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INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE – IATS
HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE (HCPA)
CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO:
TRASTUZUMABE ENTANSINA NO TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DE PACIENTES COM
CÂNCER DE MAMA AVANÇADO HER2-POSITIVO
Silvana Perini
Porto Alegre, março de 2015.
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INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE – IATS
HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE (HCPA)
CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO:
TRASTUZUMABE ENTANSINA NO TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DE PACIENTES COM
CÂNCER DE MAMA AVANÇADO HER2-POSITIVO
Silvana Perini
Porto Alegre, março de 2015.
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PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO
TRASTUZUMABE ENTANSINA NO TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DE PACIENTES COM
CÂNCER DE MAMA AVANÇADO HER2-POSITIVO
Autores:
Silvana Perini, Msc - Biomédica bolsista do Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde
(NATS).
Eliana Márcia Da Ros Wendland, MD, PhD - Professora adjunta do departamento de Saúde
Coletiva da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).
Potenciais conflitos de interesse:
As autoras declaram ausência de conflito de interesses.
4
RESUMO EXECUTIVO
Tecnologia: Trastuzumabe entansina
Indicação: Monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo
metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio
com trastuzumabe e um taxano.
Comparador: Terapia alvo-HER2 isolada ou combinada (trastuzumabe, lapatinibe ou
pertuzumabe) mais quimioterapia para o tratamento de segunda linha do câncer de mama
avançado HER2-positivo.
Contexto: Quando combinado com quimioterapia de primeira linha, o trastuzumabe mais
taxano (TRAST/TAX) aumenta o tempo para a progressão e sobrevida global entre pacientes
com doença metastática. No entanto, no caso de progressão durante ou após a terapia de
primeira linha com TRAST/TAX, não há consenso em relação a melhor alternativa de
tratamento (trastuzumabe, lapatinibe, pertuzumabe, isolados ou em combinação a
quimioterapia). Há evidências que manter o esquema de terapia alvo-HER2 é mais eficaz que
somente quimioterapia.
Recentemente, a associação de trastuzumabe entansina (T-DM1) foi proposta como
uma nova forma de tratamento de segunda linha, mais específica e com maior ligação às
células tumorais.
Pergunta: Em mulheres com câncer de mama avançado HER2-positivo previamente
tratadas com TRAST/TAX, o monoterapia com T-DM1 em segunda linha é mais eficaz e seguro
que o tratamento com outras terapias alvo-HER2 isoladas ou combinadas, associadas a
esquema quimioterápico?
Busca e análise de Evidências Científicas: Para avaliação de eficácia e segurança, foram
selecionados somente ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises que
avaliaram a eficácia e a segurança do T-DM1 quando comparado às demais alternativas de
tratamento alvo-HER2. Foram excluídos os estudos que não avaliaram desfechos clínicos ou
com tempo de seguimento inferior a um ano.
5
As buscas bibliográficas nas bases de dados de literatura científica Medline (via
Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), The Cochrane Library (via Bireme),
Embase, LILACS e Scielo, foram realizadas priorizando-se por estudos de metanálise, revisões
sistemáticas e ensaios clínicos randomizados. Foram selecionados somente os estudos
publicados em inglês ou espanhol, sem restrição de data de publicação.
Resumo dos resultados dos estudos selecionados:
EMILIA, um ensaio clínico de fase III, investigou a indicação de T-DM1 vs lapatinibe +
capecitabina em 991 pacientes. O tempo de sobrevida livre de progressão no grupo tratado
com T-DM1 foi prorrogado por 3,2 meses, em comparação com os pacientes tratados com
lapatinibe + capecitabina (HR = 0,65; 95% CI 0,55-0,77), regime comumente usado em
pacientes com a progressão da doença em tratamento com trastuzumabe. Este resultado foi
consistente entre os subgrupos clinicamente relevantes, com exceção dos pacientes com idade
≥75 anos. Para toda a população do estudo, a diferença na sobrevida global foi 5,8 meses (HR =
0,68; IC 95% 0,55-0,85; p <0,001). Também outros desfechos como taxa de resposta objetiva,
duração da resposta e tempo para a progressão dos sintomas favoreceram o T-DM1.
Recomendações:
( ) Recomendação forte a favor da tecnologia
(X) Recomendação fraca a favor da tecnologia*
( ) Recomendação fraca contra a tecnologia
(X) Recomendação forte contra tecnologia**
* Como tratamento de segunda linha para pacientes com câncer de mama metastático com
superexpressão do gene HER-2 com idade menor que 75 anos;
** Como tratamento de segunda linha para pacientes com câncer de mama metastático com
superexpressão do gene HER-2 com idade maior ou igual a 75 anos, uma vez que não foi
observada evidência de benefício nesta faixa etária.
