suberose e doença dos criadores de aves: estudo ... · funcional e do lavado...

Janeiro/Fevereiro 2004 Vol. X N.º 1 63

SUBEROSE E DOENÇA DOS CRIADORES DE AVES: ESTUDO COMPARATIVO DO PERFIL RADIOLÓGICO,FUNCIONAL E DO LAVADO BRONCOALVEOLAR/ANTÓNIO MORAIS, JOÃO C. WINCK, LUÍS DELGADO,

MARIA C. PALMARES, JOÃO FONSECA, JOÃO MOURA E SÁ, J. AGOSTINHO MARQUES.

PRÉMIO THOMÉ VILLAR/BOEHRINGER INGELHEIM 2002 (SECÇÃO A)*

THOMÉ VILLAR/BOEHRINGER INGELHEIM AWARD 2002 (SECTION A)

ANTÓNIO MORAIS1, JOÃO C. WINCK1, LUÍS DELGADO2,4, MARIA C. PALMARES2,JOÃO FONSECA3,4, JOÃO MOURA E SÁ5, J. AGOSTINHO MARQUES1.

Recebido para publicação/Received for publication: 02.11.14

REV PORT PNEUMOL X (1): 63-75

RESUMO

A alveolite alérgica extrínseca (AAE) é umadoença intersticial pulmonar de mediaçãoimunológica, resultando da inalação repetida devários agentes ambientais. Tem sido descritaheterogeneidade da apresentação clínica e do perfildo líquido de lavagem broncoalveolar (LLBA),

ABSTRACT

Extrinsic Allergic Alveolitis (EAA) is animmunologically mediated interstitial lung diseasethat may result from repeated inhalation of manydifferent environmental agents. Heterogeneity ofthe clinical presentation and bronchoalveolar la-vage profiles has been described, possibly related

Serviço de Pneumologia1,Serviço de Imunologia2,Serviço de Biostatística e Informática Médica3

e Unidade de Imunoalergologia4,Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, e Hospital São João, Porto. Serviço de Pneumologia do Hospital Santos Silva, V. N. de Gaia5.

* Vencedor ex-aequo

Suberose e doença dos criadores de aves:estudo comparativo do perfil radiológico,funcional e do lavado broncoalveolar

Suberosis and bird fancier’s disease: comparative study of radiological,functional and bronchoalveolar characteristics profile

64 Vol. X N.º 1 Janeiro/Fevereiro 2004

REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA/PRÉMIO THOMÉ VILLAR/BOEHRINGERINGELHEIM 2002 (SECÇÃO A)

possivelmente relacionada com diferentes exposi-ções ocupacionais.

O objectivo deste trabalho foi comparar ascaracterísticas clínicas, funcionais, radiológicas edo LLBA de duas das mais frequentes AAE nonosso país: a suberose e a doença de criadores deaves (DCA).

Foram estudados 81 doentes com suberose,com média de idades de 38,8±11,3 anos e exposiçãomédia de 20,0 ± 10,5 anos e 32 doentes com DCA,com uma média de idades de 46,3±11,8 anos eexposição média de 10,5 ± 1,0 anos.

Os doentes com DCA apresentavam maisformas agudas, enquanto as formas subagudas ecrónicas predominaram na suberose. A síndromaventilatória restritiva foi o padrão funcional maisfrequente, sendo mais severo na DCA. Asopacidades em “vidro despolido” foram o padrãomais frequentemente encontrado na tomografiaaxial computorizada de alta resolução. Anormalidade da radiografia de tórax foi maisfrequentemente observada na suberose. Ambos ostipos de AAE tinham alveolite linfocítica noLLBA: suberose – 6,6 ± 5,7 x 105 ml-1 células, 58,8± 18,9% linfócitos; DCA – 9,0 ± 6,5 x 105 ml-1células, 61,7 ± 22,2% linfócitos. Apesar de oslinfócitos CD8+ do LLBA predominarem emambas doenças, a percentagem de células CD4+ ea relação CD4/CD8 eram significativamente maiselevadas na DCA (suberose: 0,47 ± 0,33 versusBFD: 1,1 ± 1,5; p <0.005). Para além disso, acelularidade do LLBA e o número de mastócitoseram também significativamente mais elevados naDCA.

