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poLTMETtLMETAcRTLATo (LTNNEA sAFE) pRovocA REsposrA TNFLAMATónrn locnlrzADA npós

tMpLANTE n\TRAMUScULAR EM cAMUNDoNGoS BALB/c uas ruÃo É oeseRvnDo EM oneÃos

À orsrÂrucrn.1

Lduordo Lurz Losta-, Anolia Cirqueiro Milhomem', Vânia Beotriz Lopes2, Ruy de Souza Lino lunioy'

CIínica Santoríni

tnstituto de PatoloEio Tropical e Ssúde Pública da Uníversidade Federal de Goiás (UFG)

üïE5UMO

O poi imet i lmetacr i lato (PMMA) io i s intet izado com êxi to pela pr imeira vez em 1902. No Brasi l , a

mais de 12 anos os implantes inf i l t rat ivos de PMMA vêm sendo ut i l izados para reposição de

volumes perdidos com processo de envelhecimento e preenchimento de sulcos e rugas. Este

trabalho faz-se necessár io uma vez que tenta eleger o melhor mater ia l de apl icação e o tamanho

mais adequado de microesferas, o que faci l i ta deduzir a possível reação inf lamatór ia f rente essa

implantação e se há ou não a possic i l ldade cìe reações adversas a distâncìa. Os objet ivos do

oresente t rabaiho foram anal isar o tamanho das microesferas de três formas comercial izadas de

PMMA e o processo inf lamatór io gerado pelo implante, a lém de aval iar a permanência das

microesferas no tecido implantado. A anál ise microscópica das marcas Biossimetr ic@, Meta Cr i l l@ e

Linnea Saffe@, perrni t i r . r infer i r o tamanho de suas microesferas, onde 4,1yo,7,6yo e 87,1%o

i 'espect ivamente, apresentaram diâmetro entre 36-43 l rm. Observou-se que a implantação de

rnicroesferas de PMMA Lìnnea Safe@ em carrrundongos ciesencadeou um processo inf lamatór io

agudo de 3 a L5 dias apos o procedimento c i rúrgico, evoluindo para inf lamação crônica não

gr 'anulonratosa com deposição de colágeno e reorganização do tecido apos 30 dias de implantação

de PMMA. Portanto o PMMA Ca marca Linnea Safe@ comportou-se como um biomater ia l seguro e

actárrar ! !m1 r ,ô ' gue 87, iYo cÍe suas microesferas apresentaram tamanho, entre 36-43 Um,c>!dvgt, L l i l io vcz t

impeci indo sua fagoci tose, o que caracter iza a inf lamação gerada pela implantação do pol ímero

como local izada e conrrc iada, aiéin c i isso, não forann observacias microesferas em órgãos à

d istâ ncia.

7.

2.

)

TNTRODUçÃO

O pol imet i lmetacr i lato (PMMA) foi s intet izado com êxi to pela pr imeira vez em 1902. Em

l-994 suas microesferas foram vinculadas ao colágeno bovino, tornando o PMMA um veículo

pastoso e faci lmente implantável na subderme. A part i r de então, com os compostos de colágeno

misturados às microesferas de PMMA, f icou constatado uma maior permanência no local ,

despertando grandes e posi t ivas expectat ivas nos pesquisadores e na comunidade médica. Desde

1945, esta resina acrí l ica é amplamente ut i l izada em odontologia para a preparação de proteses

dentár ias (HAZARI et a l . , 2015). Este produto tem sido progressivamente ut i l izado em diversas

especial idades cirúrgicas e é reconhecido como um mater ia l excelente para estabi l ização de

fraturas Ce ossos longos (CORDONA et al . , 201,I) , reconstruções craniofaciais (ABDO FILHO et al . ,

z} t t ) , lentes intra-oculares (ORlÁ et a l . , 201-2), e preenchimento de tecidos moles (LEMPERLE, et

al . , 201-0). O PMMA é classi f icado como bom mater ia l a loplást ico graças à algumas de suas

característ icas como o fato de este ser permanente ou não absorvível e não degradável (PURICELLI

et a| . ,2011). Este têm sido extensivamente estudado para suas numerosas e possíveis apl icações

no donnínio dos revest imentos, adesivos, sensores, d isposi t ivos ópt icos, b iomater ia l , dentre outras

(PADtLHA, MANSANARES, BARTOLt, 201_3).

