trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa y la fructosa

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Trastornos hereditarios del metabolismode la galactosa y la fructosa

G. Touati, M. Brivet, H. Ogier de Baulny

La galactosa es uno de los componentes del disacárido lactosa, que es el carbohidrato más abundanteen la leche de los mamíferos. Existen tres enfermedades hereditarias del metabolismo de la galactosa. Eldéficit de galactocinasa provoca un cuadro de catarata aislada. La galactosemia es la enfermedad debidaal déficit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa; se revela a través de la aparición de manifestacioneshepáticas, renales u oculares y presenta una evolución favorable con una dieta exenta de galactosa; supronóstico a largo plazo depende de la afectación neurológica. El déficit de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa es excepcional y es responsable de formas benignas o graves de galactosemia. La fructosaes un azúcar muy abundante en la alimentación humana. Existen tres enfermedades hereditarias queafectan a su metabolismo. El déficit de fructocinasa es asintomático. La intolerabilidad a la fructosa,debida al déficit de fructosa aldolasa, ocasiona síntomas digestivos agudos, con o sin hipoglucemias,o manifestaciones hepáticas o renales que pueden comprometer el pronóstico vital si no se instaurarápidamente una dieta exenta de fructosa. El déficit de fructosa-1,6-difosfatasa es una anomalía de lagluconeogénesis que se manifiesta a través de hipoglucemias con hiperlactacidemia.© 2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Errores innatos del metabolismo; Metabolismo de los hidratos de carbono; Galactosemia;Metabolismo de la fructosa; Intolerabilidad hereditaria a la fructosa; Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa

Plan

■ Trastornos hereditarios del metabolismo de la galactosa 1Resena sobre la utilización fisiológica de galactosa 1Déficit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa 2Déficit de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa 4Déficit de galactocinasa 4Enfermedad de Fanconi-Bickel 4

■ Trastornos hereditarios del metabolismo de la fructosa 5Resena sobre la utilización fisiológica de fructosa 5Fructosuria esencial o deficiencia de fructocinasa 5Intolerabilidad hereditaria a la fructosa 5Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa 7

� Trastornos hereditariosdel metabolismo de la galactosa

Tres enfermedades que provocan el aumento de los niveles plas-máticos de galactosa se deben a déficits enzimáticos hereditariosde la vía del metabolismo de la galactosa [1–4]. La galactosemiase debe a un déficit de galactosa-1-fosfato- uridiltransferasa o, másraramente, de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa. El déficit degalactocinasa causa una enfermedad muy diferente.

Resena sobre la utilización fisiológicade galactosa

La fuente alimentaria de galactosa es la lactosa, disacárido(glucosa-galactosa) de la leche de los mamíferos, que la lactasaintestinal hidroliza rápidamente tras su ingestión. En los sereshumanos, la vía principal del metabolismo de la galactosa es suconversión hepática en glucosa, que implica cuatro etapas enzi-máticas principales (Fig. 1):• la galactocinasa transforma de forma irreversible la galactosa en

galactosa-1-fosfato;• la galactosa-1-fosfato- uridiltransferasa, en presencia de uridina-

difosfato-glucosa (UDP-glu), transforma la galactosa-1-P enUDP-galactosa;

• la uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa isomeriza la UDP-galactosa en UDP-glu;

• a continuación, la UDP-glu puede unirse al metabolismo de laglucosa en forma de glucosa-1-fosfato, gracias a la UDP glucosapirofosforilasa.La reversibilidad de las dos últimas reacciones hace posi-

ble la síntesis endógena de galactosa a partir de la glucosa.La existencia de vías metabólicas secundarias explica la pre-sencia de metabolitos anormales, sobre todo si existe déficitde la vía principal: la reducción de la galactosa en galacti-tol es esencialmente el resultado de la acción de la aldosareductasa, presente en muchos tejidos. La oxidación de lagalactosa en galactonato hace intervenir varias etapas interme-dias.

EMC - Pediatría 1Volume 47 > n◦3 > septiembre 2012http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)62753-X

dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)62753-X

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Galactitol

Aldosareductasa

Galactosa

NADP

ATP

6-fosfogluconato

ADP

PP

UTP

UDP glucosa

Galactosa-1-fosfatoUridil-transferasa

Mg

NADPH

Galactocinasa

Fosfogalactomutasa

Galactosa-1-fosfato

Galactose-1-phosphateUridyl-transférase

UDP-galactosa-4-epimerasa

UDP galactosa

UDP glucosa

Síntesis de los cerebrósidosMucopolisacáridos

Lactosa

Síntesis del glucógenoGlucuronoconjugados

CerebrósidosMucopolisacáridos

UDP glucosapyrophosphorylase

Glucosa-1-fosfato Glucólisis

Galactosa-6-fosfato

Hexosa6-fosfato

deshidrogenasa

Figura 1. Metabolismo de la galactosa. Línea continua: víaprincipal; líneas discontinuas: vías secundarias. NADP: nicoti-namida adenina dinucleótido fosfato; NADPH: nicotinamidaadenina dinucleótido fosfato reducida; UDP: uridina difosfato;ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; Mg:magnesio; PP: pirofosfato; UTP: uridina-5’-trifosfato.

Déficit degalactosa-1-fosfato-uridil-transferasa

La elevada frecuencia de la enfermedad (de 1/18.000 a1/180.000 según los grupos étnicos) ha llevado a incluir su detec-ción precoz en los programas de detección sistemática neonatalde muchos países industrializados.

Manifestaciones clínicasLa galactosemia supone una asociación sindrómica caracterís-

tica con tres puntos cardinales: afectación hepática, tubulopatía ycatarata.

Forma aguda típicaLa sintomatología es precoz y comienza desde los primeros días

de alimentación láctea. Predominan en ella:• signos digestivos casi constantes: vómitos, diarrea, anorexia,

asociados a estancamiento ponderal;• signos de afectación hepática: ictericia, hepatomegalia con-

sistente de aparición rápida, síndrome hemorrágico, ascitis,edemas generalizados;

• son frecuentes las sobreinfecciones precoces y graves (septice-mias, meningitis, etc.), con particular susceptibilidad hacia E.coli; a veces presentan una evolución fulminante.En estas formas precoces, la exploración con lámpara de hendi-

dura encuentra una catarata ya presente en forma de opacidad enmancha de aceite [5]. La tubulopatía está también siempre presenteen las pruebas de laboratorio.

