um algoritmo eficiente para o crescimento de redes sobre o grafo...

IntroduçãoRedes Genéticas Probabilísticas

Estimação de PGNsO software de estimação e crescimento de redes

Algoritmo proposto para crescimento de redesResultados e conclusões

Um algoritmo eficiente para o crescimento de redessobre o grafo probabilístico completo de um

sistema de regulação gênica

Leandro de Araújo LimaOrientador: Junior Barrera

Departamento de Ciência da ComputaçãoInstituto de Matemática e Estatística

Universidade de São Paulo

São Paulo, 10 de agosto de 2009

[email protected] Um algoritmo eficiente para o crescimento de redes sobre o grafo probabilístico completo do sistema de regulação gênica considerado




CONTEÚDO

1 INTRODUÇÃO

2 REDES GENÉTICAS PROBABILÍSTICAS

3 ESTIMAÇÃO DE PGNS

4 O SOFTWARE DE ESTIMAÇÃO E CRESCIMENTO DE REDES

5 ALGORITMO PROPOSTO PARA CRESCIMENTO DE REDES

6 RESULTADOS E CONCLUSÕES





MotivaçãoFundamentos Biológicos

INTRODUÇÃOMOTIVAÇÃO

COMPUTACIONAL

Estimar o mais corretamente possível as relações deativação/inibição entre genes através de métodos estatísticos ecomputacionais.

BIOLÓGICA

Usar esses resultados para entender a dinâmica defuncionamento das redes de regulação gênica.






REDE DE REGULAÇÃO GÊNICA






TECNOLOGIA DE MICROARRAY





REDES GENÉTICAS PROBABILÍSTICAS

CARACTERIZAÇÃO

São um tipo de Sistema Dinâmico Discreto (discreto em tempoe com escala de valores finita), definidos por:

Variáveis de estadoVetor de estadosUma função para cada variável de estadoVetor de funções, chamado função de transição do sistema






CARACTERIZAÇÃO

Seja R a escala de valores (R = {−1,0,1}, em nosso caso).A função de transição φ de uma rede de N variáveis (genes), ememória m, é uma função de RmN em RN . Ou seja, a funçãode transição φ mapeia os m estados préviosx(t − 1), x(t − 2), ..., x(t −m) no estado x(t).Um sistema Dinâmico Discreto é dado por

x(t) = φ[x(t − 1), x(t − 2), ..., x(t −m)],

para todo tempo t ≥ 0.






CARACTERIZAÇÃO

Quando a função de transição é uma função estocástica, osistema dinâmico é um processo estocástico.Seja a seqüência X0,X1,X2, ..., assumindo valores em RN , comrealizações denotadas, respectivamente, porx(0), x(1), x(2), .... Uma seqüência de dados aleatórios (Xt )

∞t=0

é chamada uma cadeia de Markov se, para cada t ≥ 1,

P[Xt = x(t)|X0 = x(0), ...,Xt−1 = x(t − 1)] =P[Xt = x(t)|Xt−1 = x(t − 1)]






CARACTERIZAÇÃO DAS CADEIAS DE MARKOV

Matriz de transição πY |X de probabilidades condicionaisentre estados – cujos elementos são denotados py |x

Vetor aleatório π0 representando o estado inicial.

A função de transição estocástica φ no tempo t ,para todo t ≥ 1, é dada por

φ[x ] = φ[x(t − 1)] = y ,

onde y é uma realização do vetor aleatório Y comdistribuição p•|x .






PROPRIEDADES

Uma Rede Genética Probabilística é uma cadeia de Markov(πY |X , π0), tal que:

I πY |X é homogênea, ou seja, py |x é independente de t ;

II py |x > 0 para todos os estados x ∈ RmN , y ∈ RN ;





Coeficiente de DeterminaçãoInformação mútua médiaCrescimento de redes

ESTIMAÇÃO DE PGNS

Desejamos estimar o nível de dependência entre os genespara saber quais são os melhores preditores ou alvos dealguns genes de interesse.