No Brasi l , a mais de L2 anos os implantes inf i l t rat ivos de PMMA vêm sendo ut i l izados para

reposição de volumes perdidos com processo de envelhecimento e preenchimento de sulcos e

rugas (DEiESUS et a1.,2015), uma vez que, comprovadamente, este é um pol ímero que est imula a

neo colagênese, provoca uma reação inf lamatór io controlada, que estabi l iza e f ixa o mater ia l no

local do implante. Reações tardias do t ipo corpo estranho (granulomas) têm sido observadas com

o r lso do PMMA, e estão provavelmente relacionadas a má qual idade da matér ia pr ima ut i l izada

para a fabr icação dos produtos, predisposição de cada indivíduo, colagenoses (DE JESUS et al . ,

20L5), erro de procedimento de implantação (concentração al ta em plano superf ic ia l ) , má

distr ibuição do produto após implantação e má qual idade do PMMA ut i l izado (LEMPERLE, G.2006)

Diversos fatores interferem no t ipo e na intensidade da reação inf lamatór ia do organismo

frente a i rnplantação de PMMA corn a f inal idade de preenchimento estét ico; dentre estes está o

tamanho das microesferas do pol ímero, as quais devem medir entre 36-43 l - rm, uma vez que este

parece ser o tamanho ideai para in jeções dérmicas grandes o suf ic iente para evi tar fagoci tose e

pequenas o suf ic iente para ser faci lmente entregues através de uma agulha de 21-G. Este valor é

acei to sustentado por relatos da l i teratura que mostram que microesferas corn diâmetro menor

que 20 pm desencadeiam uma resposta inf iamatór ia do t ipo granulomatosa além de serem

comprovadamente fagoci tadas (Morhenn, Lemperle and Gai lo, 2C02j e maiores que 50 pm não

aJ

ser iam implantados de forma ef ic iente (LEMPERLE, G. et a| . ,2004; LEMPERLE, G; GAIJTHIER-

HAZAN, N.,2009). Vinculado ao tamanho das microesferas in jetadas, outro fator que interfere na

estabi l idade do PMMA implantado e consequentemente na reação inf lamatór ia desencadeada, é a

quant idade de deposição de colágeno ao redor das microesferas do pol ímero; esferas com,

diâmetro de l -00 Um desencadeiam a produção de apenas 56% do tecido conjunt ivo f ibroso ao

seu redor, enquanto esferas com diâmetro medio de 40 pm promovem o crescimento de cerca de

B0% de f ibras colágenas. Quanto maior a estabi l idade do pol ímero, menor a probabi l idade de

dispersão e consequente resposta inf lamatór ia exacerbada (LEMPERLE, G. et a l . , 2010a; LEMPERLE,

G. et a l . , 2010b).

Lemperle, fu4nrhenr: e Chanr ien {2$ü3} anal isaram e c* i l ' rpêraram dez prcdutos

ennrercial izadcs e ut i l izados cürno preenchedores de tecidcs rnoles, no qi le iange suâ

t i ro iompãl ib i l idade e durabí l ì*ade. Apcs 4 ancs de expenrrnento, üs aulcrerír puderanr cünstaiâí

que tüdôs as substânclas, reabsorvíveis cr . . r não reabscrvíveis mostraram-se cl in icar-nente e

1", ;qrnln; : i r : r Ì1Êntâ cegurAS, mesmü deSCreVendO reaçãO ini larnatórra leve tardia. a lem dC reaçãC

,,ranrr lnmaïnqâ n\ autores nãc et i lbuíram tais aterações celulares ao implante dos pol ímeros.

Sousa et â1. , (2008) implantaram PMMA (Newplast ic@) em camundongos BALB/c e

anal isaram a presença de resposta inf lamatór ia f rente à implantação e de que forma esta se

manifestava, além de aval iar a deposição de colágeno. Os autores concluíram que a implantação

intramuscular de Newplast ic@ peomoveu a deposição de colágeno mas não induziu uma

inf lamação crônica, o que demostra a biocompat i l idade desse mater ia l para f ins de bioplast ia,

entretanto fo i ver i f icada a presença de inf i l t rado inf lamatór io predominantemente mononuclear

no local de implantação do pol ímero.

