedicada à
obtenção de selenetos e teluretos aromáticos em sua forma enantiomericamente pura.
Para tal faremos uso de uma técnica até aqui muito pouco usada em química orgânica de
selênio e telúrio, a biocatálise. De forma a localizar o leitor, faremos nesta introdução
um breve comentário sobre essa importante metodologia sintética.
13
1.1 MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AROMÁTICOS
CONTENDO ÁTOMOS DE SELÊNIO OU TELÚRIO.
Observando a disposição dos elementos da tabela periódica, é de se esperar que
a química dos compostos de selênio e telúrio tenha semelhança com a química de
enxofre. A química dos compostos sulfurados é bem conhecida. Por outro lado, os
compostos de selênio e telúrio, comparados aos de enxofre, tendem a ser mais custosos,
às vezes menos estáveis e são geralmente conhecidos como sendo mais tóxicos e por
possuírem um odor também desagradável. Independente dessas circunstâncias, o motivo
de se estudar a química dos selenetos e teluretos está no fato dos mesmos apresentarem
diversas particularidades quanto às suas reatividades.1
Em geral, o odor desagradável dos compostos orgânicos contendo selênio ou
telúrio pode ser minimizado trabalhando-se com derivados aromáticos, os quais são
caracterizados por apresentar uma baixa pressão de vapor. Além disso, selenetos e
teluretos aromáticos são relativamente menos sensíveis à decomposição por ação da luz,
calor ou oxigênio.2 Em vista dessa estabilidade, diversos métodos de preparação dos
mesmos podem ser encontrados na literatura, e encontram-se resumidos em artigos de
revisão3 e em monografias.4,5,6 A figura 1.1 mostra as principais rotas sintéticas usadas
na obtenção de teluretos de alquil arila (ArTeR).
14
ArTeRNa2Te ArTeTeAr
ArTeTeAr
ArTeTeAr
ArTeTeAr
RTeBr3
ArTeCl3
1. ArI
2. RX
2. RX
Te
1. NaBH4
2. RX
1. NaBH4
2. RX
1. ArB(OH)2 2. NaHSO3
R2Hg 1.X2
2. RMgX
RM (M = MgX, Li)
(M = MgX, Li) 1. ArM
ArTeTeAr
R3B, O2
RTeTeR
ArN2+Cl-
ArTeTeAr
1. SmI22. RX
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)(1)
Figura 1.1 - Algumas rotas sintéticas para obtenção de teluretos de alquil arila (em vermelho: reações estudadas neste trabalho).
Analisando a figura 1.1, observamos que a maioria das preparações de teluretos
de alquil arila envolve reações entre ariltelurolatos (ArTe-M+), preparados in situ, e
haletos de alquila [rotas (1), (4), (6), (8) e (9)]. Outro tipo de reação de preparação de
teluretos de alquil-arila consiste na reação entre eletrófilos de telúrio (ArTe+X-) com
reagentes organometálicos.5
Espécies nucleofílicas de telúrio podem ser gerados por ação de agentes
redutores, notadamente o hidreto de boro e sódio, sobre telúrio elementar (Te),
diteluretos de diarila (ArTeTeAr) e também sobre trihaletos de ariltelúrio (ArTeX3)7
(esquema 1.1).
15
ESQUEMA 1.1
ArX
ArTeNa
ArTeNa
RTeNaRTeTeR
ArTeX3
NaBH4
Te
ArTeTeAr
Na2Te
ArTeR
RX
RX
RX
A geração de eletrófilos de telúrio pode ser efetuada por reação de Br2 ou I2 com
diteluretos de diarila, gerando-se espécies do tipo [ArTeX] (X = Br ou I), os quais
reagem in situ com reagentes de Grignard (RMgX), levando aos teluretos desejados
(esquema 1.2).
ESQUEMA 1.2
ArTeTeAr
X2THF/benzeno
[ArTeX]RMgX
ArTeR(>90%)
Ar = Ph, p-Me, p-MeO, p-EtOC6H4R = Ph, n-Bu, cicloexila, PhC=CH, PhC C,X = Br, I
Outro método esquematizado na figura 1.1 envolve o uso de compostos
orgânicos de mercúrio.5 Apesar deste método ser geral, seu uso está praticamente
abandonado, em vista da alta toxicidade dos compostos de organomercúrio.
Mais recentemente, outras metodologias foram desenvolvidas para a síntese de
teluretos de aril-alquila. Dentre elas, uma utiliza iodeto de samário para clivar
diteluretos de diarila, gerando espécies nucleofílicas de samário e telúrio os quais
reagem com haletos de alquila, acila ou arila levando aos correspondentes teluretos e
teluroésteres [rota (6) – figura 1.1].8 A utilização de reagentes de samário, segundo os
autores, permite o uso de condições mais brandas de reação, tanto na geração do
telurolato de samário como na reação de substituição nucleofílica. Bons rendimentos
também foram obtidos para os análogos de selênio. Outra metodologia recente para a
síntese de teluretos de aril-alquila utiliza ácidos arilborônicos em reação de condensação
com tribrometos de ariltelúrio (esquema 1.3).9 Por esta metodologia, é possível a
preparação de teluretos de diarila contendo o grupo nitro. Os rendimentos obtidos na
preparação de teluretos não simétricos são moderados.
16
ESQUEMA 1.3
B
OH
OH
R R
TeR"
Br Br
TeR"
R
CH3NO2
refluxo, 24hBr3TeR"
NaHSO3+
(R, R") = (2-NO2, 3,5-dimetilfenila); (3-NO2, 3,5-dimetilfenila)
46% 54%
No caso dos selenetos de alquil arila, os métodos de preparação clássicos
assemelham-se aos utilizados na preparação de teluretos de aril-alquila (figura 1.2).
RX, OH- ou
ROH, Bu3P
RX NaOH
ROAcZnI2
ArN2+Cl-
PhSeSnBuX3 ArSeR ArSeSeAr
ArSeCN
ArSeSeAr
ArSeSeAr
PhSeSePh
PhSeNa
RX
Pd(PPh3)4
2. RX
Se
RNTs2
1. NaBH4
2. RX
2 R4N+BH4-
1.X2
2. RMgX
RM (M = MgX, Li)
(M = MgX, Li) 1. ArM
ArSeH
RSeSeR
PhSeSi(CH3)3
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
Figura 1.2 - Algumas rotas sintéticas para obtenção de selenetos de alquil arila (em vermelho: reações utilizadas neste trabalho)
Analisando a figura 1.2, observamos novamente que a maioria das preparações
de selenetos de alquil arila envolve reações entre nucleófilos de selênio e haletos de
alquila [rotas (1), (4), (8), e (11)]. O fenilselenol (PhSeH) , ao contrário do análogo de
telúrio, é relativamente estável e pode ser usado na geração do nucleófilo do tipo
PhSe-M+ sob ação de bases [rota (11)].
17
Entre os métodos mais recentes de preparação de selenetos de aril-alquila,
podemos citar aquele desenvolvido por Sonoda e colaboradores e que utiliza um
catalisador de paládio na formação de ligações carbono-heteroátomo. O seleneto de
fenil tributilestanila é estável ao ar e reage com haletos de alquila na presença de
quantidades catalíticas de Pd(PPh3)4, levando aos selenetos de aril alquila (esquema
1.4).10
ESQUEMA 1.4
PhSeSnBu3 + C8H17I5 mol% Pd(PPh3)4 cat.
PhSeC8H17
PhSeBu10 mol% Pd(PPh3)4 cat.
+BuSeSnBu3 PhI
62%
79%
Tolueno, 80oC, 3h
Tolueno, 80oC, 30min
Disseleneto de difenila reage com haletos de alquila na presença de iodeto de
índio, levando a selenetos de fenil alquila (esquema 1.5).11
ESQUEMA 1.5
X = Cl, Br, I
52-97% R = (PhCH2, PhCH2CH2, p-ClC6H4CH2,
p-OCH3C6H4CH2, PhCHCH3, H2C=CHCH2, t-Bu, PhCO, CH3CO)
R SePhInI
CH2Cl2, t.a.+ PhSeSePhR X
Salvatore e colaboradores desenvolveram um método de obtenção de selenetos
de alquil fenila reagindo fenilselenol com haletos de alquila na presença de hidróxido de
césio e peneira molecular em DMF (esquema 1.6).12
ESQUEMA 1.6
RX+
CsPhSe-CsOH
peneira molecular,
DMF, 23 o
C
PhSeH R SePh
77-100%RX = haletos de alquila
primários e secundários
18
Essa reação não foi eficiente quando outros hidróxidos de metais alcalinos
(NaOH, LiOH, KOH e RuOH) foram utilizados.
Estes dois últimos métodos, apesar dos bons rendimentos e das condições
brandas de reação, são pouco atraentes devido ao acesso restrito dos compostos
inorgânicos de índio e de césio.
Neste trabalho utilizamos quatro métodos de obtenção de teluretos e selenetos
aromáticos, a saber, a orto-metalação, a troca metal-halogênio em haletos de arila,
reação de sais de diazônio com disselenetos e diteluretos orgânicos e reação de
substituição eletrofílica aromática de tetracloreto de telúrio com compostos aromáticos
ativados. Explorando estes quatro métodos preparamos diversos calcogenetos contendo
grupos substituintes nas posições orto, meta e para. Na figura 1.3 apresentamos as rotas
utilizadas para cada tipo de calcogeneto preparado.
X
G
troca metal-halogênio
X
G
YR
G
YR
G
G
ortometalação
G
XG
NH2
troca metal-halogênio
Li
G
sais de diazônio
YR
G
troca metal-halogênio
Li
G
G
G
NH2
calcogenetoorto substituído
calcogenetopara substituído
sais de diazônio
YCl4
Y = (Se, Te)R = alquila ou arila
Y = (Se, Te)R = alquila ou arila
calcogenetometa substituído
Li
G
NH2
G
sais de diazônio
Y = (Se, Te)R = alquila ou arila
Figura 1.3 - Reações utilizadas neste trabalho para obtenção de calcogenetos substituídos.
19
Passamos a apresentar com mais detalhes as principais reações utilizadas neste
trabalho na obtenção dos teluretos e selenetos aromáticos.
1.1.1 ORTO-METALAÇÃO
Este tipo de reação é bem descrito na literatura e vários artigos já foram
publicados.13,14 A reação, descoberta por Gilman (1939) e Wittig (1940), consiste
basicamente na desprotonação de um sítio orto a um heteroátomo contendo um grupo
dirigente de metalação (GDM) (esquema 1.7).
ESQUEMA 1.7
RLiGDM GDM
RLi
H
- RHGDM
Li
GDM
E
Numa primeira etapa ocorre a coordenação do organolítio com o heteroátomo do
GDM, em seguida ocorre a desprotonação, levando à espécie orto-litiada. Esta
desprotonação é feita por uma base forte, normalmente um reagente de alquil-lítio. A
adição do reagente eletrofílico nestas espécies litiadas leva aos produtos 1,2
dissubstituídos.13
Os compostos de alquil lítio, mesmo em solução, formam agregados
tetraméricos, conforme mostrado na figura 1.4. O uso de solventes bidentados, como a
N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (TMEDA), serve para desfazer esses agregados, por
coordenação dos sítios básicos dos mesmos com o átomo de lítio, com isso aumentando
a reatividade da espécie de alquil-lítio.15
CLi
C Li
C
Li C
Li
Bu Li
N
N
Figura 1.4 - Estrutura regular tetraédrica do n-BuLi e a sua coordenação com TMEDA.
20
Embora a orto-metalação de compostos aromáticos seja usada na preparação de
vários compostos orgânicos há bastante tempo, essa aplicação para a síntese de
derivados organocalcogênios é mais recente. Os grupos de Wirth16 e Singh17 foram os
que mais se dedicaram a esses estudos.
No esquema 1.8 é mostrada a rota utilizada na preparação de disselenetos e
diteluretos orgânicos pela metodologia de orto-metalação (DOM – Direct ortho-
metallation). É importante destacar que disselenetos e diteluretos orgânicos são
precursores tanto de espécies nucleofílicas quanto de espécies eletrofílicas de selênio e
telúrio, como já comentado anteriormente (item 1.1).
ESQUEMA 1.8
Na figura 1.5 são mostrados alguns exemplos de disselenetos e diteluretos
orgânicos preparados pela metodologia DOM. Cabe salientar que alguns desses
dicalcogenetos orgânicos apresentam um centro estereogênico, o que é importante
quando os mesmos são usados em reações que geram centros estereogênicos, resultado
em transformações enantiosseletivas.
GDM
YLi
GDM
Li
GDM RLi Y = Se, Te
GDM
Y
GDM
Y
[O] / H2O
redução
Oxidação
GDM
Y-M+
GDM
Y+X-
Dicalcogeneto
21
Se)2
R
OH
OCH3
R = CH3 (63%)
C2H5 (47%)
Wirth, 199818
Se)2
Et
OH
61%
Wirth, 199619
Se)2
N(CH3)2
66%
Wirth, 199520
Se)2
N(CH3)2
79%
Singh, 199621 Se)2
NHPh
O
79%
Engman, 198922
Se)2
N
O
60%
Singh, 199823
Se)2
N(CH3)2
Fe
77%
Uemura, 199424
Se)2
N(CH3)2
60%
Singh, 199823
Se)2
S
p-Tol
O
Fe
*
10%
Uemura, 199625
N
STe)2
55%
Singh, 199026
Te)2
N(CH3)2
44%
Singh, 199627
Te)2
N(CH3)2
50%
Singh, 199529 Te)2
N
O
35%
Singh, 200256a
Fe
Te)2
N(CH3)2
42%
Uemura, 199528
Figura 1.5 – Disselenetos e diteluretos preparados por orto-metalação.
Ainda sobre os calcogenetos mostrados na figura 1.5, observa-se que os
teluretos, em geral, são formados em rendimentos inferiores aos selenetos. Além disso,
foi observada uma maior dificuldade na obtenção de teluretos relativamente aos
análogos selenetos.17
22
1.1.2 TROCA METAL-HALOGÊNIO
A desprotonação não é a única rota possível para gerar um organometálico
arílico utilizando um organometálico alquílico comercial. Os compostos de organolítio
são capazes também de efetuar a troca metal-halogênio em haletos de arila. Um
exemplo dessa transformação está representado no esquema 1.9.
ESQUEMA 1.9
+ Bu Br
Li
Bu Li+
Br
O átomo de halogênio (no caso do esquema 1.9, bromo) troca de posição com
lítio. Como em muitos dos processos envolvendo organometálicos, o mecanismo não é
tão claro, mas pode ser representado pelo ataque nucleofílico no bromo pelo organolítio.
A reação é governada pelo pKa, pois o organolítio gerado (no caso, um aril lítio) é
menos básico (ou mais estável) do que o organolítio de partida (alquil lítio).30 Uma
revisão sobre este tipo de reação foi recentemente publicada.48 Esta técnica também foi
utilizada na preparação de teluretos e selenetos aromáticos.31,32 Alguns exemplos desses
compostos preparados por essa técnica estão mostrados na figura 1.6.
Se)2
O
O
20%
Singh, 200133
Se)2
SCH3
76%
Tiecco, 200032
OH
TeBu
60%
Minkin, 199634
R = H, CH3, C2H5,
t-Bu, EtOMe
Se)2
R'
OR
50-80%
R' = CH3, C2H5
Wirth, 199535
Se)2
OEt
OEt76%
Déziel, 199331
47%
CH2
Te
Praefcke, 198136
Figura 1.6 – Disselenetos e teluretos preparados por reação de troca metal-halogênio
23
A principal vantagem desta reação em comparação com a reação de orto-litiação,
é a possibilidade da litiação em qualquer posição do anel substituído.17 No entanto, a
aplicação desta metodologia está limitada à disponibilidade do composto aromático
halogenado precursor do aril-lítio.
1.1.3 TELURETOS AROMÁTICOS A PARTIR DE TRICLORETOS DE
ARILTELÚRIO
Até o presente momento, mostramos métodos de preparação de calcogenetos
aromáticos substituídos, sempre fazendo uso de reagentes organometálicos arílicos,
gerados ou pela metodologia DOM ou pela troca metal-halogênio.
Curiosamente, entre as várias aplicações sintéticas de teluretos arílicos (ver item
1.2), podemos destacar sua utilização na geração de organometálicos aromáticos, como
compostos de aril-lítio37 e mais recentemente na geração de cupratos arílicos,38 os quais
podem ser empregados na formação de ligações carbono-carbono. Em vista dessa
aplicação, é conveniente preparar teluretos arílicos evitando-se o uso de compostos
organometálicos, pois não faria sentido preparar teluretos arílicos via compostos aril-
metálicos, para em seguida transformá-los novamente em um organometálico por troca
telúrio-metal. Um método de obtenção de teluretos aromáticos desenvolvido em nosso
grupo, e que não usa um organometálico arílico com precursor, consiste na reação de
substituição eletrofílica aromática de compostos aromáticos ativados com tetracloreto
de telúrio,4 seguida de redução e alquilação in situ.39 Esse método leva ao telureto para-
substituído o qual é um equivalente sintético de um composto organometálico para-
substituído (esquema 1.10).
24
ESQUEMA 1.10
88-95%RX = EtBr, CH3I, CH3(CH2)2CH(CH3)Br
G
TeCl4CCl4
refluxo12h
G
TeCl3
NaBH4 / H2O
RX / THF
0oCG
TeR
+
G = OCH3, OPh
G
M
M = metal
Como pode ser visto no esquema 1.10, essa sequência reacional fornece os
teluretos de aril alquila para-substituídos em bons rendimentos. A sequência, no
entanto, foi aplicada a apenas dois compostos aromáticos ativados. Ao mesmo tempo, as
reações de substituição eletrofílicas aromáticas com tetracloreto de telúrio, utilizam
tetracloreto de carbono ou clorofórmio como solventes, os quais, por causarem
problemas ambientais, devem ser evitados, sendo que o primeiro encontra-se banido dos
processos químicos. Outro aspecto dessa reação, consiste no longo tempo reacional sob
aquecimento. Essas limitações foram equacionadas neste trabalho, conforme será
relatado no item 2.3.
1.1.4 PREPARAÇÃO DE CALCOGENETOS USANDO SAIS DE DIAZÔNIO E
NUCLEÓFILOS DE SELÊNIO E TELÚRIO
Outro método utilizado para obtenção de teluretos arílicos sem fazer uso de
reagentes organometálicos, emprega sais de arildiazônio. Os precursores dos sais de
arildiazônio - as anilinas - são comercialmente disponíveis, além de terem um custo
acessível. Além disso, este método permite obter teluretos aromáticos substituídos nas
três posições possíveis seja orto, meta ou para. O esquema 1.11 mostra algumas
metodologias já desenvolvidas para a obtenção de teluretos aromáticos fazendo uso de
sais de diazônio.5 Alguns desses métodos e outros mais recentes também são aplicados
na obtenção dos correspondentes selenetos.6,40
25
ESQUEMA 1.11
1) NaNO2 / HCl
2) NaBF4
ArNH2
(25-48%)
(41-47%)
(59-72%)
RTeAr
Ar´TeAr
ArTeAr
RTeTeR
CHCl3 (CH2Cl2)
KOAc18-crown-6
Ar´TeNa
KTeCN
DMSO, t.a.-N2, -KBF4
Na2Te
DMF, 0-5o
C30 min
[ArN2+]BF4
-
ArTeAr + 1/2 Te(CN)2
1/2
Este método de preparação de teluretos aromáticos apresenta algumas
limitações. Para a maioria dos casos, os rendimentos são relativamente baixos e
empregam-se sais de arildiazônio secos, os quais são conhecidos por serem sensíveis ao
choque. Além disso, tetrafluorboratos de aril diazônio contendo o grupo nitro costumam
se decompor rapidamente sob aquecimento.41 Em alguns casos, selenolatos ou
telurolatos metálicos (sensíveis ao ar), bem como cianeto de potássio para gerar seleno42
ou telurocianatos43 são empregados, os quais requerem manipulação cuidadosa.
Até o momento, apenas dois métodos de preparação de diarilteluretos44 ou
diarilselenetos40 em bons rendimentos via sais de diazônio foram publicados. O
primeiro consiste na reação de tetrafluoroboratos de aril diazônio com telurofosfato de
sódio, preparado a partir de telúrio elementar, hidreto de sódio e dietilfosfito num reator
do tipo Schlenk sob atmosfera de nitrogênio (esquema 1.12).44 Embora os rendimentos
sejam bons (64-94%), o método não é atrativo para reações em escala preparativa em
vista das condições experimentais empregadas.
26
ESQUEMA 1.12
(64-94%)
Te + (EtO)2PH
ONaH/EtOH
t.a. 30min.(EtO)2P
O
TeNa2 ArN2
+BF4-
DMF, t.a. ArTeAr
Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4,
3-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-IC6H4, 4-AcC6H4
Selenetos de diarila foram preparados em 85-98% de rendimento pela reação de
sais de arildiazônio com PhSeSnBu3, preparado a partir de (Bu3Sn)2 e disseleneto de
difenila em um reator Schlenk (esquema 1.13).40 Novamente, as condições
experimentais são o fator limitante, quando uma maior quantidade de seleneto é
requerida.
ESQUEMA 1.13
1.2 APLICAÇÕES SINTÉTICAS DE TELURETOS E SELENETOS
AROMÁTICOS
1.2.1 SELENETOS E TELURETOS AROMÁTICOS AQUIRAIS
Muitas aplicações de teluretos e selenetos aromáticos podem ser encontrados na
literatura.5,6 A seguir comentaremos algumas delas.
Uma aplicação clássica envolve reações de ciclização. Tal reação ocorre com a
adição de um eletrófilo aromático contendo átomo de calcogênio em olefinas contendo
grupos nucleofílicos em posições adequadas. A captura intramolecular da espécie de
telurônio5 ou selenônio6 gerada, resulta na formação de uma estrutura cíclica contendo
um grupamento contendo o grupo aril calcogênio ligado ao anel. Podemos representar
esta reação da seguinte maneira (esquema 1.14).
N2X
Y Y
SePhBu2SnSePh
Solvente, t.a.
X = BF4- , ZnCl4
2-
Solvente = DMF, Acetona, CH3CN, CH3OH
Y = H, 4-NO2, 4-I, 4-CH3O, 4-N2+
85-98%
27
ESQUEMA 1.14
NuH NuH
ArY+
Y = Se, Te
Y
Ar
Nu
ArY-H+
Uma outra aplicação de teluretos e selenetos aromáticos, já mencionados
anteriormente (item 1.1.3), consiste na reação de troca metal-metalóide. Além da troca
entre telúrio com sódio, potássio, cálcio e magnésio,45 existem trabalhos envolvendo a
troca telúrio com lítio,37,46 zinco47, e cobre.38 O esquema 1.15 ilustra o emprego dos
teluretos arílicos na transmetalação com lítio e cobre.
ESQUEMA 1.15
R
TeBu
n-BuLi
R1R
2Cu(CN)Li2
Li
R
R
CuCNLi2R2
Aplicações
- Adições 1,2- Acoplamentos catalisadas por metal
- Adições 1,4- Dimerização
Os compostos aril-lítio mostrados no esquema 1.15 possuem uma vasta
aplicação em síntese orgânica, tanto que uma revisão exclusivamente dedicada aos
compostos aril-lítio foi recentemente publicada.48 No caso dos compostos orgânicos de
selênio foram encontrados alguns trabalhos de troca selênio-lítio,49 principalmente do
grupo de Krief.49b-d
28
Teluretos e selenetos aromáticos também são usados em reações de formação de
ligações carbono-carbono via reações de acoplamento. Até o presente momento,
teluretos vinílicos50 foram bastante explorados para essa finalidade levando a eninos e
enediinos de maneira estereoespecífica em reações de acoplamento, enquanto que
poucos exemplos de acoplamentos envolvendo teluretos aromáticos foram relatados.51,52
Em uma tentativa de acoplamento com teluretos aromáticos, Marino e colaboradores
observaram rendimentos moderados na formação do produto desejado quando
compostos de alquinilzinco foram acoplados com telureto de fenilbutila (esquema 1.16).
Além da reação ser mais lenta, foi observada a formação do produto de
homoacoplamento.52
ESQUEMA 1.16
50%
65%
(CH3)2C(OH)CC C)2Zn
(CH3)2NCH2C CZnEt
TeBu
N
OH
Pd(PPh3)4 (5mol%)/CuI
DMF
Pd(PPh3)4 (5mol%)/CuI
DMF
+
OH
HO 42%
Em outro trabalho,51 teluretos aromáticos foram submetidos a reação de
acoplamento com alcenos terminais catalisada por sais de paládio (esquema 1.17).
ESQUEMA 1.17
R=Ph,CO2Me,CO2Et,
CN,CHO,C(O)Me
(40-99%)
++
R PdCl2 (10mol%) / AgOAc
Et3N / MeOH, t.a.
20h
2
2
X
X
R
X=H,CH3,CH3O,Br
TeX
Nesse caso, foi necessária a adição de acetato de prata para a regeneração do
catalisador. Os alcenos aromáticos foram obtidos em bons rendimentos e apenas traços
29
do produto de homoacoplamento foram observados. Um exemplo de acoplamento com
compostos aromáticos contendo selênio está representado no esquema 1.18. Nesta
reação, o seleneto de fenil metila foi submetido à reação de acoplamento com brometo
de metil magnésio catalisada por NiCl2(dpp).53
ESQUEMA 1.18
SeCH3 C4H9
NiCl2(dpp) (3mol%)C4H9MgBr�
Et2O
95%(dpp=Ph2PCH2CH2CH2PPh2)
Mais recentemente, selenetos não quirais tambm foram utilizados como
catalisadores em reações de α-halogenação de cetonas.54
Além das aplicações sintéticas, selenetos33,55 e teluretos56 aromáticos têm sido
usados para outras finalidades, tais como agentes contra danos aos organismos causados
por radicais livres e como inibidores de protease.57
1.2.2 SELENETOS E TELURETOS AROMÁTICOS CONTENDO GRUPOS
QUIRAIS
Reagentes eletrofílicos ou nucleofílicos quirais contendo selênio foram usados
em transformações enantiosseletivas, 58 conforme mostrado na figura 1.7.
Ar*Se-M+
O
R2
R3R1
R4
R2
R3R1
OH
SeAr*
R4**
R2
R1 R3
R4
R3
R4R2
R1
OH
R2
R3R1R4
Se
Ar*
*(A)
+
30
(C)Ar*Se)2 (cat.)
Et2ZnR CHO
OH
R *
*
*
*
*
exo
endo
Nu
R2
R3R1
Se
Ar*
Nu
R2
R3R1
Se
Ar*
-Nu
R2
R3R1
Se
Ar*
-HX
**R2
R3R1R4
Se
Ar*
Nu
Nu-
- X-
X-
(B)R2
R3R1R4
Se
Ar*
R2
R3R1
R4
Ar*Se+X
-
R2
R3R1
HNu
+
+
Figura 1.7 - (A) Aplicação de nucleófilos de selênio quirais na abertura de epóxidos.
(B) Aplicação de eletrófilos de selênio na adição em olefinas.
(C) Aplicação de disseleneto aromático quiral em quantidades catalíticas.
Os reagentes nucleofílicos de selênio podem ser introduzidos numa variedade de
compostos orgânicos, como na reação de abertura de epóxidos (figura 1.7 A).28 Os β-
hidróxi selenetos gerados podem ser utilizados em várias transformações subseqüentes.
Podemos gerar alcenos, álcoois alílicos e o íon cíclico selenirônio, o qual pode ser
clivado de forma inter- ou intra- molecular levando a compostos funcionalizados. Um
exemplo do uso de nucleófilos de selênio quirais consiste na reação de abertura de
epóxidos mostrada no esquema 1.19.60
ESQUEMA 1.19
O
OHAr*Se
Ar*Se-M+
Ar*Se-M+ = Fe
SeAlH3- Li+
N(CH3)2
SeB(OEt)3- Na+
N(CH3)2SeB(OEt)3
-Na+
69% e.d. 11% e.d. 50% e.d.
31
Selenolatos quirais mostrados no esquema 1.19 mostraram razoável
estereosseletividade na abertura do óxido de cicloexeno, e levando a um excesso
diastereomérico de até 69%. Foi observado que nucleófilos de selênio contendo eixos
estereogênicos são mais eficientes na abertura estereosseletiva de epóxidos.
Já os eletrófilos de selênio (figura 1.7 B) são reativos frente a duplas ligações,
gerando, após adição ou ataque do nucleófilo, produtos de adição ou de ciclização.59,60
Estas reações exibem uma estereosseletividade anti com o nucleófilo atacando
usualmente o carbono mais substituído (regiosseletividade Markownikoff). Além da
estereosseletividade anti e da regiosseletividade Markownikoff, o ataque da espécie de
selênio eletrofílica a uma das faces do sistema π pode ser favorecida (seletividade
facial). Para que isso ocorra é preciso que o eletrófilo de selênio contenha um
grupamento quiral. Esses reagentes podem ser preparados a partir dos respectivos
disselenetos, como os mostrados na figura 1.5 e 1.6.
A presença de um ambiente quiral nestes reagentes resulta na diferenciação entre
as duas faces de alcenos não simétricos. O ataque à dupla ligação pela face Re ou pela
face Si é diferente no ponto de vista estérico e eletrônico, resultando na formação de
íons cíclicos diastereoisoméricos em diferentes proporções (esquema 1.20).
ESQUEMA 1.20
+
R4R2
R3R1
Se
Ar*
R3R1
R4R2Se
Ar*
+ +
R1
R2
R3
R4
Ar*Se+X-+
Um exemplo desta aplicação é apresentado no esquema 1.21. Ciclização de uma
amina insaturada protegida, leva a uma tetrahidroisoquinolina em 90% de excesso
diastereomérico. Este composto serviu de precursor na síntese da (-)-salsolidina.58
32
ESQUEMA 1.21
(-)-salsolidina85% e.d.(66%)
H3CO
H3CONH
H3CO
H3CONBoc
SeAr*
SeOTf
OH
H3CO
H3CONHBoc
Et2O
-100oC
Nos dois exemplos citados anteriormente são utilizadas quantidades
estequiométricas do reagente quiral de selênio. Conforme mostrado na figura 1.7 C,
disselenetos podem ser utilizados em quantidades catalíticas (1 mol %) na adição de
dietilzinco em aldeídos, gerando álcoois secundários com elevados excessos
enantioméricos (esquema 1.22).58
ESQUEMA 1.22
G = H, m-CF3, p-t Bu,
2,3,4,5-tetrafluoro
GG
1,25 eq. Et2Zn
1 mol % L *
OHO
H
97~98% e.e.67-98% rend.
L = N
Se)2
De acordo com Wirth, uma investigação mais aprofundada da reação mostrada
no esquema 1.19 revelou que o disseleneto L atuou como pró-catalisador na reação de
adição de dietilzinco a aldeídos. Análise por RMN revelou a formação de selenolato de
zinco cataliticamente ativo gerado a partir da rápida clivagem da ligação Se-Se quando
o composto de zinco é adicionado. Esse agregado está representado na figura 1.8.