6
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária
DM1: derivado de maitansina
EGFR: fator1 de crescimento epidérmico
ER: estrogênio
HER2: fator de crescimento epidérmico humano 2
INCA: Instituto Nacional do Câncer
PTC: Parecer técnico científico
SUS: Sistema Único de Saúde
TRAST/TAX: trastuzumabe mais taxano
T-DM1: trastuzumabe entansina ou ado-trastuzumabe entansina
PGR: progesterona
7
SUMÁRIO
CONTEXTUALIZAÇÃO DO PROBLEMA ............................................................................................ 8
PERGUNTA ..................................................................................................................................... 9
INTRODUÇÃO .............................................................................................................................. 10
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS .................................................................................................... 11
A DOENÇA ................................................................................................................................... 12
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA AVALIADA ..................................................................................... 16
MÉTODOS .................................................................................................................................... 20
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA ................................................................................ 24
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS .............................................................................. 25
RECOMENDAÇÕES FINAIS ........................................................................................................... 26
LIMITAÇÕES ................................................................................................................................. 26
REFERÊNCIAS ............................................................................................................................... 27
CONTEXTUALIZAÇÃO DO PROBLEMA
O presente Parecer Técnico Científico foi elaborado como produto final do trabalho de
conclusão do Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS), oferecido
pelo Instituto de Tecnologias em Saúde (IATS) em parceria à Universidade Federal do Rio
Grande do Sul (UFRGS), e teve o objetivo de avaliar as evidências científicas acerca da eficácia e
segurança do T-DM1 no tratamento de segunda linha de pacientes com câncer de mama
avançado HER2-positivo. A escolha do tema para o presente parecer foi devido afinidade com o
assunto oncologia, tendo a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde
e dos demais gestores do SUS.
No processo de elaboração, buscou-se atender às Diretrizes Metodológicas propostas
pelo Ministério da Saúde para a elaboração de pareceres técnico-científicos, e a tecnologia
avaliada atende às necessidades de embasamento científico para incorporação de novos
medicamentos oncológicos no Sistema Único de Saúde (SUS).
9
PERGUNTA
O objetivo deste PTC é analisar as evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e
segurança do trastuzumabe entansina no tratamento de pacientes mulheres com câncer de
mama avançado HER2-positivo previamente tratadas com TRAST/TAX. Para a sua elaboração,
estabeleceu-se a seguinte pergunta cuja estruturação encontra-se no Quadro 1:
Pergunta: Em mulheres com câncer de mama avançado HER2-positivo previamente tratadas
com TRAST/TAX, o tratamento com T-DM1 em segunda linha é mais eficaz e seguro que o
tratamento com outras terapias alvo-HER2 isoladas ou combinadas, associadas a esquema
quimioterápico?
Quadro 1: Estrutura para elaboração da pergunta do PTC
População: Mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo
tratadas previamente com trastuzumabe associado a um
taxano.
Intervenção: Trastuzumabe entansina
Controle: Terapia alvo-HER2 isolada ou combinada (trastuzumabe,
lapatinibe ou pertuzumabe) mais quimioterapia para o
tratamento de segunda linha do câncer de mama avançado
HER2-positivo.
Outcomes/ Desfechos: Sobrevida, sobrevida global, sobrevida livre de progressão,
taxa de resposta e segurança.
10
INTRODUÇÃO
O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres em todo o
mundo, tanto em países em desenvolvimento quanto em países desenvolvidos, e é a principal
causa de mortalidade por câncer entre as mulheres. Cerca de 1,67 milhões de novos casos
desta neoplasia foram observados no mundo no ano de 2012, o que representa 25% de todos
os tipos de câncer diagnosticados em mulheres.1
A estimativa para o ano de 2014 no Brasil, era que 57.120 novos casos de câncer de
mama fossem diagnosticados, com um risco estimado de 56,09 casos a cada 100 mil
mulheres.1 Dos casos diagnosticados, o câncer de mama metastático, incurável na maioria dos
casos,2 atinge cerca de 20% das mulheres3 e, entre as mulheres diagnosticadas com câncer de
mama metastático, 15% dos pacientes com câncer de mama têm tumores que super
expressam a proteína fator de crescimento epidérmico humano (HER2),4 tipo mais agressivo da
doença e que provavelmente progredirá mais rapidamente do que o câncer que não é positivo
para a proteína HER2.5
Ao longo da última década, novas terapias sistêmicas tornaram-se disponíveis para o
tratamento do câncer da mama avançado. Em particular, o tratamento com anticorpos
monoclonais contra o receptor do HER2 evoluiu, devido o desenvolvimento de terapias alvo-
HER2, que mostraram eficácia na melhora da sobrevida de pacientes com câncer da mama
HER2-positivo localmente avançado ou metastático. Neste contexto, o trastuzumabe foi
associado com uma melhora significativa tanto na sobrevida livre de doença quanto na
sobrevida global em mulheres com câncer de mama HER-2 positivo, administrado em
combinação ou em sequência à quimioterapia adjuvante.6 O que foi confirmado em metanálise
de ensaios clínicos randomizados elaborada pelo grupo Cochrane,7 embasando o uso da
terapia alvo-HER2, especificamente o trastuzumabe associado a um taxano, no tratamento de
primeira linha de câncer de mama metastático.4
Numa análise por intenção de tratar feita no ensaio clínico randomizado HERA,8 a taxa
de sobrevida livre de doença mostrou um benefício significativo a favor dos pacientes tratados
por um ano com trastuzumabe (78,6% dos pacientes com 4 anos de sobrevida livre de doença)
em comparação com o grupo de observação (72,2% dos pacientes com 4 anos de sobrevida
livre de doença); HR = 0,76; IC 95% 0,66-0,87; p <0 · 0001).