Diante da escassez de art igos c ientí f icos vol tados para a descr ição de mater ia is específ icos

em bioplast ia, este t rabalho faz-se necessár io uma vez que tenta eleger o melhor mater ia l de

apl icação e o tamanho mais adequado de microesferas, o que faci l i ta deduzir a possível reação

inf lamatór ia f rente essa implantação e se há ou não a possibi l idade de reações adversas à

d istâ ncia.

Os objet ivos do presente t rabalho foram anal isar o tamanho das microesferas de três

formas comercial izadas de PMMA e o processo inf lamatór io gerado pelo implante, a lém de aval iar

a permanência das microesferas no tecido implantado.

MATERIAIS E METODOS

Avaliaçõo do tomanho das microesferas otrovés de microscopio eletrônico de varredura

A anál ise das di ferentes marcas de PMMAfoi real izada por meio de Microscópio Eletrônico

de Varredura (MEV) no Laboratór io de Microscopia (LABMIC) da Universidade Federal de Goiás

(uFG).

As marcas analisadas foram Biossimetric@ 30%o, Meta Cri l l@ 30% e Linnea Safe@ 30%. As

mesmas estavam acondic ionadas na forma comercial , em gel dentro de uma bisnaga. Para anál ise

foi ut i l izado um porta amostras de alumínio (Stub), específ ico para o MEV o qual fo i previamente

preparado através de l impeza por ul t rassom e secagem em estufa. Aproximadamente 0,1-ml da

parte in ic ia l da bisnaga da amostra fo i descartado. Em seguida, sobre o Stub l impo e seco, uma

alíquota da amostra fo i espalhada ut i l izando espátulas descartáveis para formar um f i lme delgado.

O Stub com a amostra de PMMA foi colocado para secagem em dessecador com sí l ica em gel à

temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. Após secagem completa da amostra, e la

foi recoberta com ouro, ut i l izando um sistema para deposição de f i lmes (Denton Vacuum, modelo

Desk V), e anal isada no MEV marca Jeol , modelo JSM - 6610.

Para determinar a dispersão de tamanhos das part ículas de PMMA foram real izadas

imagens com aumento f ixo de 200 vezes. O programa Scandium da Olympus Soft lmaging

Solut ions GmbH foi usado para anal isar as imagens e determinar os tamanhos das part ícula, para

isso foram anal isadas aproximadamente L550 part ículas de cada marca. Essa metodologia fo i

repet ida, de forma padronizada pelo mesmo prof issional , com as três marcas de PMMA a serem

a nal isadas.

Anolise in vivo

Esta pesquisa fo i desenvolv ida de acordo com os pr incípios ét icos da Sociedade Brasi le i ra

de Ciência em Animais Ce Laboratór io. O estudo foi real izado em camundongos isogênicos BALB/c,

fêmeas, com idade var iando entre 4 e B semanas, cr iados e mant idos no biotér io do IPTSP-UFG. Os

56 animais usados forarn subdiv id idos em dois grupos: Grupo L: 35 camundongos implantados

com l pr l de PMMA Linnea Safe@ 30% no músculo gastrocnêmico do membro poster ior esquerdo (5

animais por dia exper imental) ; Grupo '2: 2! camundongos controle incoculados com 1 pi l de

solução sal ina (3 animais por dia exper imental) . As eutanásias foram real izadas após 3, 7, !5,30,

60, 9C e 1-20 dias após o pr"ocedimento c i rúrgico.

5

Os camundongos foram inic ia lmente imobi l izado para possibi l i tar a t r icotomia na região

caudal do membro poster ior esquerdo. Real izou-se um pertui to com agulha 40x1-2 perfurando

epiderme e derme, para apl icação de 1pl de PMMA Linnea Safe@ 30% ou solução sal ina por

retroinjeção (evi tando a implantação em vasos sanguíneos e l infát icos) com microcânula de ponta

romba (21G X 25mm) e pistola de ácido cirúrgico o que proporcionou a formação de um

tunelamento subdermico e implantação intramuscular do PMMA. Para proporcionar melhor

distr ibuição da solução fez-se uma leve massagem na região.

