TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA

ToxicidadeToxicidade

“Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da dose” (Paracelcius)Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia pode causar um efeito danoso (tóxico). p ( )

Entrega em domicílio!Entrega em domicílio!

A d d d d d d dA toxicidade depende da concentração e da persistência da substância química final.A b tâ i í i d fi iti é l f d l A substância química definitiva é aquela formada pelos processos de transformação orgânicos e interage com a molécula alvo.molécula alvo.A concentração do químico final depende de processos que trabalham no aumento e no decréscimo dessa substância.O resultado pode ser o composto parental (nenhuma transformação), um metabólito primário ou secundário, ç ), p ,espécies reativas de oxigênio formadas no processo ou um composto endógeno

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Sítio de exposiçãoXenobiótico

EN

Absorção Eliminação sistêmica

b d bTRE

Distribuição Re-distribuição

Reabsorção ExcreçãoEGA

Reabsorção Excreção

Ativação DetoxificaçãoA

Síti AlSítio AlvoMolécula alvo e

xenobiótico definitivo

Toxicocinética e ToxicodinâmicaToxicocinética e Toxicodinâmica

Processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração no tecido alvo

Absorção,Distribuição,Armazenamento,Biotransformação,Eliminação da substância (inalterada ou metabólito)

Mecanismo de interação entre o toxicante e os sítios de ação no organismo, assim como o aparecimento de efeitos nocivos devido a ação tóxica

Toxicocinética e ToxicodinâmicaToxicocinética e Toxicodinâmica

T i i éti T i di â i

E i ã

Toxicocinética Toxicodinâmica

Exposição

D D f i Efeito

Al ã d Dose interna

Dose efetiva (biologicamente)

biológico inicial

Alteração de estrutura e função

DDoençaFatores de suceptibilidade

Cassaret & Doull´s, 6 edição

Avaliação da exposição Avaliação do risco

ExposiçãoExposição

Aguda24h

CrônicaAcima de 3 meses

Dose únicaIntravenosa

Dose contínuaAlimentação, ç ,respiração ou contato com a pele

BiotransformaçãoBiotransformação

ÉÉ o processo em que a molécula de um xenobiótico é transformada em um metabólito mais hidrossolúvel para facilitar sua excreção do organismo.

Apolar Polar (bile, urina...)

Xenobiótico: Composto químico não nutriente estranho Xenobiótico: Composto químico, não nutriente, estranho ao organismo.

BiotransformaçãoBiotransformação

P d dP450

Exposição/adição de grupos

Produto daFase IAcumulo nos

tecidosde grupos funcionais

Sem transformação

Xenobiótico Eliminação

Conjugação

Produto daFase IIEliminação

Biotransformação F 1Biotransformação Fase 1Esterases, PeptidasesEpóxido hidrolasesO

. pÁlcool dehidro, Aldeído dehidro

Aldeído oxidade, Xantina OxidaseMAO, DAO, FMO, P450

O

Fase 2Glicose (UGT)

CATSOD

XenobióticoO

.Glicose (UGT)Glutationa (GST)Acetiltransferases

GPxGR

“Fase 3”O.

AAs Proteínas MDR – MXRO

ExcreçãoExcreçãoUrina, fezes, bile, suor, leite

Interação com alvoInteração com alvo

Ligação não-covalente (reversível: pontes de H)

Ligação covalente (irreversível: Ligação covalente (irreversível: mais importantes)

Remoção de hidrogênios (por d l f d O)radicais livres – formando H2O)

Ação enzimática (quebra de proteínas e p o e as e

Disfunção da molécula alvoDisfunção da molécula alvo

Destruição da molécula

Ação Neo-antígenaAção Neo antígena

ToxicidadeToxicidade

“Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da dose” (Paracelcius)Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia pode causar um efeito danoso (tóxico). p ( )“Ainda não foi desenvolvido nenhum instrumento que possa avaliar toxicidade! Concentração que possa avaliar toxicidade! Concentração química pode ser medida com um instrumento, mas apenas material vivo pode ser usado para medir apenas material vivo pode ser usado para medir toxicidade” (Cairns & Mount, 1990)

Efeito TóxicoEfeito Tóxicoen

to

Elementos Essenciais Elementos Não-essenciais

deficiênte letal letal

e cr

esci

me

saudável tóxico tolerável tóxico

anut

ençã

o M

a

Concentração Concentração

Testes de toxicidadeTestes de toxicidade

Controle negativo(Sem Efeito)

Concentrações de teste(A li ã d Ef it )(Avaliação do Efeito)

Controle positivo(Efeito conhecido)

Testes de toxicidadeTestes de toxicidade

x

x

Concentração Letal a 50% da populaçãoConcentração Letal a 50% da população

ade

talid

a

Efeito

Mor

t

CL50

Concentração

BiomarcadoresBiomarcadores

Alteração em componentes, processos estruturas ou funções celulares ou

Exposição: detecta a presença do contaminante, de um metabólito ou da funções, celulares ou

bioquímicas; mensuráveis em sistemas biológicos ou

de um metabólito, ou da interação entre ele e uma molécula ou célula alvo. g

amostrasMedem efeitos primários

(toxicocinética).

(ou iniciais)Medem

Efeito: Interação que notadamente leva a

BiodisponibilidadeCustam menos por

d d d

impedimento fisiológico ou doença (toxicodinâmica).

unidade amostrada que análises químicas

EFEITO DO Cd2+ e Hg2+ NA EXPRESSÃO GÊNICA DE MEXILHÕES

Gene Indução

Cy5 Cd e Hg Cy3 Ctr

Gene InduçãoMT20 16.95MT10 5.88Histone H4 4.50Histone H2 4.50HSP 27 3 50HSP 27 3.50Catalase 3.40MGD-1 2.56Stress Kinase 2.47Mytilin 0.45Myticin 0 50

Normalizing reference gene (Actin)

UP REGULATED (Cy3 Cd/Hg)

Myticin 0.50

N.D. genes: Mrp1, Hsp70, Cyp4b, Mtf-1, Cyclofillin, Gaba, p53

UP REGULATED (Cy3 Cd/Hg)

Down regulated (Cy5 Ctr) Dondero et al. 2006. Gene transcription profiling in pollutant exposed mussels (Mytilus spp.) using a new low-density oligonucleotide microarray. Gene. 376(1):24-36.