11
Embora o trastuzumabe, em combinação com quimioterapia, seja considerado o
tratamento de primeira linha padrão para os cuidados de pacientes com câncer de mama
inicial HER2-positivo, aproximadamente 15% dos pacientes terão a progressão da doença após
a terapia com trastuzumabe adjuvante.9 Nestes casos de fracasso do tratamento de primeira
linha alvo-HER2 e progressão durante ou após a terapia com TRAST/TAX, as evidências
recomendam uma segunda linha de tratamento, também baseada em terapia HER2-alvo,
combinada à quimioterapia, ou em combinação de duas terapias alvo-HER2.4
Como tratamento de segunda linha baseada em terapia alvo-HER2 são oferecidas
alternativas de anticorpos monoclonais como trastuzumabe, lapatinibe, e pertuzumabe,
isolados ou em combinação a quimioterapia. Neste cenário, o anticorpo-fármaco trastuzumabe
entansina (T-DM1 ou ado-trastuzumabe entansina) tem se mostrado efetivo sobre os demais
em relação ao tempo livre de progressão, sobrevida global e menor toxicidade.
O T-DM1 é um conjugado de anticorpo-droga que incorpora propriedades antitumorais
contra o receptor 2 do HER2, composto de trastuzumabe, um ligante tioéter estável, e potente
agente citotóxico DM1 (derivado de maitansina). 10 Ou seja, o T-DM1 é um conjugado fármaco-
anticorpo que otimiza a entrega de quimioterapia com um anticorpo monoclonal anti-HER2,
diminuindo os efeitos colaterais sistêmicos.
O T-DM1 foi recentemente aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) no Brasil com o nome comercial de Kadcyla®,10 e está disponível no mercado
brasileiro desde abril de 2014. Atualmente o Ministério da Saúde não disponibiliza o
medicamento T-DM1 para uso no Sistema Único de Saúde – SUS, ao contrário do trastuzumabe
(Herceptin®),11 que é financiado pelo sistema público.
Portanto, visto que se trata de uma droga de alto custo, não disponibilizada pelo SUS, e
que poderá vir a gerar inúmeros processos de concessão judicial de medicamentos,
objetivamos fazer um Parecer Técnico sobre o Kadcyla®, a fim de comprovar a evidência clínica
consolidada, eficácia, e segurança da nova droga.
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), estima-se que no Brasil, para o ano de
2014, o que é válido também para o ano de 2015, a ocorrência de aproximadamente 576 mil
casos novos de câncer, reforça a magnitude do problema no país. São esperados 57.120 novos
casos de câncer de mama, com um risco estimado de 56,09 casos a cada 100 mil mulheres.1
12
Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico, se
diagnosticado e tratado oportunamente, o câncer de mama é a maior causa de morte por
câncer nas mulheres em todo o mundo, com cerca de 520 mil mortes estimadas para o ano de
2012. É a segunda causa de morte por câncer nos países desenvolvidos, atrás somente do
câncer de pulmão, e a maior causa de morte por câncer nos países em desenvolvimento. No
Brasil, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas, muito provavelmente
porque a doença ainda é diagnosticada em estágios avançados, e a sobrevida é de
aproximadamente 80%.1
A DOENÇA
Embora o câncer de mama seja considerado a maior causa de morte por câncer nas
mulheres em todo o mundo, nos últimos 40 anos, a sobrevida vem aumentando nos países
desenvolvidos e, atualmente, é de 85% em cinco anos, enquanto, nos países em
desenvolvimento, permanece com valores entre 50% e 60%.1
Assim como outras neoplasias malignas, o câncer de mama resulta de uma proliferação
incontrolável de células anormais, que surgem em função de alterações genéticas, sejam elas
hereditárias ou adquiridas por exposição a fatores ambientais ou fisiológicos, 12 como
envelhecimento, fatores relacionados à vida reprodutiva da mulher, história familiar de câncer
de mama, consumo de álcool, excesso de peso, sedentarismo, exposição à radiação ionizante.