Formas crónicasLa evolución puede ser más moderada. Hay que sospechar el

diagnóstico en los lactantes ante uno de los siguientes síntomas,de presentación aparentemente aislada:• retraso ponderoestatural con trastornos digestivos espurios;• ictericia persistente, hepatomegalia;• cuadro de cirrosis precoz, muy sugestivo a esa edad;• descubrimiento de una catarata.

Independientemente de la sintomatología de alerta, resultainfrecuente que el estudio no encuentre asociados los elementosde la tríada clásica: afectación hepática, tubulopatía y catarata. Laanamnesis investiga antecedentes familiares comparables. Resultasobre todo significativo que la evolución sea rápidamente favorable apartir del momento en que se excluye la galactosa de la alimentación,lo que se impone como una medida terapéutica urgente ante cualquierhepatopatía aguda.

Excepcionalmente, la sintomatología es neurológica: retrasopsicomotor, hipertensión intracraneal con edema cerebral. Porúltimo, existen formas poco sintomáticas y que se ponen de mani-fiesto en los adultos por una complicación neurológica o unaamenorrea secundaria (menopausia precoz).

Manifestaciones biológicasAnte estos síntomas sugestivos, las exploraciones muestran:

• afectación hepática con hiperbilirrubinemia, disminución delfibrinógeno y descenso importante de los factores del complejoprotrombínico. Lo habitual es que las transaminasas se encuen-tren moderadamente elevadas. La afectación hepática puede

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causar una elevación plasmática inespecífica de fenilalanina,tirosina y metionina en la cromatografía de los aminoácidos,lo que puede llevar a sopesar el diagnóstico diferencial conuna tirosinemia de tipo 1. Si se realiza una biopsia hepática, elestudio histológico encuentra esteatosis, fibrosis portal, necro-sis hepatocítica moderada y una disposición seudoacinosa delos hepatocitos;

• afectación tubular renal, que se puede limitar a una hiperami-noaciduria. En la mayoría de los casos, existen también acidosishiperclorémica y proteinuria;

• hipoglucemias posprandiales (que no se deben sólo a la afecta-ción hepática), halladas principalmente en las formas crónicas;

• más raramente, el síndrome hemorrágico puede agravarse conuna anemia hemolítica.Todas estas alteraciones biológicas se corrigen también rápida-

mente tras la exclusión de la galactosa de la alimentación.

DiagnósticoEl diagnóstico se basa en la demostración de la sobrecarga de

galactosa y galactosa-1-fosfato:• presencia de azúcares reductores totales en la orina. Esta valo-

ración debe completarse con la determinación específica de losniveles de galactosa. La galactosuria puede ser intermitente yse corrige con rapidez tras la exclusión de la galactosa de ladieta. Sin embargo, no es específica en caso de insuficienciahepatocelular;

• también se puede llevar a cabo la determinación de los nivelesde galactitol urinario;

• la galactosemia también puede determinarse mediante unmétodo específico.El diagnóstico se confirma principalmente con la determina-

ción de los niveles de galactosa-1-fosfato eritrocítica y el estudiosemicuantitativo de la actividad enzimática de la galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa eritrocítica (spot-test de Beutler).

Advertencia: estas pruebas no son factibles en un nino sometidorecientemente a una transfusión, en cuyo caso es posible inten-tar recuperar el papel absorbente de la detección neonatal, si serealizó antes de la transfusión, para efectuar un spot-test o buscarmutaciones en el gen GALT a partir de la sangre del nino, si harecibido una transfusión de eritrocitos desleucocitados o a partirde la sangre de los padres si el nino ha sufrido una exanguino-transfusión.

La búsqueda de mutaciones en el gen GALT ha sustituido actual-mente a los métodos de determinación enzimática, que eranengorrosos (determinaciones radioisotópicas) e inadecuados parabuscar heterocigotos, debido a la existencia de variantes no sinto-máticas con actividad disminuida.

Las pruebas de carga con galactosa, causantes de hipoglucemias,son peligrosas y se han abandonado actualmente.

Es posible el diagnóstico prenatal [6], a partir de la biopsia detrofoblastos o células amnióticas mediante el estudio molecular,cuando se conocen las dos mutaciones responsables, o mediantela determinación de galactitol en el líquido amniótico. El diag-nóstico preimplantatorio es también posible en teoría cuando seconocen las mutaciones causales.

Se han propuesto varias técnicas de detección precoz neona-tal [7], que se basan en métodos microbiológicos o fluorométricos,que miden la galactosemia o la actividad enzimática de lagalactosa-1-fosfato-uridil-transferasa. En todos los casos, un resul-tado positivo deberá verificarse inmediatamente mediante elspot-test de Beutler y un estudio molecular. También en este caso,la existencia de una transfusión reciente produce falsos negativos.

En la forma clásica, el déficit enzimático es completo y gene-ralizado (actividad enzimática inferior al 5%). Debido al cribadopoblacional, se han identificado numerosas variantes enzimáticasasintomáticas. Es necesaria su identificación mediante un estudiomolecular para evitar el tratamiento injustificado en algunos deestos pacientes.

También debe senalarse que la galactosemia provoca anomalíasde la glucosilación de las proteínas, que pueden explicar algu-nas de las consecuencias de la enfermedad. En particular, puedenser la causa de anomalías del perfil de glucosilación de la trans-ferrina, que deben conocerse para evitar un error diagnóstico con

un trastorno congénito de la glucosilación o síndrome de gluco-proteínas deficientes en carbohidratos tipo I [8]. Estas anomalías secorrigen con la exclusión de la galactosa de la dieta.