Em conclusão, a suberose e a doença decriadores de aves são AAE com diferentes perfisclínicos e laboratoriais, sugerindo que, apesar dassuas semelhanças fisiopatológicas, diferentesexposições antigénicas podem causar umadiferente dinâmica da resposta imune/inflamatóriado pulmão.

REV PORT PNEUMOL 2004; X (1): 63-75

Palavras-chave: Lavagem broncoalveolar, TAC-AR,suberose, doença de criadores de aves.

to different occupational exposures. The aim ofour study was to compare bronchoalveolar la-vage fluid (BALF), clinical, functional and radio-logical characteristics of the two most frequentforms of EAA seen in our practice: Suberosis andBird Fancier’s Disease (BFD).

We included 81 patients with Suberosis, with amean age of 38.8±11.3 years and a mean exposureof 20.0 ± 10.5 years and 32 patients with BFD, witha mean age of 46.3±11.8 years and mean exposureof 10.5 ± 1.0 years.

Patients with BFD had more acute forms, whilesubacute and chronic presentations predominatedin Suberosis. Restrictive defect was the most fre-quent pattern of lung function impairment, andmore severe in BFD. Ground glass opacities werethe most frequent pattern in high-resolution com-puted tomography. A normal chest x-ray was morefrequently seen in Suberosis. Both types of EAAhad lymphocytic alveolitis in BALF: Suberosis -6.6 ± 5.7 x 105 ml-1 cells, 58.8 ± 18.9% lymphocytes;bird fancier’s disease - 9.0 ± 6.5 x 105 ml-1 cells,61.7 ± 22.2% lymphocytes. Although BALF CD8+lymphocytes predominated in both diseases, theproportion of CD4+ and CD4/CD8 ratios were sig-nificantly higher in Bird Fancier’s Disease(Suberosis: 0.47 ± 0.33 versus BFD: 1.1 ± 1.5; p<0.005). Moreover, BALF cellularity and mast cellcounts were also significantly higher in BFD.

In conclusion, Suberosis and bird fancier’s di-sease are EAA with different clinical and labora-tory profiles, suggesting that despite their patho-physiological similarities, different antigenicexposures may cause different immune and inflam-matory response dynamics in the lung.

REV PORT PNEUMOL 2004; X (1): 63-75

Key-words: Bronchoalveolar lavage, HRCT,suberosis, bird fancier’s disease.




INTRODUÇÃO

A alveolite alérgica extrínseca (AAE) oupneumonite de hipersensibilidade é uma doençagranulomatosa do interstício pulmonar. Associa--se à inalação repetida de determinado(s) anti-génio(s) que desencadeia(m) uma reacção dehipersensibilidade em indivíduos sensibilizados1.

Esta patologia foi inicialmente descrita porCampbell em 1932, em agricultores expostos afeno com bolor (pulmão do fazendeiro), reco-nhecendo-se hoje que se pode associar à expo-sição a uma variedade de antigénios, geralmenteorgânicos e de origem fúngica, aviária e bacte-riana, mas também substâncias de origemquímica, como são exemplo os haptenos de baixopeso molecular dos isocianatos1,2,3.

A inalação crónica e/ou intensa destassubstâncias é o ponto de partida para uma reacçãoinflamatória de mediação imunológica, envol-vendo principalmente a região interstício-alveo-lar e os bronquíolos terminais1. Além da variedadedos agentes etiológicos, verificam-se diferentesformas de apresentação clínica, estando descritasformas agudas, subagudas e crónicas1,2,3. O diag-nóstico tem por base uma interpretação conjuntadas alterações clínicas, radiológicas, funçãorespiratória e testes imunológicos4,5. A TACtorácica de alta resolução (TAC-AR)6 e a lavagembroncoalveolar (LBA)7 aumentaram considera-velmente a acuidade diagnóstica das váriasdoenças do interstício pulmonar, incluindo aAAE8.