Tais alterações genéticas podem provocar mudanças no crescimento celular ou a morte celular
programada, levando ao surgimento do tumor.7
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), a idade do paciente no momento do
diagnóstico continua sendo um dos mais importantes fatores de risco, conferindo pior
prognóstico e sobrevida inferior até os 40 anos em comparação com aquelas com idade mais
avançada. As taxas de incidência do câncer de mama aumentam rapidamente até os 50 anos.
Após essa idade, o aumento ocorre de forma mais lenta, o que reforça a participação dos
hormônios femininos na etiologia da doença. Cerca de quatro em cada cinco casos ocorrem
após os 50 anos.1
Geralmente o câncer da mama cresce lentamente, porém, eventualmente apresenta
crescimento rápido e maior possibilidade de disseminação. Ao ultrapassar a membrana basal
da unidade ductotubular terminal, invadir o estroma e produzir metástases,7 o câncer de
mama pode passar a assumir a forma mais agressiva da doença, na qual os tumores passam a
13
super expressar receptores do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2, resultando em
uma proteína HER2 constitutivamente ativada. Como consequência desta superexpressão, há
proteínas transmembranas extras funcionando como receptores do fator de crescimento, que
induzirão a dimerização e a determinação para divisão e multiplicação celular acelerada.7
A literatura relata que pacientes com câncer de mama com amplificação ou
superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a
pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2. A saber, o câncer de
mama metastático atinge 20% das mulheres diagnosticadas com câncer de mama, e a
superexpressão de HER-2 é observada em aproximadamente 15% dos casos de câncer de
mama,13 o que é, geralmente, associado a tumores mais agressivos, maior risco de recorrência
à distância num menor tempo de recaída, menor sobrevida global livre de doença e maior
resistência terapêutica em comparação aos tumores HER2-negativos.14
Os agentes terapêuticos de escolha para o tratamento de primeira linha do câncer de
mama metastático HER2-positivo são o trastuzumabe, e ou o pertuzumabe,4 isolados ou em
combinação, associados à quimioterapia com taxanos, e o T-DM1 é indicado para tratamento
de segunda linha. No cenário de terceira linha, os clínicos devem oferecer outras combinações
de terapia alvo-HER2 ou T-DM1 (se não for previamente administrada), que pode ser o
pertuzumabe, caso o paciente ainda não tenha recebido anteriormente.4
Até o momento, as diretrizes seguidas para o tratamento de pacientes com câncer de
mama avançado HER2-positivo são anteriores ao desenvolvimento do T-DM1, e o projeto de
diretrizes atuais do Ministério da Saúde do Brasil e INCA encontra-se sob avaliação pública, a
seguir as recomendações segundo a diretriz de prática clinica da Sociedade Americana de
Oncologia Clinica: 4
O clínico deve recomendar combinações baseadas na terapia alvo-HER2 para o
tratamento de primeira linha, com exceção de pacientes positivos aos receptores de
estrogênio (ER) ou de progesterona (PGR) e doença HER2-positivo, para os quais os
médicos podem usar a terapia endócrina sozinha;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a terapia de primeira linha alvo-HER2, os clínicos devem recomendar
segunda linha de tratamento baseado em terapia alvo-HER2;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a segunda linha ou após tratamento alvo-HER2, os clínicos devem
14
recomendar terceira linha de tratamento ou tratamento superior baseado em terapia
alvo-HER2;
Os médicos devem recomendar a combinação de trastuzumabe, pertuzumabe, e um
taxano para o tratamento de primeira linha, a menos que o paciente tenha alguma
contraindicação para taxanos;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a terapia de primeira linha alvo-HER2, os clínicos devem recomendar
T-DM1 como tratamento de segunda linha;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a segunda linha ou após terapia alvo-HER2, mas ela não tenha
recebido T-DM1, os clínicos devem oferecer T-DM1;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a segunda linha ou após tratamento alvo-HER2, mas ela não tenha
recebido pertuzumabe, os médicos podem oferecer pertuzumabe;
Se o câncer de mama avançado HER2-positivo de uma paciente tenha progredido
durante ou após a segunda linha ou após tratamento alvo-HER2, e ela já tenha
recebido pertuzumabe e T-DM1, os clínicos devem recomendar tratamento de terceira
linha ou superior baseado em terapia alvo-HER2. As opções incluem lapatinibe e
capecitabina, bem como outras combinações de quimioterapia, e trastuzumabe,
lapatinibe e trastuzumabe, ou terapia hormonal (em pacientes com ER-positivo e / ou
doença PGR-positivo). Não há evidência suficiente para recomendar um regime em
detrimento de outro;
Se um paciente está recebendo terapia alvo-HER2 e combinações de quimioterápicas,
a quimioterapia deve continuar durante cerca de 4 a 6 meses (ou mais) e / ou ao
tempo de resposta máxima, dependendo da toxicidade e na ausência de progressão.
