terapia alvo o que os cirurgiões devem saber yeni verônica nerón yeni verônica nerón oncologia...
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Terapia AlvoO que os cirurgiões
devem saber Yeni Verônica Nerón Oncologia e Pesquisa Clínica Membro do LACOG CEPON-SC
Não tenho conflitos de interesse a declarar para esta palestra
Cancer Pulmonar : Incidência e Mortalidade
• Câncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens portadores de neoplasia e a segunda em mulheres, com uma estimativa de mais de 1.6 millões de novos casos e 1.4 millões de mortes/ano no mundo
• Novos casos no Brasil (2014) 27.330, 16.400 homens e 10.930 mulheres
• 40% se apresentam em estádio IV
• 5 anos de SV: 15.7 % (todos os estádios) e 3% no estádio clínico IV
NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review.
Mortes por sítios primários (2012)
Outros tipos Câncer Pulmão
180,000
160,000
140,000
120,000
100,000
80,000
60,000
40,000
20,000
0
Pulmão
Próstata
Pâncreas
Mama
Cólon
Cancer Pulmonar: Histologia
Wahbah M, et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96.
15%
40%15%
30%
Small-cellcarcinoma
Large-cell carcinoma
Squamous cell carcinoma
Adenocarcinoma
Biomarcadores em Câncer
• Biomarcadores tumorais: são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativas do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias, presentes em tecidos tumorais e fluidos corporais
• Biomarcador preditivo: indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente
• Biomarcador de diagnóstico: revela a presença da doença no organismo
• Biomarcador prognóstico: indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual independente do tratamento
asco.org/edbook-2013
BIOMARCADORES EM CA PULMÃO
• Até o presente não existe um marcador preditivo de resposta que nos ajude a selecionar um paciente para uso de quimioterapia.
• A diferente resposta ao pemetrexed para tumores escamosos e não escamosos parece ser devido à presença de níveis altos da enzima Thymidylate Synthase no tipo escamoso (não validado)
• Na terapia adjuvante o ERCC1 é importante no reparo do DNA, parece ter um valor prognóstico e preditivo, no entanto não foi possível validar os resultados com anticorpos anti ERCC1
• Estudos em andamento estão selecionando pacientes com altos níveis de ERCC1 para receberem QT sem platina.
• KRAS mutado: é controverso o seu uso para selecionar pacientes para QT ou para terapia alvo (EGFR-TKIs), presente em 20% no CPNPC (códons 12 e 13), incomum no tipo escamoso
• É um marcador fraco, de mal prognóstico, ele não pode ser recomendado para excluir pacientes de tratamento
asco.org/edbook-2013
asco.org/edbook-2013
ALVOS MOLECULARES
EGFR
• EGFR mutado: 13% em caucasianos, em asiáticos chega a 40%. 86% das mutaçõs são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21. É forte marcador preditivo de resposta e prognóstico de longa sobrevida em ptes tratados com EGFR-TKIs, seu teste é mandatório ANTES de iniciar o tratamento 1ª linha em ptes com CPNPC EC IV não escamoso
• No tratamento de MANUTENÇÃO, os estudos têm mostrado uma interação quantitativa e não qualitativa com o EGFR, beneficiando-se da terapia com TKIs tanto os ptes com EGFR mutado como sem mutação
asco.org/edbook-2013
EML4-ALK• Translocação/Fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-
associated proteinlike 4- anaplastic lymphoma Kinase): alvo molecular presente em 4% CPNPC, particularmente elevado em fumantes leves ou não fumantes, SEM mutação no EGFR chegando a estar presente em 34% neste tipo de pacientes. Esse alvo molecular em ptes com bom PS está associado a maior sobrevida. Confere sensibilidade ao crizotinib
• ROS1: é um receptor de tirosina-quinasa da família dos receptores de insulina, fusões no ROS1 se encontram em até 2.6% casos de CPNPC. Também confere sensibilidade ao crizotinib com uma taxa de resposta atingida no estudo PROFILE 1001 de 57%
• Tanto as mutações no EGFR como as translocações em EML4/ALK foram validadas na clínica e incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento do CPNPC.
asco.org/edbook-2013
VEGFR
MET em Oncogenêse
• MET é um receptor tyrosine kinase
• MET gene localizado no cromossoma 7 (7q21–q31)
• Produce o receptor HGF
• Alterações no MET disregulam a ativação da via MET/HGF – Superexpressão proteica– Aumento nas copias do gene (amplificação)– Mutações
• Efeitos biológicos negativos resultam em neoplasia malignas e metástases
Sadiq AA, Salgia R. J Clin Oncol. 2013;31:1089-1096. Sattler M, Salgia R. Update Cancer Ther. 2009;3:109-118. Feng Y, Thiagarajan PS, Ma PC. J Thorac Oncol. 2012;7:459-467.