FisiopatogeniaEl déficit de transferasa provoca la acumulación de diferentes

metabolitos cuyo papel sigue estando en discusión. La acumula-ción de Gal-1-P y las carencias de fósforo y trifosfato de adenosina(ATP) explicarían las lesiones hepáticas y renales. La acumulaciónde galactitol en el cristalino es sin duda responsable de la cata-rata debido a su acción osmótica. La exclusión de la galactosa dela dieta corrige parcialmente la acumulación de los metabolitostóxicos y permite la remisión de la afectación hepática, renal yoftalmológica.

Sin embargo, la evolución a largo plazo muestra, por una parte,los pobres resultados obtenidos sobre el desarrollo intelectual delos pacientes y, por otra parte, la presencia casi constante de afec-tación neurológica y disfunción ovárica. La existencia de síntesisendógena de galactosa, cuantitativamente más importante queel aporte exógeno a través de dieta, explicaría la persistencia dela intoxicación y el fracaso parcial de la dieta para prevenir laafectación neurológica [9]. La intoxicación endógena progresivasería responsable de un defecto de galactosilación de las galacto-proteínas y galactolípidos, que permite clasificar la galactosemiadentro de las causas secundarias de «síndromes debidos a las pro-teínas deficientes en hidratos de carbono». La existencia de unaalteración estructural de las isoformas de la hormona foliculoesti-mulante (FSH) plasmática, que se caracteriza por una deficienciade galactosa y ácido siálico, sería así responsable de hipogona-dismo [10]. Este defecto de galactosilación podría deberse a undéficit endógeno de UDP-galactosa [11] o más bien a la inhibiciónde las reacciones de galactosilación.

TratamientoEl tratamiento se basa en la eliminación total y definitiva de

la galactosa de la dieta, inicialmente asegurada mediante lechesespeciales sin lactosa y, después, mediante la exclusión de los ali-mentos que aportan galactosa (listas de alimentos). Estas dietasrequieren una atenta vigilancia respecto a los alimentos indus-triales y los excipientes medicamentosos. El seguimiento debe serregular, dietético (educación de la familia sobre la dieta, preven-ción del déficit de calcio, etc.) y biológico : determinación de losniveles de Gal-1-P eritrocítica, que deben mantenerse por debajode 5 mg/100 ml.

La evolución inicial puede ser desfavorable debido a la gravedaddel cuadro inicial o a la aparición de complicaciones, sobre todo deinfecciones fulminantes por E. coli. En las formas con insuficien-cia hepatocelular grave, pueden requerirse medidas sintomáticascomo la perfusión de plasma fresco congelado o la exanguino-transfusión. Una vez superada la fase aguda, la dieta permitegeneralmente la remisión de los signos de afectación hepática yrenal. La catarata puede remitir en 2-3 meses.

Cabe senalar que, en el estadio de cirrosis, el trasplante hepático(realizado a causa de la aparición de un carcinoma) ha permitido,en el único caso comunicado, la normalización de las anomalíasbiológicas de la galactosemia [12].

Pronóstico a largo plazoEl pronóstico está en parte asociado a la precocidad en la ins-

tauración de la dieta. No obstante, a pesar de esta dieta, incluso sise ha iniciado precozmente y se ha seguido de forma correcta, elpronóstico mental resulta mediocre, con cocientes intelectuales(CI) por debajo de la normalidad en todas las series. La evoluciónneuropsicológica de estos pacientes no parece correlacionar con laprecocidad de la dieta ni con los niveles de galactosa-1-fosfato [13].El CI parece disminuir progresivamente con la edad y más del50% de los pacientes muestra signos de dispraxia verbal. Algu-nos presentan microcefalia. También puede aparecer tardíamenteafectación neurológica (ataxia, síndrome cerebeloso, apraxia o,incluso, convulsiones) [14]. Los estudios realizados con resonanciamagnética (RM) y los cortes histológicos de tejido cerebral hanmostrado, en algunos pacientes, degeneración neuronal cortical,

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atrofia del cerebelo y los núcleos grises centrales y alteraciones dela mielina. Así, la galactosemia resulta preocupante a largo plazo,sobre todo por su pronóstico neuropsicológico, que no se corrigesólo con la dieta [13]. Sin embargo, a pesar de su frecuencia, elretraso mental no afecta a todos los enfermos y un algunos deellos se desarrollan normalmente, sin secuelas neuropsicológicas.Debido a la posible carencia de UDP-galactosa [11], algunos autoresrecomendaban suplementos de uridina, que no han mostrado sueficacia [15] y actualmente se han abandonado.

Otra complicación que se observa, en dos tercios de las ninas,consiste en una insuficiencia ovárica, causante de hipogonadismohipergonadótropo que se traduce, en la pubertad, en oligome-norrea o, incluso, amenorrea primaria o secundaria, causa deinfertilidad. Debe buscarse y tratarse con la suficiente prontitudmediante un tratamiento hormonal sustitutivo.

La osteoporosis también es una complicación tardía frecuenteque debe prevenirse mediante la suplementación con calcio yvitamina D.

Aspectos genéticosLa transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva. El gen

de la transferasa se localiza en el cromosoma 9. Se han descritomuchas mutaciones (más de 200), incluida una mutación Q188Rque es particularmente frecuente en las poblaciones de origencaucásico.

Se conocen muchas mutaciones responsables de variantes enzi-máticas asintomáticas. La más frecuente es la variante Duarte(mutación N314D).

Tratamiento de los heterocigotosEn los pacientes heterocigotos, además del consejo genético, es

necesario considerar dos aspectos:• durante el embarazo de una mujer que haya rechazado el diag-

nóstico prenatal, se ha defendido la instauración de una dietapara evitar la afectación in utero del feto, posible debido a lacapacidad de la galactosa para atravesar la placenta. Esta dieta semantendrá en los ninos después de su nacimiento hasta haberdeterminado la actividad enzimática;

• la posible aparición de cataratas lleva a recomendar elseguimiento oftalmológico de los pacientes heterocigotos [5].Se han comunicado cataratas de rápido empeoramiento,sobre todo durante el embarazo y la lactancia en mujeresheterocigotas [16].