Embora as várias formas de AAE partilhemuma patogenia comum por mediação imuno-lógica, alguns factores, como a natureza doantigénio e a intensidade da exposição, podemlevar a expressões diferentes da doença3,9. Defacto, o desenvolvimento de formas crónicas dadoença pode resultar de uma exposição prolon-gada a pequenas quantidades de antigénio, comoocorre frequentemente na doença dos criadoresde aves (DCA)10. Por outro lado, está descrita

alguma diversidade nas subpopulações linfoci-tárias do líquido de lavagem broncoalveolar9 enas alterações da TAC-AR11 em diferentes formasclínicas de AAE.

A suberose (SUB) é uma forma de AAEprovocada pela inalação repetida de Penicilliumglabrum (anteriormente designado P. frequen-tans) que contamina a cortiça durante o seuprocessamento industrial12. Ela é especialmenteprevalente em Portugal e, conjuntamente com aDCA, representam os tipos de AAE mais frequentesno nosso país.

OBJECTIVOS

O objectivo do nosso estudo foi a avaliaçãoda apresentação clínica, da função respiratória,do exame radiológico e do estudo imunológicodo líquido de lavagem broncoalveolar (LLBA)em doentes com suberose, em comparação coma doença de criadores de aves.

DOENTES E MÉTODOS

Foram incluídos 113 doentes com AAE, quese distribuíram da seguinte forma:

a) SUB: 81 doentes (63 homens e 18 mulhe-res) média de idades de 38,8±11,3 anos

b) DCA: 32 doentes (20 homens e 12 mulhe-res) média de idades de 46,3±11,8 anos

c) Todos os doentes foram referenciados aconsultas de doenças respiratórias ocupa-cionais, apresentando-se na altura sintomá-ticos e sem terem efectuado terapêuticarelevante para a doença, nomeadamentecorticóides. A avaliação diagnóstica englo-bou a realização de provas funcionaisrespiratórias, radiografia torácica, TAC-ARe LBA.



Critérios de diagnóstico

Após confirmação da exposição na indústriada cortiça ou a aves, o diagnóstico de AAE foiconsiderado perante a presença das seguintesalterações:

1) Tosse e/ou dispneia de esforço, associadaa mialgias, fadiga ou emagrecimento.

2) LLBA com alveolite linfocítica, represen-tando os linfócitos mais de 22% das célulasobservadas13.

3) Alterações da função respiratória ou dosexames radiológicos.

- A forma aguda foi definida pela presençade sintomas respiratórios e sistémicos queocorriam algumas horas após a exposiçãoantigénica e que melhoravam alguns diasapós a evicção da mesma

- A forma subaguda foi considerada quandose observava uma progressão dos sintomasdurante dias ou semanas.

- A forma crónica quando os doentes apre-sentavam uma evolução insidiosa dos sinto-mas respiratórios associados a uma longa epersistente exposição antigénica.

Provas funcionais respiratórias

Os volumes pulmonares estáticos e a capa-cidade de difusão pulmonar (DLCO) pelo métodode single-breath foram efectuados por pletis-mografia corporal (6200 Autobox DL, Sen-sorMedics, Yorba Linda, USA), e os volumesdinâmicos por pneumotacógrafo (Vmax229,SensorMedics, Yorba Linda, USA), com osdoentes sentados, de acordo com o procedimentohabitual14. Foram usados os valores preditivos deQuanjer e col.15.

Foi considerada alteração ventilatória de tiporestritivo quando a capacidade vital forçada

(CVF) e/ou a capacidade pulmonar total (CPT)eram menores de 80% do valor previsto,associados a uma relação do volume expiratóriomáximo por segundo (VEMS)/CVF normal(> 80%); e alteração ventilatória de tipo obs-trutivo quando se observava uma diminuição doVEMS < 80% associada a uma diminuição darelação VEMS/CVF < 80% ou um volume resi-dual (VR) aumentado > 120%.