Quando a quimioterapia é interrompida, os clínicos devem continuar a terapia alvo-
HER2 sem qualquer alteração no regime até a progressão ou toxicidades não
aceitáveis;
Se um paciente terminar o tratamento adjuvante com trastuzumabe ≤ 12 meses antes
de reincidência, os clínicos devem seguir a recomendação de tratamento segunda-
linha à base de terapia alvo-HER2;
Se um paciente terminar o tratamento adjuvante com trastuzumabe > 12 meses antes
de reincidência, os clínicos devem seguir as recomendações de tratamento de
primeira-linha à base de terapia alvo-HER2;
15
Se o câncer de uma paciente é receptor hormonal positivo e HER2 positivo, os médicos
podem recomendar qualquer um:
o Terapia alvo-HER2 mais quimioterapia;
o Terapia endócrina mais trastuzumabe ou lapatinibe (em casos especiais);
o Terapia endócrina sozinha (em casos especiais).
Se um paciente começou com uma combinação de terapia e quimioterapia alvo-HER2-
positivo, os médicos poderão adicionar terapia endócrina à terapia alvo-HER2 ao
término da quimioterapia e / ou quando o câncer progredir;
Em circunstâncias especiais, como a baixa carga da doença, presença de morbidades
(contradições a terapia alvo-HER2, tais como insuficiência cardíaca congestiva), e / ou a
presença de um intervalo livre de doença por muito tempo, os médicos podem
oferecer terapia endócrina de primeira linha somente;
Embora os médicos possam discutir o uso de terapia endócrina, com ou sem terapia
direcionada-HER2, a maioria dos pacientes ainda receberá quimioterapia mais terapia
direcionada-HER2.
Terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama HER2 -positivo
avançado:
Trastuzumabe
Registrado na Agência Regulatória de Medicamentos da Europa desde 28 de agosto de
200015 (Herceptin®) e nos Estados Unidos desde 1998 (Herceptin®), o trastuzumabe está
registrado na ANVISA com o nome comercial Herceptin®,11 nas apresentações farmacêuticas de
440mg de pó liofilizado de trastuzumabe.
O Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga
seletivamente ao HER2, melhorando significativamente a sobrevida de pacientes com câncer
de mama HER2-positivo em situações metastáticas e como terapia adjuvante.16
Combinações baseadas na terapia alvo-HER2, especificamente o trastuzumabe, é
recomendado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama
avançado HER2-positivo. Não está indicado para aqueles com insuficiência cardíaca congestiva
clínica ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo significativamente comprometido, que
devem ser avaliados caso-a-caso.4
16
De acordo com a ANVISA, o Herceptin® tem as seguintes indicações:11
Para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam
tumores com superexpressão do HER2:
Em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais
tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda
não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas;
Para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo;
Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando
aplicável);
Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação
com paclitaxel ou docetaxel;
Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com
Herceptin® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou
tumores > 2 cm de diâmetro.
Embora o trastuzumabe associado a quimioterapia seja atualmente considerado como
terapia padrão de primeira linha de cuidados para câncer de mama HER2-positivo, existem
algumas deficiências; entre elas, a associação do trastuzumabe com certos eventos adversos
(por exemplo, cardiotoxicidade) e o desenvolvimento de resistência.2
Terapias de segunda linha para pacientes com câncer de mama HER2 -positivo
avançado:
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA AVALIADA
Trastuzumabe entansina (T-DM1)
Trastuzumabe entansina (T-DM1) está registrado na Agência Nacional de Vigilância
Sanitária com o nome comercial Kadcyla®, nas apresentações farmacêuticas de 100 mg de pó
17
para concentrado para solução para perfusão, que, após reconstituição permite obter 5 ml de
trastuzumabe entansina 20 mg/ml.