“ Punto fundamental

Galactosemia• Debe pensarse en ella ante cualquier insuficiencia hepa-tocelular en los ninos.• La tríada hepatopatía-tubulopatía- catarata es muysugestiva del diagnóstico.• Justifica evitar sistemáticamente la galactosa, que cons-tituye tanto una prueba diagnóstica como terapéutica encaso de hepatopatía aguda.• El diagnóstico de confirmación se basa en la deter-minación de la galactosa-1-fosfato eritrocítica y ladeterminación de la actividad enzimática de la galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa

Déficit deuridina-difosfato-galactosa-4-epimerasaFormas clínicas

Esta enfermedad asocia dos formas distintas:• déficit parcial, localizado en los eritrocitos y los leucocitos, sin

déficit hepático. Se muestra como totalmente asintomática y

carente de consecuencias para el organismo, sin que sea necesa-rio, por tanto, su tratamiento. Sólo se traduce en la acumulaciónde galactosa-1-fosfato eritrocítica sin acumulación de galactosani elevación de la galactosemia;

• déficit generalizado. Parece ser la causa de formas clínicas gra-ves y parecidas a las formas neonatales del déficit de transferasa.Parece extremadamente infrecuente (menos de cinco casos des-critos) [17].

Tratamiento de las formas generalizadasUna dieta estrictamente libre de galactosa provoca la mejoría

de los síntomas. Sin embargo, es inevitable la evolución hacia elretraso psicomotor. El nivel del déficit explica la incapacidad desíntesis endógena de UDP-galactosa. La carencia, sobre todo decerebrósidos cerebrales (cuya osa es la galactosa y no la glucosa,como en los demás tejidos), explicaría las lesiones cerebrales cau-santes del retraso mental. Se recomienda una alimentación queaporte pequenas cantidades de galactosa, pero suficientes paraproporcionar la UDP-galactosa requerida sin provocar la acumu-lación de derivados tóxicos. Sin embargo, la actividad enzimáticaresidual parece suficiente para permitir la síntesis normal de glu-coproteínas [17].

Aspectos genéticosLa transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva. El

gen de la epimerasa se localiza en el cromosoma 1. Se describenvarias mutaciones. La forma generalizada grave parece asociarseparticularmente con la mutación V94 M en el estado homocigó-tico.

Déficit de galactocinasaEsta infrecuente enfermedad causa cataratas precoces de pre-

sentación a menudo aislada, que hacen de ella una enfermedadesencialmente oftalmológica. No se asocian signos digestivos,hepáticos ni renales, como tampoco retraso mental. Se ha des-crito en casos excepcionales una afectación neurológica detipo hipertensión intracraneal benigna. El diagnóstico tambiénpuede originarse a través del descubrimiento de galactosu-ria en un análisis urinario de rutina. Puede observarse lapresencia de una galactosemia anómala tras la absorción degalactosa (pueden existir niveles normales por la manana enayunas), sin acumulación de galactosa-1-fosfato. Cabe destacarque no existe actividad galactocinasa, medida en los eritro-citos, mientras que la galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa esnormal.

La dieta libre de galactosa, si se introduce precozmente, permitela remisión de opacidades del cristalino que ya habían aparecidoo, mejor aún, prevenirlas en los pacientes detectados en una fami-lia de riesgo. Los heterocigotos podrían desarrollar cataratas mástardías que los homocigotos, que se verían potenciadas con unadieta rica en galactosa.

La transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva. Seconoce el gen de la galactocinasa: GALK (situado en el cromo-soma 17 en 17q24). La enfermedad es particularmente común enlas poblaciones originarias de los Balcanes, donde existe un efectofundador debido a la mutación P28 T.

Enfermedad de Fanconi-BickelEl déficit del transportador de la glucosa GLUT2 provoca

una enfermedad muy diferente de la galactosemia, que sepresenta como una glucogenosis con tubulopatía. Hay quetener en cuenta esta enfermedad en el diagnóstico diferen-cial, ya que provoca el aumento de la galactosa sanguíneasin elevación de la galactosa-1-fosfato [18]. También puedepresentarse con catarata congénita precoz, en cuyo casoforma parte del diagnóstico diferencial del déficit de galac-tocinasa (pero la actividad enzimática de galactocinasa esnormal).

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� Trastornos hereditariosdel metabolismo de la fructosa

Tres enfermedades se deben a errores innatos del metabolismode la fructosa [1–4]. La fructosuria esencial, debida al déficit defructocinasa, es asintomática. La intolerabilidad hereditaria a lafructosa, debida al déficit de la aldolasa B, tiene una expresión clí-nica principalmente hepática. El déficit de fructosa-1-6-difosfatasaes una anomalía de la gluconeogénesis que causa accesos de hipo-glucemia en ayunas con hiperlactacidemia.

Resena sobre la utilización fisiológicade fructosa

La fructosa es una hexosa ampliamente extendida, presente enmuchas frutas y verduras, así como en la miel. En la dieta, tam-bién la aporta la sacarosa, un disacárido [glucosa-fructosa]. Debidoa su poder edulcorante, la fructosa y la sacarosa se encuentran enmuchos preparados industriales. El sorbitol, administrado por víaintravenosa, se convierte en fructosa gracias a la sorbitol deshi-drogenasa, mientras que su absorción intestinal se encuentra engran parte reducida.

El hígado, el intestino delgado y el rinón poseen el equipa-miento enzimático necesario para el catabolismo de este azúcar(Fig. 2), que implica cuatro etapas enzimáticas:• la fructocinasa o ketohexocinasa A cataliza de forma no especí-

fica la fosforilación de la fructosa a fructosa-1-fosfato (F1P). Estaenzima se expresa en el hígado, el rinón y el intestino delgado;

• la fructosa aldolasa separa la F1P en D-gliceraldehído (D-GAH)y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). También cataliza la escisiónde la fructosa-1,6-difosfato (F1-6diP), importante intermediariode la glucólisis y la gluconeogénesis. Se conocen tres isoenzimasespecíficas de tejidos: las aldolasas A (músculo, eritrocitos, fibro-blastos, hígado fetal), B (hígado, intestino delgado, rinón) y C(cerebro);

• la triosa cinasa fosforila la D-GAH en D-GAH-3-fosfato ypermite la utilización de esta triosa por el sistema glucólisis-gluconeogénesis;

• la fructosa-1,6-difosfatasa, enzima de la gluconeogénesis, inter-fiere con este metabolismo: cataliza la escisión de la F1-6diP enF6P y fosfato inorgánico (Pi), paso indispensable para la entradade la fructosa en la gluconeogénesis.

