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Tratamento sistêmico do câncer de mama com mutações BRCA

Graziela Zibetti Dal Molin

Conflitos de interesse

De acordo com a política regulatória brasileira 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a RDC 96/2008 da ANVISA, eu declaro:

•Palestras e atividades educacionais e Treinamentos: Roche, AstraZeneca, MSD.•Advisory Board: AstraZeneca, MSD.

Objetivos

• Epidemiologia de câncer de mama com mutação BRCA

• Mecanismo de ação dos inibidores de PARP

• Estudo OlympiAD

• Manejo do uso de olaparibe

Câncer de mama hereditário

5

Esporádico90%

Hereditário10%

BRCA1BRCA2

?

Adaptado Fergus Couch; Bootcamp City of Hope 2012

Hereditário 10%

Esporádico 90%

BRCA129%

BRCA221%TP53

11%

MUTYH heterozygous10%

ATM8%

CHEK26%

PALB24%

BRIP12%

RAD51C2%

Outros7%

TOTAL CÂNCER DE MAMA (19%)N=1554

Mutação brasileira TP53 p.Arg337His (R337H)

• 71% de todas as mutações do TP53

• relacionada a 1,5% de todos os casos de câncer de mama

• concentrou-se nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste do Brasil.

Detecção de mutações hereditárias em pacientes brasileiros com

câncer de mama utilizando teste de painel multigênico

Guindalini RS et al, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e13610)

Mutações BRCA1/2: germinativas vs somáticas

7

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894Filipski KK, et al. Front Genet 2014;5:73

MUTAÇÕES DA LINHA GERMINAL MUTAÇÕES SOMÁTICAS

Mutação dalinha

germinativa

Gametas

Parentais

Mutação

SomáticaEmbrionária

Trecho da área afetadaOrganismo

Todo o organismo carrega a mutação

Metade dos gametas carrega a mutação

Gametas da Prole

Nenhum dos gametas carrega a

mutação

Prevalência de gBRCAm no Câncer de mama

Estima-se que cerca de 7% dos cânceres de mama estejam associados à gBRCAm e outros 3%

possuem sBRCAm.1

No entanto, as mutações fundadoras em determinadas localizações geográficas distorcem esses

dados.

8

TNBC=câncer de mama triplo negativo, HER=fator de crescimento epidérmico humano, mBC=câncer de mama metastático1. Winter et al. Ann Oncol. 2016 Aug; 27(8): 1532–1538; 2. Atchley DP et al. J Clin Oncol 2008; 26:4282-4288; 3.Mavaddat N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

2012;21:134-147; 4. Couch FJ et al J Clin Oncol 33:304-311; 3

Risco cumulativo estimado de câncer de mama em

portadoras de BRCA1/2

Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.

72% (65-79)

69% (61-77)

Risco cumulativo de câncerde mama na população geral~ 12%

BRCA1m está fortemente associada ao TNBC e BRCA2m com

câncer de mama HR+/HER2-

11

1. Robertson L et al British Journal of Cancer (2012) 106, 1234 – 1238; 2. Atchley DP et al. J Clin Oncol 2008; 26:4282-4288; 3. Couch FJ et al J Clin Oncol 33:304-311; 4. Mavaddat N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:134-147; 5. Larsen MJ et al PLoS One. 2013 May 21;8(5):e64268

60-80%

de tumores em mulheres portadoras de

uma mutação BRCA1 têm um fenótipo

triplo negativo3

>75%

de cânceres de mama entre mulheres

com mutações BRCA2 podem ser

classificadas como luminal A

ou luminal B2,5

A maioria dos cânceres de mama em

indivíduos portadores de uma mutação da

linhagem germinativa BRCA2 são

HR+/HER2-2,4

O câncer de mama triplo negativo é o

subtipo predominante em indivíduos com

uma mutação germinativa BRCA11

Lancet Oncol 2018;19:169-80, January 11, 2018

n=2733, gBRCA1m = 201, gBRCA2m 137

Follow-up mediano 8,2 anos

SG 10 anos: 73,4% vs 70,1%

HR 0,96 (IC 95% 0,76-1,22)