33
Se NR2
Zn Zn
SeR2N
Figura 1.8
No caso dos compostos quirais contendo átomo de telúrio, foram encontradas
apenas aplicações de teluretos quirais derivados do ferroceno em síntese assimétrica
(esquema 1.23).61
ESQUEMA 1.23
O
Ph2SiH2+
catalisador de Rh+ ligante quiral
OSiH
Ph
Ph
H
*
H+
HO H
*
ligante quiral = Y)2
N(CH3)2
Fe
Y = Se, Te
85% e.e. / 31% rend.Y = Se :
Y = Te : 50% e.e. / 67% rend.
O esquema 1.23 mostra a hidrossililação da acetofenona catalisada por complexo
de ródio e com auxílio de ligante quiral de selênio ou telúrio. O ligante de telúrio, no
entanto, mostrou uma atividade apenas moderada, enquanto que o de selênio foi mais
efetivo na reação enantiosseletiva de hidrossililação.
Recentemente nosso grupo de pesquisa obteve resultados preliminares indicando
que teluroferrocenos quirais também podem ser utilizados como agentes de
34
deslocamento em ressonância magnética nuclear, pois formam complexos
diastereoméricos com diferentes substratos contendo centros estereogênicos, o que leva
a um desdobramento do sinal do 125Te no espectro de RMN (figura 1.9).62
FeNO Te
RMe
Me
NO Te
RMe
Me
Fe
X
R2
R1
H
X
R1
R2
H
Figura 1.9 - Complexos diastereoméricos Te*- substrato
A integração dos sinais desdobrados e comparação dos resultados com os
excessos enantioméricos determinados por cromatografia líquida de alta pressão em fase
quiral mostraram que o método é viável.62
Até o presente momento, foi observado em todos os exemplos de compostos
quirais contendo selênio ou telúrio que sua preparação geralmente consiste na inserção
do átomo de calcogênio em um substrato já contendo um grupo quiral. A preparação de
compostos quirais contendo selênio ou telúrio se depara com o custo elevado dos
precursores quirais. A figura 1.10 mostra o custo em dólares dos enantiômeros do
feniletanol e da acetofenona, substrato pró-quiral do feniletanol. Por esse motivo seria
interessante a preparação desses compostos a partir de precursores não quirais,
utilizando metodologias baratas e ambientalmente benignas.
35
OH
O
OH
(S)-(-)-1-feniletanol (R)-(+)-1-feniletanol
Acetofenona
1ml = $ 91,50 1ml = $ 103,75
5ml = $ 8,70 aprox.
Fonte: Catálogo Aldrich 2004
Figura 1.10 – Preços em dólares da acetofenona e dos enantiômeros do 1-feniletanol
Dessa maneira, buscamos neste trabalho explorar uma alternativa
ambientalmente mais branda, de baixo custo e pouco usada na química de
organometálicos e organometalóides visando a obtenção de compostos aromáticos
enantiomericamente puros: a biocatálise.
Através da biocatálise, avaliaremos a possibilidade de gerar precursores quirais
por métodos ambientalmente benignos e de baixo custo na obtenção de compostos
contendo selênio ou telúrio enantiomericamente puros. De modo a situar o leitor quanto
ao uso da biocatálise, no item 1.3 faremos breves comentários sobre essa importante
técnica sintética.
36
1.3 BIOCATÁLISE EM SÍNTESE ORGÂNICA
A construção de compostos orgânicos contendo um ou mais centros de
quiralidade é certamente uma das áreas mais atraentes e de suma importância na
química orgânica contemporânea. Atualmente, muitos químicos orgânicos têm se
preocupado em desenvolver métodos sintéticos capazes de fornecer compostos nas
formas enantiomericamente puras. A importância de se obter compostos quirais está
atrelada à relação entre a atividade biológica e estereoisomerismo. Vários exemplos
desta relação estão mostradas na figura 1.11.
O
OH
NH O
OH
NH
NH
N
O
O
O
O
(R)-(+)-limoneno(odor de laranja)
(S)-(+)-limoneno(odor de limão)
NH
N
O
O
O
O
(R)--talidomida(sedativo e antináusea)
(S)-talidomida(teratogênico)
(R)-Propanolol(100 vezes menos eficiente que o S)
(S)-Propanolol(anti-hipertensivo)
COOH COOH
(S)-Ibuprofeno(analgésico)
(R)-Ibuprofeno(inativo e não tóxico)
Figura 1.11 – Diferenças de atividades entre isômeros ópticos de alguns compostos orgânicos
O limoneno é um exemplo clássico da diferença de características em relação à
configuração. Enquanto a forma R apresenta o odor de laranjas, a forma S apresenta o
odor de limão. A atividade de fármacos também depende da quiralidade: a talidomida
causou a má formação de milhares de fetos, quando administrada, na década de 1960, a
várias gestantes. Descobriu-se que apenas o enantiômero (S), entretanto, causava a má
formação congênita, enquanto que o (R) não era prejudicial. No caso do ibuprofeno,
apenas o isômero S possui atividade, sendo este fármaco comercializado na forma
racêmica, já que o outro enantiômero não é tóxico. O enantiômero (S) do propanolol
possui uma eficiência 100 vezes maior que o enantiômero (R). O propanolol mais ativo
(S) é administrado em doses menores.63
A preparação de compostos quirais pode ser feita utilizando substratos quirais
de fontes naturais (por exemplo: aminoácidos, monossacarídeos, terpenos, dentre
37
outros) ou realizando uma reação estereoespecífica numa certa etapa de síntese quando
utilizamos substratos opticamente inativos. Neste último caso geralmente são utilizados
um auxiliar quiral ou um catalisador quiral.63
Complexos de metais de transição com ligantes quirais são bastante utilizados
como catalisadores. No entanto, o custo elevado e a toxidade dos metais são os
principais obstáculos para sua utilização.
Diante das questões da “tecnologia quiral” e da preocupação ambiental, mais
intimamente relacionada à “química verde”, recorre-se à biocatálise como ferramenta na
obtenção de compostos opticamente puros.
A biocatálise consiste em reações químicas catalisadas por enzimas isoladas ou
contidas em microrganismos e são essencialmente iguais àquelas encontradas na
química convencional. As diferenças estão basicamente no catalisador utilizado, as
enzimas.
As enzimas são proteínas naturais responsáveis por catalisar reações químicas
que ocorrem no metabolismo de organismos vivos. Como em toda reação catalítica, as
enzimas aceleram diversas reações, diminuindo a energia de ativação (figura 1.12).64
∆∆∆∆G
Coordenada de Reação
Catalisada
Não-catalisadaA B
Não-catalisada
Catalisada por enzima
Coordenada de Reação
∆∆∆∆G
E + SES
EPE = enzimaS = substratoES = complexo enzima-substratoEP = complexo enzima-produtoP = produto
EPESE + S E + P
E + P
Figura 1.12 – Efeito de um catalisador químico (A) e de uma enzima (B) na energia de ativação.65
Essa aceleração é atribuída à estabilização do estado de transição da reação pela
enzima, assumindo que o catalisador liga-se mais fortemente ao estado de transição do
que o estado fundamental do substrato. O comportamento do processo enzimático difere
38
de uma reação catalisada quimicamente, pois envolve várias etapas, desde a formação
dos complexos até a liberação do produto.
Enzimas podem ser usadas como catalisadores em reações químicas tanto na
forma isolada como fazendo parte de microrganismos vivos. As razões pelas quais as
enzimas são amplamente empregadas em síntese estereosseletiva são inúmeras. Elas são
catalisadores muito mais eficientes, podendo ser empregados em concentrações de
porcentagem molar de 10-3 a 10-4 % enquanto são necessários de 0,1 a 1 mol% para os
catalisadores químicos. Ao contrário dos metais pesados, as enzimas são biodegradáveis
e, em alguns casos, as transformações podem ocorrer em meio aquoso, evitando o uso
de solventes poluentes. As enzimas exercem um papel importante na seletividade,
podendo ser quimiosseletivas, regiosseletivas e/ou enantiosseletivas (figura 1.13).104
Figura 1.13 – Características da Biocatálise
Atualmente são conhecidos inúmeros processos catalisados por enzimas,
equivalentes a várias reações orgânicas. Por exemplo:
• Hidrólise-síntese de ésteres, amidas, lactonas, lactamas, éteres, anidridos
ácidos, epóxidos e nitrilas;
• Oxidação-redução de alcanos, alcenos, aromáticos, álcoois, aldeídos e
cetonas, sulfetos e sulfóxidos;
• Adição-eliminação de água, amônia, cianeto de hidrogênio
• Halogenação e desalogenação, alquilação e dealquilação, isomerização,
reações aldólicas e até reações de adições de Michael
Tecnologia Quiral
Biocatálise
Química Verde
Catalisador biodegradável
H2O como solvente
Alta seletividade
Alta especificidade
Alta Eficiência
Catalisam várias reações
Condições brandas de pH e T
39
1.3.1 DEFINIÇÕES DE TERMOS USADOS EM TRANSFORMAÇÕES COM
MICRORGANISMOS
Muitos artigos e monografias sobre biocatálise já foram publicados.63,66,67,73,74,104
No entanto, muitos termos específicos podem parecer confusos tanto para um químico
orgânico sintético como para um bioquímico. A tabela 1.1 mostra algumas definições
para os termos mais utilizados nesta área.
Tabela 1.1– Definições de termos usados em transformações microbiais. 67
Termo Definição
BIOTRANSFORMAÇÃO Qualquer transformação biológica de um composto exógeno
BIODEGRADAÇÃO Biotransformação de um composto tóxico a um atóxico
BIOCATÁLISE Biotransformação com propósito de preparar um composto mais
útil
BIORREMEDIAÇÃO Aplicação prática de uma reação de biodegradação de um ou mais
compostos
BIOSSÍNTESE É usado para denotar as reações nas quais novas moléculas são
geradas por organismos vivos, tipicamente com estruturas mais
complexas.
Um outro conceito relacionado à produção de compostos orgânicos por
microrganismo é a fermentação. Entretanto, biotransformação e fermentação são
processos diferentes. Na fermentação, o produto é obtido do metabolismo complexo do
microrganismo usando fontes baratas de carbono e nitrogênio, necessitando células
vivas ou em crescimento. Na biotransformação, por outro lado, requer um substrato
mais complexo (natural ou não) e necessita de células vivas apenas para a produção de
enzimas usadas na transformação do substrato.64 A figura 1.10 ilustra as diferenças
essenciais entre os dois processos.
40
Figura 1.14 Ilustração de fermentação e biotransformação com microrganismos.
1.3.2 FONTES DE ENZIMAS E SUA MANIPULAÇÃO
O tempo de reprodução de um microrganismo, comparado com outros seres
vivos, é relativamente baixo. Isso permite que uma grande quantidade de biomassa
possa ser produzida rapidamente quando microrganismos são cultivados. Por isso,
fungos, leveduras e bactérias são os biocatalisadores mais empregados (figura 1.15)
41
Figura 1.15 - Fontes de biocatalisadores naturais mais utilizados
Além disso, os microrganismos formam um grupo de organismos vivos com
inúmeras espécies diferentes, com propriedades diversas e grande variedade de
processos metabólicos. Dessa maneira, os mesmos contêm muitas enzimas distintas
ainda a serem exploradas em biotransformações.
O uso de células inteiras em biocatálise não é muito complexo. As etapas
experimentais esquematizadas na figura 1.16 representam procedimentos de pouca
dificuldade,68 podendo ser efetuadas rotineiramente em um laboratório de química
orgânica equipado com recursos mínimos de assepsia.
FONTES DE BIOCATALISADORES
Leveduras
Enzimas Isoladas
Plantas
Fungos
Bactérias
Animais
42
Figura 1.16 - Procedimento de reação biocatalítica com microrganismos inteiros
Nas reações com fungos realizadas neste trabalho foram feitas apenas reações
com células íntegras em repouso.
Paralelamente, na última década, surgiram trabalhos utilizando células de plantas
em biocatálise. O seu uso, comparado com células microbianas, é ainda restrito, porém
o reino vegetal contém enzimas únicas, não existentes em outros organismos69. Já foram
Reativação em tubo inclinado
(2)
Massa de células úmidas (em repouso)
Microrganismo em meio de cultura
sólido (1)
Filtração (4)
O
R
Substrato
Ressuspensão das células em solução tampão fosfato e
adição do substrato (5)
Agitador Rotativo
(6) Avaliação da atividade enzimática
por análise de CG quiral
Sobrenadante (meio de cultura)
Crescimento em meio de cultura líquido
(3)
Tampão
43
utilizadas desde células imobilizadas de cenoura70 até de tabaco71 na redução de cetonas
pró-quirais.
Para evitar o tempo gasto na preparação de meios de culturas para células de
plantas, alguns grupos já investigam a possibilidade do uso direto de partes da planta
como biocatalisadores.72 Baldassarre e colaboradores113a realizaram os primeiros
estudos de reduções catalíticas de cicloexanonas substituídas utilizando raiz de Daucus
carota em condições brandas (esquema 1.24). Ambos diastereoisômeros foram
completamente reduzidos, levando a uma mistura de 1:1 de álcoois enantiomericamente
puros.
ESQUEMA 1.24
(1g substrato / 200g cenoura)
2 dias
50% (99% e.e.)50% (99% e.e.)
+
OH
CH3
OH
CH3
Daucus carota
O
CH3
Outra aplicação da raiz de cenoura como biocatalisador pode ser encontrada no
trabalho de Yadav e colaboradores.113b Neste trabalho, azidocetonas para-substituídas
foram reduzidas seletivamente aos respectivos álcoois de configuração (R). Estes
álcoois são precursores de substâncias com atividade biológica, como a tembamida,
denopamina e a aegelina (esquema 1.25).
ESQUEMA 1.25
O
RO
N3
OH
RO
N3Daucus carota
H2O, t.a.
R = CH3, TBDMS 85-92% (>99% ee)
OH
HO
NH OCH3
OCH3
OH
H3CO
NH
O
OH
H3CO
NH
O
(R)-Denopamina
(R)-Tembamida
(R)-Aegelina
44
Apesar dos poucos casos no emprego da raiz da Daucus carota em biocatálise,
este sistema sugere uma série de vantagens, como baixo custo e a disponibilidade do
biocatalisador, bem como a facilidade de isolamento do produto, a dispensa do cofator e
condições benignas de reação. A figura 1.17 mostra o procedimento experimental
resumido dessas reações biocatalisadas por plantas.
Figura 1.17 - Procedimento experimental de uma reação biocatalisada por pedaços de cenoura.
A figura 1.17 mostra que o procedimento usando plantas como biocatalisador é
bem mais simples quando comparado com o uso de microrganismos, pois estes últimos
requerem condições assépticas para manipulação.
Assim, tendo em vista essas vantagens, este novo sistema biocatalítico usando
plantas pode-se tornar um método bastante promissor.
(5) No fim da reação é feita a extração do produto quiral
Aquisição em um mercado local
(1)
(2) A raiz é cortada em fatias
O
R
(3) Os pedaços são ressuspensos em água destilada e o substrato é adicionado
Substrato
Agitador rotativo
Avaliação da atividade enzimática (4)
45
1.3.3 VANTAGENS E DESVANTAGENS DE USAR BIOCATALISADORES
A principal vantagem do uso de enzimas está relacionada à seletividade.
Enquanto alguns desses biocatalisadores são utilizados para aumentar a
quimiosseletividade ou a regiosseletividade de uma dada reação, a sua maior vantagem
está na diferenciação entre enantiômeros. Usando-se enzimas, produtos com excesso
enantiomérico acima de 99% podem ser obtidos facilmente. Este fato é muito
importante quando é necessário preparar fármacos ou intermediários sintéticos, pois as
agências reguladoras exigem testes toxicológicos para toda impureza que comprometa
com 1% do conteúdo. Tal impureza pode ser atribuída ao outro enantiômero, por
exemplo.
Nos dias de hoje, o fato das enzimas serem ativas em condições brandas de pH,
temperatura e preferencialmente em meio aquoso pode ser considerado mais como uma
vantagem ao invés de um entrave. Muitos processos industriais visam conceitos como
“desenvolvimento sustentável”, “química verde” ou “processo ambientalmente
benigno”, condições limitantes e importantes para atividade industrial em grande parte
do mundo. Sem a disponibilidade dos biocatalisadores, estas metas seriam mais difíceis
de serem atingidas.
Além disso, as enzimas são capazes de catalisar uma gama crescente de reações.
Esta grande variedade reflete-se em um crescente número de aplicações de
biocatalisadores em processos industriais.73
Tabela 1.2 – Vantagens e desvantagens dos biocatalisadores73
Vantagens Desvantagens
Alta enantiosseletividade Instabilidade em condições extremas de pH e
temperatura
Alta regiosseletividade Disponibilidade em certas reações específicas
Transformação em condições brandas Longos períodos na descoberta de novas enzimas
Uso de meio aquoso como solvente Work-up após o término da reação
As principais desvantagens apontadas atualmente com relação ao uso de
biocatalisadores são as seguintes:
46
1. Nunca são suficientemente estáveis no meio desejado, pois qualquer mudança
conformacional causada por interações ou por forças físicas pode causar um
declínio na atividade enzimática.
2. Muito poucos biocatalisadores existem para certas reações. Apesar de haver
biocatalisadores para várias reações, a maioria ainda não foi totalmente
caracterizada ou nem mesmo comercializada.
3. Demanda muito alta de tempo para a descoberta de novos biocatalisadores.
O desenvolvimento de um processo biocatalítico leva em torno de 10 a 20 anos.
4. Outras desvantagens podem estar relacionadas ao longo tempo de reação,
work-up e baixas concentrações reacionais.74
1.3.4 MECANISMOS DE REAÇÃO BIOCATALISADAS
Faremos neste item uma breve descrição das duas principais reações
biocatalisadas utilizadas neste trabalho: a biorredução de cetonas pró-quirais e a
resolução enzimática utilizando lipases. Estas duas reações estão ilustradas no esquema
1.26.
ESQUEMA 1.26
Desidrogenase
NAD(P)H NAD(P)+
O
R'R
OH
R'R
OH
R'R
ou
OH
R'R
OH
R'R
OAc
R'RLipase +
O
OR" HO
R"
A redução clássica de cetonas pró-quirais utilizando, por exemplo, boroidreto de
sódio (NaBH4), leva à formação de uma mistura racêmica do álcool correspondente. Por
outro lado, a mesma reação usando enzimas permite a formação de apenas um dos
47
enantiômeros. Assim, podemos obter teoricamente uma conversão de 100% ao
enantiômero desejado. Esta reação é efetuada por desidrogenases, enzimas responsáveis
por catalisar reações de oxidação-redução. Porém a desidrogenase, por si só, não é
capaz de realizar tal transformação sem a presença de um cofator (coenzima). Como não
existe nenhuma cadeia lateral de aminoácido que atue como agente oxidante, este papel
é feito pelo cofator, no caso, os mais conhecidos são o NADH ou NADPH.
A figura 1.18 ilustra o mecanismo simplificado de redução e a estrutura do
NADH (nicotinamida adenosina dinucleotídeo).
N
O
NH2
O
+
BO
R2
R1
H
H
redução do substrato
oxidação da coenzima
H B+
R2 O
R1
N
O
NH2
O
O
PHO
O O
P
OHO
O
O
HOOH
HO OH
N
N
N
NH2
H H
NADH
NAD+
Figura 1.18 - Mecanismo de redução de cetona por desidrogenase e estrutura do NADH
O papel da desidrogenase é juntar o substrato (cetona) e o cofator (NADH) para
que a reação se processe. O NADH não é capaz de doar o íon hidreto à cetona sem a
presença da enzima.75
Outra função da desidrogenase está associada à seletividade da reação. Quando
o cofator está ligado no sítio específico da enzima, esta última acaba bloqueando uma
das faces do cofator, diferenciando os hidrogênios da posição 4 do anel piridínico. Além
disso a transferência seletiva do hidreto do NADH pode ocorrer na face re ou na face si
da cetona pró-quiral. Assim sendo, há quatro maneiras diferentes de transferir o hidreto
(figura 1.19)..
48
Figura 1.19 - Quatro vias possíveis (E1-E4) de transferência do hidreto do NADH à cetona pró-quiral
Para muitos casos, a seletividade da reação de biorredução pode ser mais
dependente das propriedades estéricas do substrato. Em vista disso, um modelo foi
criado por Prelog, mais conhecido como “regra de Prelog” (esquema 1.27).104
ESQUEMA 1.27
O
PG G
P
OH
GP
Regra de Prelog
Desidrogenase
NAD(P)H NAD(P)+P = pequenoG = grandePrioridade G>P
(S)
Esta regra é baseada na esteroquímica de reduções utilizando células de
Curvularia falcata e foi observado que o hidreto é transferido preferencialmente pela
face re da cetona. A maioria das desidrogenases comerciais segue esta regra.
A resolução cinética enzimática, por sua vez, consiste na transformação química
preferencial de um dos enantiômeros de um racemato catalisada por uma enzima (como
uma lipase, por exemplo). A lipase diferencia os enantiômeros de um substrato
racêmico. Devido à quiralidade do sítio ativo da enzima, um dos enantiômeros
acomoda-se melhor no sítio ativo da enzima e então este é convertido numa maior
velocidade, resultando numa resolução. Essa diferenciação pode ser explicada mais
detalhadamente por razões termodinâmicas (figura 1.20).104
49
= diferença das
energias de ativação
rápida
lenta
E = enzima
A e B = par de enantiômeros
[EA] e [EB] = complexo enzima-substrato
P e Q = produtos
+ A
+ B
E
E + Q
E + P
E + A + B
[EB]
[EA]
Coordenada de Reação
∆∆∆∆G
∆∆∆∆∆∆∆∆G E + QE + P
[EB]
[EA]
∆∆∆∆∆∆∆∆G
Figura 1.20 – Diagrama de energia de uma reação enantiosseletiva catalisada por enzima
A figura 1.20 mostra uma reação enantiosseletiva na qual dois substratos
enantioméricos A e B competem pelo sítio ativo da enzima. Devido ao ambiente quiral
do sítio ativo da enzima, complexos diastereoisoméricos enzima-substrato [EA] e [EB]
são formados e estes contêm diferentes valores de energia livre (∆G) para seus
respectivos estados de transição [EA]≠ e [EB]≠. O resultado é uma diferença na energia
de ativação (∆∆∆∆∆∆∆∆G≠) para ambos os enantiômeros. Como conseqüência, um enantiômero
irá ser transformado mais rapidamente que o outro. O valor de ∆∆∆∆∆∆∆∆G≠ é uma medida
direta para a seletividade da reação, pois este determina a pureza óptica do produto.
Uma diferença de ∆∆∆∆∆∆∆∆G≠ de 2,17 kcal/mol leva a um considerável excesso do produto
(~ 90%). No entanto, quando uma alta pureza enantiomérica é desejada, o valor de
∆∆∆∆∆∆∆∆G≠ deve ser consideravelmente maior (> 4,50 kcal/mol).
Em contraste com a biorredução, uma resolução cinética enzimática de um
racemato pode atingir no máximo 50% de rendimento. Em um caso ideal, a diferença
das velocidades de reação de ambos os enantiômeros seria alto o suficiente para que
apenas um deles fosse convertido rapidamente e o outro não seja transformado. Então a
reação enzimática iria cessar “automaticamente” quando a conversão atingisse 50%,
momento em que não restaria nenhum enantiômero reativo.
As lipases contêm o que chamamos de “tríade catalítica”. Esta tríade é composta
por serina, histidina e aspartato (Ser, His e Asp) e é a principal responsável pela
transformação química do substrato. O mecanismo pode ser dividido em quatro etapas:
50
1. Ativação interfacial: o sítio ativo da lipase possui uma “tampa” a qual,
dependendo do sistema de solvente, controla o acesso ao sítio ativo. Quando a
enzima entra em contato com a interface de um sistema bifásico ou em solventes
orgânicos, este sítio ativo se torna disponível, ou seja, a “tampa” é aberta.
2. Ligação do substrato à enzima
3. Reação química: o esquema 1.28 ilustra a ação da tríade catalítica. O grupo
carboxilato no ácido aspártico está ligado à histidina por ponte de hidrogênio
assim como o nitrogênio da histidina está ligado ao álcool da serina. O primeiro
passo na reação é tornar mais nucleofílico o álcool da serina. Esta tarefa é feita
pela histidina, a qual retira o próton do álcool, formando um oxiânion. Este
oxiânion ataca o carbono carbonílico do doador de acetato, formando um
intermediário tetraédrico (A). Os elétrons do oxiânion criado convergem para o
carbono carbonílico e o próton que estava situado na histidina é transferido para
o diglicerídeo, no qual é liberado em seguida. Como utilizamos acetato de vinila
para as resoluções, é formado o enol, o qual é rapidamente tautomerizado a
acetaldeído. Isso favorece a resolução, pois a reação torna-se irreversível.
ESQUEMA 1.28
N N
H H O
Ser
O
OAsp
His
N N
HO
OAsp
His
O
O
O
O
N N
H H O
Ser
O
OAsp
His
-
O
H
O
H
Acetaldeído
O
Ser
O
- -
-
-
(Enzima livre)
IntermediárioTetraédrico A
IntermediárioTetraédrico B
(Complexo Acil-enzima)
*
O
O
N N
H H O
Ser
O
OAsp
HisOH
O
O
+
+
-
Produto
Substrato
Doador de acetato
51
4. Liberação do produto: o intermediário acil-enzima formado reage com o álcool
completando a transesterificação. O álcool ataca o carbono carbonílico e o
oxiânion gerado é estabilizado por pontes de hidrogênio (intermediário
tetraédrico B), os elétrons são regenerados e o éster é formado. O oxigênio da
serina então captura o hidrogênio da histidina para restabelecer a rede de pontes
de hidrogênio. O ácido aspártico serviu para atrair a carga positiva da histidina
quando é protonada.
1.3.5 LEVANTAMENTO BIBLIOGRÁFICO SOBRE
BIOTRANSFORMAÇÕES ENVOLVENDO COMPOSTOS DE SELÊNIO
E TELÚRIO.
Encontramos poucos artigos relatando o uso de enzimas envolvendo selenetos e
teluretos orgânicos. O foco dos estudos de biotransformação dos artigos até agora
publicados sobre esse tema, consiste na oxidação do átomo de selênio, levando aos
respectivos selenóxidos quirais. Os selenóxidos obtidos seriam aplicados em reações de
eliminação syn76 e em rearranjos sigmatrópicos, visando principalmente a preparação de
álcoois alílicos quirais (equações 1 e 2 – esquema 1.29).
ESQUEMA 1.29
R'RSe
R"
R'
HR"
HR'RSe
R"
O
oxidação eliminação*
(2)
(1)
Hidrólise
R1
HO
R2
R1
O
R2
SeR
rearranjo [2,3] sigmatrópico
RSe
R1
R2
O
RSe
R1
R2
oxidação
*
*
1
A quiralidade do átomo selênio seria transferida para outros sítios da molécula,
como o carbono carbinólico do composto 1 da equação (2) ou na produção de olefinas
com geometria definida na equação (1).58
52
O primeiro exemplo de oxidação enzimática bem sucedida de seleneto a
selenóxido foi realizada por Walsh e colaboradores.77 Utilizando uma cicloexanona
oxigenase isolada de bactérias, foi observada a oxidação do átomo de selênio do
seleneto de fenil metila (esquema 1.30).
ESQUEMA 1.30
+ H+
+ O2
oxygenase (Acinetobacter NCIB 9871)
Se Se
O
+ H2O
NADPH NADP+
A questão da estereoquímica do selenóxido obtido não foi abordada por
Walsh, pois já era conhecida a rápida racemização na presença de traços de água
(esquema 1.31).
ESQUEMA 1.31
RSe
Ar
OH
OH H3O+
H3O+
Se
O
Ar
RSe
O
Ar
R
O mesmo autor investigou a oxidação de outros selenetos, contendo grupos
alílicos, visando a obtenção de álcoois alílicos, como o hex-1-en-3-ol mostrado no
esquema 1.32.78
ESQUEMA 1.32
hex-1-en-3-ol
HO
**transferência
de quiralidade?
SeOrearranjo [2,3] sigmatrópico
oxigenase
NADPH, O2
Se
O
Se
Hidrólise
53
O composto hex-1-en-3-ol foi detectado, mas análises sobre estereoquímica
mostraram que o álcool em questão era racêmico. Segundo o autor, o resultado sugere
que há a possibilidade da racemização do selenóxido ser mais rápida que a eliminação
syn. Mesmo assim, ainda não se sabe se a oxidação inicial do átomo de selênio esteja
ocorrendo de forma enantiosseletiva.
Outro trabalho de revisão envolvendo microrganismos com selênio ou telúrio
está relacionado apenas às espécies inorgânicas dos calcogênios, tratando especialmente
de reações de biometilação.79 Essa reação de biometilação envolve a transformação de
espécies inorgânicas dos metalóides por ação de fungos ou plantas em espécies voláteis
de selênio ou telúrio. Esta reação é de grande importância sob o ponto de vista prático,
pois pode ser utilizada em biorremediação ou fitorremediação.
Atualmente, nosso grupo vem estudando outra reação biocatalisada em
compostos contendo selênio: a resolução enzimática de organosselenoálcoois (esquema
1.33).80
ESQUEMA 1.33
R"Se
R
R'
OH
R"Se
R
R'
OH
R"Se
R
R'
OAc
OAc
lipase, solvente+
R = CH3, Ph
R' = H, SePhR" = CH3, C3H7, C6H13, CH(CH3)2, Ph
33 ~ 99% ee41 ~ 99% ee
Neste trabalho, foi feita uma série de resoluções enzimáticas de β-hidróxi
selenetos utilizando diversas lipases, a saber, PPL (lipase de pâncreas de porco), PSL
(lipase de Pseudomonas sp.) e CAL-B (lipase imobilizada de Candida antarctica –
NOVOZYME 435®). Foram feitos também estudos comparativos envolvendo o efeito
da temperatura, do solvente, da imobilização da enzima e da estrutura do substrato
(figura 1.21).
54
lipase, solvente
OAcSe
OH
Se
OH
Se
OAc
+
(R,S)-1-fenilselanil-propano-2-ol
Figura 1.21 – Efeito do solvente (A) e do suporte usado na imobilização da PSL (B) na resolução do (R,S)-1-fenilselanil-propano-2-ol.
Analisando a figura 1.21, obesrva-se que a melhor condição para a resolução do
(R,S)-1-fenilselanil-propano-2-ol consiste no uso da enzima CAL-B (Novozyme 435)
em hexano como solvente. Além disso, foi observado em um outro experimento que a
imobilização da PSL em PEO (óxido de polietileno) levou a um aumento na atividade
enzimática, comparada com a ação da enzima livre. A temperatura ótima para a
resolução encontrada pelos autores foi de 32ºC.