Fructosuria esencial o deficienciade fructocinasa

El déficit de fructocinasa hepática (frecuencia de 1/130.000) esde transmisión autosómica recesiva. Provoca la acumulación defructosa sin acumulación de fructosa-1-fosfato. Parte de la fructosaingerida se excreta a través de la orina y el resto se metabolizalentamente en fructosa-6-fosfato gracias a la hexocinasa, presenteen el tejido adiposo y el músculo.

Estos pacientes asintomáticos se descubren gracias a análisis uri-narios de rutina, que muestran la presencia de azúcares reductoresy plantean esencialmente el problema del diagnóstico diferencialcon la diabetes renal. La fructosuria se confirma mediante la cro-matografía de azúcares. Es variable según el horario y la cantidadde fructosa absorbida. Una carga de fructosa de 1 g/kg, oral ointravenosa, provoca un aumento excesivo de la fructosemia y elretraso de a vuelta a la normalidad (más de 6 horas). La glucemia,el lactato, el piruvato y la uricemia se modifican poco. La excre-ción urinaria de fructosa también se incrementa. Estos resultadosdan prueba de una utilización enlentecida de fructosa.

No se necesita tratamiento para esta enfermedad benigna. Esde transmisión autosómica recesiva y el gen de la fructocinasa seencuentra en 2p23.3-23.2.

Intolerabilidad hereditaria a la fructosaLa intolerabilidad a la fructosa, enfermedad de transmisión

autosómica recesiva, es la consecuencia del déficit congénito dealdolasa B [1, 2, 3, 4].

Manifestaciones clínicasLos pacientes permanecen asintomáticos mientras no ingieran

fructosa. Por ejemplo en Francia, la utilización de leches azucara-das con glucosa ha retrasado la edad de aparición de los síntomas.Cabe recordar que la leche materna no contiene fructosa. La sin-tomatología empieza con la aportación de fructosa en la dieta, amenudo con la introducción de fruta, zumos de fruta, verdurasy productos lácteos endulzados con sacarosa cuando se diversi-fica la dieta. Cuanto más joven es el nino, más graves son lossíntomas [19].

Forma agudaEs la forma habitual del recién nacido y el lactante y se traduce

en:• signos digestivos, con vómitos constantes a menudo en un

primer plano, mientras que el apetito aún se mantiene rela-tivamente conservado;

• manifestaciones agudas posprandiales, con trastornos comosudoración, palidez, temblores, náuseas, vómitos y alteracionesde la conciencia, que van desde la somnolencia hasta el comay, a veces, las convulsiones;

• en las formas más graves, se presenta un cuadro de insuficienciahepatocelular grave con ictericia, síndrome hemorrágico, quepuede estar en un primer plano (hemorragias digestivas y enlos puntos de punción), edemas, ascitis, etc.Estos signos, aunque no son específicos, deben llevar siempre e

inmediatamente a prohibir toda ingesta de fructosa en estos ninos.En todos los casos, existe una hepatomegalia que puede orientarel diagnóstico.

Formas subagudas y formas tardíasSi la intoxicación se produce más tarde, los síntomas pueden

estar atenuados: vómitos de repetición, distensión abdominal conhepatomegalia, anorexia o simple aversión selectiva hacia los ali-mentos dulces, diarrea acuosa, estancamiento de peso, accesosde palidez y llanto, irritabilidad, fiebre inexplicada, erupcionesinespecíficas, apatía, somnolencia, temblores o movimientos anó-malos. Puede observarse ictericia con o sin heces decoloradas. Lahepatomegalia es constante y la esplenomegalia, más infrecuente.

Los episodios de hipoglucemia, un estado repentino de shock,sobreinfecciones frecuentes y la constitución progresiva de insu-ficiencia hepática e insuficiencia renal pueden amenazar la vidadel nino.

Todos los síntomas remiten con rapidez tras la eliminación delas fuentes de fructosa de la alimentación o tras perfusión intra-venosa que sólo aporte glucosa [20].

A veces, no se visita al nino por este motivo hasta quealcanza la edad escolar, ante la existencia de un retraso del cre-cimiento, trastornos de la conducta o distensión abdominal conhígado voluminoso, que puede hacer pensar en una enferme-dad por sobrecarga. Otros pacientes, que han desarrollado porsu cuenta una dieta limitada en fructosa, permanecen asinto-máticos hasta llegar a la edad adulta y pueden descubrirse conocasión de un estudio familiar de rutina, de manifestaciones clí-nicas subagudas o, más raramente hoy en día, de manifestacionesdramáticas tras una perfusión que contenga fructosa o sorbitol.Cabe senalar que estos pacientes nunca presentan caries den-tal.

Manifestaciones biológicasSe observan signos inespecíficos de afectación hepática, afecta-

ción tubular renal y disfunción del metabolismo intermediario:• la afectación hepática se manifiesta a través de la elevación de

las transaminasas, por lo general moderada, con hiperbilirrubi-nemia, disminución de los factores del complejo protrombínicoy del fibrinógeno e hipoalbuminemia moderada. Puede obser-varse un síndrome de coagulación intravascular diseminada.Como en cualquier hepatopatía metabólica, la elevación noespecífica de la fenilalaninemia, la metioninemia y la tirosi-nemia puede sugerir el diagnóstico diferencial de tirosinemiade tipo 1, que se descarta gracias a la determinación de lasuccinil-acetona. El estudio histológico del hígado, si se realiza,muestra esteatosis masiva, necrosis moderada y diseminada de