SG 2 anos: 95%% (mut) vs 91%

HR 0,59 (IC 95% 0,35-0,99), p=0,047

SG 10 anos: 72% vs 69%

HR 2,12 (IC 95% 0,82-5,49)

Triplo negativos (n=558)

gBRCAm e associação prognóstica

110.7 - CANCER DE MAMA E OVARIO HEREDITARIOS - GENES BRCA/BRCA2

Cobertura obrigatoria para mulheres com diagnostico atual ou previo de cancer de mama

criterios Sequenciamento de Nova Geracao de toda regiao codificadora de BRCA1 e BRCA2 e MLPA

de BRCA1 e BRCA2

1. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 60 anos se cancer de mama

triplo negativo;

2. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 35 anos;

3. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 50 anos e mais um dos seguintes

criterios:

• um segundo tumor primario da mama (*);

• ≥ 1 familiar de 1o, 2o e 3o graus com cancer de mama e/ou ovario;

http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/2018/AnexoII_DUT_Rol-2018.pdf

Requisitos para cobertura pelo plano:- Todos os testes genéticos devem ser solicitados por um geneticista clínico certificado

Critérios clínicos para o teste dos genes BRCA1/2 no Brasil

110.7 - CANCER DE MAMA E OVARIO HEREDITARIOS - GENES BRCA/BRCA2

4. Diagnostico de cancer de mama em qualquer idade e mais um dos seguintes:

a) ≥ 1 familiar de 1o, 2o e 3o graus com cancer de ovario em qualquer idade;

b) ≥ 2 familiares de 1o, 2o e 3o graus com cancer de mama em qualquer idade;

5. Cancer de mama masculino em qualquer idade;

6. Cancer de mama isolado com estrutura familiar limitada.

7. Painel de múltiplos genes por NGS indivíduos que tenham resultado negativo na

analise de mutacoes germinativas de BRCA1 e BRCA2 por sequenciamento e MLPA.

http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/2018/AnexoII_DUT_Rol-2018.pdf

Requisitos para cobertura pelo plano:- Todos os testes genéticos devem ser solicitados por um geneticista clínico certificado

Critérios clínicos para o teste dos genes BRCA1/2 no Brasil

Letalidade Sintética: Combinação de iPARP e BRCAm

17

EMBO Mole Med 2012;4:1087–1096; Murai J et al. Cancer Res 2012;72:5588–5599; Brenner JC et al. Cancer Cell 2011;19:664–678

Sem recombinação homóloga Sem reparo

Lynparza™

LETALIDADE SINTÉTICA

A inibição simultânea de duas vias

conduz à morte celular

Ruptura de cadeia simples

Lynparza™

Ruptura de cadeia dupla

Célula normal Célula com mutação BRCA

Reparo porrecombinaçãohomóloga

DNA reparado

Sobrevivência da célula Morte da célula DNA reparado

Reparo porrecombinaçãohomóloga

Sem recombinaçãohomólogaSem reparo

OlympiAD: Fase III de Olaparibe vs Qt de escolha do investigador

(QEI) no câncer de mama metastático com gBRCAm HER2-

18

*Formulação de comprimido (2 comprimidos duas vezes ao dia), HER2=fator de crescimento epidérmico humano 2, TN= triplo negativo, QEI=Qt de escolha do investigador, OS=sobrevida global, SLP=sobrevida livre de progressão, SLP2=sobrevida livre de progressão 2, TRO=taxa de resposta objetiva,

HRQoL=qualidade de vida relacionada à saúde,, RECiST= Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, RE=receptor de estrogênio, RP=receptor de progesterona, ECOG PS=Status de Desempenho do Eastern Cooperative OncologyGroup, gBRCAm=mutação BRCA germinativa; po=oral 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02000622; 2. Robson et al. Poster OT1-1-04, San Antonio Breast Cancer Symposium 2014; 3. AZ data on file (2017), 4. Robson et al. N Engl J Med.