De acordo com a ANVISA, o Kadcyla® é indicado em monoterapia para tratamento de
pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não
ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.10
A atividade não clínica do T-DM1 foi avaliada inicialmente em modelos experimentais
que eram refratários ao trastuzumabe ou lapatinibe,17, 18, 19 uma vez que já era consenso
trastuzumabe e lapatinibe para o tratamento de câncer de mama metastático HER2-postitivo.
O mecanismo de ação do T-DM1 se dá com a ligação do trastuzumabe ao receptor
HER2, que se sugere que bloqueia a dimerização HER2 com os demais receptores da família
(HER1, HER2, HER3, HER4) e é ativa por anticorpos-mediadores de citotoxicidade, mecanismo
que junto a outros, conduz à diminuição da sobrevivência e proliferação celular. O agente
citotóxico antitubulina DM1 permanece ligado ao trastuzumabe no exterior da célula até que
todo o conjugado fármaco-anticorpo seja transportado para o citoplasma por endocitose.
Postula-se que o T-DM1, em seguida, sofra uma degradação proteolítica intralisossomal,
resultando na libertação de Lys-MCC-DM1 e consequente morte celular associada a
antitubulina.17
Clinicamente, T-DM1 foi inicialmente avaliado como um único agente em um ensaio
fase I de escalonamento de dose em pacientes com câncer de mama metastático HER2-
positivo que anteriormente recebiam um regime de quimioterapia contendo trastuzumabe. T-
DM1 foi dada em várias doses em uma semana ou num cronograma a cada três semanas.20 A
dose máxima tolerada foi de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas, com base na toxicidade limitante da
dose da trombocitopenia de grau 4 em 4,8 mg / kg a cada 3 semanas.
Em 2012, o Grupo de Estudo EMILIA randomizou 991 pacientes com câncer de mama
avançado HER2-positivo, que tinham sido previamente tratadas com trastuzumabe e um
taxano, com T-DM1 versus lapatinibe mais capecitabina. No qual T-DM1 mostrou aumento
significativamente do tempo livre de progressão e a sobrevida global com menor toxicidade do
que lapatinibe mais capecitabina.21 Neste estudo, os eventos adversos de graus 3 ou 4 foram
maiores no grupo tratado com lapatinibe e capecitabina do que com T-DM1 (57% vs 41%). No
entanto, incidência de trombocitopenia e aumento dos níveis de soro aminotransferase foram
maiores com T-DM1, enquanto a incidência de diarreia, náuseas, vômitos e eritodistesia
palmar-plantar foram maiores com lapatinibe e capecitabina.21
18
ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS
Trastuzumabe
O trastuzumabe, já descrito acima, também é indicado como terapia de segunda linha
para o tratamento de mulheres com câncer de mama avançado HER2-positivo tratadas
previamente com algum esquema de terapia alvo-HER2, e que progrediram durante ou após o
tratamento de primeira linha.
Lapatinibe
Lapatinibe é uma pequena molécula oralmente ativa que inibe a tirosina-quinase do
HER2 e o fator1 de crescimento epidérmico (EGFR), ativada em combinação com capecitabina
em mulheres com câncer de mama metastático positivo para HER2 que progrediram após
terapia baseada em trastuzumabe. 22
Lapatinibe está registrado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária com o nome
comercial Tykerb, na apresentação farmacêutica de 250 mg de ditosilato de lapatinibe.23
De acordo com a ANVISA, Tykerb® em combinação com capecitabina é indicado para o
tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, cujos tumores
superexpressam HER2/neu (ErB2) e que tenham progredido com tratamento anterior, inclusive
com trastuzumabe, em tumores com metástase.23
Em estudos pré-clínicos, lapatinibe não apresentou resistência cruzada com
trastuzumabe.24, 25 A atividade clínica do lapatinibe em associação com capecitabina foi
demonstrada em mulheres com câncer de mama HER2-positivo que evoluíram enquanto
recebiam trastuzumabe.16
19
Pertuzumabe
Pertuzumabe, é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga a um epítopo HER2
diferente do domínio extracelular HER2 no qual se liga o trastuzumabe, impedindo a ligação
necessária para a dimerização do HER2 e sinalização. 26
Pertuzumabe está registrado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária com o nome
comercial Perjeta, na apresentação farmacêutica de 420 mg de pertuzumabe.27
Para a ANVISA, o pertuzumabe está indicado, em combinação com trastuzumabe e
docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente
recorrente não ressecável, que não tenham recebido tratamento prévio com medicamentos
anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.27
A avaliação clínica de pertuzumabe e trastuzumabe foi realizada no estudo Cleopatra,
no qual foram avaliadas segurança e eficácia do pertuzumabe mais trastuzumabe acrescido de
docetaxel (grupo intervenção), em comparação com placebo mais trastuzumabe acrescido de
docetaxel (grupo controle), como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de
mama metastático HER2-positivo. O estudo mostrou que no grupo intervenção, a sobrevida
livre de progressão foi significativamente prolongada (razão de risco (HR) para progressão ou
morte, 0,62; intervalo de confiança (IC) de 95%, 0,51-0,75; p <0,001), sem aumento de efeitos
tóxicos cardíacos. 28
20
MÉTODOS
Pergunta de pesquisa
Em mulheres com câncer de mama avançado HER2-positivo previamente tratadas com
TRAST/TAX, o tratamento com T-DM1 em segunda linha é mais eficaz e seguro que o
tratamento com outras terapias alvo-HER2 isoladas ou combinadas, associadas a esquema
quimioterápico?