Um exemplo isolado sobre esse tipo de resolução enzimática em compostos de
selênio já havia sido relatado na literatura. Ferraboschi e colaboradores mostraram a
resolução do (R,S)-2-metil-4-fenilseleno-1-butanol (esquema 1.34). Este seleneto
resolvido pode ser utilizado como precursor de derivados do 2-metil-1,3-propanodiol.81
A
B
55
ESQUEMA 1.34
HO OP
36% rend. (40% conv.)
>98% ee
38% rend.(60% conv.)
>98% ee
, CHCl3
+
OAc
Lipase (Pseudomonas fluorescens)
PhSe OAcPhSe OH
PhSe OH
Os dados da literatura sobre biocatálise ou biotransformação envolvendo
compostos orgânicos de selênio ou telúrio limitam-se aos exemplos acima. Isso mostra
que esta ainda é uma área muito pouco explorada e que merece atenção, dada a
importância crescente da utilização dos compostos organocalcogênios quirais em síntese
orgânica.35,17
56
2 CAPÍTULO 2 - PREPARAÇÃO DE SELENETOS E TELURETOS
AROMÁTICOS - RESULTADOS E DISCUSSÃO
Neste capítulo estão descritos os resultados por nós obtidos no aperfeiçoamento
ou desenvolvimento de métodos de acesso a derivados aromáticos de selênio e de
telúrio. Vários dos compostos cuja preparação encontra-se descrita neste capítulo foram
usados em estudos de biocatálise, visando a obtenção de compostos aromáticos de
selênio e de telúrio enantiomericamente puros. Esses estudos serão descritos no capítulo
5.
57
2.1 ORTO-METALAÇÃO
Iniciamos nossos estudos pela reação de orto-metalação do 1-feniletanol (1a)
racêmico adaptando o método desenvolvido por Wirth et al.82 Essa rota levou ao
disseleneto de diarila 2a. Tentativa de adaptação da mesma metodologia para preparar o
análogo de telúrio não teve sucesso. O telúrio elementar não foi consumido (esquema
2.1).
ESQUEMA 2.1
2 eq. n-BuLi, TMEDA*
Te
Te
OH
HO
OH OLi
Li
Se
Se
OH
HO
1) Te2) ar
1) Se2) ar
46%
1a
2a
Pentano
* TMEDA = NN
Como a falta de reatividade do telúrio poderia estar associada à granulometria,83
utilizamos telúrio com alto mesh (300), mas também não houve reação. Irradiação por
ultra-som também não levou ao produto desejado. Resultados semelhantes foram
obtidos por Singh e colaboradores.84
Tendo em vista o sucesso da reação de orto-metalação com selênio, estendemos
a reação de orto-litiação dos (+)1-feniletanóis 1a-f, os quais possuem substituintes na
posição para (esquema 2.2). Os produtos desejados foram obtidos apenas com os
substratos 1b e 1f.
58
ESQUEMA 2.2
1a (X = H)
1b (X = CH3)
1c (X = NO2)
OH
X
Se
Se
X
OH
HO
X
1) 2 eq. n-BuLi, TMEDA
2) Se3) ar
1d (X = Br)
1e (X = Cl)
1f (X = C6H5)
2a (X = H)
2b (X = CH3)
2c (X = C6H5)
Tabela 2.1 Tentativa de formação do disseleneto 2 com diferentes substituintes X.
Composto X Solvente Rendimento (%)
1a H Pentano 46 (2a)
1b CH3 Éter 30 (2b)
1c NO2 THF N.H.R.
1d Br Éter mistura
1e Cl Éter mistura
1f C6H5 Éter/THF (5/1) 34 (2c)
Na reação com o composto 1f foi utilizada uma mistura de éter e THF (5:1)
como solvente devido à baixa solubilidade do substrato em éter. Em THF puro a
reação não ocorreu. No caso das acetofenonas halogenadas houve competição entre a
orto-litiação e a troca lítio-halogênio, observando-se uma mistura de produtos. De
acordo com os espectros de RMN dos disselenetos 2a-c, observa-se uma mistura dos
diastereoisômeros (R,R/S,S e R,S/S,R), já que partimos de um composto racêmico. A
redução dos disselenetos 2a-c, seguida de alquilação com iodometano levou aos
selenetos de aril metila 3a-c (esquema 2.3, tabela 2.2).
Essa transformação foi feita de modo a podermos efetuar análise por
cromatografia gasosa acoplada ao espectrômetro de massas (GC-MS), uma vez que
os disselenetos de diarila apresentaram pontos de ebulição muito altos, sendo
possível sua análise apenas por injeção direta. A análise por GC-MS é fundamental
para os estudos de biocatálise dos compostos de selênio, conforme será relatado no
capítulo 5. Os selenetos 3a-c foram acetilados com anidrido acético e piridina,
59
conforme mostrado no esquema 2.3. Essa transformação foi feita também visando
aos estudos de biocatálise (item 5.3.2).
ESQUEMA 2.3
N
O
O O
OH
Se Se
OH
X X NaBH4
CH3I
OH
SeCH3X
OAc
SeCH3X
2a (X=H)
2b (X=CH3)
2c (X=Ph)
3a (X=H)
3b (X=CH3)
3c (X=Ph)
4a (X=H)
4b (X=CH3)
4c (X=Ph)
Tabela 2.2 Rendimento de 3 para diferentes grupos X.
Composto X Rendimento de 3(%)
2a H 76 (3a)
2b CH3 71 (3b)
2c C6H5 61 (3c)
Foi observado posteriormente que o seleneto 3a pode ser preparado numa
seqüência “one-pot”. Após adição do selênio elementar, há a formação do
arilselenolato de lítio, o qual pode ser alquilado com iodo metano ou sulfato de
dimetila in situ, sem necessidade de isolar o disseleneto de diarila. Esta reação
também foi usada para a preparação de sulfetos, que serão usados nos estudos
biocatalíticos (item 5.3.2) (esquema 2.4).
60
ESQUEMA 2.4
1) S
2)CH3I
OH
SCH3
OH
SeCH3
1) Se
2)CH3IOH
n-BuLi / TMEDA
pentano refluxo 12h
OLi
Li
(60%)
(50%)
1a
3a
3d
Numa tentativa de obter outros selenetos, a acetofenona protegida na forma
de acetal 6a foi tratada com n-BuLi em éter etílico e TMEDA, seguida por reação
com selênio elementar e iodometano (esquema 2.5). O seleneto não foi formado,
obtendo-se apenas o produto de metilação do anel 6b.85
ESQUEMA 2.5
OOO
OHOH
Amberlyst 15C6H6
1) 2 eq. n-BuLi, TMEDA, Et2O
2) Se3) CH3I
OO
SeCH3
OO
M.M.=178 g/mol
CH3
5a 6a
6b
Em vista dos insucessos parciais de inserção tanto de telúrio como de selênio
elementar descritos anteriormente, investigamos a possibilidade de funcionalização do
anel aromático por orto-litiação seguida por reação com dicalcogenetos de diorganoíla.
61
A orto-litiação do feniletanol da maneira usual, seguida por reação com
disselenetos e diteluretos de diorganoíla levou aos derivados de Se e Te esperados em
rendimentos moderados (Esquema 2.6, Tabela 2.3).
ESQUEMA 2.6
OH
n-BuLi / TMEDA
pentano refluxo 12h
OLi
Li
OH
YR
RYYR
Y = Se, TeR = n-Bu, Ph
1a 3e-h
Tabela 2.3 Rendimentos dos orto-organocalcogenofeniletanóis
Composto R Y Rendimento 3e n-Bu Se 55% 3f n-Bu Te 60% 3g Ph Te 40% 3h Ph Se 35%
2.2 TROCA METAL-HALOGÊNIO
Outra abordagem utilizada na preparação de calcogenetos aromáticos envolveu a
troca metal-halogênio. O esquema 2.7 mostra a rota seguida para a obtenção do
composto 7a, o qual será usado como substrato nas reações biocatalisadas (item 5.1).
62
ESQUEMA 2.7
6c
7a 6e 6d65%>95%
80%
42%
Amberlyst 15C6H6
OHOH
Br
OOO
Br
NaBH4
CH3I, THFPPTSEtOH
O
SeCH3 SeCH3
O O
OO
LiSe
1) t-BuLi
2) Se
Se)2
O O
ArCH3I
5b
35%
O primeiro passo envolveu a proteção da p-bromo acetofenona 5b seguindo o
mesmo procedimento usado na preparação da 2-metil-2-fenil-1,3-dioxolana (6a). O
composto 6c foi purificado por destilação horizontal. Em seguida, usando o
procedimento descrito por Wirth,82 foi feita a troca metal-halogênio, seguida de inserção
de selênio e oxidação, o que levou ao disseleneto 6d com 42% de rendimento. As etapas
seguintes envolveram redução do disseleneto de diarila ao selenolato correspondente
seguido de alquilação e desproteção com p-toluenosulfonato de piridínio (PPTS), o que
levou à p-metilselenoacetofenona (7a).86
Foi observado posteriormente que 7a pode ser obtido diretamente a partir da
alquilação do selenolato intermediário derivado do haleto 6c com iodeto de metila
(esquema 2.7).
Tendo em vista o sucesso na obtenção do composto 7a, novos selenetos 7b-f
foram preparados a partir das acetofenonas substituídas com bromo nas posições orto,
meta e para (esquema 2.8).
63
ESQUEMA 2.8
1) t-BuLi, THF
2) Se, CH3I3) H
+
o, m, p = Br
OO
BrBr
O
OH OH
C6H6, refluxo
2) PhSeSePh3) H
+
O
CH3Se
1) t-BuLi, THF
PhSe
O
7c = o-CH3Se (15%)
7a = p-CH3Se (27%)
7b = m-CH3Se (30%)
7d = p-PhSe (66%)
7e = m-PhSe (55%)
7f = o-PhSe (56%)
6c (p-Br)6f (o-Br)6g (m-Br)
As bromoacetofenonas foram protegidas com etilenoglicol41 da forma descrita
anteriormente, levando ao respectivo acetal 6. Usando procedimento já descrito,82 o
acetal foi submetido a uma troca metal-halogênio com t-BuLi em THF, seguida da
adição de selênio. Os selenolatos de lítio intermediários foram capturados com
iodometano, e os produtos obtidos foram desprotegidos por hidrólise ácida, formando os
selenetos 7a-c com rendimentos variando entre 15% e 30%. Outra rota foi adotada,
desta vez utilizando disseleneto de difenila como eletrófilo para a obtenção dos
selenetos 7d-f. Por essa rota os rendimentos foram maiores, ficando entre 55% e 66%.
Teluretos análogos à teluroacetofenona 7g já foram preparados por Piette e
colaboradores,87 usando lítio elementar ou n-BuLi na etapa de formação do aril-lítio.
Neste trabalho utilizamos t-BuLi na etapa de litiação, pois o uso de n-BuLi levou ao
produto de alquilação do anel. Inserção de telúrio elementar, seguida de alquilação
levou a uma mistura de 6i e 6h, sendo este último separado de 6i antes da etapa de
hidrólise do acetal. A hidrólise de 6h foi feita com APTS em acetona e água, pois o uso
das condições clássicas que envolvem HCl aquoso levou a decomposição do substrato.
Mesmo assim, o telureto 7g foi obtido em baixo rendimento. Como veremos mais
adiante (item 2.4) as teluroacetofenonas do tipo 7g foram preparadas por um método
mais direto e eficiente, envolvendo sais de diazônio.
64
ESQUEMA 2.9
6c
Acetona/H2O
O O
Te
OO
Te
+
(17 %)
6h
APTS
OO
H3CTe
1) t-BuLi, THF
2) Te, CH3I
O
H3CTeOO
Br
7g (24 %)6i
2.3 REAÇÃO DE TETRACLORETO DE TELÚRIO COM COMPOSTOS
AROMÁTICOS ATIVADOS NA AUSÊNCIA DE SOLVENTE
Conforme comentado no item 1.1.3, tricloretos de ariltelúrio podem ser
preparados pela reação de tetracloreto de telúrio com compostos aromáticos ativados. O
grande inconveniente dessa reação consiste no uso de solventes clorados, como
tetracloreto de carbono e clorofórmio. Entretanto, existem relatos na literatura dessa
reação sem uso de solvente.88 O inconveniente do método consiste na possível formação
de mistura de produtos, uma vez que os tricloretos de ariltelúrio inicialmente gerados
reagem com excesso do composto aromático, levando aos correspondentes dicloretos de
diariltelúrio (esquema 2.10).
65
ESQUEMA 2.10
120oC
excesso
H3CO
+
H3CO
TeCl3
H3CO
TeCl4+
Te
CH3O OCH3
Cl Cl
Uma forma que encontramos para contornar o problema foi pré-aquecer o
tetracloreto de telúrio a 120oC e a seguir adicionar o composto aromático em
quantidades estequiométricas ao sistema. Em um teste preliminar, reagimos tetracloreto
de telúrio com anisol. Após 3 minutos de reação o tricloreto de p-anisoiltelúrio foi
obtido em 98% de rendimento (esquema 2.11).
ESQUEMA 2.11
+ TeCl4H3CO H3CO
TeCl3120
oC
1 : 1 98%
Tendo em vista nosso objetivo de desenvolver métodos práticos de síntese de
teluretos de aril-alquila, submetemos os tricloretos de ariltelúrio, obtidos conforme
descrito no esquema 2.11, diretamente à redução com boroidreto de sódio na presença
de bromobutano em THF e água. Os teluretos de aril-butila foram obtidos em bons
rendimentos, conforme mostrado na tabela 2.4 (esquema 2.12).
66
ESQUEMA 2.12
TeCl4
sem solvente
120oC
THF, BuBr
NaBH4 / H2O
0oC t.a, 1hR1
R TeCl3
R1
R TeBu
R1
R
8a (R = OCH3, R1 = H)
8b (R = OC2H5, R1 = H)
8c (R = OCH3, R1 = OCH3)
8d (R = OCH3, R1 = CH3)
8e (R = CH3, R1 = H)
8f (R = C6H5, R1 = H)
8g(R = Naftil = R1)
8h (R = OC6H5, R1 = H)
8i (R = OH, R1 = H)
9a-i
Os rendimentos descritos na tabela 2.4 se referem ao rendimento isolado do
telureto 9 a partir do composto aromático 8 utilizado. Nos casos dos substratos mais
fortemente ativados 8a-d e 8h-i obtivemos bons rendimentos e o tempo médio das
substituições eletrofílicas com TeCl4 ficou por volta de 3 minutos. A reação com
tolueno (8e) necessitou refluxo dos reagentes em quantidade equimolares por 12 horas
para que o tricloreto fosse formado. Para os substratos menos ativados (8f e 8g) o tempo
de reação com TeCl4 ficou por volta de 10 minutos e os rendimentos foram menos
satisfatórios. Entretanto, de acordo com a literatura, a preparação destes tricloretos de
aril telúrio usando solventes também exibiu baixo rendimento.4 No caso do naftaleno
(8g) um excesso do substrato foi necessário e a reação foi feita pela fusão inicial do
substrato num balão em um banho de óleo a 120oC, seguida pela adição de tetracloreto
de telúrio.
67
Tabela 2.4 - Teluretos de aril butila preparados a partir de aromáticos ativados
Composto aromático Telureto Rendimento OCH3
8a
OCH3
BuTe 9a
76%
OC2H5
8b
OC2H5
BuTe 9b
70%
OCH3
OCH3 8c
OCH3
OCH3BuTe 9c
71%
OCH3
CH3 8d
OCH3
CH3BuTe 9d
50%
CH3
8e
CH3
BuTe 9e
77%a
8f
Ph
BuTe 9f
35%
8g
BuTe
9g
35%b
O
8h
OPh
BuTe 9h
55%
OH
8i
OH
BuTe 9i
72%
a O tricloreto de aril telúrio derivado do tolueno foi obtido após 12 horas de refluxo. b Usou um pequeno excesso de naftaleno para gerar o tricloreto de aril telúrio correspondente.
Os resultados descritos acima, mostram que tricloretos de aril telúrio podem ser
preparados evitando-se o uso de solventes danosos e que os mesmos podem ser
transformados num mesmo balão em teluretos de aril butila 9a-i.
68
2.4 PREPARAÇÃO DE TELURETOS E SELENETOS ARÍLICOS PELA
REAÇÃO ENTRE CLORETOS DE ARIL-DIAZÔNIO SUBSTITUÍDOS E
DISSELENETOS E DITELURETOS ORGÂNICOS.
Conforme descrito no item 1.1.4, sais de aril diazônio reagem com espécies de
selênio e de telúrio, levando a teluretos orgânicos. Os sais de diazônio mais comumente
empregados são os tetrafluoroboratos de aril diazônio, compostos sensíveis ao choque
quando secos, os quais são empregados em solventes de alto custo como
dimetilformamida (DMF).44 As espécies usadas como fontes de Se e Te são usualmente
nucleófilos sensíveis ao ar.89 Os rendimentos na maioria dos casos são baixos.
Na tentativa de evitar os problemas acima, preparamos cloretos de aril diazônio,
da maneira usual em meio aquoso e adicionamos à suspensão aquosa dos mesmos,
NaHCO3 até o meio reacional tornar-se básico.90 A seguir ditelureto de dibutila em THF
foi adicionado à temperatura ambiente.
Num experimento preliminar preparamos o cloreto de fenildiazônio a partir da
anilina e a seguir adicionamos ditelureto de dibutila. Após 5 horas de reação foi
observada a formação de telureto de fenil butila (PhTeBu) e telureto de difenila
(PhTePh), sendo que todo o ditelureto de dibutila foi consumido (esquema 2.13). No
entanto, devido à baixa solubilidade do ditelureto de dibutila no meio reacional aquoso,
a reação foi relativamente lenta.
ESQUEMA 2.13
+
1. NaHCO3
2. BuTeTeBu / THF
Te
1. HCl/H2O
2. NaNO2
TeBu
N2+ Cl -NH2
5h
Repetimos o experimento adicionando um solvente solúvel em água,
tetrahidrofurano (THF), e observamos um aumento significativo na velocidade da
reação. Neste caso, todo o ditelureto de dibutila foi consumido em menos de uma hora
de reação.
69
Tendo em vista o sucesso da reação com cloreto de fenildiazônio, utilizamos
uma série de anilinas substituídas (10a-i) na preparação dos sais de diazônio, seguida da
adição de ditelureto de dibutila em THF (esquema 2.14 – tabela 2.5).
ESQUEMA 2.14
NH2
X X
N2+ Cl -
TeBu
X1. HCl/H2O
2. NaNO2
X
Te
X
1. NaHCO3
2. BuTeTeBu / THF +
10a (X = H)
10b (X = m-NO2)
10c (X = p-NO2)
10d (X = p-CH3, o-NO2)
10e (X = p-COCH3)
11a-f,i
11g-h, j
10f (X = m-CH3)
10g (X = m-Cl)
10h (X = p-Cl)
10i (X = m-OCH3)
Dois procedimentos foram utilizados. O primeiro (Método A), consistiu na
adição do ditelureto de dibutila à solução aquosa do cloreto de arildiazônio. Nesse caso,
teluretos de aril butila (11a-c) foram obtidos preferencialmente. O segundo
procedimento (Método B) consistiu na adição da solução aquosa do cloreto de
arildiazônio à uma solução do ditelureto de dibutila em THF à temperatura ambiente.
Cabe salientar a formação de teluretos de aril butila contendo grupos nitro (11b e
11c). Os rendimentos obtidos para esses dois compostos foram superiores ao método
recentemente publicado, no qual foram empregados ácidos arilborônicos.9 Além disso,
esses teluretos não poderiam ser formados caso utilizássemos tetrafluorborato como
contra-íon do sal de diazônio, pois, os tetrafluorboratos de arildiazônio contendo grupos
nitro são conhecidos por se decompor espontaneamente e com violência sob
aquecimento.41
Os produtos da reação do cloreto de arildiazônio derivado da m-anisidina (10i) os
teluretos 11i e 11j, foram separados por cromatografia em coluna. Nos demais casos,
houve a formação preferencial de apenas um dos teluretos, enquanto que o outro
produto foi detectado apenas em pequenas quantidades.
70
Tabela 2.5 Teluretos obtidos a partir de anilinas via formação de sal de diazônio
Anilina Telureto principal Rendimento* NH2
10a
TeBu
11a
66%a
NH2
NO2
TeBu
NO2
58%a
NH2
O2N 10c
TeBu
O2N 11c
59%a,b
NH2
NO2H3C
10d
TeBu
NO2H3C 11d
36%c
NH2
O
TeBu
O
62%c
NH2
CH3
TeBu
CH3
43%c
NH2Cl
TeCl Cl
89%c
NH2
Cl
Te
ClCl
67%c
20%c
NH2
OCH3 10i
TeBu
OCH3
+
TeH3CO OCH3
60%c
* Rendimento calculado considerando 1 equivalente de ditelureto fornecendo 1 equivalente do produto. a Preparado pelo método A; b CH2Cl2 foi utilizado ao invés de THF; c Preparado pelo método B.
10e 11e
11f 10f
10b 11b
10g 11g
10h 11h
11i
11j
71
Em alguns casos, os teluretos de diarila 11g-h, 11j foram formados como
produtos principais. Um estudo mecanístico foi feito com o objetivo de explicar a
formação desses teluretos de diarila.i Através das análises por espectrometria de massas
com ionização por electrospray (ES-MS) foram identificados os principais
intermediários carregados nesta reação. Cabe salientar que foi estudado apenas o
mecanismo heterolítico, já que na literatura91 é mencionada a possibilidade de
competição ou coexistência do mecanismo radicalar.
Neste estudo de ES-MS no modo positivo, foram analisadas as reações de
formação do telureto 11a, 11h e novamente 11a com ditelureto de difenila como
nucleófilo. O espectro mostrado na figura 2.1 se refere à reação do cloreto de p-
clorofenil diazônio com ditelureto de dibutila. Os fragmentos de razão massa/carga
iguais a 409 e 483, mostram padrão isotópico característico de compostos contendo um
e dois átomos de telúrio, respectivamente (cátions 12 e 13).
Figura 2.1 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo p-cloroanilina de ditelureto de dibutila
Para confirmar a estrutura dos intermediários detectados, foram feitas análises de
ES-MS/MS destes fragmentos (figuras 2.2 e 2.3).
i Experimento realizado em colaboração com o Professor Doutor Marcos N. Eberlin da UNICAMP - SP
Cl
TeTe
C4H9
C4H9
13Cl
TeC4H9
Cl
12
N2
Cl
72
Figura 2.2 - Espectro MS/MS do fragmento 12 (m/z = 408,9)
Figura 2.3 - Espectro MS/MS do fragmento 13 (m/z = 482,9)
Nos outros casos também foi possível identificar os cátions intermediários. Na
seqüência de figuras 2.4 e 2.5 estão os espectros de massas com os fragmentos
sugeridos.
Te
Cl Cl
Bu
Te
Cl Cl
Te
Cl
Te
Cl
TeBu
Bu
Te
Cl
Bu
Te
Cl
Te
Cl
Te
Te
Cl
Te
Bu
Te
Cl
Te
Bu
73
Figura 2.4 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo anilina e ditelureto de dibutila
Figura 2.5 - Espectro de massas (ES-MS) da reação envolvendo anilina e ditelureto de difenila
Baseado nos espectros de massas, um possível mecanismo está proposto no
esquema 2.15. O ditelureto de dibutila atuaria como nucleófilo, atacando o sal de
diazônio, formando uma espécie carregada 14, identificada por ES-MS. Depois da perda
Te
Bu
15
TeTeBu
Bu
14
Te
16
74
de um cátion butiltelurônio, o telureto de arilbutila 11a formado reagiria novamente
com outra molécula de cloreto de arildiazônio, gerando um intermediário carregado do
telureto de diarila 15. Este intermediário também foi identificado por ES-MS.
ESQUEMA 2.15
m/z = 338
m/z = 445
Bu+ (?)
Te
+ N2+Cl-
Te
Bu
N2+ Cl -
BuTe++
TeBu
Cl- + N2+
TeTeBu
Bu
BuTeTeBu
+
N2+ Cl -
11a
14
15
Com base nos resultados descritos acima, consideramos a possibilidade de
disselenetos também reagirem com cloretos de arildiazônio derivados de amino-
acetofenonas (esquema 2.16 – Tabela 2.6) sob condições semelhantes às utilizadas na
preparação de teluretos. O motivo principal de nosso interesse nesta reação com
disselenetos se deve ao fato das organosselenoacetofenonas serem preparadas por uma
rota sintética trabalhosa e de baixo rendimento (item 2.3).
75
ESQUEMA 2.16
R= Ph, Me
1. NaHCO3
2. RSeSeR / THF
N2+ Cl -
O
1. HCl/H2O
2. NaNO2NH2
O O
SeR
7a,d-f10e (p-NH2)
10j (m-NH2)
10k (o-NH2)
Tabela 2.6 - Organosselenoacetofenonas obtidas a partir de aminoacetofenonas via sal de diazônio
Amino acetofenona Seleneto Rendimento* SeCH3
O 7a
60%b
NH2
O 10e
SePh
O 7b
69%a
NH2
O
10j
SePh
O
7e
71%c
NH2
O
10k
SePh
O
7f
40%c
a Preparado pelo método A; b Metilselenolato de lítio foi usado ao invés de diseleneto de dimetila ; c Preparado pelo método B; *Rendimento calculado considerando 1 equivalente de disseleneto fornecendo 1 equivalente do produto.
Pelos resultados mostrados na tabela 2.6, verificamos que este método é muito
mais simples e vantajoso, do que o método até agora utilizado para a preparação das
selenoacetofenonas, no qual empregavam-se compostos organometálicos (esquema
2.16). Isso porque pela rota do sal de diazônio foi possível preparar
organosselenoacetofenonas sem uso de grupos protetores de carbonila, sem solventes
secos, sem vidraria especial e sem atmosfera inerte. A reação foi feita em água e o
tempo reacional foi relativamente curto (aproximadamente 40 minutos). Além disso,
76
para efeito de comparação, o esquema 2.17 mostra os rendimentos globais da
preparação das organosselenoacetofenonas a partir das matérias primas empregadas.
Pelo método que utiliza sais de diazônio o rendimento global é superior àquele que
envolve a troca metal-halogênio seguida de selenização.
ESQUEMA 2.17
O
SeR
O
NH2Br
Orendimento global
40-71%rendimento global
12-50%
2.5 CONCLUSÃO
Metodologias mais eficientes e mais brandas de preparação de selenetos e
teluretos aromáticos foram desenvolvidas. Conseguimos descartar o uso de tetracloreto
de carbono como solvente na preparação de tricloretos de aril telúrio, precursores de
teluretos aromáticos. Também foi possível estabelecer um método eficiente para a
preparação de orto-organocalcogeno feniletanóis por orto-metalação, utilizando
dicalcogenetos de diorganoíla como eletrófilos. Também foi desenvolvida uma rota
eficiente de preparação de teluretos e selenetos aromáticos utilizando sais de diazônio
em meio aquoso.
77
3 CAPÍTULO 3 - APLICAÇÃO SINTÉTICA DOS TELURETOS
AROMÁTICOS – RESULTADOS E DISCUSSÃO
Este capítulo contém algumas aplicações sintéticas desenvolvidas para os
compostos aromáticos contendo átomo de Telúrio preparados no capítulo anterior.
Serão discutidos os resultados de reações de acoplamento de teluretos aromáticos
catalisadas por Paládio, oxidações de teluretos aromáticos levando a oxateluróis e por
fim uma extensão da reação de troca telúrio-lítio aplicadas a teluretos aromáticos.
78
3.1 REAÇÕES DE ACOPLAMENTO ENVOLVENDO O TELURETO 3f
Como mencionado anteriormente (item 1.2.1) uma das aplicações encontradas
para o telureto 3f consiste numa reação desenvolvida recentemente no laboratório e que
foi largamente explorada nos últimos anos com teluretos vinílicos.50 Essa reação
consiste no acoplamento catalisado por metais de transição levando a formação de
ligações carbono-carbono.
Em vista disso, realizamos testes preliminares visando estabelecer as melhores
condições de reação para a obtenção de uma série de alcinos aromáticos. Estes alcinos
seriam obtidos por uma reação do tipo Sonogashira, catalisada por reagentes de paládio,
partindo-se de teluretos aromáticos ao invés de haletos de arila já descritos na
literatura92 (esquema 3.1).
ESQUEMA 3.1
OH
TeBu
OH
Ph
t.a.
PhC CH
"Pd", condições
3f 16a
Os testes iniciais foram realizados reagindo-se o telureto 3f racêmico com
fenilacetileno. Várias condições de reação como o tipo de catalisador, a base
empregada, quantidade dos reagentes e solventes foram testadas. Os resultados estão
reunidos na tabela 3.1.
Tabela 3.1 – Condições reacionais estudadas na obtenção do alcino 16a.
Catalisador Oxidante Base PhC≡CH Solv. temp. t (h) conv. ref.
Ni(PPh3)2Cl2 (5 mol%) CuI (5 mol%) Pirrolidina (excesso) 4 equiv. - t.a. 48h < 5% 50a
Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%) CuI (5 mol%) TEAa (excesso) 1,1 equiv. - Refluxo 12h < 10% 93b
Pd/C (5 mol%) CuI (5 mol%) TEA (excesso) 1,1 equiv. - Refluxo 12h 10% 93a
Pd(PPh3)4 (5 mol%) ZnBr2 (1,2 equiv.) TEA (4 equiv.) 1,2 equiv. THF t.a. 24h - 93c
PdCl2 (10 mol%) CuCl2 (2 equiv.) TEA (4 equiv.) 2 equiv. CH3OH t.a. 48h - -
PdCl2 (20 mol%) CuI (4 equiv.) TEA (4 equiv.) 2 equiv. CH3OH t.a. 24h 40% -
PdCl2 (20 mol%) CuI (4 equiv.) TEA (4 equiv.) 4 equiv. CH3OH t.a. 24h 46% -
PdCl2 (40 mol%) CuI (40 mol%) TEA (4 equiv.) 1,1 equiv. CH3OH t.a. 12h 60% 50b
aTEA (trietilamina)
79
A melhor condição encontrada acha-se em negrito na tabela 3.1 Nesse caso,
foram utilizados 20 mol% de PdCl2, 4 equivalentes de CuI, 4 equivalentes de
trietilamina e 4 equivalentes do fenilacetileno em metanol, a temperatura ambiente. A
conversão foi melhor quando foram utilizados 40 mol% do catalisador. Entretanto, em
vista do custo elevado do sal de paládio, seu uso nessa proporção não se justifica.
Outros alcinos foram testados a fim de observar a generalidade da transformação usando
20 mol% de PdCl2. (esquema 3.2 – Tabela 3.2).
ESQUEMA 3.2
OH
TeBu
OH
R
CH3OH, t.a.
RC CH
PdCl2 (20 mol%)
CuI (4 equiv.), TEA (4 equiv.)
3f
(4 equiv.)