2017; 377:523-533

• Câncer de Mama HER2-negativo, TN e RH+ gBRCAm

• ≤2 linhas de Qt anteriores

• Tratamento anterior: antraciclina e taxano

• RH +: progrediu em ≥1 terapia endócrina ou não

adequada

• Se os pacientes receberam tratamento com platina,

deveria haver:

• Nenhuma evidência de progressão durante o

tratamento no cenário avançado

• Pelo menos 12 meses desde o tratamento

(neo)adjuvante e randomização

• ECOG PS 0-1

• Pelo menos uma lesão que pode ser avaliada por

RECIST v1.1

Lynparza™

comprimido

300mg*po bid

Quimioterápico de

escolha do

investigador (QEI)

Capecitabina,

vinorelbine ou

eribulina

Aleatorizar 2:1N=3024

Estratificação por2

• Regimes prévios de quimioterapia para câncer de mama metastático

• Status do receptor hormonal (RH)

• Terapia prévia com platina

Desfecho primário

• SLP (RECIST 1.1, Revisão

Independente)

Desfechos secundários

• SG

• SLP2

• TRO

• SLP, SLP2 e SG baseado no

status gBRCAm (Myriad)

• HRQoL (EORTC-QLQ-C30)

• Segurança e tolerabilidade

Estudo Global em 19 países e aproximadamente 141 locais1

Características dos pacientes e da doença

19

Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)

Olapariben=205n (%)

QEIn=97n(%)

Totaln=302n (%)

Número de locais

metastáticos

1 46 (22,4) 25 (25,8) 71 (23,5)

2 ou mais 159 (77,6) 72 (74,2) 231 (76,5)

Locais de lesões metastáticas

Apenas osso e locomotor16 (7,8) 6 (6,2) 22 (7,3)

CNS 17 (8,3) 8 (8,2) 25 (8,3)

Status de mutação BRCA

gBRCA1m 117 (57,1) 51 (52,6) 168 (55,6)

gBRCA2m 84 (41,0) 46 (47,4) 130 (43,0)

Ambos 4 (1,9) 0 4 (1,3)

Câncer de mama metastático de novo 26 (12,7) 12 (12,4) 38 (12,6)

Doença progressiva na aleatorização 159 (77,6) 73 (75,3) 232 (76,8)


20

Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533

Olapariben=205n (%)

QEIn=97n(%)

Totaln=302n (%)

Recebeu Qtanterior para Câncer de Mama

metastático

Sim 146 (71,2) 69 (71,1) 215 (71,2)

Não 59 (28,8) 28 (28,8) 87 (28,8)

Status do receptor

hormonal

RH+ 103 (50,2) 49 (50,5) 152 (50,3)

TN 102 (49,8) 48 (49,5) 150 (49,7)

Recebeu terapia prévia com platina

para câncer de mama

Sim 60 (29,3) 26 (26,8) 86 (28,4)

Não 145 (71) 71 (73) 216 (71,5)


21

Adaptado com permissão1,2. *Relatado como a proporção de pacientes com doença HR+ †Os pacientes podem aparecer sob mais de uma modalidade de tratamento anterior. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)

Olaparibn=205n (%)

QEIn=97n(%)

Totaln=302n (%)

Terapia endócrina prévia recebida*†

Adjuvante/neoadjuvante 71 (68,9) 36 (73,5) 107 (70,4)

Metastático 66 (64,1) 28 (57,1) 94 (61,8)

Total 97 (94,2) 45 (91,8) 142 (93,4)

Linhas de quimioterapia citotóxica prévia para câncer de mama

metastático

0 68 (33,2) 31 (32,0) 99 (32,8)

1 80 (39,0) 42 (43,3) 122 (40,4)

2 57 (27,8) 24 (24,7) 81 (26,8)

Recebeu terapia prévia com platina para câncer de mama†

Metastático 43 (21,0) 14 (14,4) 57 (18,9)

Adjuvante/neoadjuvante 15 (7,3) 7 (7,2) 22 (7,3)

Tratamentos realizados no braço QEI

22

Olaparib n=205

n (%)

QEIn=97

n (%)

Totaln=302n (%)

Conjunto de análise completa (aleatorizado, ITT) 205 (100) 97 (100) 302 (100)

Pacientes que receberam tratamento do estudo 205 (100) 91 (93,8) 296 (98,0)

Número que recebeu Lynparza™ 205 (100) - 205 (67,9)

Número que recebeu capecitabina - 41 (42,3) 41 (13,6)

Número que recebeu eribulina - 34 (35,1) 34 (11,3)