Aberraçoes no MET em NSCLC
Proteina MET está superexpressa em 25-75% of NSCLC associado a um mal prognóstico
MET oncogene amplificado:
Ocorre em 3% a 7% dos NSCLC não tratados, por tanto, a resistencia primária aos TKIs é pouco frecuente
Frecuentemente ocorre em 21% dos tumores previamente tratados com EGFR TKIs .
Configura um importante mecanismo de resistência adquirida aos EGFR TKIs in 5% to 20% of NSCLC
Niveis sorológicos elevados de HGF tem sido relacionado com uma biologia tumoral mais agressiva e pior prognóstico em NSCLC/SCLC
1. Ichimura E, et al. Jpn J Cancer Res. 1996;87(10):1063-9. 2. Ma PC, et al. Cancer Res. 2005;65(4):1479-88.3. Benedittini E, et al. Am J Pathol. 2010;177(1):415-23.4. Cappuzzo F, et al. Ann Oncol. 2009;20:298-304. 5. Bean J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:20932–20937. 6. Engelman JA, et al. Science. 2007;316:1039–1043. 7. Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26-75ra26. 8. Ujiie H, et al. Anticancer Res. 2012;32:3251-3258. 9. Hosoda H, et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2012;18:1-7. 10. Onitsuka T, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:591-596.
Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013)
Diagnóstico
EGFR Mutação Positivoor ALK Fusion Positivo
Baixo PSBom PS
Erlotinib, Afatinibor Crizotinib
(até progressão)
Molecular Clínico(PS)
Não Escamoso Escamoso Agente único ou
Quimioterapia Combinada
Bevacizumab Elegível
Bevacizumab Inelegível
Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab
Platinum/Pemetrexed (ou outro*)
Platinum Doublet*
*with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel
Histológico
Clínico
Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.
Considerações para Tratamento de primeira linha em NSCLC avançado
Performance status
Idade
Função dos orgãos, estado nutricionalHemoptise
Histologia
Variáveis moleculares
Outros Metástases em SNC
Terapias prévias: adjuvantes ou para doença localmente avançada
Caso 1Pte feminina de 45 anos apresenta tosse persistente
Sem hemoptise
Fumava 10 cigarros/dia
Parou há 18 anos
KPS: 90%
PET/CT
Massa de 4.5-cm em LSE
Múltiplas metástases pulmonares e ósseas
PAAF da lesão em LSE diagnostica CPNPC (NOS)
Poucas células malígnas identificadas que sugerem adenocarcinoma TTF-1+
MRI cerebral: negativa
Teste Molecular: EGFR e ALK
Podem ser testados o tumor primário ou a metástaseA diferença entre a mutação do tumor primário e a da metástase é rara (ptes não tratados previamente)
O resultado do teste molecular para EGFR e ALK deveria estar disponível em até 2 semanas após recebida a amostra
O uso de soluções fixadoras com metais pesados ou soluções ácidas podem comprometer o teste molecular
Ex.: soluções decalcificadoras de ossos
Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2013;13:1011-1019.
IPASS: PFS em EGFR mutadoRandomizado fase III trial; Pts não tratados previamente com NSCLC (N = 1217) avançado, Braço 1 (gefitinib) Braço 2 (Carboplatino/Paclitaxel)
PFS: gefitinib superior a carboplatin/paclitaxel
EGFR mutado foi fortemente preditivo para SLP (e resposta tumoral) comparando tratamento 1ª linha com gefitinib vs carboplatin/paclitaxel
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.