Tomografia axial computorizada com cortesde alta resolução

A tomografia axial computadorizada comcortes de alta resolução foi efectuada por ummodelo 9800 scanner (GE Medical Systems,Milwalkee, Wis) em 51 (63%) doentes com SUBe 27 (84%) com DCA. Para cada um dos doentesforam obtidos cortes de 1 a 5 mm, com intervalosde 10 mm, usando 120 kw e 40 mA. Foram defini-dos 3 padrões predominantes: vidro despolido,reticular ou reticulonodular e fibrose. A classifi-cação foi efectuada pelos autores (AM e JMS) eum radiologista, todos com experiência emdoenças do interstício pulmonar.

Broncofibroscopia com lavagembroncoalveolar

A realização da LBA, assim como o seu pro-cessamento, foram efectuados segundo as reco-mendações do European Society of PneumologyTask Group on BAL16. Resumidamente, a LBAfoi realizada num dos brônquios subsegmentaresdo lobo médio ou da língula, utilizando 4 x 50ml de soro fisiológico tamponado a 37º, aspirandosuavemente o líquido após cada instilação. As 3últimas amostras recuperadas foram homogenei-zadas e determinada a celularidade total (câmarade Neubauer), e a viabilidade (exclusão do azulde tripano). A contagem diferencial de 500 células




realizou-se em preparações de citocentrifuga(Wright-Giemsa). Procedeu-se ao estudo dassubpopulações linfocitárias, por citometria defluxo, após coloração com marcadores delinfócitos T (CD2+), B (CD19+), T auxiliares(CD4+) e supressores ou citotóxicos (CD8+).

Análise estatística

A análise estatística foi efectuada peloprograma SPSS -Windows (SPSS Inc., Chi-cago, IL). Foi predominantemente usada a análisedescritiva simples e os resultados foram expressosem média ± desvio padrão e as frequências comon (%), excepto em alguns casos, que foram devi-damente assinalados. As diferenças entre os doisgrupos (SUB e DCA) foram analisadas utilizandotestes não paramétricos. Para estudar a relaçãoentre variáveis categóricas utilizamos os testesde Fisher e o qui-quadrado de Pearson. A com-paração entre variáveis independentes contínuascom grupos de doentes foram analisadas com testede Mann-Whitney’s U, e para as variáveis inde-pendentes múltiplas com o teste Kruskal-Wallis.A correlação de Spearman foi usada para compa-ração entre variáveis contínuas, nomeadamentenos valores de função pulmonar e do LBA. Foramconsideradas significativas diferenças superioresa 5%.

RESULTADOS

Apresentação clínica

Os 81 doentes com SUB tinham um tempomédio de exposição de 20,0±10,5 anos na indús-tria da cortiça (predominando broquistas erabaneadores) e a maioria (74,1%) encontra-va-se em actividade. Os doentes que já haviamcessado a exposição na altura do estudo (n=21),apresentavam em média 14,8±16,6 meses de

afastamento. Dos 81 indivíduos, apenas 7 (9,1%)eram fumadores e 10 (13%) ex-fumadores. Quantoà apresentação clínica, 9 (12,2%) apresentavama forma aguda, 33 (44,6%) subaguda, e 32(43,2%) a forma crónica.

Dos 32 doentes com DCA, 84% eram cria-dores de aves, com um tempo médio de exposiçãode 10,5±1 anos. A grande maioria (88%) encon-trava-se em exposição na altura do diagnóstico.Os restantes 5 indivíduos já se tinham afastadohá cerca de 6,6±9,8 meses. Só 2 (6,5%) eramfumadores e 6 (19,4%) ex-fumadores. A formaaguda da doença ocorreu em 10 (40%) doentes,a subaguda em 9 (36%) e a crónica em 6 (24%).

As formas agudas eram mais frequentes emdoentes com DCA enquanto que os casos comSUB apresentavam geralmente formas subagudasou crónicas (p=0,006) (Fig. 1). Por sua vez, osdoentes com SUB tiveram um tempo deexposição significativamente mais longo (20,0versus 10,5 anos, p<0,001).