COEFICIENTE DE DETERMINAÇÃO

DEFINIÇÃO

O Coeficiente de Determinação θ1,2,...,n de um gene alvo xt porum determinado conjunto de genes preditores x1, x2, ..., xnpode ser definido como

θ1,2,...,n =ε0 − ε1,2,...,n

ε0= 1−

ε1,2,...,n

ε0, 0 ≤ θ1,2,...,n ≤ 1, onde:

I ε0 é o erro cometido ao estimar o alvo xt pelo seu valor médio,isto é, sem observação de outras variáveis. θ0 é o maior – pior –erro de estimação do alvo, pois não são usadas outrasinformações além do valor dele mesmo nas amostras.

II ε1,2,...,n é o erro cometido ao estimar o alvo xt a partir dos genespreditores x1, x2, ..., xn.






ENTROPIA

DEFINIÇÃO

A entropia H(X ) de uma variável aleatória X é a medida desua distribuição pi , dada por

H(x) = −n∑

i=1

pi log pi .






ENTROPIA

PROPRIEDADES

I) Todas as distribuições formadas por permutações de pitêm a mesma entropia;

II) Concentrar a massa de probabilidade de uma distribuiçãoimplica em diminuir sua entropia.






INFORMAÇÃO MÚTUA

INFORMAÇÃO MÚTUA

A informação mútua entre duas variáveis aleatórias X e Y é amedida definida por

I(X ,Y ) = H(Y )− H(Y |X ).

Isso mede a concentração da massa de probabilidade de P(Y )em P(Y |X ) pela observação de X . A esperança de I(X ,Y ) édada por

E [I(X ,Y )] = H(Y )− E [H(Y |X )].

A variável aleatória Y será o valor do gene yi [t + 1] a serpredito e a variável aleatória X dada será o vetor de genes x [t ].






CRESCIMENTO DE REDES

DEFINIÇÕES - FORÇA DE CONEXÃO

Definimos a força de um grupo X de genes para o grupoY = {Y1,Y2, ...,Ym} de genes alvos como

σx(Y) = Ψ[σx(Y1), σx(Y2), ..., σx(Ym)],

onde Ψ é uma função como por exemplo soma, máximo oumínimo.






MODELO DE E.R. DOUGHERTY E R.F. HASHIMOTO

DEFINIÇÕES

Força da semente S para um gene Y :

σde,S(Y ) = σS(Y )(todos os preditores estão em S)

Força de um gene Y para a semente S:

σpara,S(Y ) = σ{Y}∪S(S)(todos os co-preditores estão em S)







FORÇA DA SEMENTE S PARA UM GENE Y







FORÇA DE UM GENE Y PARA A SEMENTE S







ALGORITMO

G← SEnquanto card(G) ≤ N

Y ← arg maxY⊂U−G

Ξ[σde,G(Y), σpara,G(Y)]

G← G ∪ {Y}






MODELO DE E.R. DOUGHERTY E N.W. TREPODE

DEFINIÇÕES

Força da semente S para um gene Y :

σde,S(Y ) = σS(Y ) = maxs⊂S,card(s)≤p

θS(Y )

(pelo menos um co-preditor deve estar na semente, maspode ser que todos estejam)

Força de um gene Y para a semente S:

σpara,S(Y) = maxY∈y,Y /∈S,X∈S,card(y)≤p

θy(X )

(podem haver co-preditores fora da rede e pode ser quetodos estejam)







FORÇA DE UM GENE Y PARA A SEMENTE S







FORÇA DA SEMENTE S PARA UM GENE Y







ALGORITMO

Duas condições de parada:1 card(S) ≥ N ou

2

∑y∈yi,y /∈S σS(y)∑

y∈yi,y /∈S 1< thde e σpara,S(Yi) < thpara.

onde thde e thpara são os limiares para os valores médios depredição (CoD ou inf. mútua) de e para a rede.