EGFR Mutado
HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001)
Pro
bab
ilit
y o
f P
FS
Mos Since Randomization
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 4 8 12 16 20 24
EGFR Não Mutado
HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001)
Pro
bab
ilit
y o
f P
FS
Mos Since Randomization
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 4 8 12 16 20 24
GefitinibPac/carbo
GefitinibPac/carbo
Tratamento 1ª linha com EGFR TKIs vs Quimioterapia em ptes EGFR-Mutados
Study Treatment N Median PFS, Mos Median OS, Mos
MaemondoGefitinib vs carboplatin/
paclitaxel230
10.8 vs 5.4(P < .001)
30.5 vs 23.6(P = .31)
Mitsudomi[2,3]
Gefitinib vscisplatin/docetaxel
1779.2 vs 6.3
(P < .0001)36 vs 39
(HR: 1.19)
OPTIMALErlotinib vscarboplatin/gemcitabine
16513.1 vs 4.6(P < .0001)
HR: 1.065(P = .65)
EURTAC[6]
Erlotinib vsplatinum-based chemotherapy
1749.7 vs 5.2
(P < .0001)19.3 vs 19.5
(P = .87)
LUX-Lung 3Afatanib vs
CDDP/pemetrexed345
11.1 vs 6.9(P = .001)
Not reported
1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 3. Mitsudomi T, et a. ASCO 2012. Abstract 7521. 4. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 5. Zhang C, et al. ASCO 2012. Abstract 7520. 6. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 7. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013. [epub ahead of print].
EURTAC[6]EURTAC[6]
1. Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res. 2008;68:3389-3395. 3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:4275-4283. 4. Kwak EL, et al. ASCO 2009. Abstract 3509. 5. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.
Fusão EML-4/ALK em NSCLC
Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors
in lung cancer cell lines and xenografts[2,3]
2007 2009
EML4-ALK chromosomal rearrangements reported
in NSCLC[1]
2008 2010
2011
Crizotinib antitumor activity in advanced cancers with
EML4-ALK rearrangement[4]
Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+
patients and a 6-mo PFS of 72%[5]
FDA approves crizotinib for treatment of
ALK+ NSCLC[6]
EML4/ALK TranslocaçõesFenótipo típico
Homem ou mulher não tabagista
Adenocarcinoma
Não responde ou responde pouco aos EGFR TKI; resposta convencional à quimioterapia padrão
Não se sobrepõe ao EGFR mutado
Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019.
Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e (%
) PDSDPRCR
Caso 1: Importante lembrar
Obter adequado tecido tumoral para exame histológico e molecular em CPNPC deve ser considerado como conduta padrão
O teste para mutações em EGFR e ALK fusion é crítico para tomar decisões terapêuticas
O teste deve ser finalizado em até 2 semanas para assegurar o início do tratamento no tempo correto
A terapia Alvo em primeira linha para ptes com mutação EGFR ou Fusão ALK é padrão de tratamento
PCDS, masculino, 43 anos, não fumante, PS 90%Bx transbrônquica da lesão primária em LIDAdenocarcinoma EGFR mutado em uso de Gefitinib 250mg VO/dia Início do tratamento em 14/Set/2013
Caso 2Mulher, 69 anos, apresenta tosse e dispneia aos esforços
Parou de fumar há 8 anos, ainda trabalha
Rx Tx: mostra massa de 4-cm no LSD
CT confirma a massa e mostra 3 lesões hepáticas e nódulo de 3 cm na adrenal esquerda
MRI cerebral: negativa
PET confirma os achados anteriores e não mostra metástases ósseas
ECOG performance score 1
HMP: DBPOC leve
Caso 2O radiologista define a massa adrenal como a mais acessível para biopsia
São realizadas 3 core biopsias assim como PAAF
A Patologia mostra adenocarcinoma TTF1 moderadamente diferenciado
Teste Molecular:
EGFR and KRAS não mutados
Negativo para translocação EML4-ALK e ROS1
Considerações para tratamento de 1ª linha em ptes com EFGR ou ALK não alterados
Estabelecer corretamente a histologia no diagnóstico
Nonsquamous
Squamous
Mixed
Escolha do melhor regime quimioterápico
Avaliar o rol das terapias alvo específicasAntiangiogênicos
Anti-EGFR
Inibidores do VEGF
Eventos adversosComuns: HAS; cefaleia; dano vascular renal manifestado por proteinúria e microangiopatia trombótica
Raros: Hemorragia pulmonar ; ICC
ManejoMonitorar o paciente em períodos curtos de tempo
Realizar tratamento sintomático dos EA
Reduzir a dose do inibidor VEGFR ou até suspender o tratamento
Nazer B, et al. Circulation. 2011;124:1687-1691. Hayman SR, et al. Curr Oncol Rep. 2012;14:285-294.