Radiologia

A radiografia do tórax era normal em 22,7%dos doentes com SUB e apenas em 3,2% dos

Distribuição das formas de apresentação clínica(em %) na suberose (SUB) e doença de criadores deaves (DCA).

Fig. 1 —



doentes com DCA (p= 0,017). De todos os casoscom radiografias consideradas normais, 53,8%apresentavam alterações na TAC-AR. A opacifi-cação em ‘vidro despolido’ foi o padrão radioló-gico mais frequente em ambas AAE (Figs. 2 e 3).

No entanto, as principais diferenças encontra-das entre as duas AAE não foram significativas,nem se observaram associações significativasentre os diferentes padrões radiológicos e as dife-rentes apresentações clínicas.

Função respiratória

Na SUB verificou-se síndroma ventilatóriarestritiva em 47,1% dos doentes, síndroma

ventilatória obstrutiva em 5,7% e 30% tinhamuma função normal. Na DCA 63,3% dos doentesapresentavam uma síndroma restritiva, 10% umasíndroma obstrutiva e 6,7% não tinham alteraçõesfuncionais (Fig. 4).

Não houve diferenças significativas nadistribuição dos padrões funcionais respiratóriosentre SUB e DCA, nem entre aqueles e asdiferentes formas de apresentação clínica. Noentanto, na SUB houve significativamente maisdoentes com valores de função respiratórianormais (p=0,018) (Fig. 4).

A DLCO foi, dos parâmetros funcionaisestudados, aquele que mais frequentemente se

Alterações radiológicas (TAC-AR) mais frequentes(em percentagem) encontradas na SUB (suberose) edoença de criadores de aves (DCA).

Fig. 2 —

TAC-AR num columbófilo com forma de apre-sentação aguda e padrão em vidro despolido bila-teral.

Fig. 3 —

Fig. 4 — Padrões ventilatórios predominantes (em %) nas duas formas de AAE.




encontrou alterado, com 55% dos doentes a teremvalores abaixo de 80% do valor previsto: 48,2%na SUB e 70,8% na DCA (p=0,03). Foramtambém encontradas diferenças significativas emrelação à CPT (p=0,036), VR/CPT (p=0,02),DLCO (p<0,001) e DLCO/VA (p=0,002), comos valores mais baixos na DCA, comparativa-mente com a SUB (Quadro I)

Lavagem broncoalveolar

Como pode ser observado no Quadro II, am-bos os tipos de AAE tinham alveolite linfocíticaintensa (SUB 58,5% versus DCA 61,7%, p=n.s.)com predomínio de linfócitos CD8+.

Os doentes com DCA apresentavam uma celu-laridade total mais elevada (9,0±6,5x 105 ml-1 ),relativamente à SUB (6,0±5,7 x105 ml-1;p=0,025). Por outro lado, na DCA verificou-seum valor mais elevado de linfócitos (n.º absoluto,p=0,048), linfócitos CD4+ e de mastócitos.

Na SUB, a relação CD4/CD8 era significativa-mente inferior à DCA (p=0,002), devido aoaumento acentuado da proporção dos linfócitosCD8+ (p=0,004).

Em relação aos doentes afastados da exposiçãona altura da realização do LBA, a única diferençasignificativa foi uma menor proporção de linfó-citos CD8+ na SUB, respectivamente, 55,5±15,5

Suberose DCA pCVF % pred 83.8 ± 24.5 76.2 ± 18.6 n.s

VEMS % pred 80.3 ± 26.0 76.3 ± 18.8 n.s

VEMS/CVF 87.9 ± 16.4 89.3 ± 11.6 n.s.

CPT % pred 92.5 ± 17.9 83.7 ± 16.3 0.04

VR/CPT 119.2 ± 38.6 86.9 ± 57.6 0.02

DLCO % pred 83.1 ± 24 60.9 ± 24 <0.001

DLCO/VA % pred 95.2 ± 23.2 76.8 ± 27.7 0.002

QUADRO IProvas funcionais respiratórias nos dois tipos de AAE

QUADRO IIDados do LLBA nos dois tipos de AAE

Suberose DCA p

Contagem celular total 6.6 ± 5.7 x 105ml-1 9.0 ± 6.5 x 105ml-1 0.025

Macrófagos 34.4 ± 17.8 % 30.5 ± 21.4% n.s.