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Alimentación

Glucosa

Fructosa

Glucocinas

Phosphohexoseisomérase

Aldosareductasa

Glucosa-6-fosfatasaGlucosa-6-fosfato

Sorbitol

ATP

ADP

ATP

ADP

Mg

sorbitoldeshidrogenasa

Fructocinasa

Hexocinasa

Pi

Fructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-difosfatasa

Fosfofructocinasa

Fructosa-1-fosfato

Dihidroxiacetona fosfato

Fructosa-1-6-difosfato

Aldolasa B Aldolasa B

Triosa cinasa

TriosaFosfato

Isomerasa

D-gliceraldehído Gliceraldehído-3-fosfato

Aldehídodeshidrogenasa

D-gliceratoGliceratocinasa

2-fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Lactato Piruvato

Alanina Krebs

Sacarosa

Glicerol-3-fosfatoGlicerol

Figura 2. Metabolismo de la fructosa. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; Mg: magnesio; Pi: fosfato inorgánico.

los hepatocitos, asociada a fibrosis inicialmente periportal y des-pués intralobulillar sin signos inflamatorios. En algunos casosmás avanzados, puede observarse cirrosis;

• la afectación renal es una tubulopatía con acidosis metabólica,hipercloremia, hipopotasemia, hipofosfatemia e hipermagnese-mia. En la orina, se encuentra: hiperaminoaciduria, proteinuria,aumento de la excreción urinaria de bicarbonatos y fosfatos;

• la disfunción del metabolismo intermediario se traduce enhiperlactacidemia y lactaturia, hiperuricemia y uraturia. Dehecho, las hipoglucemias posprandiales sólo se observan en unaminoría de los casos. Se han considerado clásicamente como unsigno mayor, a menudo son de corta duración y de presentacióninconstante tras la ingesta de fructosa; escapan fácilmente a ladetección;

• a menudo se observan signos hematológicos inespecíficos, enocasiones en un primer plano: la anemia, la trombocitopeniay, a veces, la presencia de acantocitos pueden anadirse a lasalteraciones de la hemostasia.

Diagnóstico

Puede ser clínicamente difícil debido a la diversidad e inespe-cificidad de los síntomas. En los ninos pequenos, los vómitos seencuentran a menudo en un primer plano [21] y a menudo sugierendiagnósticos de reflujo gastroesofágico, estenosis pilórica, intole-rabilidad alimentaria, etc. En el nino mayor, la hepatomegalia yla afectación hepática llevan a discutir hepatitis, enfermedadespor sobrecarga, galactosemia, tirosinemia de tipo I, enfermedadde Wilson, etc.

Además de las posibles situaciones de consanguinidad parentalo de antecedentes familiares sugestivos, la sospecha diagnósticase refuerza cuando la encuesta nutricional detallada encuentrarelación entre los síntomas y el consumo de fructosa. La exis-tencia de melituria (fructosuria y/o glucosuria) es un elementoprincipal del diagnóstico pero, sin embargo, puede haber desapa-recido si la determinación se efectúa a distancia de la ingesta defructosa.

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Una vez que se sospecha el diagnóstico, la exclusión de la fruc-tosa es obligada y constituye una verdadera prueba diagnóstica:en pocas horas, vómitos y signos hemorrágicos desaparecen y,en unos pocos días, se corrigen las alteraciones de la hemostasiay los signos de afectación tubular renal. El diagnóstico se esta-blece actualmente mediante estudios moleculares que buscan lasmutaciones del gen de la aldolasa B. Se ha abandonado la deter-minación de la aldolasa B, que requiere una biopsia hepática. Laactividad enzimática medida en el hígado disminuía al 15% oincluso menos de los valores normales, en relación con la fructosa-1-fosfato, pero estaba claramente menos disminuida respecto ala fructosa-1,6-difosfato. La actividad fructocinasa y la fructosa-1,6-difosfatasa son normales. El déficit afecta a la aldolasa B. Lasaldolasas A y C no se ven afectadas, por lo que no es posible eldiagnóstico enzimático a partir de los eritrocitos o los fibroblastoscutáneos, que expresan de forma predominante la aldolasa A.

La prueba de carga con fructosa es muy peligrosa (riesgo de hipo-glucemia) y se ha abandonado. Por otra parte, tampoco existenya preparaciones inyectables de fructosa. Antano se había con-templado su realización bajo una vigilancia muy rigurosa [22]. Lainyección de fructosa (0,3 g/kg) provocaba hipoglucemia asociadaa hiperlactacidemia, hipofosforemia y aumento de la excreciónurinaria de lactato, alanina, urato y magnesio.

Cabe senalar que se han descrito anomalías secundarias de laglucosilación de la transferrina, por inhibición de la fosfomanosaisomerasa, que deben conocerse para evitar errores de diagnós-tico [23, 24].

FisiopatologíaLos efectos perjudiciales de la fructosa se deben a la acumula-

ción de F1P asociada a la carencia de ATP y Pi (la conversión de1,2 g de fructosa en F1P en un nino de 8,8 kg requiere más Pidel que hay en todo el compartimento extracelular). La acumu-lación de F1P a nivel intestinal sería directamente responsable delas náuseas y los vómitos. La depleción de ATP puede, a travésde sus efectos sobre la síntesis de proteínas, explicar la hiperami-noacidemia, la disminución de los factores de coagulación y losdemás signos de insuficiencia hepática. Las complejas alteracionesde la función renal, que se asemejan a un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi, estarían provocadas por la carencia renal de ATP.El efecto hiperuricemiante es el resultado de la degradación de losnucleótidos de adenosina. La fructosa, azúcar no insulinosecretor,no tiene efecto sobre la activación de la piruvato deshidrogenasa(PDH), enzima que permite la entrada del lactato, vía piruvato, enel ciclo de Krebs, de lo que se deriva la hiperlactacidemia indu-cida por la fructosa (también, en dosis altas, en los individuosnormales). La elevación de la magnesemia está probablementerelacionada con la carencia de ATP, que es un potente queladordel magnesio. La acidosis metabólica se debe a la combinación deuna acidosis láctica, con mucho la más importante, y una acidosistubular proximal renal.