Bases de dados e estratégia de busca
Foi realizada uma ampla busca nas bases Medline (via Pubmed), Centre for Reviews
and Dissemination (CRD), The Cochrane Library (via Bireme), Embase, LILACS e Scielo
objetivando-se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos
randomizados, considerados as evidências científicas de melhor qualidade. Os termos
selecionados para construção da estratégia de busca foram representativos dos componentes
“população”, “intervenção” e “comparador” da pergunta estruturada (conforme Quadro 1). Foi
utilizado termo de “vocabulário controlado” para caracterização da população de interesse, ou
seja, termo “MeSH” na base MEDLINE e Cochrane Library , e termos “DeCS” na base LILACS.
Além do vocabulário controlado, foram utilizadas de palavras de texto e sinônimos combinadas
entre si por meio do operador booleano “OR”, a fim de sensibilizar a busca.
Critérios de seleção e exclusão de artigos
Para avaliação de eficácia e segurança, foram selecionados somente ensaios clínicos
randomizados, revisões sistemáticas e metanálises que avaliaram a eficácia e a segurança do T-
DM1 quando comparado à alternativa de tratamento considerada padrão. Foram excluídos os
estudos que não avaliem desfechos clínicos ou com tempo de seguimento inferior a um ano. A
estratégia de busca por evidências científicas utilizada nas bases de dados está apresentada na
Tabela 2.
21
Tabela 2: Pesquisa em Bases de Dados Eletrônicos
Base Termos Data Resul
tado
s
Referênci
as
Selecion
adas
Referências
Utilizadas
Medline29
(via
PubMed)
Busca 2
"ado-trastuzumab
emtansine"[Supplementary
Concept] AND "Breast
Neoplasms"[Mesh] AND
((Randomized Controlled
Trial[ptyp] OR Meta-
Analysis[ptyp] OR
systematic[sb]) AND
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR
Spanish[lang]))
10fev2015 11 1 Ensaio clínico
randomizado:
Verma S, et al.,
2013.21
Medline29
(via
PubMed)
Busca 2
"Antibodies,
Monoclonal"[Mesh] AND
"Breast Neoplasms"[Mesh]
AND ((Randomized Controlled
Trial[ptyp] OR Meta-
Analysis[ptyp] OR
systematic[sb]) AND
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR
Spanish[lang]))
10fev2015 337 0 0
CRD30
(Centre for
Reviews and
Disseminatio
(trastuzumab emtansine) OR
(T-DM1 ) IN DARE, NHSEED,
HTA
10fev2015 5 0 0
22
n)
The
Cochrane
Library31 (via
Bireme)
'TRASTUZUMAB ENTANSINE OR
T-DM1 in Title, Abstract,
Keywords in Trials'
10fev2015 11 0 0
Embase32
Busca 1
'trastuzumab emtansine'/exp
AND 'breast cancer'/exp AND
([cochrane review]/lim OR
[systematic review]/lim OR
[randomized controlled
trial]/lim OR [meta
analysis]/lim) AND
([english]/lim OR [spanish]/lim)
AND [humans]/lim AND
[embase]/lim
10fev2015 17 0 0
Embase –
busca 2
'monoclonal antibody'/de AND
'breast cancer'/de AND
([cochrane review]/lim OR
[systematic review]/lim OR
[randomized controlled
trial]/lim OR [meta
analysis]/lim) AND
([english]/lim OR
[spanish]/lim) AND
[embase]/lim
10fev2015 104 0 0
LILACS33 (via
Bireme)
(tw:(Trastuzumab emtansine ))
OR (tw:(T-DM1))
10fev2015 153 0 0
Scielo34 (Trastuzumab emtansine ) OR
(T-DM1)
10fev2015 516 0 0
23
Fluxograma da seleção dos estudos
Publicações identificadas através de
pesquisa de bases de dados
(n = 1154)
Sele
ção
In
clu
ído
s El
egi
bili
dad
e
Iden
tifi
caçã
o
Publicações adicionais identificadas
por meio de outras fontes
(n = 0)
Publicações após a remoção das duplicatas
(n = 1140)
Publicações selecionadas
(n = 1140)
Publicações excluídas, com
justificativas
(n = 1120)
Artigos com texto
completo para avaliar a
elegibilidade
(n = 20)
Artigos com texto
completo excluídos, com
justificativas
(n = 19)
Estudos incluídos
(n = 1)
24
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
A tabela 2 apresenta aspectos da avaliação crítica dos ensaios clínicos randomizados.