16a-d
Tabela 3.2 – Produtos de acoplamento entre o telureto 3f e diversos alcinos
Alcino Produto Rendimento Isolado
16a
OH
Ph
46%
16b
OH
C5H12
40%
HO
16c
OH
OH
76%
HO
OH
OH16d
45%
80
Pelos resultados mostrados na tabela 3.2 podemos ver que a transformação pode
apresentar um caráter geral, embora os rendimentos sejam apenas razoáveis. Estudos
mais detalhados serão necessários para otimizar os rendimentos e eventualmente
diminuir a quantidade de catalisador usado.
O uso de teluretos aromáticos do tipo 3f enantiomericamente puros, resolvidos
conforme discutido no item 5.3.3, poderia levar a alquinos do tipo 16a-d quirais. Uma
possível aplicação sintética para os mesmos seria sua ciclização catalisada por paládio,94
levando a isocromenos ou benzofuranos quirais (esquema 3.3).
ESQUEMA 3.3
isocromenos
benzofuranos
Pd cat.Pd cat.
5-exo-dig 6-endo-dig* *
*O
R
O
R
OH
R16
Estes estudos não foram desenvolvidos nesta tese em vista da falta de tempo.
3.2 OXIDAÇÃO DO TELURETO 3f
O telureto 3f poderia ser usado na preparação de compostos de telúrio (IV), os
quais estão sendo estudados no laboratório como inibidores de proteases.95 Como o
composto 3f foi preparado em suas formas enantiomericamente puras, os compostos de
telúrio (IV) preparados a partir dele também apresentariam um centro estereogênico
definido no carbono carbinólico. Esses compostos seriam usados em testes com
proteases, com o objetivo de verificar a influência da configuração na atividade
inibitória do compostos de Telúrio (IV).i
i Esses estudos estão sendo desenvolvidos pelo doutorando Rodrigo L. O. R. cunha em sua tese de doutorado.
81
Recentemente Minkin e colaboradores descreveram a transformação de
compostos do tipo 17 em oxateluróis 18 racêmicos, por reação de 3f com cloreto de
sulfurila, seguida por eliminação espontânea de HCl (esquema 3.4).34Error! Bookmark not
defined.
ESQUEMA 3.4
benzeno0oC
18
- HClO
Te
Cl Bu
OH
TeBu
SO2Cl2 OH
Te
Cl
Bu
Cl
3f 17
72%
Repetimos a seqüência reacional do esquema 3.4 usando o telureto 3f
enantiomericamente puro, preparado conforme descrito no item 5.3.3. Foram obtidos
dois compostos, conforme evidenciado por RMN. O rendimento bruto foi quantitativo e
o do produto recristalizado foi de 72%. Esses dois compostos são provavelmente os
diastereoisômeros (R,RTe)-18 e (R,STe)-18 (figura 3.1), uma vez que o átomo de telúrio
também pode apresentar quiralidade em compostos de Te (IV).
(R,STe)-18(R,RTe)-18
O
Te
Cl Bu
O
Te
Bu Cl
Figura 3.1 - Dois estereoisômeros do oxatelurol 18 a partir do telureto (R)-(+)-3f
Essa hipótese encontra suporte no espectro de ressonância magnética nuclear de 125Te em DMSO deuterado (Figura 3.2), o qual apresenta dois sinais, um 1204 ppm e
outro a 1191 ppm e também da análise de raio-X (figura 3.3).
82
Figura 3.2 – Espectro de RMN 125Te do oxatelurol 18
Cl2
Te2
O2
C21 C212
C27
C22
C26C25C28
C29C210
C211
C24
C23
Figura 3.3 - Projeção de ORTEP do diastereoisômero (R,STe)-(+)-18.
83
3.3 TROCA TELÚRIO-LÍTIO
Conforme comentado na introdução (item 1.2.1), a troca telúrio-metal foi
largamente explorada nos últimos anos, especialmente em teluretos vinílicos e
alquílicos.45,96 Existem poucos exemplos na literatura envolvendo a troca Te/Li em
compostos aromáticos.37,97
Além de verificar a generalidade dessa troca, submetemos os teluretos aromáticos
descritos no item 2.3 à reação com n-BuLi37 e capturamos os intermediários de aril-lítio
com benzaldeído (esquema 3.5) de modo a verificarmos a generalidade dessa reação. Os
resultados encontram-se descritos na tabela 3.3.
ESQUEMA 3.5
n-BuLi, THF
-78o
C, 10 min.
PhCHO, 0o
C
1h
R1
TeBuR
R1
LiR
R1
OH
R
9a-g 19a-g
Tabela 3.3 – Preparação de benzidróis a partir dos teluretos 9a-g
Telureto Benzidrol Rendimento
BuTe
OCH3
9a
OH
H3CO 19a
73%
BuTe
OC2H5
9b
OH
H5C2O 19b
76%
BuTe
OCH3
OCH3 9c
OH
H3CO
H3CO19c
72%
BuTe
OCH3
CH3 9d
OH
H3C
H3CO19d
82%
84
Tabela 3.3 (cont.) Telureto Benzidrol Rendimento
BuTe
CH3
9e
OH
H3C 19e
69%
BuTe
Ph
9f
OH
Ph 19f
79%
BuTe 9g
OH
19g
68%
Como pode ser visto, esta reação é de caráter geral, levando aos álcoois
secundários em bons rendimentos.i
Como extensão desse trabalho, os teluretos descritos no item 2.3 estão sendo
transformados nos correspondentes cupratos de ordem superior e usados na abertura de
aziridinas (esquema 3.6).i
ESQUEMA 3.6
S
Cu(CN)Li2H3C
S
Cu(CN)Li2G
TeBu
G
15 min. t.a.
N Ts
R
G
NH
R
Ts
i Este trabalho foi realizado pelo aluno de Iniciação Científica Fabiano Travanca Toledo (Processo No. 04/00322-9).
85
3.4 CONCLUSÃO
Neste capítulo mostramos que teluretos de arila podem ser úteis em reações de
acoplamento catalisadas por paládio, fornecendo precursores de importantes sistemas
heterocíclicos. A reação de troca Te-Li foi estendida a compostos funcionalizados e o
estudo da troca Te-Cu está sendo continuada, com vistas a obtenção de aminas
substituídas por grupos aromáticos na posição 2. Além disso, teluretos aromáticos
podem ser fontes de oxateluróis quirais, potenciais inibidores de proteases.
86
4 CAPÍTULO 4 - REAÇÕES BIOCATALISADAS DE SUBSTRATOS SEM
SELÊNIO OU TELÚRIO
Nesta parte serão discutidos os resultados e reações biocatalíticas empregando
compostos que não contém átomos de selênio ou telúrio. O principal objetivo desta
parte do trabalho foi a familiarização com algumas técnicas de biocatálise, até então
desconhecidas pelo grupo. Resoluções cinéticas utilizando enzimas isoladas,
biorreduções e reações de desracemização usando microrganismos e plantas foram
efetuadas.
87
4.1 RESOLUÇÕES ENZIMÁTICAS
4.1.1 RESOLUÇÃO DE FENILETANÓIS SUBSTITUÍDOS
Inicialmente utilizamos a enzima Novozyme 435 na resolução dos feniletanóis
racêmicos 1, provenientes da redução química das acetofenonas para-substituídas 20.
Além de verificar a capacidade da enzima em catalisar a acetilação dos substratos em
questão, havia o interesse em obter feniletanóis quirais, os quais poderiam ser usados
para preparar compostos aromáticos quirais contendo átomos de selênio ou telúrio por
orto-metalação. Os resultados da redução das acetofenonas e da resolução cinética dos
feniletanóis estão mostrados no esquema 4.1 e na Tabela 4.1.
ESQUEMA 4.1
(+)-1a-e
NaBH4 / NaOH
MeOH +
O
O
, t-BME
Novozyme 435OAc
X
OH
X
OH
X
O
X
1a-e
90 min20a (X = H)
20b (X = CH3)
20c (X = NO2)
20d (X = Br)
20e (X = Cl)
21a (X = H)
21b (X = CH3)
21c (X = NO2)
21d (X = Br)
21e (X = Cl)
_
Tabela 4.1 Rendimentos e excessos enantioméricos dos álcoois e acetatos para substituídos.
X Rend. (+)-1 Rend. 1+21 Conv.(%)b e.e. 21 (%)a e.e. 1 (%)a Ec
H (20a) 80% 97.5% 46 >99 86 (S)d >200
CH3 (20b) 73% 75% 32 >99 48 (S) >200
NO2 (20c) 73% 94% 25 >99 não calc. -
Br (20d) 80% 90% 33 >99 49 (S) >200
Cl (20e) 73% 76% 45 >99 80 (S) >200
(a)Os excessos enantioméricos foram calculados pela equação (ER-ES)/(ER+ES), onde ER e ES são as concentrações dos enantiômeros R e S , respectivamente. (b)A taxa de conversão foi calculada a partir da equação C = eeéster/(eeéster+eeálccol).
98 (c) Calculada de acordo com a referência.98 (d)Configuração absoluta atribuída por comparação dos sinais das medidas de rotação óptica com a literatura.99,100,101,102
88
Pelos dados da tabela 4.1, observa-se a alta enantiosseletividade exercida pela
lipase Novozyme 435 na esterificação dos álcoois 1a-e. No entanto, os álcoois 1a-e
quirais, foram obtidos com excessos enantioméricos apenas razoáveis.
Analisando a influência do grupo substituinte, notou-se que o grupo nitro (1c)
exercia uma influência negativa. Com esse substrato, a resolução tornou-se mais lenta.
Após 90 minutos de reação, apenas 25% do álcool 1c foi convertido ao éster 21c.
O substrato (+)-1-feniletanol (1a) havia sido usado anteriormente em resoluções
com Novozyme 435 sob efeito de microondas.103 Observamos que sem irradiação por
microondas os resultados foram semelhantes (tabela 4.1). A fim de obter maiores
valores de excesso enantiomérico dos álcoois 1a-e, a reação deve ser efetuada até que a
taxa de conversão ultrapasse 50%.104
As reações foram acompanhadas por cromatografia gasosa quiral. Na figura 4.1
são mostrados os cromatogramas obtidos na resolução do 1-feniletanol (1a).
Figura 4.1- Cromatograma de CG quiral do 1-feniletanol racêmico (1a)e do produto bruto obtido da reação com Novozyme 435 após 3horas. Coluna β-ciclodextrina (Supelco). Condições: coluna 120oC, Fluxo (N2) 10 ml/min, Injetor 200oC, FID 250oC.
▬▬ Reação com Novozyme após 3 horas ▬▬ Fenil etanol racêmico
89
Figura 4.2 - Cromatograma de CG quiral do 1-feniletil acetato racêmico (21a) e do produto bruto obtido da reação com Novozyme 435 após 3horas. Coluna β-ciclodextrina (Supelco). Condições: coluna 120oC, Fluxo (N2) 10 ml/min, Injetor 200oC, FID 250oC.
Os experimentos acima demonstram que a lipase Novozyme 435 catalisa a
resolução cinética de feniletanóis com diferentes substituintes no anel. Isso sugere que a
mesma possa também efetuar resoluções enzimáticas em compostos contendo átomo de
selênio ou telúrio.
4.2 REDUÇÃO BIOCATALÍTICA DE CETONAS PRÓ-QUIRAIS
Neste item, apresentamos a preparação de álcoois secundários quirais a partir da
redução biocatalítica de várias acetofenonas. Nosso objetivo principal foi a
familiarização com técnicas de manipulação de microrganismos. Além disso, iniciamos
no laboratório, o uso de partes inteiras de plantas como novas fontes de enzimas para
transformações químicas. Essa técnica ainda é pouco explorada pelos químicos
orgânicos.
▬▬ Reação com Novozyme após 3 horas ▬▬ Feniletil acetato racêmico
90
4.2.1 REDUÇÕES COM CÉLULAS ÍNTEGRAS DE FUNGOS
As reações descritas neste item foram feitas com células de fungos em repouso
seguindo o protocolo esquematizado na figura 1.16 (página 42). Três fungos foram
utilizados nas reações descritas a seguir: Rhizopus oryzae CCT 4964, Aspergillus
terreus CCT3320 e Aspergillus terreus CCT 4083. Diferentes resultados foram obtidos
ao usarmos diferentes substratos. Por isso a discussão dos resultados será feita para cada
tipo de substrato empregado.
Fluoroacetofenonas
Inicialmente as reações com fungos foram efetuadas com fluoroacetofenonas
(esquema 4.2). Cabe salientar que a preparação de compostos opticamente ativos
contendo átomos de flúor possui uma grande importância em química orgânica.
Compostos quirais contendo átomos de flúor podem ter atividade biológica, sendo
usados como fármacos, ou então podem ser utilizados na área de cristais líquidos, dentre
outras aplicações.105,106
A tabela 4.2 mostra a taxa de conversão e o excesso enantiomérico dos álcoois
formados pela biotransformação das fluoroacetofenonas 20f-h com células de fungos
em diferentes tempos de reação.
ESQUEMA 4.2
1f (orto)
1g (meta)
1h (para)
20f (orto)
20g (meta)
20h (para)
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
Fungos
FF
A. terreus CCT 3320
OHO
*
91
Tabela 4.2 Redução Microbiana de fluoro-acetofenonas por células de fungos.
orto-fluoroacetofenona 20f
A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 37 67 (S)* 58 60 (S) >98 98 (S)
2 57 68 (S) 85 59 (S) >98 99 (S)
3 69 65 (S) 91 57 (S) >98 99 (S)
4 63 53 (S) 92 53 (S)
5 60 35 (S) 92 46 (S)
6 61 25 (S) 93 43 (S)
7 63 07 (R) nc Nc
8 65 07 (R) nc Nc
10 71 40 (R) nc nc
11 75 55 (R) nc nc
17 98 72 (R) 94 66 (R)
meta-fluoroacetofenona 20g
A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 19 38 (R) 33 2 (S) 91 57 (S)
2 32 58 (R) 57 6 (S) 92 61 (S)
3 45 76 (R) 63 26 (S) 92 62 (S)
4 69 90 (R) 65 46 (S)
5 90 >99 (R) 66 65 (S)
6 91 >99 (R) 67 72 (S)
7 71 79 (S)
8 75 83 (S)
para-fluoroacetofenona 20h
A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 33 88 (S 40 82 (S) 23 76 (R)
2 42 95 (S) 58 78 (S) 34 77 (R)
3 35 94 (S) 52 70 (S) 48 76 (R)
4 30 95 (S) 44 58 (S) 57 75 (R)
5 28 96 (S) 37 42 (S) 68 74 (R)
6 28 96 (S) 36 33 (S) 70 74 (R)
7 28 95 (S) 33 20 (S) 79 69 (R)
8 29 97 (S) 31 22 (S) 84 69 (R)
* A configuração absoluta foi atribuída comparando-se os valores de rotação óptica dos produtos obtidos com os valores da literatura.101
Analisando a tabela 4.2 verificamos que o melhor resultado de biorredução da o-
fluoroacetofenona (20f) foi obtido quando células inteiras de R. oryzae CCT 4964 foram
92
empregadas. A reação ocorreu rapidamente, levando ao álcool 1f de configuração S com
alta conversão (98%) e alto excesso enantiomérico (99%). Devido ao sucesso da reação,
a mesma foi repetida em escala preparativa usando 561 mg do material de partida. Após
3 dias de reação, o álcool (S)-1f foi obtido em 90% de rendimento e 99% de excesso
enantiomérico.
O fungo A. terreus CCT 3320 apresentou os melhores resultados na redução da
meta- (20g) e da para-fluoroacetofenona (20h) fornecendo o (R)-meta-fluorofeniletanol
(1g) com 91% de conversão e excesso enantiomérico acima de 99% e o (S)-para-
fluorofeniletanol (1h) com 30% de conversão e 97% e.e. (tabela 4.2). A figura 4.3
mostra alguns cromatogramas obtidos nessa série de reações.
Figura 4.3 - Cromatogramas das reduçôes das orto-, meta- e para-fuoroacetofenonas com A.terreus CCT3320.
OH
F
O
F
OH
F
OH
F
O
F
O
F
OH
F
4 dias em pH = 3,0
OH
F
93
Um resultado atípico e muito interessante a ser considerado na tabela é a
inversão de configuração do produto ao longo da redução da orto-fluoroacetofenona
(20f) com células de Aspergillus terreus CCT 4083 e 3320. No caso da meta-
fluoroacetofenona (20g) houve, ao longo da reação, um aumento no valor do excesso
enantiomérico, até atingir o valor máximo. Essa variação para o composto 20f sugere
que haja um processo de óxido-redução quando células de A. terreus CCT 3320 e A.
terreus CCT 4083 são empregadas. Este processo consiste na rápida oxidação do álcool
(S)-1f da mistura inicialmente formada, regenerando a cetona de partida 20f, a qual
sofre uma nova redução, levando preferencialmente ao enantiômero (R)-1f. Este
mecanismo supõe que a oxidação do álcool (R)-1f não ocorre nestas condições ou é
muito lenta (esquema 4.3).
ESQUEMA 4.3
redução
OH
F(R)-(+)-1f
(S)-(-)-1f
OH
F
O
F
20f (rápida)
Oxidação
(lenta)
+
(rápida)
(muito lenta)
Este processo resulta em uma desracemização,107 reação que será discutida mais
adiante.
94
Acetofenonas para-substituídas
Os bons resultados obtidos na biorredução de fluoroacetofenonas 20f-h nos
motivou a estender o estudo a outras acetofenonas para substituídas 20a-e,i disponíveis
no laboratório (esquema 4.4) . Os resultados obtidos estão na tabela 4.3.
ESQUEMA 4.4
*
O
X
OH
X
A. terreus CCT 3320
Fungos
A. terreus CCT 4083
R. oryzae CCT 4964
20a (X = H)
20b (X = CH3)
20c (X = NO2)
20d (X = Br)
20e (X = Cl)
20i (X = OCH3)
1a (X = H)
1b (X = CH3)
1c (X = NO2)
1d (X = Br)
1e (X = Cl)
1i (X = OCH3)
Tabela 4.3 Redução Microbiana de acetofenonas para-substituídas com células de fungos
acetofenona 20a
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 13 (8*) 14 (S)a 57 (5*) 83 (S) 65 78 (S)
3 100* - - - 76 68 (S)
6 - - >98 (38*) 90 (S) - -
9 - - 98 (71*) >99 (S) - -
(*) Fenol
para-metilacetofenona 20b
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 9 >99 (R) - - 16 >99 (S)
3 12 >99 8 >99 (R) 73 >99 (S)
6 - - 8 >99 (R) - -
7 - - - - - -
95
Tabela 4.3 (cont.)
para-nitroacetofenona 20c
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 - - 99 53 (R) - -
2 98 82 (R) 99 33 (R) 90 >99 (S)
3 98 92 (R) 99 2 (S) - -
4 - - - - 90 >99 (S)
5 99 97 (R) 99 37 (S) - -
7 - - 99 47 (S) - -
para-bromoacetofenona 20d
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 90 63 (R) 97 91 (R) - -
2 - - - - 92 >99 (S)
3 51 79 (R) 94 75 (R) - -
para-cloroacetofenona 20e
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 70 >99 (R) - - 38 >99 (S)
2 - - 69 88 (R) - -
4 - - 58 35 (R) 73 >99 (S)
7 54 >99 (R) - - - -
10 47 >99 (R) - - - -
para-metóxiacetofenona 20i
# A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 R. oryzae CCT 4964
t (dias) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%) c (%) e.e. (%)
1 - - - - 50 82 (S)
3 75 >99 (R) 19 >99 (R) 58 77 (S)
7 99 >99 (R) 99 > 99 (R) - -
a A configuração absoluta foi atribuída comparando os sinais dos valores de rotação óptica dos produtos obtidos com os valores da literatura99,100,101,102
Pelos dados da tabela 4.3, podemos observar que os melhores resultados foram
obtidos quando o fungo R. oryzae CCT 4964 foi utilizado. Para as acetofenonas
contendo grupamento nitro (20c), bromo (20d), cloro (20e) e metila (20b) bons valores
de conversão (70-90%) e elevado excesso enantiomérico (>99%) foram observados. A
enantiosseletividade neste caso está de acordo com a regra de Prelog.108 Realizamos o
96
mesmo experimento com a p-cloroacetofenona (20e) em escala preparativa (12g de
células para 100µl de substrato) e obtivemos o (S)-(-)-(p-clorofenil)-etanol (1e) em 70%
de rendimento isolado com 99% de excesso enantiomérico. Com outras acetofenonas e
com outros fungos, observamos a formação do álcool com configuração R na maioria
dos casos, caracterizando uma seletividade anti-Prelog.
A figura 4.4 representa o cromatograma da reação da p-nitroacetofenona com
fungos Aspergillus terreus CCT 3320.
Figura 4.4 - Redução da p-nitroacetofenona (20c) com A. terreus CCT3320 após 24horas em pH=4,0.
As reações da p-nitroacetofenona (20c) e p-bromoacetofenona (20d) com o
fungo A. terreus CCT 4083 apresentaram comportamento semelhante ao observado com
a orto e meta-fluoroacetofenonas (20f e 20g respectivamente). No início, foi formado
predominantemente o produto anti-Prelog (enantiômero R) e, no decorrer da reação, o
excesso enantiomérico foi diminuindo até que, após algum tempo, o valor do excesso
enantiomérico estava aumentando novamente, mas associado ao outro enantiômero (S).
Um caso interessante a ser discutido envolveu a acetofenona (20a). Esta foi
convertida a fenol quando submetida às reações com as duas linhagens de A. terreus. A
formação do fenol provavelmente ocorreu via reação de oxidação promovida por outras
enzimas – monooxigenases – presentes também nas células dos fungos. A presença de
fenol foi confirmada por comparação do espectro do produto da reação com o espectro
do fenol existente na Base de Dados de Espectros de Massas (CLASS-5000/Wiley) e
O2N
OH
O2N
OH
O2N
O
97
pela co-injeção com uma amostra autêntica. Uma seqüência proposta para a oxidação da
acetofenona está representada no esquema 4.5.
ESQUEMA 4.5
Fenol20a
O
O
O
OH
monooxigenase hidrólise
4.2.2 REDUÇÃO DE ACETOFENONAS COM RAÍZES DE PLANTAS
Conforme já comentado na introdução (item 1.3) partes de plantas estão sendo
usadas como fontes de enzimas para transformações químicas.100 Em vista disso
decidimos implantar essa técnica no grupo. Para tal, doze espécies de plantas foram
testadas frente à acetofenona, verificando-se a formação ou não de 1-feniletanol com
excesso enantiomérico (esquema 4.6 - Tabela 4.4).
ESQUEMA 4.6
1-feniletanolacetofenona
*Raízes de plantas
H2O, 32oC
20a 1a
O OH
98
Tabela 4.4 – Plantas utilizadas visando a biorredução da acetofenona.
Feniletanol 1a Planta Tempo (dias)
Conversão (%) ee % (config.)a
Beterraba (Beta vulgaris)
6 83 87 (S)
Mandioquinha (A.xanthorrhiza)
4 58 89 (S)
Nabo (Brassica rappa)
3 40 97 (S)
Bardana (Arctium lappa)
6 33 18 (S)
Coentro (C. sativum)i
4 56 99 (S)
Inhame (C. esculenta)
3 21 99 (S)
Nabo japonês (R. sativus)
6 10 99 (S)
i Os nomes científicos completos das plantas utilizadas estão listados na seção 6.5.4
99
Tabela 4.4 (cont.) Feniletanol 1a
Planta Tempo (dias) Conversão (%) ee % (config.)a
Cebolinha (A. schoenoprasum)i
4 5 99 (S)
Raiz de Lótus (N. nuciferal)
6 1 -
Gengibre (Z. officinale)
6 0 -
Batata Doce (I. batatas L.)
6 0 -
Yakon (P. sonchifolia)
6 0 -
aConfiguração absoluta atribuída por correlação com o produto da redução da acetofenona por Daucus carota.100
Esse estudo preliminar mostrou que, além da cenoura, outras raízes possuem
atividade biocatalítica na biorredução da acetofenona. Usando a proporção de 20g de
biocatalisador para 100 mg de substrato foram obtidos bons valores de excesso
enantiomérico e de conversão com beterraba (Beta vulgaris), mandioquinha, (Arracacia
xanthorriza), nabo (Brassica rappa), bardana (Arctium lappa) e coentro (C. sativum).
Dessas cinco espécies, quatro delas foram submetidas à reações com acetofenonas i Os nomes científicos completos das plantas utilizadas estão listados na seção 6.5.4
100
substituídas, visando determinar o escopo desses biocatalisadores como redutores de
acetofenonas substituídas (esquema 4.7 - Tabela 4.5).
ESQUEMA 4.7
O
X
OH
X
*raiz de planta
H2O
X = CH3 (20b)
NO2 (20c)
Br (20d) OCH3 (20i)
20 1
condições experimentais: 25 °C, 70 ml H2O, 20 g de biocatalisador, 100 mg de substrato
Tabela 4.5 - Tentativa de redução de acetofenonas com raízes de plantas.
Raiz >
Beta vulgaris (beterraba)
Arracacia xanthorrhiza (mandioquinha)
t (dias) c 1 (%) ee (%) 1 t (dias) c 1 (%) ee (%) 1
O
H3C 20b
6 10 99 (S) 3 96 74 (S)
O
O2N 20c
6 - - 3 92 99 (S)
O
Br 20d
8* 33 90 (S) 3 99 50 (S)
O
H3CO 20i
6 - - 6 15 0
101
Tabela 4.5 (cont.)
Raiz >
Brassica rappa (nabo)
Arctium lappa (bardana)
t (dias) c 1 (%) ee (%) 1 t (dias) c 1 (%) ee (%) 1
O
H3C 20b
6 - - 6 55 81(S)
O
O2N 20c
6 42 81 (S) 6 9 25 (S)
O
Br 20d
6 - - 6 - -
O
H3CO 20i
6 - - 6 30 53 (S)
* Outra fonte de raiz e utilizando 10g de raiz/100 mg de substrato (-) Não foi observado a redução
Pela tabela 4.5, pode-se observar que a Arracacia xanthorriza (mandioquinha)
apresentou uma maior abrangência quanto a estrutura do substrato, fornecendo na
maioria dos casos, feniletanóis substituídos com alto valor de conversão e com
moderados valores de excesso enantiomérico. Com as outras plantas empregadas, em
alguns casos, não foi observada a redução das acetofenonas.
Um fator a ser considerado nessas reações é a reprodutibilidade. Por isso, o
estudo foi feito com raízes adquiridas de três fontes diferentes, ou melhor, de três
mercados diferentes. No entanto, em alguns casos não observamos reprodutibilidade
para uma mesma espécie de planta proveniente de diferentes fontes. Vários argumentos
são cabíveis para explicar a pouca reprodutibilidade. Fatores como a amostragem (que
deveria ser maior), a procedência do biocatalisador (que estaria influenciado pelo
método e pelas condições de cultivo), os possíveis contaminantes e a composição do
solo devem ser considerados.
102
Atualmente, este trabalho está sendo desenvolvido por um aluno de mestrado,
com o objetivo de detalhar essas variáveis nas biotransformações catalisadas por partes
de plantas.
4.3 DESRACEMIZAÇÃO DE FENILETANÓIS
O comportamento diferenciado dos fungos A. terreus CCT 3320 e CCT 4083 nas
reduções de acetofenonas sugeriu a aplicação dos mesmos numa outra reação conhecida
em biocatálise – a desracemização. Esta reação consiste na transformação de uma
mistura racêmica em um único enantiômero. A reação de desracemização leva
teoricamente a 100% de conversão, o que não acontece numa resolução enzimática,
onde o máximo de conversão é de 50%. No presente caso usamos uma mistura racêmica
de álcoois secundários e tentamos enriquecê-la em um dos enantiômeros através de um
ciclo de oxidação-redução.
Para confirmar a ocorrência de tal mecanismo, inicialmente os fluorofeniletanóis
racêmicos (±)-1f-h foram postos em contato com células de A. terreus, conforme
mostrado no esquema 4.8. Os resultados encontram-se na tabela 4.6.
ESQUEMA 4.8
OH
F
(+) ou (-) 1f-h
OH
F
*
F
A. terreus
( + ) 1f (orto)
( + ) 1g (meta)
( + ) 1h (para)
F
O
F
+
20f (orto)
20g (meta)
20h (para)___
condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 5 g de células úmidas, 20 µL de substrato
103
Tabela 4.6 – Desracemização dos fluorofeniletanóis com células íntegras de A.terreus.
A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 feniletanol
t (dias) conv 20 (%) ee (%) 1 t (dias) conv 20 (%) ee (%) 1 OH
F 1f
3 8
4 2
21 (S) 61 (S)
3 8
0 0
14 (S) 52 (S)
OH
F 1g
3 7
18 12
68 (R) 99 (R)
3 7
14 16
75 (S) 97 (S)
OH
F 1h
-* - - -* - -
* não houve desracemização com o p-fluorofeniletanol
Os dados da tabela 4.6 sugerem novamente a existência de um complexo
enzimático de óxido-redução presente no fungo A. terreus, que faz com que ocorra uma
resolução dos orto e meta-fluorofeniletanóis racêmicos.107 A desracemização do meta-
fluorofeniletanol (1g) pelo fungo A. terreus CCT 3320 foi a mais eficiente.
Deve ser enfatizado que são poucas as desracemizações descritas na literatura
realizadas por apenas um único microorganismo109 ou sem auxílio de agentes
químicos110. Esse fenômeno constitui um fato extremamente interessante de ser
observado em biocatálise. A figura 4.5 representa as etapas envolvidas nesse processo,
bem como os cromatogramas ao longo da transformação.
104
(+)
(+)
(B)(A)
120h
96h
(-)
(-)
(rápida)
Oxidação
Reducão
Redução (rápida)
(S)-(-)-1g
OH
F
OH
FO
F
(R)-(+)-1g
20g
c 91%e.e. >99%
(lenta)
(lenta)
+
0h
(+)
(+)
(-)
Figura 4.5 - (A) Esquema de desracemização de (±)-1g com células inteiras de A. terreus CCT 3320. (B) Cromatogramas da desracemização de (±)-1g ao longo do tempo.
A partir da mistura racêmica o álcool (S)-(-)-1g é rapidamente oxidado à cetona
20g. Esta cetona é reduzida preferencialmente ao álcool (R)-(+)-1g, cuja oxidação
pressupõe-se que seja muito lenta.
Devido ao sucesso da reação de desracemização com fluorofeniletanóis
empregamos os mesmos fungos em tentativas de desracemização de outros feniletanóis,
preparados pela redução das respectivas acetofenonas com NaBH4 (esquema 4.9). Os
resultados estão listados na tabela 4.7.