CONTRIBUIÇÕES PARA O SOFTWARE DE ESTIMAÇÃO E


ETAPAS DO SOFTWARE

Estimação de dependênciasEliminação de redundâncias (top-down e bottom-up)Ordenação dos arquivosCrescimento de redes





CONTRIBUIÇÕES PARA O SOFTWARE DE ESTIMAÇÃO E


LIMITAÇÕES E MELHORIAS

Economia de espaço em discoCálculo de informação mútua médiaParalelização do cálculo de dependências





Avanços em relação aos algoritmos anteriores

AVANÇOS EM RELAÇÃO AOS ALGORITMOS ANTERIORES

Diminuição do espaço de busca a cada iteraçãoGrau de confiança determinado por camadasCritério para adicionar genes à rede






DIMINUIÇÃO DO ESPAÇO DE BUSCA A CADA ITERAÇÃO

ALGORITMOS ANTERIORES - PASSO 0

A

B1

B2

B3 B4

C7

C8C9

C1

C2

C3

C4C6

C5

D1

D2

D3

D4

D7

D5

D6








A

B1

B2

B3 B4

C7

C8C9

C1

C2

C3

C4C6

C5

D1

D2

D3

D4

D7

D5

D6







ALGORITMO PROPOSTO - PASSO 0

A

B1

B2

B3 B4

C7

C8C9

C1

C2

C3

C4C6

C5

D1

D2

D3

D4

D7

D5

D6








A

B1

B2

B3 B4

C7

C8C9

C1

C2

C3

C4C6

C5

D1

D2

D3

D4

D7

D5

D6







CÁLCULO DE DEPENDÊNCIAS COM ALGORITMOS ANTERIORES

n × Cn,p = n × n!(n−p)! p! ,

onde n é a quantidade total de genes e p é a quantidade depreditores usados em cada predição.







CÁLCULO DE DEPENDÊNCIAS COM ALGORITMO PROPOSTO -DEFINIÇÕES

k : quantidade de camadasLi : conj. de genes da camada iGi : conj. de genes já adicionados à rede até o passo i (ou

seja, Gi =i−1⋃j=0

Lj )







CÁLCULO DE DEPENDÊNCIAS COM ALGORITMO PROPOSTO

k−1∑i=0

p∑

j=1

(Li

j

)[n − (|Gi |+ |Li |)]

︸︷︷︸sementes como preditores

+ |Li |(

n − |Gi |p

)︸︷︷︸

sementes como alvos






GRAU DE CONFIANÇA DETERMINADO POR CAMADAS

A

B1

B2

B3 B4

C7

C8C9

C1

C2

C3

C4C6

C5

D1

D2

D3

D4

D7

D5

D6

Layer 0

Layer 2

Layer 1






CRITÉRIO PARA ADICIONAR GENES À REDE

X0

X1

1.0

X3

0.8

X2

0.7

X4

1.0

0.5

0.8

0.9 0.2






ALGORITMO

Entrada: S,U, k , thde, thparaSaída: Conjunto L de camadas de genes e conjunto E das

arestas entre as camadasL← ∅;E ← ∅;i ← 0;Li ← S;






ALGORITMO (CONTINUAÇÃO)

enquanto Li 6= ∅ e i < k faça

Li+1 ← arg maxY∈U−L

[max

σde,para≥thde,para[σde,Li (Y ), σpara,Li (Y )]

];

Ei+1 ← {(li li+1) : li ∈ Li , li+1 ∈ Li+1};E ← E ∪ {Ei+1};L← L ∪ {Li+1};i ← i + 1;

fim





DADOS DOS EXPERIMENTOS DA MALÁRIA

Duração do estágio do parasita no sangue humano: ∼ 48hAmostras: 48, feitas de hora em horaTotal de genes: 6532Grupos estudados: glicólise (10 genes) e apicoplasto (27genes)