Número que recebeu vinorelbina - 16 (16,5) 16 ( 5,3)

Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)

23

BICR: revisão centralizada independente cega - FAS; Taxa de maturidade: 234/302=77% Teste de Log-Rank estratificado, estratificado por quimioterapia prévia para mBC (sim/não) e HR+ versus TNBC. Valor p de 2 lados. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)

17

7

83

15

9

46

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Pro

ba

bil

ida

de

de

so

bre

vid

a liv

re d

e

pro

gre

ss

ão

Tempo a partir da aleatorização (meses)

14121086420 16 18 20 22 24 26 28

2

3

4

4

0

8

6

9

1

1

9

4

2

1

10

7

25

15

4

44

20

5

97

2

1

4

1

1

1

4

1

3

1

2

1

1

0

0

0

2

1

4

3

6

7

6

1

1

1

7

3

1

3

10

0

24

12

9

29

20

1

88

1

1

1

1

1

1

3

1

2

1

1

0

1

0

Olapari

b

QEI

Número de pacientes em

risco

Olaparib 300 mg bd (N=205)

QEI (N=97)

Análises BICR: comitê central

Olaparib QEI

n 205 97

Eventos (%) 163 (79,5%) 71 (73,2%)

Mediana (m) 7,0 4,2

HR = 0,58

95 % CI (0,43, 0,80)

p=0,0009

PFS 6m (%)

54,1 32,9

PFS 12m (%)

25,9 15,0

A avaliação de PFS pelo investigador foi consistente com os dados obtidos por BICR

Olaparibe reduz risco de progressão de doença e morte em 40%

• 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; Epub ahead of print; 2. Robson et al. J Clin Oncol 35, 2017 (presentation associated with abstr LBA4)

Pacientes RH+ Pacientes TN

39

10

63

17

85

26

86

27

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

ba

bil

ity o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

Time from randomisation (months)

14121086420 16 18 20 22 24 26 28

13

4

23

8

43

10

58

15

66

17

91

37

103

49

12

4

6

1

2

1

2

1

1

1

0

0

0

0

12

4

20

7

46

11

75

20

102

45

6

1

6

1

2

1

1

1

0

0

0

0Olaparib

Chemotherapy

Number of patient’s at risk


Chemotherapy (N=49)

22

1

37

7

69

18

73

19

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

ba

bil

ity o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

Time from randomisation (months)

14121086420 16 18 20 22 24 26 28

10

0

17

0

26

1

36

6

41

8

86

26

102

48

9

0

5

0

2

0

1

0

1

0

1

0

0

0

9

0

16

0

27

2

54

9

99

43

5

0

5

0

1

0

1

0

1

0

1

0Olaparib

Chemotherapy

Number of patient’s at risk


Chemotherapy (N=48)

Olaparib TPC

n 102 48

Events (%) 81 (79.4) 40 (83.3)

Median(m) 5.6 2.9

HR= 0.4395% CI (0.29, 0.63)

Olaparib TPC

n 103 49

Events (%) 82 (79.6) 31 (63.3)

Median(m) 8.3 5.1

HR= 0.8295% CI (0.55, 1.26)

Sobrevida livre de progressão

25

Adaptado com permissão1

Revisão de BICR. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533

Olaparib TPC

População de Resposta Avaliável, n 167 66

ORR, n (%) 100 (59,9) 19 (28,8)

Resposta Completa, n (%) 15 (9,0) 1 (1,5)

Resposta Parcial, n (%) 85 (51,0) 18 (27,3)

Duração Média da Resposta, meses (95%CI) 6,4 (2,9-9,7) 7,1 (3,2-12,2)

Tempo Médio para Início da Resposta, dias 47 45

Olaparibe traz duas vezes mais TRO para as pacientes com câncer

de mama

Robson ME et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA

mutation and HER2-negative metastatic breast cancerAnn Oncol. 2019 Jan 23. doi: 10.1093/annonc/mdz012.