105
ESQUEMA 4.9
+
O
X20
(+) 1
A. terreus *
OH
X
(+) ou (-) 1
OH
X
1a (X = H)
1b (X = CH3)
1c (X = NO2)
1d (X = Br)
1e (X = Cl)
1i (X = OCH3)
20a (X = H)
20b (X = CH3)
20c (X = NO2)
20d (X = Br)
20e (X = Cl)
20i (X = OCH3)
Tabela 4.7 – Desracemização de feniletanóis para-substituídos
A. terreus CCT 3320 A. terreus CCT 4083 feniletanol
t (dias) c 20(%) c 1 (%) ee (%) 1 t (dias) c 20 (%) c 1 (%) ee (%) 1
OH
1a
2 4 6
8* 19* 26*
92 81 74
3 (S) 7 (S) 14 (S)
3 6
12
8* 27* 42*
92 72 49
12 (S) 41 (S) 66 (S)
OH
H3C
1b
2 6
75 87
25 13
>99 (R) >99 (R)
2 4 6
71 98 11
29 2 2
- - -
OH
O2N 1c
3 4 6
93 98
100
7 2 0
- - -
3 5 6 7
1 18 15 14
99 82 85 86
23 (S) 84 (S) 95 (S)
>99 (S)
OH
Br1d
- - - - 3 5
17
12 12 21
88 88 79
6 (S) 8 (S)
>99 (S)
OH
Cl 1e
1 7
21 35
79 65
38 (R) >99 (R)
2 6
27 14
73 86
15 (S) 12 (S)
OH
H3CO 1i
3 4 6 7
64 32 37 18
36 68 63 82
77 (R) 70 (R) 74 (R)
>99 (R)
3 7 9
79 64 48
21 36 52
2 (R) 82 (R) 98 (R)
*Fenol
Os resultados mostrados na tabela 4.7 indicam que as misturas racêmicas dos
álcoois 1c, 1i e 1d foram efetivamente desracemizadas. A mistura racêmica do p-
nitrofeniletanol (1c) em contato com células de A. terreus CCT 4083 levou ao
106
enantiômero (S)-1c em 99% de excesso enantiomérico e 86% de conversão. A figura 4.6
mostra os cromatogramas desta reação ao longo do tempo.
Figura 4.6 - Cromatogramas da desracemização do p-nitrofeniletanol (1c).
Analisando os cromatogramas da figura 4.6, observamos que o enantiômero R
do p-nitrofeniletanol (1c) foi inicialmente oxidado à p-nitroacetofenona (20c), enquanto
que o enantiômero S manteve-se intacto. A acetofenona assim formada foi então
reduzida enantiosseletivamente ao enantiômero S. Nesse ciclo, ao final da reação,
obteve-se uma mistura enriquecida no enantiômero S.
Comportamento semelhante foi observado com o p-metoxifeniletanol (1i).
Obtivemos o álcool 1i com elevado excesso enantiomérico (>99%) e alta conversão
1c
20c
R S
107
(>80%), porém com a estereoquímica R. O p-Bromofeniletanol (1d) também forneceu
valores similares de conversão (79%) e de excesso enantiomérico (>99%). A
desracemização do p-metilfeniletanol (1b) foi bastante seletiva (e.e. >99%), mas
apresentou baixa conversão (25%). Já o feniletanol (1a) sofreu novamente a ação das
monooxigenases, levando ao fenol, comprometendo o desempenho da desracemização.
4.4 CONCLUSÃO
As discussões sobre as reações biocatalíticas desta parte serviram para selecionar
as melhores condições a serem utilizadas nas biotransformações envolvendo compostos
de selênio e telúrio (capítulo 5). Além disso, algumas conclusões acerca destas reações
catalisadas por enzimas puderam ser levantadas. Primeiro, descobrimos que a
Novozyme 435 é uma excelente enzima imobilizada para reações de resolução de
feniletanóis. Foi observado também que os fungos isolados no Brasil testados neste
estudo possuíram tanto atividade redutora, para reações de biorredução, como atividade
oxidante, capazes de realizar reações de desracemização. Por fim, foram descobertos
novos biocatalisadores de fontes vegetais capazes de realizar reações de redução de
cetonas pró-quirais, com destaque para a mandioquinha (Arracacia xanthorrhiza).
108
5 CAPÍTULO 5 – REAÇÕES BIOCATALISADAS DE SUBSTRATOS
CONTENDO SELÊNIO E TELÚRIO
Neste capítulo serão abordadas as reações biocatalíticas envolvendo compostos de
Selênio e Telúrio. Células inteiras de fungos, enzimas isoladas, pedaços de cenoura (D.
carota) e fermento de pão foram os biocatalisadores utilizados.
109
5.1 REDUÇÃO DE ORGANOSSELENOACETOFENONAS
5.1.1 CÉLULAS INTEIRAS DE FUNGOS
As organosselenoacetofenonas descritas nos itens 2.2 e 2.4 foram submetidas às
condições biocatalíticas, inicialmente com células de fungos, já utilizadas em reações
anteriores com acetofenonas monossubstituídas (item 4.2). Soluções das cetonas 7a-f
em etanol foram adicionadas à células de fungos em suspensão de solução tampão
fosfato e incubadas em agitadores rotativos a 32oC (esquema 5.1). O progresso da
biotransformação foi monitorado por cromatografia gasosa equipada com coluna quiral.i
Os resultados estão mostrados na tabela 5.1.
ESQUEMA 5.1
7a (p-CH3Se)
7b (m-CH3Se)
7c (o-CH3Se)
7d (p-PhSe)
7e (m-PhSe)
7f (o-PhSe)
RSe RSe
Fungos
O
7 3
OH
*
3a (p-CH3Se)
3h (p-PhSe)
3i (m-CH3Se)
3j (o-CH3Se)
3k (m-PhSe)
3l (o-PhSe) condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 5 g de células úmidas, 20 mg de substrato
i Esses ensaios foram feitos em conjunto com os pesquisadores Dr. Leandro Helgueira de Andrade e Dr. André Meleiro Porto.
110
Tabela 5.1 – Biorredução de organosselenoacetofenonas com fungos
Substrato Fungo t (dias) conv. (%) e.e. 3 (%)
O
H3CSe
7a
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
3
2
10
5
91
86
75
99
96 (S)
55 (R)
95 (R)
99 (R)
SeCH3
O
7b
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
2
2
2
3
99
76
75
9
94 (S)
90 (S)
86 (S)
67 (S)
O
SeCH3
7c
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
7
7
7
7
-
-
-
-
-
-
-
-
O
PhSe
7d
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
7
9
7
7
85
12
-
-
71 (S)
45 (S)
-
-
SePh
O
7e
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
7
9
7
10
90
21
41
-
87 (S)
47 (S)
99 (S)
-
O
SePh
7f
R. oryzae CCT 4964
A. terreus CCT 4083
A. terreus CCT 3320
E. nidulans CCT 3119
7
7
7
7
-
-
-
-
-
-
-
-
111
Duas das seis selenoacetofenonas testadas – a orto-metilselenoacetofenona (7c)
e a orto-fenilselenoacetofenona (7f) – não foram reativas frente aos fungos testados.
Mesmo após sete dias de reação nenhuma conversão foi observada. Cabe salientar que
estas mesmas linhagens foram capazes de reduzir a acetofenona contendo átomo de
flúor na posição orto (item 1.3.2).
O fungo R. oryzae CCT 4964 reduziu com alta eficiência a meta-
metilselenoacetofenona (7b), levando ao álcool esperado com alta conversão (99%) e
excesso enantiomérico (94%). Resultados similares também foram obtidos com a para-
metilselenoacetofenona (7a). Um dado interessante é que alguns fungos levaram aos
produtos de redução com seletividade anti-Prelog (R).
Foi observado que a natureza do grupo ligado ao átomo de selênio interfere na
atividade dos microrganismos, já que as metilselenoacetofenonas reagiram mais
rapidamente do que as arilselenoacetofenonas. Para ilustrar os resultados comentados
acima, apresentamos na figura 5.1 alguns cromatogramas selecionados das reações
listadas na tabela 5.1.
Figura 5.1 - Cromatogramas de CG com coluna quiral. Em vermelho, o álcool racêmico, em azul, a cetona e em preto, a reação biocatalisada. (A) cromatograma do seleneto 7b com A. terreus CCT 3320. (B) Cromatograma do seleneto 7d com R. oryzae.
A meta-selenometilacetofenona (7b) ao reagir com os fungos Aspergillus terreus
CCT 3320, 4083 e Emericella nidulans CCT 3119 levou à formação de um subproduto
após um tempo de reação prolongado. O álcool 3i foi gradativamente biotransformado
para o composto 22 (esquema 5.2).
OH
SeCH3
O
SeCH3
O
SePh
OH
SePh
(A) (B)
112
ESQUEMA 5.2
98% conv. (para A. terreus CCT 3320)
O
SeCH3
OH
SeCH3
A. terreus ouE. nidulans
7b 3i
*
CH3
SeCH3
2 a 3 dias
+ 8 dias
22
O único teste realizado com teluretos com fungos envolveu o composto 7g, o
qual foi posto em contato com células de Rhizopus oryzae CCT 4964 (esquema 5.3),
levando ao álcool 3m com excelentes valores de conversão (92%) e de excesso
enantiomérico (acima de 99%). Entretanto, a reação não foi efetuada em escala
preparativa, a fim de determinar o rendimento isolado. A figura 5.2 mostra os
cromatogramas de CG com coluna quiral obtidos na reação de 7g com R. oryzae CCT
4964.
ESQUEMA 5.3
2 dias 92% conv.>99% e. e.
OH
CH3Te
3m
R. oryzae CCT 4964
O
CH3Te
7g
*
condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 5 g de células úmidas, 20mg de substrato
Figura 5.2 - Cromatogramas do p-telurometilacetofenona 7g com R. oryzae CCT 4964 (B)
B
A OH
CH3Te O
CH3Te
113
Apesar da alta conversão observada na biorredução do composto 7g, não
descartamos a possibilidade de estar ocorrendo simultaneamente a degradação do
calcogeneto. Como teluretos orgânicos são conhecidos pela pouca estabilidade na
presença de oxigênio, pode estar havendo a oxidação do átomo de telúrio, levando a
geração do teluróxido, não detectável por cromatografia gasosa. Esta parte do trabalho
deverá ser explorada por outros membros do grupo, na tentativa de elucidar as partes
ainda não esclarecidas, bem como estabelecer sua generalidade.
5.1.2 BIOTRANSFORMAÇÕES DE SELENOACETOFENONAS USANDO
FERMENTO DE PÃO COMO BIOCATALISADOR
Inicialmente aventamos à possibilidade de observar a decomposição dos
compostos contendo selênio ou telúrio em reações biocatalisadas, uma vez que as
mesmas são efetuadas em meio aquoso e na presença de oxigênio. Ao mesmo tempo, as
enzimas presentes nesses microrganismos poderiam causar a oxidação dos átomos de
selênio e de telúrio.
Considerando o sucesso das reações relatadas no item anterior, decidimos
investigar as reduções dos mesmos compostos usando fermento de pão em água, uma
vez que esse biocatalisador já se encontra em uso há muito tempo, sendo já considerado
de uso rotineiro em síntese orgânica.111 Adaptamos para os nossos compostos o
procedimento descrito por Nakamura (esquema 5.4).112 Os resultados encontram-se na
tabela 5.2 a seguir.
114
ESQUEMA 5.4
7a (p-CH3Se)
7b (m-CH3Se)
7c (o-CH3Se)
7d (p-PhSe)
7e (m-PhSe)
7f (o-PhSe)
RSe
Fermento de pão
O
7 3
OH
*
3a (p-CH3Se)
3h (p-PhSe)
3i (m-CH3Se)
3j (o-CH3Se)
3k (m-PhSe)
3l (o-PhSe)
RSe
Condições: 0,1 mmol – 4g de Fermento – 40 ml H2O
Tabela 5.2 - Acompanhamento da redução dos selenetos com fermento de pão
Substrato t (dias) conv. 3 (%) e.e. (%)
p-SeCH3 (7a) 12 58 93 (S)
m-SeCH3 (7b) 2 24 96 (S)
o-SeCH3 (7c) 7 - -
p-SePh (7d) 10 18 99 (S)
m-SePh (7e) 10 11 99 (S)
o-SePh (7f) 10 - -
A reação com fermento de pão mostrou uma conversão mais lenta quando
comparada à redução com Aspergillus terreus CCT3320. Além disso, observou-se que
as acetofenonas orto substituídas novamente não sofreram redução enzimática.
Pelos cromatogramas mostrados na figura 5.3, observamos que o fermento de
pão leva ao álcool com a configuração inversa daquela obtida por redução com
Aspergillus terreus CCT 3320.
115
Figura 5.3 - Cromatogramas da redução da 1-(4-Metilselanil-fenil)-etanona 7a com diferentes agentes redutores.
Essa observação é de grande interesse prático, uma vez que diferentes
biocatalisadores levaram um mesmo substrato a produtos de configuração inversa.
5.1.3 REDUÇÃO DE SELENOACETOFENONAS USANDO PARTES DE
CENOURA COMO BIOCATALISADOR
Conforme já mencionamos (item 4.2.2), partes de plantas efetuam
transformações química em substratos orgânicos contendo grupos pró-quirais, levando
aos produtos quirais com elevados excessos enantioméricos em alguns casos. Pelo que
sabemos, até iniciarmos nossos trabalhos nessa área, não existiam relatos na literatura
CCT 3320
Fermento de pão O
Se
O
Se
OH
Se
OH
Se
OH
Se
O
Se
O
Se
OH
Se
116
de transformações de substratos orgânicos contendo selênio realizados por sistemas
enzimáticos contidos em plantas.
A raiz da Daucus carota (cenoura) é um dos sistemas mais bem sucedidos em
promover transformações químicas em substratos orgânicos.113 Em vista disso,
decidimos submeter as selenoacetofenonas preparadas no item 2.2 à reação com
pedaços de cenoura, em analogia com relatos da literatura para outros substratos.100 As
reações foram efetuadas adicionando-se uma solução da organosselenoacetofenona (20
mg) em etanol (0,5 ml) em erlenmeyers contendo água destilada (100 ml) e cenoura em
pedaços (10 g) (esquema 5.5 – tabela 5.3). O sistema foi mantido em agitador orbital a
30 oC pelo tempo indicado na tabela 5.3. Após esse tempo filtrou-se a cenoura e extraiu-
se a fase aquosa com acetato de etila, obtendo-se os produtos com bons rendimentos e
excessos enantioméricos.
ESQUEMA 5.5
7a (p-CH3Se)
7b (m-CH3Se)
7c (o-CH3Se)
7d (p-PhSe)
7e (m-PhSe)
7f (o-PhSe)
RSe RSe
O
7 3
OH
*
3a (p-CH3Se)
3h (p-PhSe)
3i (m-CH3Se)
3j (o-CH3Se)
3k (m-PhSe)
3l (o-PhSe)
Daucus carota
Condições: 20 mg substrato – 10g de cenoura – 100 ml H2O
Tabela 5.3 - Acompanhamento da redução das selenoacetofenonas com pedaços de cenoura
Substrato t (dias) conv. 3 (%) e.e. (%) Rendimento* (%)
p-SeCH3 (7a) 2 83 >99 (S) 74
m-SeCH3 (7b) 2 96 >99 (S) 86
o-SeCH3 (7c) 3 - - -
p-SePh (7d) 3 72 >99 (S) 52
m-SePh (7e) 3 95 >99 (S) 60
o-SePh (7f) 3 - - -
* Rendimento isolado (escala de 100 mg)
117
Como podemos observar pelos dados da Tabela 5.3, mais uma vez as
acetofenonas orto-substituídas não forneceram os álcoois quirais desejados por ação do
sistema enzimático da cenoura. As acetofenonas meta e para substituídas foram
reduzidas aos correspondentes organosselenofeniletanóis quirais com excelente
enantiosseletividade (e.e. >99%) e alta taxa de conversão. Reações na escala de 100 mg
de substrato também foram realizadas e bons valores de rendimento isolados foram
observados (tabela 5.3).
O uso de pedaços de cenoura como biocatalisador se mostrou uma excelente
opção em reações de redução de selenoacetofenonas. Comparando o seu emprego com
fermento de pão e/ou com células de fungos, o uso da cenoura apresentou uma série de
vantagens: não requer manipulação cuidadosa, possui baixo custo, tem alta
disponibilidade, podendo ser adquirida em qualquer mercado local e não requer
condições assépticas, ao contrário dos microrganismos. Além disso, o fato de
utilizarmos a cenoura em pedaços facilita o processo de filtração e extração do produto.
O uso do vegetal na forma “ralada” a fim de aumentar a superfície de contato do
biocatalisador com o substrato não apresentou aumento significativo da atividade
enzimática. Pelo contrário, encontramos dificuldades quanto à filtração e extração do
produto. Ainda, devido ao tamanho menor, a decomposição da planta no meio reacional
tornou-se mais rápida.
O telureto 7g também foi empregado na tentativa de redução com pedaços de
cenoura (Daucus carota),100 porém o álcool 3m não foi obtido (esquema 5.6).
ESQUEMA 5.6
2 dias
OH
CH3Te
3m
O
CH3Te
7g
*Cenoura
118
5.2 DESRACEMIZAÇÃO DE ORGANOCALCOGENO- -METIBENZIL
ÁLCOOIS USANDO FUNGOS
No item anterior foram apresentados resultados de redução assimétrica de uma
série de organosselenoacetofenonas utilizando, entre outros biocatalisadores, células
íntegras de fungos. Lembrando que alguns destes fungos mostraram bons resultados em
reações de desracemização, principalmente com fluoroacetofenonas (item 4.3),
aventamos a possibilidade dos organocalcogeno- -metibenzil álcoois também sofrerem
tal reação (esquema 5.7). Para verificar essa possibilidade submetemos os álcoois
racêmicos 3a,h,j,n a ação de fungos. Os resultados encontram-se na tabela 5.4.
ESQUEMA 5.7
73
+
RSe
O
RSe
OH OH
RSe
*Células de fungos
3a (o-CH3Se)
3h(o-PhSe)
3j (p-CH3Se)
3n (p-C2H5Se)
R ou S(R+S)
7c (o-CH3Se)
7f (o-PhSe)
7a (p-CH3Se)
7n (p-C2H5Se)
condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 5 g de células úmidas, 20 mg de substrato
119
Tabela 5.4 – Tentativa de desracemização dos organosselenofeniletanóis 3 com células íntegras de fungos
Aspergillus terreus CCT 3320 Aspergillus terreus CCT 4083 Organosseleno-feniletanol
t (dias) % 3 % 7 ee 3 (%) t (dias) % 3 % 7 ee 3 (%)
OH
SeCH3 3a
2
4
6
100
100
100
0
0
0
0
0
0
2
4
6
100
100
100
0
0
0
0
0
0
OH
H3CSe 3j
2
4
6
8
10
59
66
72
73
69
41
33
28
27
31
> 95
> 95
> 95 (R)
> 95
> 95
2
4
6
80
83
78
20
17
22
9
2
2
OH
SePh 3h
2
4
6
100
100
100
0
0
0
0
0
0
2
4
6
100
100
100
0
0
0
0
0
0
OH
H5C2Se 3n
2
4
6
8
10
14
76
77
83
80
76
60
24
22
17
20
24
40
0
0
5
15
47
>90 (R)*
2
4
6
84
11
0
16
87
100
4
>95
0
*a configuração absoluta foi correlacionado com o composto 1b
Pelos dados da tabela 5.4 percebe-se que os álcoois 3a e 3h contendo átomo de
selênio na posição orto não sofreram nenhuma transformação pela ação das duas
linhagens de A. terreus. O melhor resultado de desracemização foi obtido com o álcool
3j quando em contato com células íntegras de A. terreus CCT 3320. Podemos observar
nos primeiros dias de reação, o enantiômero (S) do álcool 3j já estava preferencialmente
convertido na cetona 7a e parte desta cetona formada foi preferencialmente reduzida
para o enantiômero (R) do composto 3j, justificando os altos valores de excesso
enantiomérico. No entanto, esperava-se que, no decorrer da reação, a cetona formada 7a
fosse totalmente convertida ao álcool, o que não ocorreu. A Figura 5.4 ilustra melhor o
esquema de desracemização do seleneto 3j.
120
6 dias72% conv.>95% ee
(rápida)
Oxidação
Reducão
Redução (rápida)
(S)-(-)-3j
(R)-(+)-3j
7a
(lenta)
(lenta)
+
O
SeCH3
OH
H3CSe
OH
H3CSe
28%
(A)
(B)
Figura 5.4 - (A) Esquema de racemização do organosselenofeniletanol 3j com células de A. terreus CCT 3320. (B) Cromatograma da desracemização do composto 3j.
Apesar de diferir do composto 3j apenas pelo grupamento etila ligado ao átomo
de selênio, o organosselenoálcool 3n apresentou um comportamento distinto frente às
células de A. terreus CCT 3320. Neste caso, a transformação foi mais lenta e houve um
aumento no excesso enantiomérico de zero para 90% no decorrer da reação. O último
dado coletado (após 14 dias de reação) indicou a presença de 40% da cetona 7
correspondente.
Pelos resultados relatados acima, percebe-se que há a necessidade de estudos mais
detalhados quanto à desracemização destes organocalcogeno-α-metibenzil álcoois.
Variação de condições experimentais como pH e/ou temperatura poderiam contribuir
para um melhor resultado de desracemização.
OH
H3CSe(R)-(+)-3j
O
SeCH3
OH
H3CSe
(+)-3j
121
5.3 RESOLUÇÕES ENZIMÁTICAS DE ORGANOCALCOGENO
FENILETANÓIS
Uma vez que não foi possível obter orto-organosselenofeniletanóis quirais via
redução enzimática das orto-selenoacetofenonas, procuramos uma rota alternativa para
a obtenção dos mesmos. Exploramos o uso de lipases através de resolução enzimática
das misturas racêmicas dos organocalcogenofeniletanóis. Para essa finalidade
exploramos o uso de lipases contidas em fungos e da Novozyme 435, que como já
vimos no início (item 4.1) apresentou bons resultados na resolução de feniletanóis
substituídos.
5.3.1 RESOLUÇÃO DE ORGANOSSELENO FENILETANÓIS UTILIZANDO
FUNGOS
O complexo multi-enzimático contido nos microrganismos possibilita uma gama
de reações, dependendo da funcionalidade do substrato. Dessa maneira utilizamos o
fungo Aspergillus terreus CCT3320 na tentativa de efetuar a hidrólise seletiva do
acetato 4a (esquema 5.8). Neste trabalho realizamos apenas um teste preliminar. Após a
adição do composto racêmico 4a às células íntegras de A. terreus CCT 3320 em pH 7,2,
retiramos uma alíquota após 2 horas e observamos que a conversão já se encontrava
acima de 50% (figura 5.5).
ESQUEMA 5.8
O
SeCH3
O
O
SeCH3
O
SeCH3
OH
+A. terreus CCT 3320
pH = 7,2
2 h
c = 68%ee = 46%
( + )-4a 3a 4a
* *
Condições experimentais: 5 g de células úmidas, 30 mg de substrato a 32 oC
122
Figura 5.5 - Cromatograma da hidrólise de 4a com A. terreus CCT 3320 após 2 horas de reação.
Comportamento similar foi observado quando o acetato de 1-(4-Metil-2-
metilselanil-fenil)-etila (4b) foi posto em contato com células de A. terreus CCT 3320
(esquema 5.9).
ESQUEMA 5.9
**
4b3b( + )-4bc = 55%ee = 58%
A. terreus CCT 3320
pH = 7,22 h
+SeCH3
OH O
SeCH3
O
O
SeCH3
O
Condições experimentais: 5 g de células úmidas: 30 mg de substrato a 32 oC
Pela figura 5.6 podemos observar que a conversão levou a um excesso
enantiomérico semelhante ao do composto 4a.
O
Se
O
Se
OH
123
Figura 5.6 - Resolução enzimática do composto 3e com CCT 3320 após 2 horas de reação.
A seletividade da lipase contida nas células de A. terreus CCT 3320 não é muito
alta, conforme atesta o baixo valor de excesso enantiomérico dos dois casos analisados.
Novas linhagens deveriam ser testadas, a procura de microrganismos mais eficientes.
Esse trabalho deverá ser continuado por outros estudantes do grupo.
5.3.2 RESOLUÇÃO DE ORGANOCALCOGENO FENILTANÓIS USANDO
ENZIMAS IMOBILIZADAS (NOVOZYME 435)
Tendo em vista os resultados poucos satisfatórios da hidrólise enzimática dos
ésteres 4a e 4b com Aspergillus terreus CCT 3320, resolvemos testar a
transesterificação do composto 4a com enzima imobilizada, na tentativa de conseguir
melhores valores de excesso enantiomérico do álcool desejado (esquema 5.10).
O
Se
O
Se
OH
Se
OH
124
ESQUEMA 5.10
+
OAc
SeCH3
OH
SeCH3
O
O
Novozyme 435
OH
SeCH3
( + )-3a
3a
4a
*
*
solvente orgânico
,
Para isso procedemos à otimização das condições de reação. Estudos visando
selecionar o melhor solvente foram feitos. Diferentes solventes, a saber, t-butil metil
éter, diispropil éter e hexano foram usados em duas condições diferentes de reação (A e
B, figura 5.7), nas quais foram utilizadas diferentes quantidade de enzima e de doador
de acetato (acetato de vinila).
0 200 400 600 800 1000 1200
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 t-butilmetil éter
diisopropil éter
hexano
convers
ão (
% d
e a
ceta
to)
tempo de reação (minutos)
Figura 5.7 - Gráfico A –. Taxa de conversão do acetato formado em função do tempo em diferentes solventes. Condição A (70 mg de 3a, 8 ml de solvente, 30 mg de Novozyme, 46µl de acetato de vinila). Gráfico B - Taxa de conversão do acetato formado em função do tempo em diferentes solventes. Condições B (64 mg de 3a, 8 ml de solvente, 66 mg de Novozyme, 30µl de acetato de vinila).
0 200 400 600 800 1000 1200
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
t-butilmetil éter
diisopropil éter
hexano
convers
ão (
% a
ceta
to)
tempo de reação (minutos)
A B B
125
Figura 5.8 - Em A: Cromatogramas obtidos após 17 horas de reação sob condição A. Em B: cromatogramas obtidos após 10 horas de reação com o quantidade maior de enzima (condição B).
O melhor resultado para essa reação foi obtido usando-se hexano como solvente
no método B. Após 5 horas de reação observou-se uma conversão de 56% com excesso
enantiomérico do álcool de 91%. Isso indica que a resolução com Novozyme 435 é mais
eficiente do que a resolução usando células íntegras de Aspergillus terreus CCT 3320
discutida acima.
Uma vez selecionado o solvente a ser utilizado nessas resoluções, otimizamos as
quantidades de acetato de vinila e de enzima para uma melhor resolução do álcool 3a.
Dessa forma apresentamos novos resultados da resolução, não só do composto 3a como
também dos álcoois 3d, 3e e 3h utilizando a lipase Novozyme 435 (esquema 5.11 –
Tabela 5.5). O sulfeto 3d foi submetido à resolução com Novozyme 435 a fim de
explorar o potencial desta enzima frente a compostos análogos de enxofre.
ESQUEMA 5.11
24h / 32oC
acetato de vinila
OAc
YR
OH
YR
(RS)-3a: RY = MeSe
(RS)-3h: RY = PhSe
(RS)-3e: RY = BuSe
(RS)-3d: RY = MeS
OH
YR(S)-3 (R)-4
Novozyme 435
Hexano
condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 0,20 mmol de substrato, 0,25 ml de acetato de vinila e 3 ml de hexano
Hexano Hexano
t-BME
diisopropiléter
t-BME
diisopropiléter
A B
126
Tabela 5.5 – Resolução dos orto-organocalcogenofeniletanóis após 24h de reação
Substrato conv. (%) ee de 3 (%) ee de 4 (%) E
3a (o-SeMe) 51 >99 (S) 97 (R) > 200
3h (o-SePh) 53 >99 (S) 88 (R) 81
3e (o-SeBu) 50 99 (S) 99 (R) > 200
3d (o-SMe) 50 >99 (S) 98 (R) > 200
Os dados da tabela 5.5 mostram que a resolução cinética dos álcoois 3a, 3d, 3e e
3h utilizando a enzima Novozyme 435 é uma boa alternativa para obter estes compostos
enantiomericamente puros. Tanto o acetato 4 quanto o álcool 3 foram obtidos com alta
pureza enantiomérica. O fator E, mostrado na tabela 5.5, ilustra quantitativamente esta
alta seletividade da lipase em esterificar preferencialmente o enantiômero R dos álcoois
utilizados. Segundos dados da literatura,104 uma resolução que apresenta um valor de E
acima de 30 é considerada bastante eficiente. No nosso caso, algumas resoluções
apresentaram um valor de E > 200. As condições otimizadas levaram aos resultados
mostrados na tabela 5.5 após 24 horas de reação. As figuras 5.9 e 5.10 ilustram a
resolução cinética enzimátca de orto-organocalcogenofeniletanóis através dos
cromatogramas das misturas racêmicas e dos produtos enantiomericamente enriquecidos
após 24 horas de reação.
Figura 5.9 - Cromatogramas da resolução do 1-(2-metilselanil)fenil)etanol (3a). █ 3a racêmico. █ resolução após 24 horas. █ (R)-(+)-3a após hidrólise do acetato (R)-(+)-4a cuja separação não foi possível.
(R)-(+)-4a
OAc
Se CH3
(S)-(-)-3a
OH
Se CH3
(R)-(+)-3a
OH
Se CH3
(+)-3a
OH
Se CH3
127
Figura 5.10 - Cromatogramas da resolução do 1-(2-metilselanil)fenil)etanol (3f). █ 3f racêmico. █ resolução após 24 horas. █ (R)-(+)-3f após hidrólise do acetato (R)-(+)-4f
Os cromatogramas representados nas figuras 5.9 e 5.10 mostram a
compatibilidade da lipase frente a compostos contendo átomo de calcogênio, seja
selênio ou enxofre, levando a álcoois orto-substituídos em elevados excessos
enantioméricos.
5.3.3 RESOLUÇÃO ENZIMÁTICA DE TELURETOS AROMÁTICOS
Foram feitas tentativas de resolução cinética enzimática dos
organotelurofeniletanóis. Infelizmente, não foi possível separar os enantiômeros pelos
métodos cromatográficos disponíveis no laboratório (esquema 5.12).
ESQUEMA 5.12
CAL-B / Hexano
(R)-4f(S)-3f
OH
TeBu
(RS)-3f
OH
TeBu
OAc
TeBu
acetato de vinila24h / 32oC
(S)-(-)-3f
OH
S CH3
(+)-3f
OH
S CH3
OH
S CH3
(R)-(+)-3f
OAc
S CH3
(R)-(+)-4f
128
Apesar de detectarmos a formação do acetato por GC-MS, não foi possível obter
valores de excesso enantiomérico. Análises, tanto por cromatografia gasosa quiral
quanto por HPLC quiral, não mostraram uma separação eficiente dos padrões
racêmicos.
Uma alternativa encontrada para obter teluretos na forma enantiomericamente
pura foi resolvendo inicialmente o 1-feniletanol e depois realizando a orto-metalação,
como mostrado no esquema 5.13. Aplicando esse método, preparamos os teluretos (R)-
(+)-3f e (S)-(-)-3f.