Tabela 2 : Parâmetros para avaliação da qualidade da evidência de ensaios clínicos controlados
para terapia.35
Parâmetros Verma S, et al., 2013.21
O estudo foi randomizado? Sim
A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Sim
Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram
randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?
Sim
Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a
fatores de prognóstico previamente conhecidos?
Sim
O estudo foi cego? Não
Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados
igualmente?
Sim
As perdas foram significativas? Não
O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do
tratamento?
Sim
Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse? Sim
Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes
clinicamente?
Sim
Todos os desfechos importantes foram considerados? Sim
25
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS
Devido ao fato de se ter achado somente um estudo compatível com os critérios de
elegibilidade, tabela de resultado dos resultados dos estudos selecionados foi revertida para o
formato de texto para o melhor entendimento:
Estudo: Verma S, et al., 2013.21 Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast
cancer.
Tipo de Estudo/ População:
Estudo aberto, randomizado, internacional;
Pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado irressecável, ou
metastático previamente tratados com trastuzumabe e um taxano;
Randomização de 991 pacientes, 1:1 para T-DM1 ou lapatinibe mais capecitabina;
Intervenção (n=495): 3,6 mg/kg de peso corporal de T-DM1 i.v. a cada 21 dias;
Controle (n=496): 1250 mg/d de lapatinibe oral+ 1000 mg/m² de capecitabina BSA a
cada 12 horas (dose diária máxima prevista de 2000 mg/ m) nos dias 1 a 14 de cada
ciclo de tratamento de 21 dias.
Desfechos Avaliados:
Sobrevida livre de progressão avaliada por revisão independente;
Sobrevida global;
Sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador;
Taxa de resposta objetiva;
Segurança.
Resultados:
A mediana da sobrevida livre de progressão, avaliada pela revisão independente foi de
9,6 meses, com T-DM1 vs 6,4 meses com lapatinibe e capecitabina (taxa de risco de
progressão ou morte por qualquer causa, 0,65; 95% intervalo de confiança [IC], 0,55-
0,77; P <0,001);
26
A mediana da sobrevida global foi de (30,9 meses vs 25,1 meses; taxa de risco para
morte por qualquer causa, 0,68; 95% CI, 0,55-0,85 ; P <0,001);
A taxa de resposta objetiva foi maior com T-DM1 (43,6%, vs 30,8% com lapatinibe e
capecitabina; P <0,001); resultados para todos os desfechos secundários adicionais
favorecidas T-DM1;
As taxas de eventos adversos grau 3 ou 4 foram maiores com lapatinibe e capecitabina
do que com T-DM1 (57% vs 41%);
A incidência de trombocitopenia e aumento dos níveis de aminotransferase no soro
foram maiores com T-DM1, enquanto a incidência de diarreia, náuseas, vômitos e
eritodistesia palmo-plantar foram maiores com lapatinibe e capecitabina.
RECOMENDAÇÕES FINAIS
A tecnologia (trastuzumabe entansina) avaliada tem aplicação no tratamento de
segunda linha de pacientes com câncer de mama avançado HER2-positivo. Com base na
avaliação da literatura, conclui-se que o esquema T-DM1 após primeira linha de terapia com
qualquer fármaco alvo-HER2 associado a taxano é efetivo, sendo possivelmente mais eficaz e
seguro. O principal benefício é o aumento de tempo de sobrevida livre de progressão.
O nível de evidência embasando a indicação é baixo devido às limitações dos estudos
localizados, que em sua maioria avaliaram a terapia para primeira linha e/ou sem os controles
adequados, originando assim, uma recomendação fraca a favor da tecnologia.
LIMITAÇÕES
Para o tratamento de 2ª linha do câncer de mama avançado HER2+, após 1ª linha de
tratamento com TRAS/TAX, encontramos somente um estudo que avaliou T-DM1 vs terapia
alvo-HER2 mais quimioterapia; e nenhum estudo comparando T-DM1 vs 2 terapias combinadas
alvo-HER2.
27
REFERÊNCIAS
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35 Adaptado de GUYATT, G.; RENNIE, D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências. Porto Alegre: Artmed, 2006.