26

Lynparza™ QEI

Mortes, n (%) 130 (63) 62 (64)

SG Mediana (meses) 19.3 17.1

HR = 0.9095 % CI 0.66,1.23

P=0.513

Pro

ba

bil

ida

de

de

so

bre

vid

ag

lob

al

Tempo desde a randomização / (meses)

Lynparza™

QEI

Número de pacientes em risco

Sobrevida Global

27



Lynparza™ QEI

Mortes, n (%) 30 (50.8) 21 (75.0)SG Mediana(meses)

22.6 14.7

HR = 0.5195 % CI 0.29,0.90

P=0.02

Sem quimioterapia prévia para CMm (1L) Quimioterapia prévia para CMm (2/3 L)

Lynparza™ QEI


18.8 17.2

HR = 1.1395% CI 0.79,1.64

P=NS

Lynparza

™

QEI

Número de pacientes

em risco

Pro

ba

bil

ida

de

de

so

bre

vid

ag

lob

al

Tempo desde a randomização / (meses) Tempo desde a randomização / (meses)

Olaparibe reduziu 49% o risco de morte das pacientes com câncer

de mama metastático que não fizeram Qt prévia

28



Lynparza™ QEI


21.8 21.3

HR = 0.8695 % CI 0.55,1.36

P= NS

Lynparza™ QEI


17.4 14.9

HR = 0.9395% CI 0.62,1.43

P= NS

Tempo desde a randomização / (meses) Tempo desde a randomização / (meses)

Pro

ba

bil

ida

de

de

so

bre

vid

ag

lob

al

Número de pacientes

em riscoLynparza

™

QEI

Sobrevida Global

CMTriplo NegativoRE e/ou RPg positivos

Qualidade de vida

29

A deterioração é definida como um decréscimo de 10 pontos ou mais da linha de base

Lynparza™ QEI

n 201 93

Eventos (%) 49 (24%) 25 (27%)

Mediana

(meses)

NC 15,2

HR = 0,44

95 % CI (0,25, 0,77)

p=0,0043

Valor p de 2 lados

Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016

1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533.; 2. Robson et al. J Clin Oncol 35, 2017 (apresentação associada com abstr LBA4)

2

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Pro

ba

bili

dad

e d

e n

ão

se

de

teri

ora

r

Tempo a partir da aleatorização (meses)

14 16 18 20 22 24 26 2812108640

Lynparza™ 300 mg bd (N=201)

QEI (N=93)

15 17 19 21 23 25 27131197531

164

54

20

4

15

1

7

0

4

0

2

0

1

0

1

0

0

0

40

7

56

8

77

13

93

19

134

30

19

4

10

1

6

0

3

0

1

0

1

0

1

0

27

4

51

8

68

8

81

15

105

21

142

38

188

77

201

93

Lynparza™

TPC

Número de pacientes em risco

30

Valor p de 2 lados

Corte de Dados PFS (BICR & inv), TFST, PFS2, TSST: 9 de dezembro de 2016’ Corte de Dados OS: 25 de setembro de 2017

TPC=tratamento da escolha do médico, BICR=revisão centralizada independente cega, PFS=sobrevivência livre de progressão, TFST=tempo até a primeira terapia subsequente (ou morte), PFS2=tempo a partir do

início da randomização à segunda progressão (ou morte), TSST=tempo para segunda terapia subseqüente (ou morte), OS=sobrevivência geral

1. Robson et al. Poster 290P apresentado em ESMO 2017; 2. Robson et al. N Engl J Med. 2017, 377:523-533; 3. Robson et al. AACR, 2018

19,3 months

14,3 months

13,2 months

9,4 months

7,8 months

7,0 months

17,1 months

10,5 months

9,3 months

4,2 months

3,8 months

4,2 months

0 5 10 15 20 25 30 35

OS

TSST

PFS2

TFST

PFS inv

PFS BICR

Mês

Diferença de 2,8 meses em mediana

HR: 0,58 (95% CI 0,43–0,80), p=0,0009

HR: 0,57 (95% CI 0,40-0,83), p=0,003Diferença de 3,9 meses em mediana

HR: 0,90 (95% CI 0,66-1,23), p=0,513Diferença de 2,2 meses em mediana

HR: 0,34 (95% CI 0,24-0,47), p<0,0001


HR: 0,53 (95% CI 0,38-0,74), p=0,0002



HR: 0,50 (95% CI 0,36–0,68), p<0,0001

TPC

Lynparza™

Tempo para primeira terapia subsequente

Tempo para segunda terapia subsequente

Outros desfechos

31

Adaptado com permissão1

IVRS, BICR. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016.1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533