Bevacizumab Safety Profile: 5000+ NSCLC Patients Treated in Clinical Trials
Grade ≥ 3 Adverse Events of Special Interest
E4599[1] (15 mg/kg)AVAiL[2] (7.5 mg/kg)AVAiL[2] (15 mg/kg)SAiL[3]
ARIES[4,5]
Pat
ien
ts (
%)
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234. 3. Crinò L, et al. Lancet Oncol. 2010;11:733-740. 4. Jahanzeb M, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract O-9006. 5. Wozniak AJ, et al. ASCO 2010. Abstract 7618.
4.4
1.9 1.5 0.9
4.0
1.0
6.0
3.03.6
0.93.0
7.0
< 1.0
6.04.0
1.0
9.0
4.0
NR
< 5.0
30
20
10
0Bleeding
(All Types)Pulmonary
Hemorrhage/Hemoptysis
Hypertension Proteinuria
ECOG 4599: Phase III Trial of Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.
Stratified by RT vs no RT, stage IIIB or IV vs recurrent, weight loss < 5% vs ≥ 5%, measurable vs nonmeasurable
Treatment-naive patients with confirmed stage IIIB or IV cancer; predominant nonsquamous histology; adequate hematologic,
hepatic, and renal function; no CNS
metastases(N = 878)
PCPaclitaxel 200 mg/m2
Carboplatin AUC = 6 mg/mL/min(once every 3 wks) x 6 cycles
(n = 433*)
PCBPC (once every 3 wks) x 6 cycles +
Bevacizumab 15 mg/kg (once every
3 wks) until disease progression(n = 417*)
*Eligible patients included in analysis.
Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC: Key Results
E4599[1]
(N = 878)AVAiL[2,3]
(N = 1043)JO19907[4]
(N = 180)
Outcome PCB PCCGB
(7.5 mg/kg)CGB
(15 mg/kg)Placebo PCB Placebo
ORR, % 35 15 37.8 34.6 21.6 60.7 31.0
P < .001 P < .0001 P = .0002 P = .001
HR for PFS 0.66 (P < .001)
0.75 (P = .0003)
0.85 (P = .046)
0.61(P = .009)
Median PFS, months 6.2 4.5 6.7 6.5 6.1 6.9 5.9
HR for OS 0.79 (P = .003) 0.93 (P = NS)
1.03 (P = NS)
0.99 (P = .95)
Median OS, months 12.3 10.3 13.6 13.4 13.1 22.8 23.4
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234.3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1804-1809. 4. Niho S, et al. Lung Cancer. 2012;362-367.
Advanced-stage, previously
untreated NSCLC patients
(N = 1725)
Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 +Gemcitabine 1250 mg/m2 on Days 1 and 8
Six 3-wk cycles
Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 +Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1
Six 3-wk cycles
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.
Phase III Study: Gemcitabine + Cisplatin vs Pemetrexed + Cisplatin as First-line Therapy
Stratified by:
ECOG performance score (0 vs 1)
Disease stage (IIIB vs IV)
Brain metastases (yes vs no)
Sex (male vs female)
Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic)
Treatment center
CP vs CG in Advanced NSCLC: OS by Histology
Survival Time (Mos) in All PatientsWith Squamous Histology
Su
rviv
al P
rob
abil
ity
SquamousNonsquamous
Survival Time (Mos) in PatientsWith Nonsquamous Histology
Su
rviv
al P
rob
abil
ity
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.