ESQUEMA 5.13
OH
CAL-B / Hexano
acetato de vinila7h, 32oC
OH
TeR
OH
TeBu
OH
OAc
orto-metalação
Hidrólise
BuTeTeBu
OH
BuTeTeBu
orto-metalação
(S)-(-)-3f
(R)-(+)-3f
1a
5.4 ATRIBUIÇÃO DA CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA DOS
CALCOGENETOS AROMÁTICOS
Para atribuir a configuração absoluta de todos os produtos obtidos com excesso
enantiomérico, foi necessário preparar os selenoálcoois 9a,h-l a partir dos
bromofeniletanóis quirais, como mostra o esquema 5.14. Os bromofeniletanóis quirais
foram obtidos por redução da bromoacetofenona correspondente com borohidreto de
sódio, seguida da resolução enzimática com lipase imobilizada (Novozyme 435). Como
a configuração absoluta dos bromofeniletanóis quirais obtidos já está descrita na
literatura,101 a configuração dos compostos obtidos por nós foi atribuída por
comparação do sinal da medida da rotação óptica dos mesmos com aqueles descritos na
literatura.
129
Após a troca lítio-halogênio, seguida de selenização, os selenoálcoois 9a,h-l
foram obtidos com o centro estereogênico definido. Comparando-se os cromatogramas
de CG quiral ou as rotações ópticas dos álcoois preparados pelos dois métodos distintos,
a configuração absoluta pôde ser determinada, conforme ilustra o esquema 5.14.
ESQUEMA 5.14
1)RLi, 2)Se, 3)MeI
ou PhSeSePh
(S)-(-)-o-bromofeniletanol(S)-(-)-m-bromofeniletanol(S)-(-)-p-bromofeniletanol
3a,h-l
Novozyme 435
NaBH4
OH
Br
biocatalisador
7a-f
O
RSe
R
S
S
OH
RSe3a,h-l
*
O
OH
bromoacetofenona
Comparação
CromatogramaCG quiral
Configuração absoluta de 9a,h-l
RSe
OH
CromatogramaCG quiral
Br
Br
5.5 INATIVIDADE DAS ORTO-ORGANOSSELENOACETOFENONAS
FRENTE À REDUÇÃO ENZIMÁTICA
Este comportamento distinto das orto-organosselenoacetofenonas em todas as
reações de biorredução testadas pode ser atribuído ao impedimento estérico criado pelas
interações intramoleculares entre o átomo de selênio e o heteroátomo (oxigênio
130
carbonílico como mostra a figura 5.11). Essa interação não ligante pode estar gerando
uma espécie mais rígida, impedindo a formação do complexo enzima-substrato.
O
Se
R
Interação Se - Heteroátomo
Figura 5.11 - Interação do átomo de Selênio com o átomo de oxigênio
Esta interação intramolecular foi comprovada por várias técnicas. Dados
estruturais de raios-X de compostos similares, dados espectrais de RMN de alguns
reagentes e cálculos ab initio indicaram uma interação do par de elétrons isolado π do
heteroátomo (no caso, o átomo de oxigênio) com o orbital σ* da ligação selênio-R. Isto
induz a uma rigidez conformacional na molécula, como mostra a figura 5.11.60
Além disso, alguns microrganismos puderam reduzir outras acetofenonas orto-
substituídas, como as bromoacetofenonas, sendo a massa atômica do átomo do
halogênio próxima ao do selênio (Esquema 5.15– Tabela 5.6).
ESQUEMA 5.15
condições experimentais: 32 °C, 170 rpm, 5 g de células úmidas, 20 mg de substrato
Tabela 5.6 - Redução da orto-bromoacetofenona utilizando células de fungos.
Fungo t (dias) conv. (%) ee (%)
Rhizopus oryzae CCT 4964 2 16 >99
Geotrichum candidum 2 18 -
Aspergillus terreus CCT 1498 2 99 >99
O
Br
Células íntegras de fungos
OH
Br
*
131
O fato dos microrganismos poderem reduzir acetofenonas orto-substituídas por outros
átomos, constitui mais uma indicação da existência da interação entre o átomo de selênio e o
heteroátomo.
5.6 CONCLUSÃO
As reações de biocatálise empregadas foram bem sucedidas com substratos
contendo o átomo de selênio. Uma série de organosseleno feniletanóis foi obtida a partir
das reações com microrganismos, com enzimas imobilizadas, com fermento de pão e
com pedaços de cenoura. No entanto, obtivemos dificuldades nas reações com
compostos análogos de telúrio. A separação cromatográfica quiral de alguns padrões
racêmicos contendo telúrio não puderam ser feitas, comprometendo o estudo dessas
espécies. As reações envolvendo compostos de telúrio efetuadas em meio aquoso e na
presença de ar requerem estudos mais detalhados em vista da susceptibilidade dos
compostos de telúrio ao oxigênio.
132
6 CAPÍTULO 6 – PARTE EXPERIMENTAL
133
6.1 INTRODUÇÃO
Os solventes foram convenientemente purificados e secados antes do seu uso. Os
reagentes comerciais também foram adequadamente purificados de acordo com a
literatura114.
O tetrahidrofurano (THF) e o éter etílico (Et2O) foram destilados sobre sódio e
benzofenona imediatamente antes do uso. Os reagentes de alquil-lítio foram titulados
com isopropanol seco na presença de fenantrolina. O telúrio (200 mesh) e o selênio
(99,9999%) utilizados foram adquiridos da Aldrich. As purificações por cromatografia
em coluna foram feitas utilizando sílica-gel Acros Organics (0,035-0,070 mm poro). E
as soluções orgânicas foram concentradas num evaporador rotativo BÜCHI operando a
pressão reduzida.
Os espectros de ressonância magnética nuclear dos produtos obtidos foram
registrados nos aparelhos DRX-300 e DRX-500 da Bruker. Os deslocamentos químicos
estão expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao padrão interno. Para os
espectros de RMN de 1H foi usado tetrametilsilano e para os espectros de 13C foi usado
o pico central do tripleto de CDCl3 como padrões internos. Os espectros de massas
foram obtidos num aparelho Shimadzu GC-17A acoplado a uma interface GCMS-
QP5050A (quadrupolo). Os espectros no infravermelho foram adquiridos num
espectrofotômetro Bomem MB-100. Análises elementares foram obtidas na Central
Analítica do Insituto de Química da Universidade de São Paulo
As análises cromatográficas dos padrões racêmicos e dos compostos quirais foram
feitas em um cromatógrafo GC-17A Shimadzu equipado com colunas quirais BETA
DEX da Supelco e CHROMPACK da Varian, e também num cromatógrafo líquido de
alta performance LC-10AD Shimadzu com coluna quiral Cyclobond I 2000 Ac da Astec
(ciclodextrina acetilada). Foram obtidos comercialmente os compostos que não foram
descritos neste item.
Reações Biocatalíticas:
Todos os microrganismos utilizados neste trabalho, a exceção do fermento de
pão, foram adquiridos da Fundação Tropical André Tosello, situada em Campinas, SP.
Abaixo, segue a lista das origens dos microrganismos isolados, os quais foram
utilizados nas reações biocatalíticas.
Aspergillus terreus CCT 3320: isolado do solo. Mata Atlântica, Peruíbe, SP
134
Aspergillus terreus CCT 4083: isolado do solo. Floresta Amazônica, Belém, PA.
Emericella nidulans CCT 3119: Chapadinha, MA.
Rhizopus oryzae CCT 4964: Chapadinha, MA.
Utilizou-se fermento de pão biológico instantâneo seco da marca MAURI. A
composição dos fermentos consiste em Saccharomyces cerevisiae e agente de
reidratação.
As enzimas isoladas, Novozyme 435 e Lipozyme, foram adquiridas através de
doações da filial brasileira da empresa NOVOZYMES, localizada no Paraná. A
Novozyme 435 é uma lipase expressada em células cujo gene é derivado da Candida
antartica, e a Lipozyme IM, codificada pelo gene do microorganismo Mucor miehei.
As raízes e os tubérculos utilizados nos ensaios com células de plantas foram
adquiridos num mercado local.
Todas as vidrarias, os meios de cultura e as soluções tampão foram devidamente
esterilizadas em auto-clave (120ºC por 15 minutos) para evitar a contaminação dos
experimentos. As manipulações dos microrganismos foram feitas em capela de fluxo
laminar e os experimentos em solução aquosa foi utilizada água destilada. As cepas são
conservadas em placas de petri (agar 20 g L-1 e extrato de malte 20 g L-1) sob
refrigeração (4oC). O repique, a inoculação dos fungos e a preparação dos experimentos
foram feitos em capela de fluxo laminar.
Os espectros de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C, de massas e no
infravermelho dos produtos obtidos foram registrados nos mesmos aparelhos
mencionados anteriormente. O mesmo se aplica para as análises cromatográficas dos
compostos quirais foram feitas também em um cromatógrafo GC-17A Shimadzu
equipado com colunas quirais BETA DEX da Supelco e CHROMPACK da Varian.
135
6.2 PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA / PADRÕES
RACÊMICOS
6.2.1 FENILETANÓIS SUBSTITUÍDOS RACÊMICOS
Procedimento geral:
A um balão de 2 ou 3 bocas (250 ml) munido com funil de adição contendo 0,7g
de NaBH4 dissolvido em 10 ml de solução 0,2M de NaOH, foram adicionados 0,05 mol
da acetofenona e 50 ml de metanol. Mantida a reação sob agitação magnética entre 18 e
25oC, foi feita a adição gota a gota do hidreto. Após a adição, HCl diluído foi
adicionado para eliminar o hidreto em excesso. O metanol foi removido e em seguida o
produto bruto foi dissolvido com 50 ml de água e extraído com éter. Após secagem e
evaporação, o produto foi purificado por destilação a pressão reduzida.
1-feniletanol (1a)
RENDIMENTO: 4,9g (80%)
OH
C8H10O MM: 122,17 CAS: [98-85-1]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,31(m, 5H); 4,81 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,55 (s, 1H); 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 146,1; 128,7; 127,7; 125,7; 70,6; 25,4. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 122 (M+, 38); 107 (98); 79 (100); 51 (36); 43 (48)
1-(p-Nitrofenil)etanol (1c)
RENDIMENTO: 6,1g (73%)
OH
O2N C8H9NO3 MM: 167,16 CAS: [6531-13-1]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,00 (q, J = 6,33 Hz, 1H); 2,82 (s, 1H); 1,50 (d, J = 6,33 Hz, 3 H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 153,6; 147,3; 126,4; 123,9; 69,7; 25,6. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 166 (M+, 1,3); 152 (100); 122 (18); 107 (56); 94 (26); 77 (69); 51 (37); 43 (79).
136
4-Bromo-αααα-metilbenzil álcool (1d)
RENDIMENTO: 8,0g (80%)
OH
Br
C8H9BrO MM: 201,06 CAS: [5391-88-8]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,45 (d, J = 8,53 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2H); 4,81 (q, J = 6,3 Hz, 1H); 2,36 (s, 1H); 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 145,1; 131,8; 127,5; 121,4; 70; 25,5. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 202 (M+2, 12); 200 (M, 13); 187 (59); 185 (66); 159 (12); 157 (21); 121 (13); 77 (89); 43 (100).
1-(p-Clorofenil)etanol (1e)
RENDIMENTO: 5,7g (73%)
OH
Cl
C8H9ClO MM: 156,61 CAS: [3391-10-4]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,2-7,4 (m, 4H); 4,82 (q, J = 6,33 Hz, 1H); 2,47 (s, 1H); 1,43 (d, J = 6,33 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 144,5; 133,2; 128,8; 127,0; 69,9; 25,4. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 158 (M+2, 10); 156 (31); 141 (96); 121 (16); 113 (34); 77 (100); 51 (25); 43 (64).
6.2.2 ACETATOS DE ARILETILA RACÊMICOS
Procedimento geral
O ariletanol substituído (4 mmol) foi dissolvido em 5 ml de piridina e 2 ml de
anidrido acético a 0oC num balão de 5 ml com tubo secante e agitado por 24 horas à
temperatura ambiente. A solução foi concentrada à secura sob pressão reduzida e o
resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, utilizando como eluente
uma mistura de hexano e acetato de etila (9:1). Os rendimentos não foram calculados.
137
Acetato de αααα-Metilbenzila (21a)
O
O
C10H12O2 MM: 164,20 CAS: [93-92-5]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,34 (m, 5H); 5,88 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,53 (d, J = 6,8Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 170,6; 142,1; 128,8; 128,2; 126,5; 72,7; 22,6; 21,7. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 164 (M, 20); 122 (87); 104 (81); 77 (37); 51 (21); 43 (100)
Acetato de 1-(p-Bromofenil)etila (21d)
O
O
Br
C10H11BrO2 MM: 243,10 CAS: [19759-23-0]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 5,81 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 170,5; 141,0; 132,0; 128,2; 122,1; 71,9; 22,4; 21,6. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 244 (M+2, 10); 242 (M, 10); 202 (21); 200 (21); 184 (30); 182 (35); 104 (34); 77 (23); 51 (20); 43 (100).
Acetato de 1-(p-Clorofenil)etila (21e)
O
O
Cl
C10H11ClO2 MM: 198,65 CAS: [19759-43-4]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,33-7,26 (m, 4H); 5,83 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H). GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 200 (M+2, 5); 198,2 (21); 156 (41); 138 (79); 103 (51); 77 (23); 43 (100).
138
6.2.3 PREPARAÇÃO DOS ACETAIS 6A, 6C, 6F E 6G41
Procedimento geral
A um balão de 100 ml sob agitação magnética foram adicionados a acetofenona
(10 mmol), benzeno (50 ml) e um cristal de ácido p-tolueno sulfônico. O sistema foi
acoplado a um Dean-Stark e refluxado até que não fosse mais observada a formação de
água (cerca de 5 horas). O solvente foi evaporado e o resíduo foi solubilizado com
diclorometano e rapidamente extraído com solução saturada de NaCl. A fase orgânica
foi separada, secada com MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O óleo
obtido foi utilizado sem prévia purificação.
2-Metil-2-fenil-[1,3]dioxolano (6a)
RENDIMENTO: 1,3g (80%)
O O
C10H12O2 MM: 164,20 CAS: [3674-77-9]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,48 (m, 2H); 7,34 (m, 3H); 4,03 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 1,66 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 28,0; 64,8; 109,2; 125,6; 128,2; 128,5; 143,6.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 163 (M+2, 0,1); 149 (100); 133 (11); 105 (68); 87 (34); 77 (39); 51 (20); 43 (45).
2-(4-Bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano (6c)
RENDIMENTO: 1,58g (65%)
O O
Br
C10H11BrO2 MM: 243,10 CAS: [4360-68-3]
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 244 (M+, 1); 242 (M, 1); 229 (93); 227 (100); 185 (50); 183 (53); 157 (13); 155(14); 87 (41); 76 (25); 50 (22); 43 (77).
139
2-(2-Bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano (6f)
RENDIMENTO: 2,1g (86%)
O O
Br
C10H11BrO2 MM: 243,10 CAS: [50777-64-5]
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 244 (M+, 1); 242 (M, 1); 229 (83); 227 (86); 185 (40); 183 (44); 157 (8); 155(9); 87 (74); 76 (19); 50 (18); 43 (100).
2-(3-Bromo-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano (6g)
RENDIMENTO: Não calculado
O O
Br
C10H11BrO2 MM: 243,10 CAS: [39172-32-2]
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 244 (M+, 1); 242 (M, 1); 229 (81); 227 (83); 185 (38); 183 (43); 157 (10); 155(11); 87 (76); 76 (21); 50 (20); 43 (100).
6.3 COMPOSTOS ORGÂNICOS CONTENDO SELÊNIO OU TELÚRIO
6.3.1 TETRACLORETO DE TELÚRIO5
Todo o processo de preparação e também de manipulação do TeCl4 exige
condições anidras. Utilizou-se a aparelhagem ilustrada na Figura 6.1. No balão foi
adicionado telúrio seco (127 g; 1 mol). O balão foi fechado e um pequeno fluxo de cloro
foi introduzido no sistema através de um tubo lateral, como mostrado na figura. Iniciou-
se um leve aquecimento com bico de Bunsen. Neste processo inicia-se a formação de
140
TeCl2, caracterizado pela formação de um líquido escuro. Depois de alguns minutos,
passa a ocorrer a formação de TeCl4, cujo vapor é vermelho. Quando este ponto foi
atingido, o aquecimento e o fluxo de cloro foram aumentados (utilizando um bico de
Bunsen adicional), com o objetivo de destilar o produto e depositar nas paredes frias das
ampolas, precipitando cristais de cor branco-amarelada. Quando quase todo o
tetracloreto de telúrio havia destilado, interrompeu-se o aquecimento e o fluxo de cloro,
deixando o sistema esfriar. As ampolas foram desconectadas e os cristais de TeCl4
foram transferidos para um frasco escuro e seco.
Figura 6.1 - Esquema da aparelhagem utilizada para a preparação de TeCl4
RENDIMENTO: 234g (87%)
TeCl4
M.M. = 269,41 CAS: [10026-07-0]
Lã de vidro Cloreto de Cálcio
141
6.3.2 DITELURETO DE DIBUTILA5
Em um balão de 1 litro munido de agitação magnética e sob atmosfera de
nitrogênio foi adicionado telúrio elementar (19,1g; 0,15 mol) e THF (400 ml). A
solução foi resfriada a 0oC e então n-BuLi (130 mmol; 93,0 ml de uma solução 1,4 M
em hexano) foi adicionado lentamente. O banho de gelo foi removido e a mistura foi
então agitada durante 1h a temperatura ambiente. Após este período adicionou-se uma
solução saturada de cloreto de amônio (150 ml) e a reação foi agitada durante 2h em
contato com o ar. A mistura foi diluída com acetato de etila (150 ml) e a fase orgânica
foi separada e lavada sucessivamente com água (2x100 ml) e solução saturada de NaCl
(2x100 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente
foi evaporado. O óleo obtido foi novamente filtrado em uma coluna contendo sílica
flash e hexano como eluente.
RENDIMENTO: 24 g (87 %) com 96% de pureza
TeTe
C8H18Te2 M.M. = 369,43 CAS: [77129-69-2]
6.3.3 DISELENETO DE DIFENILA115
Em um balão de 3 bocas de 3000 ml, munido de agitação mecânica, condensador
de refluxo e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado magnésio (27,0 g; 1,1 mol),
alguns cristais de iodo e éter etílico anidro (1000 ml). Em seguida foi adicionada ao
sistema uma solução de bromo benzeno (26,0 g; 0,16 mol) em éter etílico (100 ml).
Depois de alguns minutos sob agitação, o restante do bromobenzeno (131,0 g; 0,83 mol)
foi adicionado com auxílio de um funil de adição e a velocidade da adição foi
controlada pelo refluxo. Após o magnésio ter sido consumido foi adicionado selênio
elementar (79,0 g; 1,0 mol) em pequenas porções num período de 1 hora. Quando todo
selênio foi adicionado deixou-se o sistema sob agitação por mais duas horas e no fim foi
adicionada uma solução de cloreto de amônio lentamente até se obter meio neutro. A
mistura foi mantida sob agitação e oxidado ao ar durante uma noite e em seguida a fase
142
orgânica foi extraída com acetato de etila (4 x 300 ml), lavada com água (3 x 300 ml),
solução saturada de NaCl (3 x 300 ml) e depois secada com sulfato de magnésio. Após
filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi recristalizado em hexano e o sólido
amarelo obtido foi secado sob vácuo.
RENDIMENTO: 124g (80%)
SeSe
C10H12Se2 M.M. = 312,13 CAS: [1666-13-3]
6.3.4 PREPARAÇÃO DOS DISSELENETOS 2A-C VIA ORTO-METALAÇÃO
Procedimento geral de orto-metalação82
A um balão de 3 bocas de 100 ml, munido de agitação magnética, condensador
de refluxo e atmosfera de nitrogênio, o feniletanol (5 mmol) foi dissolvido em pentano
(25 ml) e resfriado a 0oC. A seguir adicionou-se TMEDA (2,88 ml - 10 mmol). Ainda
sob banho de gelo foi adicionado gota a gota n-BuLi (10,1 ml de uma solução 1,04M
em hexano, 10,5 mmol). Após refluxo cuidadoso, a fim de não evaporar o pentano, por
24 horas, o meio reacional foi novamente levado a 0oC para a adição do calcogênio em
pó (5 mmol). Após agitação por 5 horas a t.a. a reação foi interrompida adicionando-se
HCl 1M (10 ml). O produto bruto foi extraído com acetato de etila, secado e o solvente
evaporado. O produto foi obtido após cromatografia flash em sílica, utilizando hexano e
acetato de etila como eluentes.
143
(RS, RS)-Bis[2-(1-hidroxietil)fenil disseleneto (2a)
RENDIMENTO: 0,92g (46%)
OH
Se Se
OH
C16H18O2Se2 M.M. = 400,23
DI-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 400 (M+, 11); 199 (37); 182 (42); 157 (10); 102 (20); 91 (34); 77 (33); 65 (7); 43 (100).
(RS, RS)-Bis[2-(1-hidroxietil)-4-metil-fenil] disseleneto (2b)
RENDIMENTO: 645 mg (30%)
OH
Se Se
OH
C18H22O2Se2 M.M. = 428,29
DI/MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 430 (M+, 5); 215 (10); 213 (16); 199 (22); 195 (18); 182 (15); 115 (21); 105 (10); 91 (35); 77 (8); 65 (11); 43 (100).
(RS, RS)-Bis[2-(1-hidroxietil)-4-metil-fenil] disseleneto (2c)
RENDIMENTO: 941mg (34%) OH
Se Se
OH
C10H12Se2 M.M. = 552,43
DI/MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 554 (M+, 2); 275 (14); 261 (21); 232 (5); 178 (88); 165 (20); 152 (57);126 (4); 102 (7); 89 (4); 77 (8); 63 (5); 43 (100).
144
6.3.5 PREPARAÇÃO DOS SELENETOS DE ARIL BUTILA POR REDUÇÃO
DOS CORRESPONDENTES DISSELENETOS SEGUIDA DE
ALQUILAÇÃO.
Procedimento geral:
A um balão de 1 boca de 25 ml a 0oC com THF (12 ml) foram adicionados o
disseleneto (0,5 mmol) e o iodometano (213 mg - 1,5 mmol). Em seguida, sob
ambiente de N2, o borohidreto de sódio (0,19 g – 5 mmol) dissolvido em H2O (5 ml) foi
adicionado gota a gota através de um funil de adição e o sistema foi agitado por 10
minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (13 ml) e lavada com solução
saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi tratada com solução de cloreto de
sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto foi purificado
por coluna de sílica flash usando hexano como eluente.
1-(2-Metilselanil-fenil)-etanol (3a)
RENDIMENTO: 163mg (76%)
OH
SeCH3
C9H12OSe M.M. = 215,15 CAS: [24845-01-0]
IR (filme) cm-1: 3380, 3057, 2971, 2926, 2887, 1587, 1464, 1432, 1197, 1129, 1088, 1069, 1056, 1006, 900, 755.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,51 (dd, Ja = 1,9 Hz Jb = 5,5 Hz, 1H); 7,39 (dd, Ja = 1,9 Hz Jb = 5,7 Hz, 1H); 7,24 (m, 2H); 5,23(q, J = 6,3 Hz, 1H); 2,78 (s, 1H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 145,6; 130,0; 129,9; 127,8; 126,5; 125,2; 68,6; 23,8; 7,4.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 216 (M+, 40); 214 (19); 210 (21); 199 (14);183 (32); 157 (19); 117 (4); 105 (100); 91 (34); 77(52); 65 (10); 51 (28); 43 (77).
Análise Elementar: calculado p/ C10H14OSe: C, 50,24; H, 5,62; obtido C, 50,51; H, 5,56.
145
1-(4-Metil-2-metilselanil-fenil)-etanol (3b)
RENDIMENTO: 163 mg (71%)
OH
SeCH3
C10H14OSe M.M. = 229,18
IR (filme) cm-1:3377, 2971, 2925, 2868, 1480, 1448, 1424, 901, 822.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,20 (m, 3H); 5,21 (q, J = 6,4 Hz, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H), 2,00 (s, 1H); 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 142,8; 137,8; 131,0; 129,9; 127,6; 125,2; 68,7; 24,0; 21,0; 7,6.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 230 (M+, 12); 212 (9); 194 (7); 182 (6); 119 (65); 105 (15); 91 (100); 89 (26); 77 (19); 65 (37); 50 (22); 43 (98).
Análise Elementar: calculado p/ C10H14OSe: C, 52,41; H, 6,16; obtido C, 52,70; H, 6,28.
1-(3-Metilselanil-bifenil-4-il)-etanol (3c)
RENDIMENTO: 178 mg (61%)
OH
SeCH3
C15H16OSe M.M. = 291,25
IR (filme) cm-1: 3270, 2967, 2924, 2887, 2704, 1948, 1902, 1595, 1471, 1095, 1071, 1045, 1011, 903, 762.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,56 (m, 4H); 7,43 (m, 4H); 5,26 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,22 (s, 1H); 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 144,9; 141,3; 140,7; 130,9; 129,3; 129,1; 127,7; 127,4; 125,9; 125,8; 69,0; 24,3; 8,0.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 292 (M+, 31); 277 (21); 259 (35); 232 (5); 196 (7); 181 (88); 178 (100; 154 (55); 152 (72); 126 (9); 115 (13); 102 (16); 89 (12); 76 (17); 63 (15); 43 (88).
6.3.6 PREPARAÇÃO DOS CALCOGENETOS DE ARIL ALQUILA VIA
ORTOMETALAÇÃO DO FENILETANOL
Procedimento para obtenção do 1-(2-Metilselanil-fenil)-etanol e do 1-(2-(Metiltio)
fenil)etanol:
Após geração do feniletanol litiado (item 2.5), o meio reacional foi novamente
levado a 0oC para a adição do calcogênio em pó (5 mmol de S ou Se). Após agitação
por 5 horas a t.a. foi adicionado o iodometano (10 mmol), e o sistema foi mantido sob
agitação por mais 1 hora. O produto bruto foi lavado com solução saturada de NaCl (2 x
146
50 ml) e extraído com éter etílico (3 x 40 ml). A fase orgânica foi secada, filtrada e
evaporada. O produto foi obtido após cromatografia flash em sílica, utilizando hexano e
acetato de etila como eluentes.
1-(2-Metilselanil-fenil)-etanol (3a)
RENDIMENTO: 615 mg (60%)
OH
SeCH3
C9H12OSe M.M. = 215,15 CAS: [24845-01-0]
1-(2-(Metiltio)fenil)etanol (3d)
RENDIMENTO: 588 mg (70%)
OH
SCH3 C9H12OS
M.M. = 168,25 CAS: [30439-31-7]
IR (filme) cm-1: 3385, 3059, 2973, 2922, 1590, 1466, 1437, 1367, 1194, 1133, 1093, 1063, 1006, 897, 753, 684.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,54 (m; 1H); 7,27 (m; 3H); 5,32 (q; J = 6,35; 1H), 2,50 (s, 3H); 2,44 (s, 1H), 1,51 (d, J = 6,35, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 143,8; 135,0; 127,6; 126,2; 125.5; 125,0; 66,7; 23,5; 16,2.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 168 (M+, 81%), 153 (75%), 135 (100%), 123 (15%), 105 (71%), 91 (53%), 77 (79%), 65 (21%), 43 (59%).
Procedimento para obtenção do 1-(2-Butilselanil)fenil)etanol (3e), 1-(2-
Fenilselanil)fenil)etanol (3h) e do 1-(2-butiltelanil)fenil)etanol (3f)
Após geração do feniletanol litiado (item 2.5), o meio reacional foi levado a 0oC
para a adição do dicalcogeneto de diarila ou dibutila (5 mmol) Após agitação por 5
horas a t.a. a reação foi interrompida. O produto bruto foi lavado com solução saturada
de NaCl (2 x 50 ml) e extraído com éter etílico (3 x 40 ml). A fase orgânica foi secada,
filtrada e evaporada. O produto foi obtido após cromatografia flash em sílica, utilizando
hexano e acetato de etila como eluentes.
147
1-(2-Butilselanil)fenil)etanol (3e)
RENDIMENTO: 707 mg (55%)
OH
SeC4H9
C12H18OSe M.M. = 257,23
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,50 (dd, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,7 Hz; 1H); 7,45 (dd, Ja = 1,15 Hz Jb = 7,6 Hz; 1H); 7,25 (ddd, Ja = 1,15 Hz Jb = Jc = 7,5 Hz; 1H); 7,16 (ddd, Ja = 1,15 Hz Jb = Jc = 7,5 Hz; 1H); 5,28 (q, J = 6,45 Hz; 1H); 2,89 (t, J = 7,5 Hz; 2H); 2,35 (s, 1H); 1,67 (qn, J = 7,5 Hz , 2H); 1,46 (d, 3J = 6,5 Hz; 3H); 1,42 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 146.8, 132.6, 129.2, 127.9, 127.3, 125.5, 110.0, 69.1, 32.1, 28.3, 28.1, 27.8, 24.2, 23.0, 13.6. 77Se (95,4 MHz, CDCl3, ppm) δ 230,11.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 258 (M+, 32%), 256 (M+- 2, 16%), 254 (M+- 4, 6%), 201 (40%), 199 (23%), 197 (12%), 183 (46%), 181 (25%), 179 (10%), 157 (5%), 105 (43%), 91 (21%), 77 (29%), 57 (10%), 43 (100%).
Análise elementar: calculado p/ C12H18OSe C 56.03, H 7.05; Obtido C 56,10; H 6,95.
1-(2-Fenilselanil)fenil)etanol (3h)
RENDIMENTO: 485 mg (35%)
OH
SePh
C14H14OSe M.M. = 277,22 CAS: [666743-38-0]
IR (filme) cm-1: 3374, 3059, 2971, 2923, 1576, 1468, 1438, 1368, 1337, 1291, 1196, 181, 1010, 898, 739, 691, 476.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) δ 7,58 (dd, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,7 Hz, 1H); 7,40-7,35 (m, 3H); 7,33 (dd, Ja = 1,3 Hz Jb = 6,9 Hz; 1H); 7,27-7,22 (m, 3H); 7,14 (dt, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,7 Hz; 1H); 5,33 (q, J = 6,4 Hz; 1H); 1,89 (s, 1H); 1,44 (d, J = 6,4 Hz; 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 147,1; 134,8; 132,5; 131,3; 129,4; 129,1; 128,4; 128,2; 127,2; 125,9; 69,3; 24,1.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 278 (M+, 33%), 276 (M+- 2, 18%), 274 (M+- 4, 9%), 245 (10%), 200 (11%), 185 (20%), 183 (19%), 181 (10%), 157 (18%), 155 (12%), 153 (7%), 121 (7%), 105 (100%), 91 (16%), 77 (60%), 65 (10%), 43 (74%).
Análise elementar: calculado p/ C14H14OSe C 60,66; H 5,09; Obtido C 60,72; H 5,07.