La hipoglucemia inducida por la fructosa sólo se constata enpacientes con intolerabilidad hereditaria a la fructosa o déficit defructosa-1,6-difosfatasa. Su mecanismo asocia inhibición de la glu-coneogénesis y bloqueo de la glucogenólisis, que se evidencia porla incapacidad del glucagón para corregir la hipoglucemia. Estosefectos metabólicos están también vinculados a la acumulaciónde fructosa-1-fosfato.

TratamientoEn las formas graves con insuficiencia hepatocelular impor-

tante, además de la interrupción alimentaria y la perfusión deglucosa, las medidas de apoyo como la perfusión de plasma frescocongelado o la exanguinotransfusión pueden atenuar las altera-ciones de la coagulación.

Después de la exclusión de la fructosa, la recuperación de lasfunciones renal y hepática tarda unos días. Los lactantes másjóvenes se recuperan más lentamente que los ninos mayores. Eltratamiento posterior consiste en excluir de la alimentación todaslas fuentes de fructosa y sacarosa (utilización de listas de alimen-tos). La dieta es definitiva. Es necesaria la suplementación convitamina C bajo una forma desprovista de fructosa.

Cualquier prescripción de fármacos en estos ninos requiere laverificación de la naturaleza de los excipientes. Las soluciones deperfusión que contengan fructosa o sorbitol deben suprimirse acausa del riesgo mortal que suponen en estos pacientes.

PronósticoUna vez que ha pasado la fase aguda y con la condición de que se

siga correctamente la dieta, la evolución no presenta incidenciasy el desarrollo intelectual y ponderoestatural es normal. Puedepersistir una hepatomegalia moderada durante meses o inclusoanos.

Entre los hermanos de un nino afectado, los recién nacidosde riesgo deben someterse a una dieta libre de fructosa desde elnacimiento y hasta la confirmación de los resultados del estudiomolecular.

Aspectos genéticosLa incidencia admitida es de 1/30.000. Se encuentra proba-

blemente subestimada debido al gran número de enfermos quepueden permanecer asintomáticos. Esta alta frecuencia se haconfirmado mediante estudios piloto de detección genética siste-mática neonatal. La transmisión se efectúa de modo autosómicorecesivo. Las pruebas de tolerabilidad no identifican a los hetero-cigotos. Su detección es posible gracias a los estudios molecularespero también, a nivel experimental, mediante la espectroscopiade RM con P31 tras carga con fructosa (aumento de los azúcaresfosfato y caída de los Pi en el hígado). El gen ALDOB se sitúaen el cromosoma 9, localizado en 9q22.3, y ha sido clonado ysecuenciado. Existe heterogeneidad genética, pero tres mutacio-nes puntuales (A149P, A174D y N334 K) constituyen más del 80%de los alelos patógenos hallados en las poblaciones europeas [25].El estudio genético se basa por lo general en la búsqueda rápidade estas tres mutaciones, seguida de la secuenciación completadel gen en los casos de sospecha clínica importante y de nega-tividad de este primer estudio. Sin embargo, es posible que lasecuenciación de las regiones codificadoras del gen no encuentremutaciones en pacientes muy sospechosos de padecer la enferme-dad; recientemente, también se han identificado mutaciones enla región del promotor de este gen en algunos pacientes [26].


Intolerabilidad hereditaria a la fructosa• Debe pensarse en ella ante manifestaciones agudas pos-prandiales.• Los vómitos posprandiales son casi constantes.• El diagnóstico se basa en la anamnesis, que debe hallarla relación entre los síntomas y la ingestión de fructosa osacarosa.• La prueba de evitación de la fructosa es un elementoimportante del diagnóstico.• La confirmación del diagnóstico se realiza mediante labúsqueda de mutaciones del gen de la aldolasa B.

Déficit de fructosa-1,6-difosfatasaSe trata de una anomalía poco frecuente, con un centenar de

casos publicados en ninos [1–4].

Manifestaciones clínicasEl déficit de fructosa-1,6-difosfatasa es un trastorno grave de la

gluconeogénesis, que causa accesos agudos de hipoglucemia quese presentan en ayunas y que comprometen el pronóstico vital delos recién nacidos y lactantes. Los síntomas se pueden iniciar enel período neonatal o más tarde, pero por lo general antes de los2 anos de edad.

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En el recién nacido, los síntomas hipoglucémicos y los acce-sos de acidosis metabólica son los síntomas de presentación másfrecuentes. Los accesos de hipoglucemia se caracterizan por:• su presentación en ayunas;• la acidosis láctica concomitante;• la ausencia de cetosis o una cetonuria moderada;• la existencia de hepatomegalia moderada, por lo general aso-

ciada a signos moderados de insuficiencia hepatocelular;• la rápida corrección de la hipoglucemia y la acidosis mediante

perfusión continua de glucosa.Los primeros accesos en el recién nacido son rápidamente rever-

sibles. Después, las hipoglucemias se desencadenan con el ayuno(de 12 a 16 horas) o se precipitan con ocasión de una infecciónfebril. La hepatomegalia remite entre los accesos. El desarrolloponderoestatural y mental es normal. Sin embargo, la evoluciónclínica de los accesos puede ser dramática ya que, debido a laexistencia de acidosis profunda con hiperlactacidemia e hipoglu-cemia, es posible la presentación de hiperventilación, agitación,convulsiones, coma y paros cardiorrespiratorios.

Manifestaciones biológicasLas pruebas de laboratorio deben realizarse de urgencia durante

las hipoglucemias y muestran acidosis metabólica con hiperlacta-cidemia e hipoglucemia sin cetonemia importante. En los accesos,la alanina y el ácido úrico se encuentran elevados en la sangre yla orina.

Las alteraciones del estudio hepático son moderadas. La fun-ción tubular renal y la coagulación sanguínea son normales. Elestudio histológico del hígado, si se realiza, revela habitualmenteuna esteatosis aislada sin fibrosis ni destrucción estructural.

DiagnósticoDebe sospecharse el déficit de fructosa 1-6-difosfatasa en todo

nino con hepatomegalia e hipoglucemia provocada por el ayunoprolongado o una infección febril. Es posible orientar el diagnós-tico mediante las exploraciones funcionales. En una prueba deayuno, llevada a cabo bajo una supervisión estricta, la caída de laglucemia se asocia a la elevación progresiva de la lactacidemia.