CPCG
CP vs CG
Median Survival11.8 mos10.4 mosAdjusted HR: 0.81
CPCG
CP vs CG
Median Survival9.4 mos10.8 mosAdjusted HR: 1.23
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1
0300 6 12 18 24
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1
0300 6 12 18 24
Terapia de manutenção• É a administração contínua em menor intensidade de um dos medicamentos
utilizados em 1ª linha. Geralmente se escolhe o que não é derivado do platino no doublet, até progressão de doença ou toxicidade limitante
• Deve ser discutido com o paciente os prós e contras deste tipo de tratamento
• Estudos que favorecem a manutenção:
• SATURN: N 1949 pacientes após 4 ciclos de QT randomiza erlotinib vs placebo, mostrou maior SLP com erlotinib
• ATLAS: comparou erlotinib +bevacizumab = SLP maior• PARAMOUNT: 4 ciclos de Pemetrexed + CDDP e os que não progrediram rand
para Pem ou placebo, SLP 4.1 vs 2.8 m em favor do pemetrexed.• AVAPERL: fase III, N 376, após Beva + CDDP + Pemetr foram rand para beva
isolado ou bev + Pem, houve aumento SLP, a SG mediana não foi atingida no braço combinado e foi de 15,7 meses no braço do bevacizumab
• BR21 e SATURN (analisaram ptes EGFR_WT) apresentaram aumento de SLP e SG
asco.org/ebook-2013
PointBreak Phase III Study: Pem/Bev vs Bev as Maint. in Nonsquamous
NSCLC
Primary endpoint: OS
Other endpoints: PFS, ORR, safety, QOL, PK
Pemetrexed/Carboplatin/Bevacizumab for 4 cycles
Paclitaxel/Carboplatin/Bevacizumab for 4 cycles
Chemotherapy-naive patients with
stage IIIB/IV nonsquamous
NSCLC(N = 904)
Pemetrexed/Bevacizumab
Bevacizumab
Patients without disease progression
1. Patel JD, et al. IASLC 2013. Abstract LBPL1. 2. ClinicalTrials.gov. NCT00762034.
Survival Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev
Median OS, mos 12.6 13.4
HR (95% CI; P value) 1.00 (0.86-1.16; P = .949)
Survival rate, %
1 yr 52.7 54.1
2 yr 24.4 21.2
Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.
PointBreak: OS From Randomization (ITT)
Censoring rate for Pem + Cb + Bev: 27.8%; Pac + Cb + Bev: 27.2%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Mos From Induction
Su
rviv
al Pro
bab
ility
Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev
Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.
PointBreak: PFS From Randomization (ITT)
*PFS without grade 4 toxicity
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Mos From Induction
PFS
(%
)
Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev
Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev
Median PFS, mos 6.0 5.6
HR (95% CI; P value) 0.83 (0.71-0.96; P = .012)
TTPD, mos 7.0 6.0
HR (95% CI; P value) 0.79 (0.67- 0.94; P = .006)
ORR, % 34.1 33.0
Median G4 PFS,* mos 4.3 3.0
HR (95% CI; P value) 0.74 (0.64-0.86; P < .001)
Câncer Pulmão tipo Escamoso
Correspondem a 20-30% do CPNPC
Platino doublets persistem como terapia padrão Regimes com Gemcitabina- ou taxanos são os mais utilizados
O nab-paclitaxel parece oferecer melhor resposta
Antiangiogênicos são muito tóxicos neste tipo de pacientes
Pemetrexed não está aprovado para este tipo histológico
Novas estratégias/estudos clínicos precisam ser criados para este tipo de neoplasia
• 39
Phase III Study: Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC
Primary endpoint: ORR
Patients with stage IIIb/IV NSCLC, ECOG PS 0-1, no previous
chemotherapy(N = 1050)
nab-Paclitaxel 100 mg/m2 on Days 1, 8, 15 +Carboplatin AUC 6 on Day 1
No premedication
Paclitaxel 200 mg/m2 on Day 1 +Carboplatin AUC 6 on Day 1
Premedication: dexamethasone, antihistamines
Stratified by stage (IIIb vs IV), age (< 70 yrs vs > 70 yrs), sex,
histology (squamous vs nonsquamous), geographic region
21-day cycles
Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.
P = .005RRR: 1.31
33%
25%
IndependentRadiologic Review
Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.
Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC: Response Rate
nab-paclitaxel/carboplatinPaclitaxel/carboplatin
Resp
onse
Rate
(%
)
P < .001RRR: 1.680
P = .808RRR: 1.034
41%
26%24% 25%
0
10
20
30
40
50
Squamous Nonsquamous
n = 229
n = 221
n = 292
n = 310
Interaction P value for histology = .036
Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in NSCLC: Safety
nab-P/C (n = 514) P/C (n = 524)
Adverse Events, % Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 P Values for Grade 3/4
Hematologic
Neutropenia 33 12 32 26 .009*
Thrombocytopenia 13 4 7 2 < .001†
Anemia 22 5 6 <1 < .001†
Febrile neutropenia <1 <1 1 <1 NS
Nonhematologic
Fatigue 4 <1 6 <1 NS
Sensory neuropathy 3 0 11 <1 < .001*
Anorexia 2 0 <1 0 NS
Nausea 1 0 <1 0 NS
Myalgia <1 0 2 0 .011*
No hypersensitivity reaction occurred in the nab-P/C arm without prophylactic premedication, while 3 occurred in the P/C arm (grade 1, 2, and 3, respectively). *Favors nab-P/C. †Favors P/C.
Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062
Conclusões: Standard of Care em Pacientes sem mutações que possam guiar
o tratamento NSCLC Não escamoso
Pemetrexed ou taxane- CDDP/carboplatino doublets
Bevacizumab em pacientes selecionados
4 a 6 ciclos
Considerar manutenção após os 4 ciclos, conforme a resposta e PS do paciente
NSCLC tipo escamosoTaxane- ou gemcitabine- CDDP/Carboplatino doublets
4 a 6 ciclos
Considerar manutenção após 4 ciclos, conforme resposta e PS do paciente
Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013)
Diagnóstico
EGFR Mutação Positivoor ALK Fusion Positivo
Baixo PSBom PS
Erlotinib, Afatinibor Crizotinib
(até progressão)
Molecular ClÍnico (PS)
Não Escamoso Escamoso Agente Únicoou
Quimioterapia Combinada
Bevacizumab Elegível
Bevacizumab Inelegível
Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab
Platinum/Pemetrexed (ou outro*)
Platinum Doublet*
*with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel
Histológico
Clínico
Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.
Imunoterapia em Câncer
• A imunoterapia tem se convertido numa importante estratégia terapêutica para os ptes com câncer com vários estudos em fase III mostrando aumento na SG em melanoma, ca de próstata e mais recentemente em CPNPC
• A Imunoterapia utiliza anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias de pontos de checagem, levando a um aumento da resposta imune antitumoral
• É necessário desenvolver biomarcadores específicos para guiar o tratamento imunoterápico, estes podem estar em fluidos corporais ou no próprio tecido tumoral, o que aumenta a importância da coleta de material para estudar a resposta imune no local do tumor.
asco.org/ebook 2013
Imunoterapia em câncer
Os mAbs conseguiram sucesso histórico na imunoterapia; os 3 antineoplásicos mais vendidos em 2012 foram mAbs:
Rituximab que se liga ao CD20 foi aprovado pela FDA para o tratamento de LNH e LLC
Trastuzumab (Herceptin) aprovado para o tratamento do câncer de mama HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – positivo, revolucionando o tratamento.
O bloqueio dos pontos imunes de checagem CTLA-4 antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico (anti-CTLA-4) e morte programada-1 (PD-1) e seu ligante o PDL1 (anti PD1/PDL1) está designado para aumentar a ativação e função das células T específicas antitumorais.
Imunoterapia em CPNPC• A expressão do PD-L1 permite que a célula
tumoral escape do sistema imune
• O PD-L1 se liga com o receptor PD-1
• O B7 da célula dendrítica com o CTLA4 do linfócito T, desativando a citotoxicidade mediada pela célula T, isso inibe o sistema imune e permite que o tumor continue crescendo
• Quase todos os tipos de câncer apresentam aumento na expressão de PD-L1
CONCLUSÕES
1. O tratamento do CPNPC deve ser escolhido conforme as características clínicas, histológicas e moleculares da neoplasia
2. Pemetrexed e Bevacizumab estão indicados somente no tipo histológico NÃO escamoso
3. A análise molecular de EGFR e ALK devem ser indicados ANTES do início do tratamento em todos os pacientes com ADENOCARCINOMA estádio IV.
4. O tratamento com EGFR e ALK TKIs deve ser contínuo até progressão sintomática em vários locais.
5. Considerar terapia de manutenção para pacientes tratados com sucesso com doublets de platino em 1ª linha
6. A Imunoterapia pode ser uma opção razoável de tratamento, mas devemos esperar os resultados dos estudos fase III e o manejo dos eventos adversos estar bem estabelecidos.
Obrigada!