148
1-(2-butiltelanil)fenil)etanol (3f)
RENDIMENTO: 0,92g (60%)
OH
TeC4H9
C12H18OTe M.M. = 305,87 CAS: [163625-88-5]
IR (filme) cm-1: 3359, 2971, 2927, 2871, 1721, 1595, 1493, 1419, 1368, 1273, 1113, 1087, 900, 791, 581.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,72 (dd, Ja = 1,2 Hz Jb = 7,7 Hz, 1H); 7,47 (dd, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,8 Hz ; 1H); 7,26 (ddd, Ja = 1,2 Hz
Jb =7,4 Hz Jc = 7,6 Hz; 1H); 7,07 (ddd, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,5 Hz Jc =
7,6Hz; 1H); 5,10 (q, J = 6,1 Hz; 1H); 2,86 (td, Ja = 2,2 Hz Jb = 7,7 Hz; 2H); 2,35 (br, 1H), 1,76 (qn, J = 7,6 Hz; 2H); 1,46 (d, J = 6,5 Hz; 3H); 1,40 (sext, J = 7,35 Hz; 2H); 0,90 (t, J = 7,4 Hz; 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 149.1, 137.6, 128.1, 127.9, 125.3, 113.9, 73.0, 33.6, 25.1, 24.2, 13.4, 8.60. 127Te (157.85 MHz, CDCl3, ppm) δ 346.96.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 306 (M+, 34%), 306 (M+- 2, 31%), 304 (M+- 4, 19%), 249 (20%), 247 (17%), 245 (10%), 234 (18%), 231 (11%), 229 (10%), 121 (16%), 104 (97%), 91 (11%), 77 (52%), 57 (25%), 43 (100%).
Análise elementar: calculado p/ C12H18OTe C 47,12; H 5,93; Obtido C 46,76; H 5,50.
6.3.7 PREPARAÇÃO DAS ORGANOSSELENOACETOFENONAS E DA
METILTELUROACETOFENONA 7G A PARTIR DOS ACETAIS DAS
o,m,p BROMOACETOFENONAS
Procedimento geral:
A um balão de duas bocas de 100 ml sob N2 e a –78oC foram adicionados o
bromoacetal 6c, 6f ou 6g (2,43 g; 10 mmol) e THF (50 ml). Em seguida foi adicionado,
gota a gota, t-BuLi (10,5 mmol; 11 ml de uma solução 0,92M em hexano). A
temperatura da reação foi elevada a 0oC e o sistema foi agitado por 30 minutos. Após
adição de selênio (988 mg; 12,5 mmol) o sistema foi agitado por mais 3 horas a 20oC.
Após esse tempo, iodometano (2,84 g; 20 mmol) foi adicionado, agitando por mais 10
minutos. No fim a reação foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio e de
cloreto de sódio e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi secada, filtrada e
evaporada, e o produto bruto foi hidrolisado com uma mistura de ácido clorídrico 1 M
(15 ml) e acetona (35 ml) num balão de 100 ml sob refluxo por uma hora.
Após evaporação da acetona, o produto foi extraído com diclorometano. A fase
orgânica foi secada, filtrada e evaporada e o produto foi isolado após coluna em sílica
flash usando mistura de hexano/acetato de etila (95/5) como eluente.
149
Os selenetos 7d, 7e, 7f foram preparados pelo mesmo procedimento descrito
acima, substituindo selênio por disseleneto de difenila (3,9 g; 12,5 mmol) dissolvido em
THF.
O telureto 7g também foi obtido seguindo o mesmo procedimento acima, porém
substituindo o selênio pelo telúrio (1,58 g; 12,5 mmol). A hidrólise do acetal contendo o
telureto foi feita substituindo o HCl 1M por ácido p-toluenosulfônico (1 g):
1-(4-Metilselanil-fenil)-etanona (7a)
RENDIMENTO: 575 mg (27%)
H3CSe
O
C9H10OSe M.M. = 213,13 CAS: [1744-88-3]
IR (KBr) cm-1: 2996, 2959, 2922, 1669, 1564, 1424, 1394, 1356, 1273, 1184, 1081, 955, 911, 812, 745, 589.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,45 (d, J=8,5 Hz, 2H); 2,59 (s, 3H); 2,43 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 197,3; 140,8; 134,4; 128,6; 128,5; 64; 26,4
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 214 (M+, 74); 212 (37); 199 (100); 184 (21); 171 (15); 156 (14); 130 (3); 117 (6); 91 (61); 76 (13); 63 (13); 43 (50).
Análise Elementar: calculado p/ C9H10OSe: C, 50,72; H, 4,73; obtido C, 50.75; H, 4,58.
1-(3-Metilselanil-fenil)-etanona (7b)
RENDIMENTO: 640 mg (30%)
O
SeCH3
C9H10OSe M.M. = 213,13 CAS: [666743-29-9]
IR (filme) cm-1:3057, 3003, 2928, 1684, 1567, 1470, 1416, 1356, 1252, 1070, 961, 907, 787, 686, 591.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 7,995 (dt, Ja = 0,3 Hz, Jb = 1,7 Hz,1H); 7,765 (dq, Ja= 1,1 Hz, Jb = 1,7 Hz; Jc = 7,7 Hz, 1H); 7,605 (dq, Ja = 1,1 Hz, Jb = 1,7 Hz, Jc = 7,7, 1H); 7,352 (dt, Ja = 0,4 Hz, Jb = 7,7Hz); 2,611 (s, 3H); 2,403 (s, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 197,6; 137,7; 134,6; 132,8; 129,7; 129,1; 126,1; 26,6; 7,2
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 214 (M+, 98); 212 (49); 210 (18); 201 (18); 199 (92); 197 (46); 195 (18); 184 (11); 171 (34); 169 (28); 156 (18); 153 (5); 130 (5); 117 (8); 91 (99); 76 (20); 63 (18); 50 (30); 43 (100).
150
1-(2-Metilselanil-fenil)-etanona (7c)
RENDIMENTO: 640 mg (30%)
O
SeCH3
C9H10OSe M.M. = 213,13 CAS: [1441-98-1]
IR (filme) cm-1: 3050, 2995, 1654, 1582, 1553, 1458, 1429, 1360, 1289, 1260, 1025, 959, 762, 599.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 7,97 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,27 (m, 1H); 2,66 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 198,8; 139,3; 134,8; 132,7; 132,1; 127,7; 124,3; 27,3; 6,54
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 214 (M+, 31); 212 (15); 199 (100); 169 (5); 156 (9); 130 (3); 117 (6); 91 (94); 77 (15); 63 (12); 43 (74).
1-(4-Fenilselanil-fenil)-etanona (7d)
RENDIMENTO: 1,81g (66%)
O
PhSe
C14H12OSe M.M. = 275,21 CAS: [85972-34-5]
IR (KBr) cm-1: 3055, 2995, 1677, 1580, 1468, 1433, 1392, 1268, 1057, 1004, 955, 819, 747, 691, 599, 475.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 7,80-7,76 (m, 2H); 7,59-7,56 (m, 2H); 7,40-7,32 (m, 5H); 2,54 (s, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 197,3; 140,2; 135,1; 135,0; 130,2; 129,6; 128,8; 128,5; 128,4; 26,4.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 276 (M+, 100); 274 (46); 261 (77); 259 (38); 196 (1); 181 (68); 154 (19); 153 (23); 129 (20); 115 (7); 102 (4); 77 (46); 63 (10); 43 (81).
1-(3-Fenilselanil-fenil)-etanona (7e)
RENDIMENTO: 1,51g (55%)
O
SePh
C14H12OSe M.M. = 275,21 CAS: [666743-33-5]
IR (filme) cm-1:3056, 3003, 2961, 1686, 1570, 1474, 1435, 113, 1356, 1252, 1066, 997, 765, 739, 689, 590, 451.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 8,031 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,821 (dq, Ja = 1,1 Hz Jb =1,7 Hz Jc = 7,7 Hz, 1H); 7,592 (dq, Ja =
1,1 Hz Jb =1,7 Hz Jc = 7,7 Hz, 1H); 7,498 (m, 2H); 7,344 (t, J = 7,7 Hz, 1H)); 7,285 (m, 3H); 2,543 (s, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 197,4; 137,9; 136,8; 133,5; 132,4; 132,1; 130,0; 129,5; 129,4; 127,8; 126,9; 26,5.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 276 (M+, 69); 274 (34); 261 (26); 6); 91 (61); 76 (13); 63 (13); 43 (50).
Análise Elementar: calculado p/ C14H12OSe: C, 61,10; H, 4,39; obtido C, 61,10; H, 4,39.
151
1-(2-Fenilselanil-fenil)-etanona (7f)
RENDIMENTO: 1,54g (56%)
O
SePh
C14H12OSe M.M. = 275,21 CAS: [666743-31-3]
IR (KBr) cm-1: 3058, 3002, 2964, 1664, 1582, 1556, 1456, 1432, 1358, 1297, 1250, 1137, 1026, 957, 747, 695, 598, 473.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 7,945 (m, 1H); 7,693 (m, 2H); 7,419 (m, 3H); 7,201 (m, 2H); 6,978 (m, 1H); 2,677 (s, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 198,7; 140,4; 137,3; 133,8; 132,4; 131,5; 129,6; 129,5; 129,4; 128,9; 124,6; 27,2
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 276 (M+, 100); 274 (46); 272 (18); 261 (39); 259 (20); 232 (37); 230 (21); 201 (13); 199 (69); 197 (35); 181 (14); 152 (52); 126 (4); 115 (6); 102 (6); 91 (27); 77 (37); 63 (10).
Análise Elementar: calculado p/ C14H12OSe: C, 61,10; H, 4,39; obtido C, 61,14; H, 4,66.
1-(4-Metiltelanil-fenil)-etanona (7g)
RENDIMENTO: 628 mg (24%)
O
H3CTe
C9H10OTe M.M. = 261,78 CAS: [32294-61-4]
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δδδδ (ppm) 197,3; 140,8; 134,4; 128,6; 128,5; 64; 26,4
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 264 (M+, 100); 262 (94); 260 (58); 249 (70); 247 (67); 245 (41); 234 (69); 232 (64); 230 (39); 221 (5); 219 (5); 206 (19); 204 (19); 145 (12); 143 (11); 129 (7); 124 (7); 105 (6); 91 (41); 89 (17); 76 (68); 63 (13); 51 (20); 43 (94).
6.3.8 PREPARAÇÃO DOS ACETATOS DOS ORGANOSSELENOÁLCOOIS
4a-c
Procedimento geral
A um balão de duas bocas sob N2 e agitação magnética, o seleno-álcool (3
mmol) foi dissolvido em piridina (5 ml) e anidrido acético (2 ml) a 0oC. A mistura foi
levada à temperatura ambiente. Após lavagens sucessivas com ácido clorídrico (10%) e
sulfato de cobre (sol. saturada) foi feita uma extração com acetato de etila. A fase
orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no rotaevaporador. O
152
produto foi isolado após cromatografia flash em coluna de sílica, usando hexano e
acetato de etila (9:1) como eluentes. Os rendimentos não foram calculados.
1-(2-metilselanil-fenil)-etil acetato (4a)
O
SeCH3
O
C11H14O2Se M.M. = 257,19
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 258 (M+, 17); 215 (13); 197 (9); 183 (35); 181 (18);163 (24); 121 (39); 104 (24); 91 (22); 77 (22); 63 (6); 51 (13); 43 (100).
1-(4-Metil-2-metilselanil-fenil)-etil acetato (4b)
O
SeCH3
O
C12H16O2Se M.M. = 271,21
IR (filme) cm-1: 2980, 2929, 1742, 1483, 1448, 1428, 1370, 1237, 1070, 1046, 1022, 944, 819.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,27 (m, 2H); 7,05 (d, 1H); 6,19 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 170,3; 139,9; 138,4; 132,3; 130,5; 128,0; 125,8; 71,7; 21,8; 21,5; 21,2; 8,2.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 272 (M+, 27); 270 (13); 229 (15); 213 (12); 197 (39); 195 (23); 177 (23); 135 (58); 118 (32); 117 (35); 105 (11); 91 (33); 65 (12); 43 (100).
1-(3-Metilselanil-bifenil-4-il)-etil acetato (4c)
O
SeCH3
O
C12H16O2Se M.M. = 271,21
IR (filme) cm-1: 3060, 3029, 2980, 2930, 1739, 1596, 1550, 1474, 1232, 1072, 1046, 1021, 764, 699, 606, 539, 508.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,64(m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,46 (m, 5H); 6,25 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 2,1 (s, 3H); 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 170,4; 141,8; 141,7; 140,6; 131,2; 130,4; 129,1; 127,8; 127,4; 126,2; 126,1; 71,7; 21,8; 21,5; 8,4.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 334 (M+, 29); 291 (16); 275 (13); 259 (32); 239 (10); 197 (59); 192 (12); 178 (76); 165 (20); 152 (35); 128 (5); 115 (7); 102 (8); 89 (7); 76 (7); 63 (7); 43 (100).
Análise Elementar: calculado p/ C17H18O2Se: C, 61,26; H, 5,44; obtido C, 61,50; H, 5.35.
153
6.3.9 PREPARAÇÃO DOS ORGANOSSELENO FENILETANÓIS
RACÊMICOS 3i-l
Procedimento geral
Os álcoois 3a e 3h-l foram obtidos pela redução com boroidreto de sódio (20.52
mg; 0.54 mmol) das correspondentes cetonas 7a-f (300 mg; 2,17 mmol) em metanol (10
ml). Após lavagem com solução aquosa de NH4Cl (4 ml), a fase orgânica foi extraída
com acetato de etila (3 x 50 ml), secada sob MgSO4 e o solvente foi evaporado. O
resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel usando uma mistura de hexano e
acetato de etila (80/20) como eluente.
1-(3-(metilselanil)fenil)etanol (3i)
RENDIMENTO: 443 mg (95%)
OH
SeCH3
C9H12OSe M.M. = 215,15 CAS: [820242-12-4]
IR (filme) cm-1: 3375, 3054, 2972, 2927, 2872, 1590, 1571, 1474, 1420, 1368, 1273, 1202, 1110, 1072, 1011, 905, 785, 699, 442.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,46-7,42 (m, 1H); 7,31 (dt, Ja = 1,5 Hz Jb =7,6 Hz; 2H); 7,26-7,21 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,85 (q, J = 6,5 Hz; 1H); 2,35 (s, 3H); 1,88 (s, 1H); 1,48 (d, J = 6,5 Hz; 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm) 146,7; 132,1; 129,3; 129,1; 127,3; 123,2; 70,1; 25,1; 7,1.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 216 (M+, 49), 201 (20), 199 (12), 184 (2), 173 (17), 157 (40), 155 (20), 121 (3), 99 (11), 91 (26), 78 (43), 78 (43), 77 (34, 65 (8), 51 (21), 43 (100).
1-(4-(metilselanil)fenil)etanol (3j)
RENDIMENTO: 440 mg (95 %)
OH
H3CSe
C9H12OSe M.M. = 215,15 CAS: [666743-36-8]
IR (filme) cm-1: 3362, 2971, 2927, 2871, 1721, 1595, 1493, 1419, 1368, 1273, 1113, 1087, 900, 791, 581.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,40 (d, J = 8,3 Hz; 2H); 7,26 (d, J = 8,0 Hz; 2H); 4,85 (q, J = 6,3 Hz; 1H); 2,34 (s, 3H); 1,47 (d, J = 6,3 Hz; 3H); 1,30 (s, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) δ 143.9, 130.5, 130.4, 126.1, 70.0, 25.1, 7.3.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 216 (M+, 57), 214 (29), 201 (71), 183 (5), 173 (10), 157 (44), 153 (10), 121 (4), 100 (20), 91 (28), 78 (56), 51 (22), 43 (100). Análise Elementar: calculado p/ C9H12OSe: C, 50.24; H, 5.62; obtido C, 50.51; H, 5.86.
154
1-(3-(fenilselanil)fenil)etanol (3k)
RENDIMENTO: 571 mg (95%)
OH
SePh
C14H14OSe M.M. = 277,22 CAS: [820242-13-5]
IR (filme) cm-1: 3354, 3055, 2972, 2925, 2871, 1573, 1473, 1440, 1416, 1370, 1298, 1200, 1069, 1015, 901, 789, 738, 695, 472.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,50-7,44 (m, 3H); 7,34 (dt, Ja = 1,6 Hz Jb = 7,2 Hz; 1H); 7,29-7,22 (m, 5H); 4,84 (q, J = 6,4 Hz; 1H); 2,85 (s, 1H); 1,46 (d, J = 6,4 Hz; 3H).
RMN 77Se (95,4 MHz, CDCl3) δ (ppm) 417,33
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm)147,0; 133,1; 131,9; 131,4; 130,9; 129,8; 129,4; 129,3; 127,4; 124,4; 70,1; 25,2.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 278 (M+, 70), 263 (9), 245 (2), 232 (6), 183 (18), 157 (74), 130 (28), 115 (4), 105 (27), 91 (9), 77 (72), 65 (9), 51 (53), 43 (100).
Análise Elementar calculado p/ C14H14OSe: C 60,66; H 5,09. Obtido C 60,41; H 5,10.
1-(4-(fenilselanil)fenil)etanol (3l)
RENDIMENTO: 553 mg (92%)
OH
PhSe
C14H14OSe M.M. = 277,22 CAS: [182357-44-4]
IR (filme) cm-1: 3355, 3064, 2972, 2925, 2874, 1576, 1478, 1439, 1401, 1370, 1296, 1201, 1084, 1069, 1013, 898, 825, 737, 691, 544.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,47-7,43(m, 4H); 7,29-7,24 (m, 5H); 4,87 (q, J = 6,4Hz; 1H); 1,57 (s, 1H); 1,48 (d, J = 6,4 Hz; 3H).
RMN 77Se (95,4 MHz, CDCl3) δ (ppm) 412,32
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm)145,1; 133,2; 132,9; 131,2; 129,9; 129,3; 127,3; 126,4; 70,2; 25,2.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 278 (M+, 71), 263 (61), 232 (7), 183 (27), 157 (79), 130 (15), 121 (5), 105 (13), 91 (8), 77 (77), 65 (10), 51 (56), 43 (100).
Análise Elementar calculado p/ C14H14OSe: C 60,66; H 5,09. Obtido C 60,49; H 5,37.
155
6.3.10 PREPARAÇÃO DOS TRICLORETOS DE ARIL TELÚRIO NA
AUSÊNCIA DE SOLVENTES
Procedimento geral
Um balão de 15 ml contendo tetracloreto de telúrio (2,69 g, 10 mmol) sob
agitação magnética foi aquecido com um banho de óleo de silicone a 130oC. Após
atingir essa temperatura foi adicionado o composto aromático 8 (10 mmol). Após adição
do composto aromático houve a dissolução do tetracloreto de telúrio e liberação de HCl
gasoso. O término da reação foi evidenciado pela formação de um precipitado e quando
não houve mais liberação de HCl. Em seguida, o balão foi colocado sob vácuo para
retirar o HCl restante e seguir foi submetido sem prévia purificação à reação de redução
e alquilação (item 6.3.11).
6.3.10.1 Preparação do tricloreto de ariltelúrio derivado do tolueno (8e) A um balão contendo tetracloreto de telúrio (2,69g, 10 mmol), munido de
agitação magnética e equipado com condensador de refluxo, foi adicionado tolueno (1.1
ml, 11 mmol). A reação foi refluxada por 12 horas e um sólido amarelo foi formado. O
meio reacional foi levado à temperatura ambiente e o tricloreto formado foi submetido à
reação de redução e alquilação sem prévia purificação.
6.3.10.2 Preparação do tricloreto de ariltelútio derivado do naftaleno (8g) Um balão contendo naftaleno (5,15 g, 40 mmol), munido de agitação magnética,
foi aquecido à 120oC. Em seguida foi adicionado tetracloreto de telúrio (2,69 g, 10
mmol) de uma só vez ao sistema reacional. O término da reação foi evidenciado pela
formação de um precipitado e o fim da liberação de HCl. Em seguida, o balão foi
colocado sob vácuo a fim de retirar o HCl restante e a seguir foi submetido sem prévia
purificação à reação de redução e alquilação.
156
6.3.11 PREPARAÇÃO DOS TELURETOS DE ARIL BUTILA (9A-I) VIA
TRICLORETOS DE ARIL TELÚRIO
Procedimento geral
O tricloreto de aril telúrio preparado previamente (item 5.3.10) foi dissolvido em
THF (80 ml) e transferido para um balão de 250 ml. Em seguida adicionou-se
bromobutano (2,80 g, 20 mmol) e o sistema foi resfriado a 0oC. Com auxílio de um
funil de adição, uma solução de borohidreto de sódio (1,6 g, 40 mmol em 40 ml de
H2O) foi adicionada gota a gota. O término da reação foi evidenciado pela mudança de
cor escura para amarelo claro. A mistura foi antes agitada por mais 20 minutos à
temperatura ambiente. A reação foi finalizada por adição de uma solução saturada de
NH4Cl (30 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 40 ml) e lavada com
solução saturada de NaCl (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram reunidas, secas com
MgSO4 e concentradas à pressão reduzida. O telureto foi purificado em coluna
cromatográfica contendo sílica gel e utilizando hexano/acetato de etila como eluente.
Butil(4-metoxifenil)telureto (9a)
RENDIMENTO: 2,21g (76%)
BuTe
OCH3
C11H16OTe M.M. = 291,84 CAS: [95849-63-1]
IR (filme) cm-1: 3000, 2957, 2926, 2865, 2840, 1879,1616, 1586, 1488, 1457, 1244, 1176, 1032, 818, 588, 514.
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,74 (qn, J = 7,3 Hz, 2H); 1,16 (sext, J = 7,3 Hz, 2H); 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 159,7; 140,9; 115,2; 100,6; 55,2; 33,9; 25,0; 20,1; 13,4; 8,69.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 294 (M+, 13), 292 ((M+- 2), 12), 290 ((M+- 4), 7), 237 (7), 235 (7), 233 (5), 108 (100), 77 (9), 57 (15).
157
Butil(4-etoxifenil)telureto (9b)
RENDIMENTO: 2,14g (70%)
BuTe
OC2H5
C12H18OTe M.M. = 305,87 CAS: [95849-64-2]
IR (filme) cm-1: 2976, 2957, 2926 , 2871, 1970, 1883, 1585, 1488, 1391, 1279, 1242, 1176, 1048, 821, 515.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,73 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,37 (sext, J = 7,2 Hz, 2H); 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159,3; 141,1; 115,9; 100,6; 63,6; 34,1; 25,2; 15,0; 13,7; 8,96.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 308 (M+, 20), 306 ((M+- 2), 18), 304 ((M+- 4), 11), 251 (6), 249 (5), 247 (4), 223 (11), 221 (10), 219 (6), 122 (100), 94 (62), 57 (24).
Análise Elementar: calculado p/ C12H18OTe C, 47,12; H, 5,93; obtido C, 47,40; H, 6,04.
Butil(3,4-dimetoxifenil)telureto (9c)
RENDIMENTO: 2,28g (71%)
BuTe
OCH3
OCH3
C12H18O2Te M.M. = 321,87 CAS:[804499-46-5]
IR (filme) cm-1: 2997, 2965, 2927, 2836, 2052, 1898, 1843, 1731, 1576, 1500, 1250, 1228, 1139, 1026, 847, 802, 760, 588, 503, 460, 389.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,33 (dd, J = 8,1; 1,8 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 2,86 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 1,76 (qn, J = 7,7 Hz, 2H); 1,39 (sext, J = 7,4 Hz, 2H); 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) δ 149,3; 149,0; 132,4; 122,5; 112,2; 100,4; 56,0; 55,8; 33,9; 25,0; 13,4; 8,95.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 324 (M+, 18), 322 ((M+- 2), 16), 320 ((M+- 4), 10), 267 (12), 265 (11), 263 (7), 138 (100), 123 (15), 94 (34), 79 (22), 57 (15).
Análise Elementar: calculado p/ C12H18O2Te C, 44,78; H, 5,45; obtido C, 44,64; H, 5,45.
158
Butil(4-metoxi-3-metilfenil)telureto (9d)
RENDIMENTO: 1,53g (50%)
BuTe
OCH3
CH3
C12H18OTe M.M. = 305,87
CAS:[804499-47-6]
IR (filme) cm-1: 2956, 2926, 2866, 2836, 1993, 1861, 1774, 1584, 1488, 1460, 1293, 1245, 1176, 1138, 1032, 883, 805, 699, 592, 500, 438.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,57-7,54 (m, 2H); 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,74 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,38 (sext, J = 7,4 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 158,1; 142,0; 138,6; 128,1; 111,2; 100,5; 55,5; 34,2; 25,3; 16,2; 13,7; 8,90.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 308 (M+, 16), 306 ((M+- 2), 15), 304 ((M+- 4), 10), 251 (9), 249 (9), 247 (6), 122 (100), 91 (11), 78 (21), 57 (11)
Análise Elementar: calculado p/ C12H18OTe C, 47,12; H, 5,93; obtido C, 47,12; H, 5,78.
Butil(p-toluil)telureto (9e)
RENDIMENTO: 2,12g (77%)
BuTe
CH3
C11H16Te M.M. = 275,84 CAS: [56950-02-8]
IR (filme) cm-1: 3062, 3015, 2957, 2924, 2865, 1631, 1588, 1563, 1486, 1457, 1181, 1162, 1013, 797, 480.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,76 (qn, J = 7,3 Hz, 2H); 1,38 (sext, J = 7,4 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 139,0; 137,7; 130,3; 107,8; 34,2; 25,3; 21,5; 13,7; 8,74.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 278 (M+, 12), 276 ((M+- 2), 11), 274 ((M+- 4), 7), 221 (4), 219 (4), 217 (3), 92 (67), 91 (100), 57 (22).
Análise Elementar: calculado p/ C11H16Te C, 47,90; H, 5,85; obtido C, 48,02; H, 5,74.
159
Butil(4-bifenil)telureto (9f)
RENDIMENTO: 1,18g (35%)
BuTe
Ph
C16H18Te M.M. = 337,91 CAS:[804499-48-7]
IR (filme) cm-1: 3060, 3026, 2957, 2925, 2866, 1947, 1902, 1801, 1751, 1663, 1622, 1596, 1477, 1003, 825, 756, 697, 491.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,70 (d, J = 8,1, 2H); 7,48 (dd, Ja = 1,5 Hz Jb = 7,2 Hz, 2H); 7,32 (dd, Ja = 6,3 Hz Jb = 8,1 Hz, 2H); 7,35-7,28 (m, 2H); 7,26-7,22 (m, 1H); 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,74 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,34 (sext, J 7,4 Hz, 2H); 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 140,2; 139,9; 138,3; 128,5; 127,4; 127,1; 126,6; 110,7; 33,7; 24,9; 13,2; 8,33.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 340 (M+, 15), 338 ((M+- 2), 14), 336 ((M+- 4), 8), 283 (6), 281 (5), 279 (4), 154 (100), 153 (19), 152 (41), 77 (6), 57 (31).
Análise Elementar: calculado p/ C16H18Te C, 56,87; H, 5,37;
obtido C, 57,15; H, 5,56.
Butil(naftalen-2-il)telureto (9g)
RENDIMENTO: 1,1g (35%)
BuTe
C14H16Te M.M. = 311,88 CAS: [95849-65-3]
IR (filme) cm-1: 3049, 2957, 2925, 2865, 1946, 1912, 1829, 1757, 1701, 1620, 1581, 1497, 1458, 1162, 811, 740, 625, 473.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,21 (s, 1H); 7,80-7,71 (m, 3H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,47-7,43 (m, 2H); 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,80 (qn, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (sext, J = 7,2 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 137,9; 135,3; 134,5; 132,8; 128,4; 128,0; 127,5; 126,5; 126,4; 109,6; 34,3; 25,4; 13,7; 8,92.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 314 (M+, 12), 312 ((M+- 2), 11), 310 ((M+- 4), 7), 257 (6), 255 (5), 253 (4), 128 (100), 127 (35), 57 (14).
Análise Elementar calculado p/ C14H16Te C, 53,92; H, 5,17; obtido C, 54,01, H, 5,19.
160
Butil(4-fenoxifenil)telureto (9h)
RENDIMENTO: 1,95g (55%)
BuTe
OPh
C16H18OTe M.M. = 353,91 CAS:[730896-96-6]
IR (filme) cm-1: 3065, 3068, 2957, 2926, 2869, 2029, 1957, 1888, 1777, 1721, 1651, 1576, 1483, 1239, 1166, 1009, 866, 751, 691, 486.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,68 (d, J 8,7 Hz, 2H); 7,34 (dd, Ja = 7,4 Hz Jb = 8,4 Hz; 2H); 7,12 (tt, Ja = 1,1 Hz Jb = 7,4 Hz, 1H); 7,02 (dd, Ja = 1,0 Hz Jb = 8,5 Hz, 2H); 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,76 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,39 (sext, J = 7,4 Hz, 2H); 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157,5; 156,8; 140,5; 129,8; 123,6; 119,5; 119,2; 104,0; 33,8; 24,9; 13,4; 8,77.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 356 (M+, 19), 354 ((M+- 2), 15), 352 ((M+- 4), 9), 299 (5), 297 (4), 295 (2), 170 (100), 141 (19), 115 (11), 77 (35), 57 (33).
Análise Elementar: calculado p/ C16H18OTe C, 54,30; H, 5,13; obtido C, 54,44; H, 5,33.
4-(Butiltelanil)fenol (9i)
RENDIMENTO: 2,0g (72%)
BuTe
OH
C10H14OTe M.M. = 277,82 CAS:[804499-49-8]
IR (filme) cm-1: 3355, 2957, 2926, 2869, 1998, 1883, 1640, 1576, 1486, 1375, 1243, 1171, 823, 695, 512.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 5,44 (s, 1H); 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,72 (qn, J = 7,5 Hz , 2H); 1,36 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 156,3; 141,3; 117,1; 100,5; 34,1; 25,2; 13,7; 9,15.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 280 (M+, 10), 278 ((M+- 2), 9), 276 ((M+- 4), 6), 223 (6), 221 (5), 219 (4), 94 (100), 57 (23).
161
6.3.12 PREPARAÇÃO DE TELURETOS DE ARIL BUTILA POR REAÇÃO DE
DITELURETO DE DIBUTILA COM CLORETOS DE ARIL DIAZÔNIO
Método A
A um balão de uma boca de 10 ml munido de agitação magnética foram
adicionados a anilina (2 mmol), ácido clorídrico concentrado (1 ml) e água destilada (1
ml). A mistura foi levada a 0 oC com auxílio de banho de gelo. Em seguida foi
adicionada gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (3,7 mmol – 256 mg em
1 ml de H2O). Após 3 minutos, foi adicionada à mistura reacional uma solução saturada
de NaHCO3 até o meio reacional tornar-se básico, e logo em seguida foram adicionados
o ditelureto de dibutila (1 mmol – 369 mg) e THF (3 ml). A reação foi mantida sob
agitação até não haver mais formação de N2. A reação foi finalizada por adição de
solução saturada de cloreto de sódio e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2
x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sob MgSO4 e concentrada sob
vácuo. O telureto foi purificado em coluna cromatográfica contendo sílica gel,
utilizando hexano/acetato de etila como eluente. Os rendimentos foram calculados
considerando que 1 equivalente de dibutilditelureto fornece 1 equivalente de produto.