An a I í se h i sto p otol óg í co

Os animais foram eutanasiados nos tempos pré estabelecidos por deslocamento cervical .

Foram ret i rados e f ixados em formaldeído a 4% os membros poster iores esquerdos e as vísceras

(f ígado, l infonodos popl í teos, baço, r ins e pulmões). As patas foram pesadas e poster iormente os

músculos gastrocnêmicos foram removidos das mesmas com cortes no sent ido longi tudinal e

desidratados em soluções alcoól icas de concentração crescente (80,90 e 100%), diafanizados em

xi lo l e incluídos em paraf ina de baixo ponto de fusão assim como as vísceras.

Os blocos foram cortados em fragmentos de 5 pm de espessura e as lâminas coradas por

hematoxi l ina e eosina (H&E), para as vísceras foram real izados L0 cortes ser iados em topograf ia do

hi lo, af im de aval iar a possível migração das microesferas de PMMA Linnea Safe@ 30% e as

possíveis reações inf lamatór ias provocadas por ele no tecido; enquanto que para os músculos

foram real izadas apenas em um corte do tecido. As imagens foram aval iadas, quanto a presença de

inf i l t rado inf lamatór io e depósi to de colágeno, de forma semiquant i tat iva em microscopia de luz.

RESULTADOS

Após anál ise morfométr ica das esferas de PMMA de três di ferentes marcas, ver i f icou-se

que da marca Biossimetr ic@ (30%) a grande maior ia das microesferas (37,8%l t inham diâmetro

entre l- e B pm, apenas 4,1% delas apresentavam diâmetro entre 36 e 43 pm, e 36,7yo delas t inham

diâmetro maior que 50 pm. A anál ise da marca Metacr i l l@ (30%) permit iu infer i r que 76,1%o das

microesferas de PMMA t inham entre l - e 36 gm, 7 ,6%o entre 36 e 43 gm e 1-6,3Yo delas t inham mais

que 43prm de diâmetro. Di ferente das duas marcas anter iormente anal isadas, Linnea Safe@ (30%)

apresentou-se com um aspecto mais homogêneo e microesferas concentradas, onde 8% delas

t inham entre l - a 8 pm, 87,I% entre 36 e 43 prm e apenas 0,3% mais que 43 pm (Figura L, Tabela 1).

A anál ise histopatológica da implantação de rnicnoesferas de PMMA Linnea Safe@ em

6

camundongos desencadeou um processo inf lamatór io agudo de 3 a 15 dias após o procedimento

cirúrgico ao redor das esferas implantadas, com a presença de importante inf i l t rado inf lamatór io

predominantemente pol imorfonuclear (PMN) além de dissociação das f ibras musculares. Apos 30

dias de implantação do pol ímero, a inf lamação desencadeada diminui assumindo um perf i l crônico

não granulomatoso com reorganização do tecido; predomínio de inf i l t rado mononuclear (MN) e

maior deposição de colágeno ader ido às microesferas e às f ibras musculares. Não foi observado

necrose, granuloma e angiogênese no tecido adjacente. Não foram observadas al terações

histopatológicas no grupo controle (Figura 2).

Não foram observadas microesferas de PMMA Linnea Safe@ nos L0 cortes de vísceras

(f ígado, l infonodos popl í teos, baço, r ins e pulmões), em todos os grupos, ao longo de todo período

anal isado. Não foram encontradas microesferas de PMMA nos l infonodos popl í teos, porém fo

observado aspecto reacional deste órgão em fases in ic ia is do estudo. Não houve di ferença entre os

pesos das patas que receberam o implante e a outra contralateral dos mesmos animais ao longo

do período anal isado (Figura 3).