La prueba del glucagón es negativa en la hipoglucemia, mien-tras que es normal en el período posprandial.

La carga intravenosa de fructosa (0,3 g/kg) ya no se realiza.Antano muy utilizada, sólo podía hacerse tras haber excluido for-malmente una intolerabilidad hereditaria a la fructosa. Provocabahipoglucemia con hiperlactacidemia. El diagnóstico de certeza sepuede establecer mediante la demostración del déficit enzimáticoen los leucocitos [27] o a partir de la biopsia hepática. El estudiomolecular es actualmente el método preferible de confirmacióndel diagnóstico y permite limitar la indicación de biopsia hepática.

FisiopatologíaExiste déficit en el hígado, el yeyuno, el rinón y los leucocitos.

El músculo contiene una enzima diferente que no está alterada.La fructosa-1,6-difosfatasa es una enzima clave de la gluconeogé-nesis. Su déficit impide la formación endógena de glucosa a partirde sus precursores (lactato, glicerol, aminoácidos glucoformado-res como la alanina). La hipoglucemia se produce en el ayunoprolongado cuando la gluconeogénesis debería garantizar el man-tenimiento de la glucemia. El recién nacido es particularmentevulnerable debido a su alimentación limitada y sus bajas reser-vas de glucógeno. Posteriormente, las comidas más abundantesaplazan los trastornos hasta que una ingesta insuficiente de ali-mentos asociada al aumento del consumo de energía con ocasiónde una infección febril induce nuevos episodios. En situación dehipoglucemia, la falta de respuesta al glucagón se explica por elagotamiento de las reservas hepáticas de glucógeno (en estadode alimentación, estos pacientes tienen una respuesta hiperglucé-mica normal al glucagón).

Los cambios metabólicos inducidos por la fructosa parecenmenos dramáticos que en la intolerabilidad hereditaria a la fruc-tosa. No obstante, las pruebas de tolerabilidad a la fructosa noestán exentas de riesgo. La hipoglucemia es paralela al descensodel fósforo y los bicarbonatos y a la elevación del lactato, de lo que

resulta una acidosis metabólica. Los sustratos gluconeoformado-res como el piruvato, los cuerpos cetónicos, el glicerol y la alaninatambién se acumulan.

TratamientoEl tratamiento de los ataques agudos consiste en la corrección

de las hipoglucemias (y la acidosis) mediante la perfusión intra-venosa de glucosa, que es rápidamente eficaz. Más adelante, lacontraindicación del ayuno evita nuevos episodios. La tolerabili-dad al ayuno parece aumentar con la edad. La fructosa y la sacarosadeben limitarse pero no es necesario eliminarlas totalmente de ladieta, en contraste con la intolerabilidad hereditaria a la fructosa.No obstante, el grado de intolerabilidad a la fructosa puede variarmucho de un paciente a otro y también, con el paso del tiempo,en un mismo individuo. Estos pacientes no desarrollan aversiónhacia los alimentos dulces.

PronósticoUna vez que se ha establecido el diagnóstico y se ha deter-

minado la tolerabilidad al ayuno, la evolución es rápidamentefavorable, la hepatomegalia remite y el crecimiento y el desarrollopsicomotor son normales. Las recaídas con ocasión de infeccionesfebriles se pueden prevenir fácilmente o controlar con glucosa,sola o asociada a bicarbonato.

Aspectos genéticosLa transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva. El

gen se sitúa en el cromosoma 9, localizado en 9q22.2-q22.3, ylas mutaciones que se han descrito parecen mostrar una granheterogeneidad genética. Sin embargo, en varios pacientes, lasecuenciación de las regiones codificadoras de este gen no hapuesto de manifiesto mutaciones. Los heterocigotos presentanuna actividad fructosa-1-6-difosfatasa intermedia en el hígado,pero son asintomáticos.


Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa• Es un trastorno de la gluconeogénesis que causa hipo-glucemias de ayuno.• Son casi constantes la hiperlactacidemia o, incluso, laacidosis láctica.• La afectación hepática está por regla general presente,pero su gravedad es moderada.• Se puede confirmar el diagnóstico mediante la deter-minación enzimática en los leucocitos y/o el estudiomolecular.

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Para saber másL’ouvrage de référence « The metabolic and molecular basis of inherited

disease » (éditeur Scriver CR et al]) n’a plus été réédité depuis 2001.Il existe une version électronique actualisé (payante) accessible àl’adresse www.ommbid.com.

Pour les médecins,la société francaise pour l’étude des erreurs innées dumétabolisme (SFEIM) regroupe les spécialistes francophones et orga-nise deux réunions scientifiques annuelles] Son site Internet est :www.sfeim.org.

Pour les patients et leur entourage,le site Orphanet fournit des informationssur les maladies rares ainsi que les coordonnées des consultations spé-cialisées en maladies héréditaires du métabolisme à travers la France :www.orpha.net.

L’association des familles galactosémiques de France (AFGF) regroupeles patients atteints de galactosémie et leurs familles] Elle distribuenotamment un « guide de l’alimentation des patients atteints de galac-tosémie » qui a été rédigé par le groupe des diététiciens de la SFEIMet fournit des renseignements très complets sur le traitement de lagalactosémie. L’adresse de son site internet est : www.galactosemie.free.fr.

G. Touati, Praticien hospitalier ([email protected]).Unité fonctionnelle de métabolisme, Pôle de pédiatrie spécialisée, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.

M. Brivet, Praticien hospitalier.Service de biochimie métabolique, Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France.

H. Ogier de Baulny, Praticien hospitalier.Centre de référence en maladies héréditaires du métabolisme, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Touati G, Brivet M, Ogier de Baulny H. Trastornos hereditarios del metabolismo de lagalactosa y la fructosa. EMC - Pediatría 2012;47(3):1-9 [Artículo E – 4-059-K-50].

Disponibles en www.em-consulte.com/es

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