Butil(3-nitrofenil)telureto (11b)
RENDIMENTO: 177 mg (58%)
BuTe
NO2
C10H13NO2Te M.M. = 306,81
IR (filme) cm-1: 2958, 2928, 2869, 1525, 1461, 1346, 1271, 1166, 864, 803, 728, 713, 670.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,50-8,49 (m, 1H); 8,11-8,07(ddd, Ja = 1,2 Hz Jb = 2,4 Hz Jc = 8,1 Hz, 1H); 7,99-7,96 (dt, Ja
= 1,2 Hz Jb = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 1,82 (qn, J = 7,8 Hz, 2H); 1,42 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 148,1; 143,2; 131,7; 129,5; 122,2; 113,2; 33,6; 24,9; 13,2; 9,4.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 309 (M+, 14), 307 ((M+ - 2), 12), 305 ((M+ - 4),8), 253 (16), 251 (15), 206 (8), 107 (33), 77 (32), 76 (32), 57 (100), 50 (18), 41 (92).
Análise Elementar: calculado p/ C10H13NO2Te: C, 39,15; H, 4,27; N, 4,57; obtido C, 39,24; H, 4,06; N, 4,39.
162
Butil(4-nitrofenil)telureto (11c)
RENDIMENTO: 181 mg (59%)
NO2
BuTe
C10H13NO2Te M.M. = 306,81
IR (filme) cm-1: 2958, 2928, 1592, 1572, 1515, 1471, 1341, 1182, 1107, 1051, 848, 837, 736, 455.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,84 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,43 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 147,4; 136,4; 124,5; 123,5; 33,6; 25,1; 13,4; 9,3.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 309 (M+, 8), 307 ((M+ - 2), 8), 305 ((M+ - 4),5), 107 (16), 77 (22), 57 (100), 55 (14), 41 (70).
Análise Elementar: calculado p/ C10H13NO2Te: C, 39,15; H, 4,27; N, 4,57; obtido C, 39,05; H, 4,20; N, 4,75.
Método B A preparação do sal de diazônio foi como descrito no método A, porém utilizando
maior quantidade de anilina (3,5 mmol). Após adição de NaHCO3 até o meio reacional tornar-se
básico, a mistura foi transferida gota a gota com auxílio de uma pipeta de Pasteur para um outro
balão de 10 ml, munido de agitação magnética e contendo uma solução de telureto de dibutila
em tetrahidrofurano (1 mmol – 369 mg em 3 ml de THF). A reação foi mantida sob agitação até
não haver mais liberação de N2. A purificação também foi feita como descrito no método A.
Butil(4-metil-2-nitrofenil)telureto (11d)
RENDIMENTO: 115 mg (36%)
BuTe
CH3O2N
C11H15NO2Te M.M. = 320,84
IR (filme) cm-1: 2947, 2921, 1549, 1500, 1453, 1308, 1288, 1259, 1148, 813, 508.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8,19 (s, 1H); 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,1 H, 1H); 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,83 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,48 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 148,7; 136,8; 135,2; 133,0; 126,7; 31,9; 25,3; 20,4; 13,4; 9,2.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 323 (M++ 2, 40), 321 (M+, 35), 319 (24), 264 (14), 250 (79), 220 (12), 207 (7), 120 (80), 105 (24), 92 (76), 89 (56), 78 (100), 65 (70), 55 (25), 41 (95).
163
1-(4-(Butiltelanil)fenil)etanona (11e)
RENDIMENTO: 188 mg (62%)
O
BuTe
C12H16OTe M.M. = 303,86
IR (filme) cm-1: 2958, 2927, 2869, 1683, 1582, 1552, 1389, 1358, 1268, 1184, 1010, 956, 815, 598.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,76-7,70 (m, 4H); 2,98 (t, J
= 7,5 Hz; 3H); 2,57 (s, 3H); 1,82 (qn, J = 7,5 Hz, 2H); 1,41 (sext, J = 7,2 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 197,9; 136,8; 136,1; 128,7; 121,1; 34,0; 26,7; 25,3; 13,6; 8,9.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 306 (M+, 6), 304 (6), 250 (3), 234 (4), 206 (3), 105 (5), 76 (10), 57 (25), 43 (100).
Análise Elementar: calculado p/ C12H16OTe: C, 47,43; H, 5,31; obtido C, 47,72; H, 5,11.
Butil(m-toluil)telureto (11f)
RENDIMENTO: 118 mg (43%)
BuTe
CH3
C11H16Te M.M. = 275,84
IR (filme) cm-1: 2957, 2925, 2870, 1590, 1567, 1464, 1377, 1246, 1162, 992, 770, 688, 425.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,55-7,48 (m, 2H); 7,09-7,06 (m, 2H); 2,89 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,78 (qn, J = 7,2 Hz, 2H); 1,39 (sext, J = 7,5Hz, 2H); 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 139,3; 139,1; 135,5; 129,2; 128,7; 112,1; 34,3; 25,4; 21,6; 13,8; 8,7.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 278 (M++ 2, 12), 276 (M+, 11), 274 (6), 220 (5), 105 (4), 92 (65), 91 (100), 65 (26), 57 (21), 41 (36).
Análise Elementar: calculado p/ C11H16Te: C, 47,90; H, 5,85; obtido C, 48,05; H, 5,68.
164
Bis(3-clorofenil)telureto (11g)
RENDIMENTO: 312 mg (89%)
TeCl Cl
C12H8Cl2Te M.M. = 350,70 CAS: [63212-72-6]
IR (filme) cm-1: 3051, 1562, 1456, 1394, 093, 876, 775, 740, 678, 425.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,67 (s, 2H); 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 137,9; 136,4; 135,5; 131,0; 128,8; 115,8.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 352 (M++2, 38), 350 (M+, 29), 348 (16), 224 (72), 222 (100), 152 (38), 111 (46), 75 (89), 50 (35).
Análise Elementar: calculado p/ C12H8Cl2Te: C, 41,10; H, 2,30; obtido C, 40,94; H, 2,29.
Bis(4-clorofenil)telureto (11h)
RENDIMENTO: 234 mg (67%)
Cl
Te
Cl
C12H8Cl2Te M.M. = 350,70 CAS: [41923-50-6]
IR (filme) cm-1: 1470, 1381, 1091, 1083, 1006, 811, 721, 488, 472.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 4H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 139,8; 135,1; 130,3; 112,4.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 354 (M++2, 15), 352 (M+, 33), 350 (25), 348 (13), 241 (18), 224 (78), 222 (100), 152 (32), 113 (13), 111 (39), 75 (71), 50 (28).
Análise Elementar: calculado p/ C12H8Cl2Te: C, 41,10; H, 2,30; obtido C, 41,10; H, 2,43.
Butil(3-metoxifenil)telureto (11i)
RENDIMENTO: 58 mg (20%)
BuTe
OCH3
C11H16OTe M.M. = 291,84
IR (filme) cm-1: 2956, 2928, 2870, 1582, 1572, 1473, 1464, 1417, 1284, 1242, 1227, 1038, 826, 772, 687.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,29-7,24 (m, 2H); 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 6,80 (ddd, Ja = 0,9 Hz Jb = 2,4 Hz Jc = 8,4 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 1,79 (qn, J = 7,8 Hz, 2H); 1,40 (sext, J = 7,5 Hz, 2H); 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 159,5; 130,7; 130,2; 123,9; 113,7; 113,0 ; 55,6; 34,3; 25,4; 13,8; 8,9.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 294 (M++ 2, 12), 292 (M+,11), 290 (7), 237 (6), 220 (1), 194 (2), 121 (3), 108 (100), 92 (15), 77 (31), 57 (25), 41 (36).
Análise Elementar: calculado p/ C11H16OTe: C, 45,27; H, 5,53; obtido C, 45,13; H, 5,29.
165
Bis(3-metoxifenil)telureto (11j)
RENDIMENTO: 205 mg (60%)
Te OCH3H3CO
C14H14O2Te M.M. = 341,86 CAS: [92720-49-5]
IR (filme) cm-1: 3056, 3001, 2956, 2936, 2902, 2833, 2061, 1581, 1572, 1472, 1415, 1284, 1240, 1230, 1179, 1034, 871, 853, 821, 774, 687, 562, 438.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,27-7,23 (m, 4H); 7,11 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 6,80 (ddd, J = 8,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 6H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 160,1; 130,6; 130,5; 123,5; 115,6; 114,1; 55,5.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 344 (M++ 2, 35), 342 (M+,32), 340 (21), 214 (100), 184 (8), 171 (20), 128 (12), 107 (10), 92 (39), 77 (70), 64 (39), 63 (39), 40 (15).
Análise Elementar: calculado p/ C14H14O2Te: C, 49,19; H, 4,13; obtido C, 48,89; H, 4,13.
6.4 APLICAÇÕES SINTÉTICAS DOS CALCOGENETOS AROMÁTICOS
6.4.1 ACOPLAMENTOS DO TELURETO 3f COM ALCINOS TERMINAIS
Procedimento geral
A um balão de duas bocas de 25 ml, munido de agitação magnética e sob
atmosfera de nitrogênio, contendo cloreto de paládio (0,035 g, 20 mmol%), iodeto de
cobre (0,76 g, 4 equiv.) e metanol seco (5 ml) foi adicionado o telureto 3f (0,305 g, 1,0
mmol). Após agitação por 15 minutos a temperatura ambiente, foi adicionado o alcino
(4 mmol) e trietilamina (0,6 ml – 4 equiv.). A reação foi mantida sob agitação a
temperatura ambiente por 24 horas. Então mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi
tratado com solução saturada de NaCl (30 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato
de etila (3 x 20 ml), e as fases orgânicas foram combinadas, secadas sob MgSO4 e
concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em coluna cromatográfica contendo
sílica gel e utilizando hexano/acetato como eluente.
166
1-(2-(2-Feniletinil)fenil)etanol (16a)
RENDIMENTO: 102 mg (46%)
OH
C16H14O M.M. = 222,28
IR (filme) cm-1: 33565, 3060, 2972, 2926, 2214, 1599, 1493, 1444, 1367, 1194, 1073, 1007, 900, 757, 691, 539.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,63-7.54 (m, 4H), 7.43-7,38 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 5,46 (q, J = 6,3 Hz; 1H) 2,31 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6,3 Hz , 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 14,7; 132,5; 131,7; 129,1; 128,7; 128,6; 127,3; 125,0; 123,3; 120,6; 94,6; 87,3; 68,7; 24,3.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 222 (M+, 57%), 207 (86%), 178 (100%), 144 (37%), 131 (10%), 115 (17%), 103 (25%), 89 (41%), 76 (29%), 63 (14%); 51 (16%); 43 (16%).
1-(2-(Hept-1-inil)fenil)etanol (16b)
RENDIMENTO: 86 mg (40%)
OH
C5H11
C15H20O M.M. = 216,32
IR (filme) cm-1: 3420, 3065, 2958, 2931, 2861, 2230, 1743, 1712, 1463, 1285, 1075, 897, 760, 697, 515.
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ (ppm)7,39 (d; J = 7,0 Hz; 1H); 7,29 (dd, 3
J = 7,5; 4J = 1,3 Hz; 1H); 7,25 (td; 3
J = 7,5; 4J = 1,3
Hz; 1H); 7,16 (td, 3J = 3
J = 7,2; 4J = 1,3 Hz; 1H); 5,20 (q; 3
J =
6,58 Hz; 1H); 2,35 (t; 3J = 6,7 Hz; 2H); 1,54 (q; 3
J = 6,7 Hz; 2H); 1,41 (d; 3
J = 6,58 Hz; 3H); 1,37-1,18 (m; 4H); 0,85 (t; 3J =
7,0 Hz; 3H).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) 147,3; 132,2; 127,9; 126,8; 124,5; 121,1; 95,6; 86,2; 78,3; 68,4; 31,1; 29,6; 28,4; 23,7; 22,1; 19,4; 13,9.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 216 (M+, 24%), 201 (20%), 183 (6%); 159 (49%); 145 (100%); 131 (35%); 115 (50%); 105 (8%); 91 (35%); 77 (13%); 43 (61%).
3-(2-(1-Hidroxietil)fenil)prop-2-in-1-ol (16c)
RENDIMENTO: 133 mg (76%)
OH
OH
C11H12O2 M.M. = 176,21
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ (ppm)7,49 (d, 3J = 7,0 Hz; 1H); 7,39 (d, 3J = 7,9 Hz; 1H); 7,33 (ddd, 3J = 3J = 7,4; 4J = 1,3 Hz; 1H); 7,19 (ddd, 3J = 3J = 7,4; 4J = 1,3 Hz; 1H); 5,29 (q, 3J = 6,58 Hz; 1H); 4,47 (s, 2H); 2,75 (s, 2H); 1,49 (d, 3J = 6,58 Hz ; 3H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 147,2; 132,2; 129,0; 127,0; 124,8; 120,0; 92,3; 83,1; 68,1; 51,1; 23,6.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 176 (M+, 2%), 158 (71%), 143 (61%), 128 (24%), 115 (100%), 103 (22%), 91 (12%), 77 (38%), 63 (17%), 43 (48%).
167
4-(2-(1-Hidroxietil)fenil)pent-1-in-3-ol (16d)
RENDIMENTO: 92 mg (45%)
OH
OH
C13H16O2 M.M. = 204,26
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm)7,52 (d, J = 7,8 Hz; 1H); 7,42 (d, J = 7,5 Hz; 1H); 7,32 (dd, Ja = 7,2 Hz Jb = 7,5 Hz; 1H); 7,22 (dd, Ja = 7,2 Hz Jb = 7,5 Hz; 1H); 5,30 (q, J = 6,0 Hz; 1H); 4,55 (t, J = 5,7 Hz; 1H); 3,08 (s, 1H); 2,85 (s, 1H); 1,83 (qn, J = 7,5 Hz , 2H); 1,51 (d, J = 6,0 Hz; 3H); 1,08 (t, J = 7,5 Hz; 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 147,3; 132,4; 128,8; 127,0; 124,7; 120,0; 95,1; 82,4; 68,2; 64,1; 30,9; 23,7; 9,5.
GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa): 204 (M+, 1%), 186 (51%), 171 (31%), 157 (61%), 145 (24%), 128 (100%), 115 (31%), 115 (31%), 103 (19%), 91 (12%), 77 (36%), 57 (30%), 43 (44%).
6.4.2 TROCA TELÚRIO-LÍTIO DOS TELURETOS AROMÁTICOS SEGUIDA
DA CAPTURA COM BENZALDEÍDO
Procedimento geral
Em um balão de duas bocas munido de agitação magnética e sob atmosfera de
nitrogênio previamente seco, foi adicionado o telureto (1 mmol) dissolvido em THF (5
ml). A temperatura foi levada à -78 oC, usando um banho de gelo seco e etanol. Em
seguida adicionou-se de uma só vez o n-BuLi (1,25 mmol; 1,06 ml de uma solução
1,18M em hexano) e a mistura foi mantida sob agitação por 15 minutos. Depois desse
tempo foi adicionado o benzaldeído (1,25 mmol – 0,1 ml) e o banho foi retirado
deixando-se o sistema atingir a temperatura ambiente. Depois o meio reacional foi
mantido sob agitação por mais 1 hora. A extração foi feita utilizando HCl 10% (30 ml) e
éter etílico (30 ml). O produto foi purificado em uma coluna cromatográfica com sílica
flash usando uma mistura de hexano e acetato de etila (95:5) como eluente.
168
(4-metoxi-fenil)-fenil-metanol (19a)
RENDIMENTO: 156 mg (73%) p.f.: 63,7-63,8 OC
OH
OCH3
C14H14O2 MM: 214,26 CAS: [720-44-5]
IR (KBr) cm-1 3403 (br), 2950 (m), 2834 (m), 1610 (s), 1515 (s), 1447 (s), 1258 (s), 1175 (s), 1029 (s), 840 (m), 809 (s), 726 (m), 651 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,33-7,24 (m, 5H); 7,22 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 5,69 (s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,02 (s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 159,2; 144,3; 136,5; 128,7; 128,2; 127,6; 126,7; 114,1; 76,0; 55,5. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 214 (M+, 26), 135 (47), 109 (100), 105 (58), 94 (15), 77 (71), 51 (22).
(4-etoxi-fenil)-fenil-metanol (19b)
RENDIMENTO: 173 mg (76%)
OH
OC2H5
C15H26O2 MM: 228,29 CAS: [34979-36-7]
IR (filme) cm-13408 (br), 3061 (w), 2980 (m), 1610 (m), 1511 (m), 1451 (m), 1393 (m), 1303 (m), 1249 (m), 1173 (m), 1115 (m), 805 (m), 741 (m), 700 (m), 594 (m), 558 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,32-7,21 (m, 5H); 7,23 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 6,81 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 5,71 (s, 1H); 3,97 (q, J = 10,5 Hz, 2H); 2,36 (br s, 1H); 1,36 (t, J = 10,5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 158,3; 144,1; 136,1; 128,4; 127,9; 127,3; 1264; 114,4; 75,7; 63,4; 14,8. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 228 (M+, 42), 211 (6), 151 (33), 123 (100), 105 (77), 95 (62), 77 (81), 65 (22), 51 (24).
(3,4-dimetoxi-fenil)-fenil-metanol (19c)
RENDIMENTO: 175 mg (72%) p.f.: 95,2-95,5 oC
OH
OCH3
OCH3
C15H16O3 MM: 244,29 CAS: [56139-08-3]
IR (KBr) cm-13512 (br), 3009 (w), 2936 (m), 2873 (m), 2837 (m), 1598 (s), 1513 (s), 1449 (m), 1260 (s), 1231 (s), 1133 (s), 1024 (s), 803 (m), 738 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,35-7,23 (m, 5H); 6,88 (d, J 1,8 Hz, 1H); 6,84 (dd, J 8,2 Hz, 1,8 Hz, 1H); 6,77 (d, J 8,1 Hz, 1H); 5,71 (s, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 2,89 (br s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 149,3; 148,7; 144,2; 136,9; 128,7; 127,7; 126,7; 119,2; 111,2; 110,1; 76,1; 56,1; 56,0. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 244 (M+, 46), 227 (7), 165 (19), 139 (100), 124 (11), 105 (65), 77 (49), 51 (20).
169
fenil-p-toluil-metanol (19e)
RENDIMENTO: 137 mg (69%) p.f.: 46,7-46,9 oC
OH
CH3
C14H14O MM: 198,26 CAS: [1517-63-1]
IR (KBr) cm-1 3353 (br), 3029 (w), 1510 (w), 1453 (w), 1270 (w), 1171 (w), 1038 (w), 1021 (w), 795 (w), 775 (w), 739 (m), 698 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,33-7,22 (m, 5H); 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 5,69 (s, 1H); 2,46 (br s, 1H); 2,29 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 144,3; 141,3; 137,5; 129,5; 128,7; 127,7; 126,9; 126,8; 73,3; 21,4. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 198 (M+, 41), 183 (20), 165 (13), 152 (4), 119 (77), 105 (100), 92 (72), 77 (73), 65 (25), 51 (27).
(4-metoxi-3-metil-fenil)-fenil-metanol (19d)
RENDIMENTO: 187 mg (82%)
OH
OCH3
CH3
C15H16O2 M.M. = 228,29 CAS: [804499-51-2]
IR (filme) cm-1 3387 (br), 2950 (m), 2836 (w), 1609 (w), 1502 (m), 1457 (m), 1252 (m), 1130 (m), 1033 (m), 811 (m), 701 (w), 595 (w). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,37-7,20 (m, 5H); 7,13-7,10 (m, 2H); 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,71 (s, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,40 (br s, 1H); 2,18 (s, 3H). 13C RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 157,5; 144,4; 136,0; 129,4; 128,6; 127,5; 127,0; 126,6; 125,4; 110,0; 76,1; 55,6; 16,6. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 228 (M+, 33), 211 (6), 197 (4), 149 (38), 123 (100), 105 (60), 91 (25), 77 (54), 51 (19). Anal cald para C15H16O2 C 78,92; H 7,06; encontrados C 78,60; H 7,07.
bifenil-4-il-fenil-metanol (19f)
RENDIMENTO: 205 mg (79%) p.f.: 92,6-92,9 oC
OH
C19H16O MM: 260,33 CAS: [7598-80-3]
IR (KBr) cm-13270 (br), 3028 (w), 1486 (m), 1450 (w), 1028 (m), 762 (m), 727 (m), 696 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,57-7,53 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 6H); 7,36-7,21 (m, 4H); 5,84 (s, 1H); 2,38 (br s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 143,7; 142,8; 140,7; 140,4; 128,7; 128,5; 127,6; 127,3; 127,2; 127,0; 126,9; 126,5; 76,0. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa) 260 (M+, 41), 181 (32), 155 (68), 152 (27), 105 (100), 91 (12), 77 (69), 51 (21).
170
naftaleno-2-il-fenil-metanol (19g)
RENDIMENTO: 159 mg (68%) p.f.: 82,1-82,3 oC
OH
C17H14O MM: 234,29 CAS: [35060-38-9]
IV (KBr, cm-1) 3228 (br), 3056 (m), 1491 (m), 1452 (m), 1290 (m), 1189 (w), 1035 (s), 814 (s), 744 (s), 699 (m), 471 (m). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,88-7,76 (m, 4H), 7,49-7,23 (m, 8H); 5,98 (s, 1H); 2,13 (br s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 143,5; 141,0; 133,1; 132,8; 128,4; 128,2; 128,0; 127,6; 127,5; 126,6; 126,1; 125,8; 124,9; 124,7; 76,2. GC-MS 70 eV m/z (intensidade relativa)234 (M+, 34), 215 (10), 202 (7), 155 (21), 129 (75), 105 (100), 94 (9), 77 (43), 51 (16).
6.5 REAÇÕES BIOCATALISADAS
6.5.1 REAÇÕES COM ENZIMAS IMOBILIZADAS
6.5.1.1 Resolução dos feniletanóis substituídos Procedimento geral
A um balão de 2 bocas de 100 ml munidos com um septo e com condensador de
refluxo foram adicionados 20 mmol do álcool, 50 ml de tert-butilmetil éter e 1g de
enzima imobilizada (Novozyme 435). Gota a gota adicionou-se 1 ml de acetato de
vinila. Antes de atingir 50% de conversão (acompanhado por CG quiral), a reação foi
interrompida filtrando-se a enzima. O solvente foi evaporado e os produtos foram
isolados por cromatografia em coluna com hexano:acetato (9:1) como eluente.
6.5.1.2 Resolução dos orto-organocalcogenofeniletanóis Procedimento Geral
Em frascos de 15 ml contendo a enzima Novozyme 435 (50 mg) foi adicionada
uma solução do (RS)-orto-organocalcogeno- -metibenzil álcool (0,20 mmol) e acetato
de vinila (0,25 ml) em hexano (3 ml). A mistura resultante foi tampada com rolha e
agitada num agitador rotativo (170 rpm) a 32°C. Depois de 24 horas a enzima foi
filtrada e lavada com diclorometano (20 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi
purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura de hexano e acetato de
etila (4:1) como eluente.
171
OH
Se CH3
(S)-(-)-3a
Rend. 45%, ee 99%
[α]D25 –42,4°
(c 2,0; CHCl3)
CAS: [666743-40-4]
(S)-(-)-3h
OH
Se Ph
Rend. 45%, ee 99%
[α]D25 –63,5°
(c 1,37; CHCl3)
CAS: [666743-46-0]
(S)-(-)-3e
OH
Se C4H9
Rend. 41%, ee 99%
[α]D25 -32.6°
(c 1.84, CHCl3)
(S)-(-)-3d
OH
S C4H9
Rend. 48%, ee 99%
[α]D25 –68,3°
(c 1,58; CHCl3)
CAS: [666743-52-8]
OAc
Se CH3
(R)-(+)-4a
Rend. 50%, ee* 97%*
[α]D23 +44,7°
(c 2,35; CHCl3)
CAS: [666743-57-3]
(R)-(+)-4h
OAc
Se Ph
Rend. 52%, ee* 88%*
[α]D23 +43,2°
(c 2,33; CHCl3)
CAS: [666743-60-8]
OAc
Se C4H9
(R)-(+)-4e
Rend. 40%, ee* 99%*
[α]D25 +50°
(c 1.54, CHCl3)
OAc
S CH3
(R)-(+)-4d
Rend. 49%, ee* 98%*
[α]D23 +41,3°
(c 1,0, CHCl3)
CAS: [666743-63-1] OH
TeBu
(R)-(+)-3f
ee 99% [α]D22 = +12.9°
(CHCl3, c = 1.94)
OH
TeBu
(S)-(-)-3f
ee 99% [α]D22 = -10.3°
(CHCl3, c = 1.94)
*excesso enantiomérico calculado do respectivo álcool (R) após hidrólise de 2. Apenas os álcoois 1 foram separados em CG quiral
6.5.2 REAÇÕES DE REDUÇÃO DE SELENOACETOFENONAS COM
FERMENTO DE PÃO
Procedimento geral: num balão de 1 boca (50 ml) foram adicionados 20 ml de
hexano, 20 ml de água e 1,25 mmol da cetona. Aos poucos e sob agitação extremamente
vigorosa foram adicionados 6,5g de fermento de pão (MAURI). Depois de 72 horas a
reação foi filtrada e o fermento foi lavado três vezes com acetato de etila. As soluções
orgânicas foram reunidas, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O álcool foi
isolado do material de partida através de uma coluna cromatográfica em sílica,
utilizando hexano e acetato de etila como eluentes.
172
6.5.3 REAÇÕES DE REDUÇÃO DE ACETOFENONAS COM CÉLULAS
INTEIRAS DE FUNGOS
Inicialmente, os fungos foram cultivados em meio de cultura sólido ME (“Malt
Extract” – Extrato de malte 2%) e agar-ágar 2%, tanto em placas de Petri quanto em
tubos inclinados (“slantes”). Em seguida os fungos foram crescidos em meio de cultura
líquido (2g de extrato de malte em 100 ml de água destilada) contido em erlenmeyers de
250 ml. O crescimento foi feito na temperatura de 28 a 32oC em agitador rotativo pelo
período de 3 a 5 dias.
A etapa seguinte foi a filtração das células crescidas em funil de Buchner e a
ressuspensão em solução fosfato (Na2HPO4 e KH2PO4 - Para 1 litro de solução
dissolveu-se 7,8892g de Na2HPO4 e 9,078g KH2PO4),68 pH=7,0, 0,1M, já em
erlenmeyers de 125 ml (30 a 40 ml de solução tampão) ou em erlenmeyes de 250 ml
(100 a 150 ml de tampão). A seguir, foi adicionado o substrato 30 mg (sólido) ou 30µl
(líquido).
O acompanhamento da reação foi feito coletando-se com pipeta, pequenas
amostras (0,5 a 1 ml) e adicionando-se acetato de etila (0,5 ml) em tubos para
centrífuga. O tubo era então agitado para extração do substrato e centrifugado para
separação das células. A fase orgânica era então analisada por cromatografia gasosa
com coluna quiral.
173
OH
O2N
(R)-(+)-1c
ee 93% [α]D20 +48,0°
(c 1,43; CHCl3)
CAS: [58287-18-6]
OH
H3CO
(R)-(+)-1i ee 74% [α]D
20 +48.3°
(c 2,03; CHCl3)
CAS: [1517-70-0]
OH
Br
(R)-(+)-1d
ee 95% [α]D20 +21,7°
(c 4,37; CHCl3)
CAS: [76155-78-7]
OH
Cl
(S)-(-)-1e
ee 70% [α]D20 –3,93°
(c 8,14; CHCl3)
CAS: [99528-42-4]
OH
H3C
(S)-(-)-1b
ee 59% [α]D20 –35,5°
(c 2,03; CHCl3)
CAS: [51154-54-2]
OH
F
(S)-(-)-1f
ee 99% [α]D20 -34,7°
(c 3,63; CH2Cl2)
CAS: [171032-87-4]
OH
F
(R)-(+)-1g ee 72% [α]D
20 +13,6°
(c 1,25; CH2Cl2)
CAS: [126534-33-6]
OH
F (S)-(-)-1g
ee 90% [α]D20 -26,3°
(c 7,0; CHCl3)
CAS: [126534-32-5]
OH
F (S)-(-)-1h
ee 96% [α]D20 -21,2°
(c 0,33; CH2Cl2)
CAS: [101219-73-2]
As configurações absolutas foram determinadas comparando os sinais das rotações ópticas com os valores da literatura.99,100,101,102
6.5.4 REAÇÕES DE REDUÇÃO DE ACETOFENONAS COM PARTES DE
PLANTAS*
*Plantas utilizadas: Daucus carota (cenoura) Raphanus sativus (nabo japonês) Beta vulgaris (beterraba) Allium schoenoprasum (cebolinha) Arracacia xanthorrhiza (mandioquinha) Nelumbo nucifera (raiz de Lótus) Colocasia esculenta (inhame) Zingiber officinale (gengibre) Coriandrum sativum (coentro) Ipomoea batatas L. (batata doce) Brassica rappa (nabo) Polymnia sonchifolia (Yakon) Arctium lappa (bardana)
174
Procedimento para redução de acetofenonas para substituídas
Para aumentar o contato do substrato com o biocatalisador, a camada externa
(ou a casca) foi removida e o resto foi cortado em fatias quando possível. A acetofenona
(100 mg) foi adicionada numa suspensão contendo a raiz cortada (20 g) em 100 ml de
água em erlenmeyers de 250 ml. Essas misturas foram incubadas num agitador orbital
(150 rpm) à 32oC. O acompanhamento da reação foi feito coletando-se pequenas
amostras (0,5 a 1 ml) e extraindo-se com acetato de etila (0,5 ml) em tubos para
centrífuga. O tubo foi agitado para extração do substrato e centrifugado para separação
das fases. A fase orgânica foi então levada para análise de cromatografia gasosa com
coluna quiral (Chrompack – VARIAN).
Procedimento para redução de organocalcogenoacetofenonas com cenoura
Neste caso, realizamos o mesmo procedimento anterior só que utilizando 4g de
cenoura para 20 mg de substrato.
OH
SeCH3
(S)-(-)-3i Rend. 86%, ee 99%
[α]D26 –28,6°
(c 1,5; CHCl3)
CAS: [666743-42-6]
OH
H3CSe
(S)-(-)-3j Rend. 74%, ee 99%
[α]D26 –35,2°
(c 1,25; CHCl3)
CAS: [666743-44-8]
OH
PhSe
(S)-(-)-3l Rend. 52%, ee 99%
[α]D26 –12,1°
(c 1,5; CHCl3)
CAS: [666743-50-6]
OH
SePh
(S)-(-)-3k Rend. 60%, ee 99%
[α]D26 –14,2°
(c 2,4; CHCl3)
CAS: [66743-48-2]
175
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