Linfócitos 58.8 ± 18.9 % 61.7 ± 22.2 % n.s.

Neutrófilos 5.7 ± 7.6 % 4.4 ± 5.7 % n.s.

Eosinófilos 0.7 ± 1.1 % 1.3 ± 2.3 % n.s.

Mastócitos 0.04 ± 0.1 % 0.3 ± 0.6 % 0.002

Linfócitos CD4+ 23.5 ± 10.6 %1.0 ± 1.1 x 103ml-1

35.0 ± 17.3 %2.1 ± 1.5

<0.001<0.001

Linfócitos CD8+ 56.3 ± 13 %2.5 ± 6.6 x 103ml-1

45.8 ± 18.8 %3.2 ± 3.7

0.004n.s.

relação CD4/CD8Mediana [percentis]

0.5 ± 0.30.4 [0.2-0.6]

1.1 ± 1.50.6[0.4-1.7]

0.002



e 49,3±15,1% para expostos e não expostos(p=0,012), não se observando diferenças nacelularidade total: (2,8±2,9 e 2,0±2,0x103ml-1,p=0,415).

Não foram encontradas diferenças significa-tivas relativamente aos parâmetros do LLBA nosfumadores.

Relação entre a apresentação clínicae os achados da função respiratóriae da radiologia

Nos doentes com apresentação aguda, obser-vou-se uma celularidade total significativamentemais elevada (9,9±7,8 versus 6,5±5,5 x 103 ml-1,p=0,04) e maior número de mastócitos (0,23±0,38versus 0,08±0,26%, p=0,04). Não se encontraramdiferenças significativas em relação à contagemde neutrófilos (7,3±12,3 versus 5,1±5,9%) oulinfócitos (61,6±19,2 versus 58,4±20,3%).

No grupo com DCA, verificou-se uma corre-lação negativa entre a DLCO e a contagem celulartotal do LLBA (rs= -0,4, p=0,03). Neste grupo,os doentes com apresentação aguda (40% detodos os doentes) tinham um número significa-tivamente maior de linfócitos CD8+ no LLBA(54,4±15,8% versus 34,1±14,2% e 5,5±5,2 ver-sus 1,4±1,1 x 103 ml-1, p=0,02).

Os doentes com SUB apresentavam diferentesalterações no LLBA em relação aos padrões ra-diológicos encontrados: os indivíduos com padrãoem vidro despolido tinham um número relativode linfócitos significativamente mais elevado(65,8±16,6 versus 51,6±18,2%, p=0,012), en-quanto nos doentes com fibrose o número demastócitos era significativamente maior(0,15±0,28 versus 0,01±0,04%, p=0,029).Comparando os valores obtidos na avaliaçãodestes doentes com os diferentes intervalos deexposição (<10 anos, 10-20 anos, >20 anos),observámos uma diminuição progressiva da

VEMS/CVF

N 15 26 28[0-10] [10-20] >20

Tempo de exposição (anos)

140

120

100

80

60

40

20

Redução progressiva da relação VEMS/CVF com o aumento da exposição nasuberose (a linha preta representa a mediana e os extremos das caixas os percentis25-75).

Fig. 5 —




relação VEMS/CVF (p=0,044), celularidade to-tal (p=0,001), linfócitos (p=0,001), linfócitosCD4+ (p=0,002) e CD8+ (p=0,001) (Fig. 5).

DISCUSSÃO

A AAE é uma síndroma complexa, em que aapresentação e a evolução da doença são deter-minadas por factores externos como intensidade,frequência e tipo de exposição antigénica (anti-génios solúveis dos pombos induzem uma res-posta menos intensa, comparada com os antigé-nios particulados dos fungos), gravidade doprimeiro ataque e factores intrínsecos ao própriohospedeiro que controlam a resposta imunoló-gica, nomeadamente os alelos HLA e polimor-fismo do gene promotor doTNFα18-22.