RESULTADOS

GLICÓLISE - 10 MELHORES PARES OU INDIVIDUAIS

Layer 0 oPFF72413 N132_136

Ks488_1

1.0

I13056_1 M11919_1 N132_40

oPFF72419

1.0

M48835_1

1.0

I1689_2

M43799_2

1.0

J2896_1J53_48

C237

1.0

Km548_1

1.0

N158_6

1.01.0

oPFF72425

J183_4

1.0 1.0

C465

1.0

Layer 1E2926_1

1.0

F30473_2

1.0

N132_147

1.0 1.01.0

N181_15

1.0 1.0

I14812_1

1.01.0





RESULTADOS

GLICÓLISE - 20 MELHORES PARES OU INDIVIDUAIS

Layer 0 oPFF72413 N132_136

F17473_1

1.0

Ks488_1

1.0

F13784_1

1.0

I13056_1

oPFF72419

1.0

M11919_1N132_40

1.0

M48835_1

1.0

I1689_2

oPFN0250

1.0

M43799_2

1.0

oPFI17685

1.0

J2896_1

1.0

J53_48

C237

1.0

Km548_1

1.0

N158_6

1.01.0

oPFI17722

1.0

oPFF72425

J183_4

1.0 1.0

C465

1.0

Layer 1N170_4

1.0

I12861_2i

1.0

E2926_1

1.0

F24461_1

1.0

F30473_2

1.0

I5511_2

1.0

N132_147

1.0 1.01.0

D17715_80

1.0

N181_15

1.01.0

M58072_1

1.0

I14812_1

1.01.0

oPFD66961

1.0

oPFL0115

1.0

oPFL0131

1.0





RESULTADOS

APICOPLASTO - APARECIMENTO DE GENES ATRATORES

Layer 0

Prps11

J183_4

1.01.01.01.0

N155_35

1.0

Prps12

1.0

1.0

1.01.0 1.0

Prps3

1.0

Prpl6

1.0PClp

1.0

Prpl141.0

Layer 1

B537

1.0

F960_5

1.0Ks44_10

1.0

F960_4 1.0

I14812_1

1.0

D23156_33

1.0

I16487_3

1.0

A8109_21

1.0

N158_4

1.01.01.0





RESULTADOS

RECUPERAÇÃO DE 6 GENES DA GLICÓLISE NA 3A CAMADA

Layer 0

I13056_1 oPFF724191.0

Layer 1

N170_4

1.0

B484

1.0

Ks26_5

1.0

Layer 2

B424

1.0

F19110_2

1.0

F35197_1

1.0

F64252_1

1.0

oPFN0252

1.0

E3038_1

1.0

M36754_1

1.01.0

F46584_1

1.0

N161_2

1.0

A1411_1

1.0

D56950_2

1.0

E7861_3

1.0

N131_27

1.0

N150_75

1.0

N181_18

1.0

oPFL0142

1.0

oPFBLOB0178

1.0

J53_48

1.0

M34107_3

1.0

N128_4

1.0

N138_90

1.0

D49176_46

1.0

oPFD66958

1.0

M48835_1

1.0

F44947_3

1.0

I9302_5

1.01.01.0

J151_11

1.0

J151_6

1.0

L3_25

1.0

I14975_1

1.0

oPFBLOB0103

1.0

oPFI17659

1.0

Ks783_2

1.0

E12445_1

1.0

E15509_11

1.0 F16133_1

1.0

F41817_11.0

F70835_1

1.0

M12812_7

1.0

E20147_1

1.0

F4565_1

1.0

1.0

J206_2

1.0

M2511_2

1.01.0

N181_15

1.0

1.01.01.01.01.01.01.01.01.0

1.0

1.01.01.01.0

1.0

1.01.01.01.01.01.01.01.0

1.01.01.01.01.0

Z_5_60

1.0

Z_5_80

1.0

C474

1.0

D49176_35

1.0

Ks545_1

1.01.0

M21368_3

1.0

Ks83_16

1.0

E7279_3

1.0

F31971_1

1.0

I3638_1

1.0

I4719_2

1.0

I4719_6

1.0

L1_96

1.0

M35930_3

1.0

Kn12486_2

1.01.0

oPFL0013

1.0

E28350_2

1.0

F25239_3

1.01.0

Ks136_3

1.0

M6483_1

1.0

M38941_10

1.01.0

M57341_2

1.0

C60

1.0

F8027_3

1.0

N133_7

1.0

oPFN02761.0

N132_40

1.0

N143_16

1.0

F54854_2

1.0

oPFF72453

1.0

oPFI17716

1.0

C465

1.0

I9876_1

1.0

Ks3088_1

1.0

Ks370_11

1.0F28964_1

1.0





CONCLUSÕES

O algoritmo agrega bons genes candidatos, ao escolhergenes com força (para ou a partir da rede) alta, e não umasoma delasO algoritmo recupera a rede fazendo menos cálculos,porque não precisa verificar novamente as camadaspassadasAs camadas permitem diferenciarmos o grau de confiançade grupos de genes





Este trabalho recebeu apoio financeiro da CAPES –Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de NívelSuperior





Perguntas?


um algoritmo eficiente para o crescimento de redes sobre o grafo...

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