DrscussÃo

A anál ise das três marcas de PMMA através de MEV permit iu demonstrar de forma clara

que o pol ímero Biossimetr ic@ apresenta a maior dispersão entre as microesferas e maior

var iabi l idade de tamanho das mesmas, quando comparada com as outras duas marcas anal isadas,

sendo considerado um produto inef ic iente uma vez que as esferas que apresentarem menor

diâmetro estarão mais susceptível à migração e suas esferas maiores podem não ser implantadas

de forma correta, impedindo ou di f icul tando sua f ixação e melhor reorganização do tecido

implantado. MetaCri l l@ tambem demonstrou importante var iabi l idade de tamanhos entre suas

microesferas, e fo i considerado um produto disperso quando os espaços entre as micropróteses

foram evidenciados. De forma oposta às marcas anal isadas e c i tadas acima, Linnea Safe@

apresentou-se como um pol ímero homogeneo, uma vez que a suas microesferas apresentavam-se

concentradas, ou seja, com mínima dispersão, e com tamanhos iguais ou próximos do ideal (36-43

um).Piacquadio, Smith e Anderson (2008), compararam também através de MEV di ferentes

formas comercial izadas de pol imet i lmetacr i lato para determinar se há di ferenças signi f icat ivas

entre estes produtos, dentre eles o MetaCri l l que também foi anal isado neste estudo. Di ferenças

morfológicas expressivas foram reveladas, pr incipalmente em relação ao tamanho das

microesferas desses pol ímeros, levando os autores à conclusão de que a var iabi l idade observada

7

entre esses produtos pode resul tar em di ferentes perf is terapêut icos, especialmente no que diz

respei to à segurança dos pacientes. Diante dessa real idade, os mesmos puderam infer i r que

medicos e prof issionais de saúde devem estar c ientes de que os produtos "comparáveis" que

muitas vezes são considerados semelhantes podem não ser iguais.

Diante da var iabi l idade encontrada no tamanho das micropróteses e pensando na

implantação de produtos como este em seres humanos para bioplast ia, faz-se necessár ia a tomada

de algumas medidas na tentat iva de prevenir efei tos malef icos ao paciente que receberá implantes

de PMMA, como por exemplo a conscient ização da classe médica no que diz respei to à qual idade

dos produtos que estão sendo colocados à venda para uso em seres humanos e as consequências

da fal ta de controle de qual idade dos mesmos; faz-se necessár io também maior envolv imento dos

médicos na cobrança por mais invest imentos por parte dos laboratór ios na compra de matér ia

pr ima de qual idade para ser ut i l izada na.fabr icação dos produtos, a lém da implementação de uma

polí t ica de controle e f iscal ização nos laboratór ios para que os produtos tenham um padrão de

qual idade de acordo com as evidências c ientí f icas, ou seja, que os mesmos padronizem o tamanho

ideal das microesferas v isando impedir ou di f icul tar a migração das mesmas.

A instauração de um perf i l inf lamatór io agudo frente ás microesferas implantadas via

intramuscular em camundongos isogênicos BALB/c fêmeas é muito bem caracter izado, com o

predomínio de células pol imorfonucleares no inf i l t rado, evidenciando que o s istema imune do

animal fo i at ivado; o inf i l t rado l imi tou-se ao redor das microesferas, na tentat iva de contê- las. Por

vol ta de L5 dias após a implantação observou-se uma dissociação das f ibras musculares e

consequente depósi to de tecido conjunt ivo do hospedeiro entre as microesferas, havendo então

uma subst i tu ição do veículo do PMMA, que é reabsorvível , por colágeno. Este achado corrobora

com Sousa et a l . , (2008) que descreveram esta deposição a part i r do pr imeiro mês de implante,

seguida por completa subst i tu ição até 3 mêses após implantação.

Apos 30 dias implantação de PMMA a inf lamação assume um perf i l crônico não

granulomatoso com o predomínio de céluias MN no inf i l t rado inf lamatór io, reorganização do

tecido muscular e avançada deposição de colágeno entre as microesferas implantadas como

descr i to por Lernper le, Morhenn e Charr ier (2003) após anál ise de Artecol l .