Todos os pacientes

Quimioterapia prévia para câncer de mama metastático

Sim

Não

Status do receptor

RE e/ou RPg positivo

RE e RPg negativo

Platina prévia para câncer de mama

Sim

Não

Doença mensurável versus não mensurável

Mensurável

Não mensurável

Doença progressiva no momento da randomização

Sim

Não

Tipo de mutação BRCA

gBRCA1m

gBRCA2m

Idade (anos)

<65

≥65

Região

Ásia

Europa

América do Norte e do Sul

Raça

Branco

Outra

0,58 (0,43 a 0,80)

0,65 (0,47 a 0,91)

0,56 (0,34 a 0,98)

0,82 (0,55 a 1,26)

0,43 (0,29 a 0,63)

0,67 (0,41 a 1,14)

0,60 (0,43 a 0,84)

0,58 (0,43 a 0,80)

0,57 (0,30 a 1,12)

0,60 (0,43 a 0,83)

0,72 (0,41 a 1,30)

0,54 (0,37 a 0,79)

0,68 (0,45 a 1,07)

0,65 (0,49 a 0,88)

Não calculado

0,57 (0,34 a 0,97)

0,71 (0,48 a 1,08)

0,39 (0,22 a 0,73)

0,67 (0,48 a 0,95)

0,51 (0,32 a 0,85)

163 (79,5) : 71 (73,2)

119 (81,5) : 51 (73,9)

44 (74,6) : 20 (71,4)

82 (79,6) : 31 (63,3)

81 (79,4) : 40 (83,3)

50 (83,3) : 21 (80,8)

113 (77,9) : 50 (70,4)

139 (84,2) : 56 (77,8)

24 (60,0) : 15 (60,0)

127 (79,9) : 53 (72,6)

36 (78,3) : 18 (75,0)

94 (82,5) : 41 (82,0)

64 (76,2) : 30 (66,7)

154 (79,4) : 67 (72,0)

9 (81,8) : 4 (100,0)

46 (78,0) : 21 (75,0)

77 (79,4) : 34 (75,6)

40 (81,6) : 16 (66,7)

109 (81,3) : 47 (74,6)

54 (76,1) : 24 (70,6)

Relação de risco (95% CI) Olaparib : TPC, n (%)

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4

Olaparib melhor TPC melhor

NC

Eventos Adversos

32

*Termo combinado. AE=evento adversoEventos adversos ocorrendo em ≥10% dos pacientes em ambos os braços, com diferença de ≥5% na frequência entre os braços. Interrupção de Dados: 25 de setembro de 2017. 1. Robson et al. AACR, 2018

AE

Olaparib(N=205)

n (%)

QEI(N=91)

n (%)

Náusea 119 (58,0) 32 (35,2)

Anemia 82 (40,0) 24 (26,4)

Vômito 66 (32,2) 14 (15,4)

fadiga 61 (29,8) 22 (24,2)

Neutropenia* 56 (27,3) 45 (49,5)

Tosse 35 (17,1) 6 ( 6,6)

Diminuição do apetite 35 (17,1) 11 (12,1)

Dor nas costas 30 (14,6) 8 ( 8,8)

Aumento da alanina aminotransferase 24 (11,7) 16 (17,6)

Aumento do aspartato aminotransferase 20 ( 9,8) 15 (16,5)

Alopecia 7 (3,4) 12 (13,2)

Síndrome mão-pé 1 (0,5) 19 (20,9)

Duração e tempo médio para início da náuseas e vômitos

1. Ledermann J, et al. Poster presented at: 2017 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago, IL. 2. Matulonis U, et al. Poster presented at: 2015 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2015; Chicago, IL. 3. Domchek SM, et al. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.

SOLO-2 Study 19 OlympiAD

Náuseas – 3 dias 5 dias

Vômitos – 49 dias 19 dias

Vô

mit

os

Náu

seas

1,8

1 2 30Meses

1,72

SOLO-2*Study 19†

OlympiAD*

2,1

2,2

1,13

1,5

Duração mediana de náuseas e vômitosem pacientes tratados com olaparibe

Tempo médio para início dos sintomas

Esta informação ainda não foi liberada para o teste SOLO-1. * Duração mediana do primeiro evento, meses. † duração mediana, meses. Inclui ARs intermitentes. ‡ Os antagonistas da serotonina podem incluir dolasetrona, granisetrona ou ondansetrona.