Neste estudo, os doentes com as duas formasde AAE, tinham distribuições etárias semelhantes(35 a 45 anos) e eram predominantemente do sexomasculino, característica nestas actividades (in-dústria da cortiça e criadores de aves). Um maiornúmero de doentes com DCA apresentavam aforma aguda, de acordo com a exposição intensa,mas intermitente, geralmente experimentada peloscriadores de aves3. Na SUB, a exposição signifi-cativamente mais prolongada sugere níveis anti-génicos de menor intensidade mas de maiorduração12, condicionando predomínio das formassubaguda e crónica.

Neste série, com diferentes formas de apre-sentação clínica, o padrão em ‘vidro despolido’foi a alteração radiológica mais frequente naTAC-AR (66,7 e 62,7% respectivamente na DCAe SUB), o que está de acordo com estudos deoutras formas de AAE, como na apresentaçãoaguda do pulmão do fazendeiro23 ou nas formassubagudas e crónicas da DCA24,25. Não encon-trámos diferenças significativas entre os padrõesradiológicos e as diferentes formas de apresen-tação clínica.

Cerca de 1/5 dos doentes apresentavam radio-

grafia e TAC torácicas normais, com maior inci-dência na SUB. Em outras séries, Hansell et col26

observaram 18% de doentes com AAE e TAC nor-mal, enquanto Remy-Jardin et col.25 descreveram30% de radiografias de tórax normais em doentescom apresentação subaguda da DCA. Foi na SUBque encontrámos correlações significativas en-tre os achados radiológicos e os outros parâmetrosestudados: os doentes com TAC torácica normalapresentavam um número significativamentemenos elevado de linfócitos e de linfócitos CD8+do que os indivíduos com anomalias radiológicas,sugerindo uma alveolite menos intensa. Poderãoeventualmente corresponder a formas mais levesde AAE, que não induzem alterações radiológicasdetectáveis nos exames geralmente efectuados noestudo desta patologia. Exames imagiológicosmais sensíveis, como a depuração pulmonar por99mTc-DTPA, poderiam determinar se haviaenvolvimento interstício-alveolar nestes doentes27,28.O padrão em ‘vidro despolido’ apresentou corre-lação significativa com a proporção de linfócitosno LLBA, de acordo com o que tem sido descritonos estudos histológicos, onde este padrão estárelacionado com infiltração de células mononu-cleares das paredes alveolares29.

Embora na SUB a apresentação crónica sejasignificativa (43,2% dos doentes), apenas 6 casos(11,8%) tinham padrão ‘em favo’. Este dado éinferior ao de algumas séries de AAE com apre-sentação crónica, em que este padrão radiológicoocorre em 50% em doentes com DCA25 e em 68%de casos com várias etiologias de AAE30. Por suavez, noutra série de doentes com pneumonite dehipersensibilidade de Verão (Summer Type Hy-persensitivity Pneumonitis), apenas 20% apresen-tavam o referido padrão31. Curiosamente, noLLBA de doentes com SUB observa-se umacorrelação significativa entre a proporção demastócitos e o padrão de fibrose na TAC-AR, oque está de acordo com o papel desempenhadopor estas células na fibrogénese pulmonar32,33.

Nesta série, a alteração funcional que revelou



maior sensibilidade foi a diminuição da capaci-dade de difusão (DLCO). Este resultado é concor-dante com estudos de doentes com pulmão dofazendeiro, onde a DLCO se revelou um excelentemarcador da presença e intensidade da doença34.A síndroma ventilatória restritiva mostrou-seclaramente predominante; apenas 5,7% dosdoentes com SUB e 10% com DCA apresentaramuma síndroma ventilatória obstrutiva. De facto,os doentes com AAE crónica podem desenvolverobstrução brônquica semelhante à do enfise-ma18,25, o que está relacionado com fenómenosde inflamação peribronquiolar, fibrose e/oubronquiolite obliterativa35. Embora não estejamosem presença de um estudo longitudinal, obser-vámos que quanto mais prolongada fosse aexposição ao antigénio, mais significativa era adiminuição da relação VEMS/CVF na SUB36

(Fig. 5).Na DCA, as alterações funcionais foram mais

frequentes do que na SUB, assim como o padrãorestritivo associado à diminuição da capacidadede difusão. Estes resultados, conjuntamente comas alterações do LLBA, que mostram uma alveo-lite linfocítica mais intensa e uma correlaçãonegativa entre a DLCO e a contagem celular to-tal, sugerem que a DCA induz uma alveolite euma deterioração funcional mais graves que a SUB.