Mesmo tendo sido provacÌo por Morhenn, Lemperle and Gal lo (2002) que part ículas

rnenores que 2Cpm são fagoci tadas por células como querat inóci tos e células de Langrhans, nosso

esiudc não evidenciou esse fato após anái ise dos 10 cortes em topograf ia de hi lo de vísceras

(f ígaclo, l infcnodos popl í teos, baço, r ins e pulmões), em todos os grupos, ao iongo de todo período

anal isado, provando que o PMMA Linnea Safe@ não scfre migração, o que evidencia que a

8

inf lamação desencadeada por ele é local izada e controlada; fato que está diretamente relacionado

à homogeneidade do diâmetro de suas microesferas, uma vez que, como descr i to por Lemperle et

al em 2004, part ículas maiores que 20 pm são encapsuladas por tecido conjunt ivo, a maior ia das

microesferas de Linnea Safe@ implantadas sofrem essa estabi l ização por colágeno. Apesar de não

terem sido encontradas microesferas de PMMA Linnea Safe@ nos l infonodos popl í teos, fo i

observado aspecto reacional em fases in ic ia is do estudo, o que evidencia a at ivação do sistema

imune do hospedeiro f rente àquele corpo estranho.

coNcLUsÃo

Portanto com base nas anál ises do presente estudo pode-se concluir que o PMMA da

marca Linea Saffe@ comportou-se como um biomaterial seguro e estável, uma vez que suas

microesferas obedecem uma homogeneidade de tamanho, entre 36-45 ptm, impedindo sua

fagoci tose, o que caracter iza a inf lamação gerada pela implantação do pol ímero como local izada e

controlada, e impede sua migração.

REFERENCIAS

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o.

8.

9.

10

l0

Figura 1: Microscopia Eletrônica de Varredura das três marcas comercial izadas de PMMA,

Biossimetric@, Meta Cri l l@ e Linnea Saffe@.

l1

Tabela 1: Distr ibuição das microesferas das três marcas de PMMA por intervalo de tamanho

através de contagem após MEV

Biossimetric 30% Meta Crill30% Linnea Safe 30%

Intervalo detamanhos (prm)

1-8

8- i5

15-22

22-2g

29-36

a a ^aJO-+J

43-50

50-57

57-64

64-7r

7r-78

78-85

85-92

92-99

99-106

106-113

113-120

Número departículas

601

77

36

36

62

66

124

r62

156

r29

5Q

AJ

l./.

8

J

2

J

Porcentagem

.a oJ / rÒ

AOarô

- t "

iq

A1ï : I

/ ,õ

10?

9,8

ò, I

a-

1a- ru

1AlrT

í t \" t"

o)*)-

o1

o)

Número deparlículas

305

348

239

202

725

r21

80

6l

38

JO

l6

8

8

2

a

0

1

Porcentagem

19,1

21,8

14,9

12,6

7R

7,6

50

A1ïr-

1/1j : ï

1,0

05

n5vrJ

0,1

0,2

0

0,1

Número deparlículas

1.-t ) I

25

+

29

1 365

z

I

0

1

U

0

0

0

0

0

0

Porcentagem8,7

1,6

l t /

l l ì

1,9

87,7

0,1

0,1

0

0,1

0

0

0

0

0

0

0

t2

-Figura 2: Microscopia óptica da análise histopatológica nos 7 dias experimentais após implantede Linnea Safe@ em camundongos BALB/c.

t -_&-@:

u rJS

-:{th it

..s

;s

l

ì

t '

t

€J'.4

\

d',ì,

Ld *,"

*=

{ \ -

Menor aumento: objet iva de L0X; Maior aumento: objet iva de 100 X; 7 dias exper imentais: 3(A/B), 7 (C/D\,1"5 (ElF),30 (G/H), 60 ( t /J) , e0 (K/L), 120 (M/N) DAl.

1aIJ

Figura 3: Distr ibuição do peso das patas do membro posterior esquerdo, por dia experimental,de camundongos BALB/c após implante de Lennea Safe@.

2

1,8

1,6

14

4aL,Z

1-

0,8

0,6

0,4

0,2

07 DAI 15 DAI 30 DAI 60 DAI 120 DAr

Peso das Datas em sramas. p>0"05 - SIGMA STAT/ ANOVA

T

ffiWffiffiffiN

W+r;"

90 DAI