Manejo das náuseas

• Sem dados sobre uso de esquema profilático anti-emetogênico de rotina

• Orientar refeição leve e uso de antiemético 60minutos antes da administração de olaparibe pode reduzir os sintomas

• Uso de procinéticos e inibidores 5-HT3 podem reduzir ossintomas

Lancet Oncology 2019; 20, 15-28..

Duração e tempo médio para início da anemia

Duração mediana da anemia em pacientes tratados com olaparibe

Esta informação ainda não foi liberada para o teste SOLO-1. * Duração mediana do primeiro evento, meses. † duração mediana, meses. Inclui ARs intermitentes.

SOLO-2 Study 19 OlympiAD

Anemia N/A 28 dias 44 diasAn

emia

1,37

2,4

SOLO-2* Study 19†

OlympiAD*

1 2 30Meses

2,79

Tempo médio para início dos sintomas

1. Ledermann J, et al. Poster presented at: 2017 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago, IL. 2. Matulonis U, et al. Poster presented at: 2015 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2015; Chicago, IL. 3. Domchek SM, et al. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.

Manejo de toxicidade hematológica

Grau 1 Grau 2 Grau 3 ou 4

Anemia Monitorar e continuar olaparibe.

Suspender olaparibe por no máximo 28 dias e monitorar HMG semanal até Hb ≥ 9g/dL. Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se Hb não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias

Considerar transfusão.Suspender por no máximo 28 dias.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Se Hb não retornar a níveis aceitáveis, descontinuar.

NeutropeniaMonitorar e continuar olaparibe.

Suspender olaparibe por no máximo 28d e monitorar HMG semanal até neutrófilos > 1.500 células/mcL.Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se neutrófilos não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias .

Suspender por no máximo 28 dias.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Se neutrófilos não retornar a níveis aceitáveis, descontinuar.

Plaquetopenia

1ª ocorrência (plaquetas <100.000): monitorar HMG.Suspender olaparibe por no máximo 28 dias até plaquetas > 100.000 e retomar na mesma dose ou com redução. Se plaquetas < 75.000 reduzir dose.2ª ocorrência (plaquetas < 100.000).Retomar com dose reduzida quando retorno dos níveis de plaquetas até no máximo 28 dias.

Suspender olaparibe por no máximo 28 dias e monitorar HMG semanal até plaquetass > 100.000 células/mcL.Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se neutrófilos não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias .

Transfusão se plaquetas < 10.000/mcL ou sangramento.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Considerar interrupção da anticoagulação e antiplaquetários.

Lancet Oncol 20:15, 2019.

Manejo Geral de Toxicidades• G1:

– Monitorar– Tratamento sintomático se necessário

• G2:– Monitorar– Considerar redução de dose ou suspensão se toxicidade sem melhora com uso de

sintomáticos

• G3/4: – Suspender droga até que toxicidade retorne para grau ≤1– Retornar com redução de dose– Avaliar manter o tratamento se a toxicidade for náusea, vômito ou diarréia em uso de

tratamento sintomático– Considerar transfusão

Lancet Oncology 2019; 20, 15-28..

Modificação de dose

Modificação de dose

Redução inicialCp 150 mg + cp 100 mg

250 mg 2 vezes ao dia

Redução finalCp 100 mg + cp 100 mg

200 mg 2 vezes ao dia

- Interação do mastologista e do geneticista junto ao oncologista são

fundamentais para a correta avaliação da paciente com câncer de

mama atualmente.

- Olaparibe em câncer de mama quando comparado a QEI reduziu

o risco de progressão ou morte em 40% e teve aumento de 8 m

em SG, sem deterioração na qualidade de vida.

- As principais toxicidades apresentadas são anemia, náusea,

vômitos e fadiga e são manejáveis.

Conclusões

tratamento sistêmico do câncer de gabriela d… · mutação brasileira tp53 p.arg337his (r337h)...

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