A média da contagem linfocitária no LLBA> 50% em ambas as patologias confirma a linfo-citose intensa, característica das AAE.

Existem vários estudos de fenotipagem linfo-citária na AAE37-41, alguns dos quais comparamdiferentes formas de AAE9,31. O presente estudotem a vantagem de analisar um maior número dedoentes com apresentações clínicas diferentes(formas agudas, subagudas e crónicas). No grupocom DCA, observou-se um valor signi-ficativamente mais elevado da relação CD4/CD8relativamente ao grupo com SUB (mediana e[percentis]): 0,6 [0,4-1,7] versus 0,4 [0,2-0,6],respectivamente. Estes resultados sugerem queos doentes com DCA apresentam uma relação

CD4/CD8 mais próxima dos valores normais queoutras formas de AAE3. De facto, num estudoepidemiológico alargado no Japão, Ando e col.9,descreveram uma relação CD4/CD8 de 2±0,5,num grupo de 19 doentes com DCA.

Na nossa série observamos, também, que nosdoentes com DCA e apresentação clínica agudahavia uma proporção significativamente maior delinfócitos CD8+ (54,5±15,8% nas agudas versus34,1±14,2% nas não agudas), sem, contudo,alterarem significativamente a relação CD4/CD8(mediana e [percentis]): 0,6 [0,3-0,8] versus 1,2[0,6-2,5]. Estes resultados divergem da série de59 doentes com formas agudas de DCA,publicada por Drent et al42, na qual se verificavaum valor médio de CD4/CD8 superior. A dife-rente metodologia usada no estudo das subpopu-lações linfocitárias (imunofluorescência indirectano estudo de Drent e col. e a citometria de fluxono nosso) poderá ser responsável por algumasdiferenças nos resultados.

Na SUB, a relação CD4/CD8 foi significativa-mente menor do que na DCA, de acordo com oque foi descrito para a pneumonite de hipersensi-bilidade de Verão9. Por sua vez, a percentagemde linfócitos CD8+, embora aumentada (49,3%),foi significativamente inferior nos doentesafastados da exposição. Estes resultados estão emconformidade com os referidos num estudo dedoentes com pulmão do fazendeiro, nos quais oslinfócitos CD8+ apresentavam uma tendênciadecrescente nos que já tinham sido afastados doantigénio41. Noutros casos de AAE, Costabel ecol., também descreveram uma diminuiçãodaquelas células após a cessação da exposição43.

Na nossa série, o consumo tabágico não afectoude forma significativa quer a contagem celulardiferencial, quer as subpopulações linfocitáriasem ambas as AAE, contrastando com séries dedoentes com pulmão do fazendeiro e pneumonitedos humidificadores nos quais foi descrita ainfluência do consumo tabágico na contagemcelular total e na relação CD4/CD89. A pequena




percentagem de fumadores na nossa série poderájustificar os resultados obtidos.

Algumas das diferenças encontradas nassubpopulações linfocitárias do LLBA entre aSUB e a DCA poderão ser explicadas por apre-sentações clínicas diferentes, existência simultâ-nea de outros produtos inalantes na indústria dacortiça (as próprias partículas da cortiça) e tipode exposição (contínua na indústria da cortiçaversus intermitente nos criadores de aves44), quepoderão influenciar a resposta inflamatória eimunológica do pulmão profundo.

Os mastócitos encontram-se significativa-mente elevados na DCA, reflectindo provavel-mente a percentagem significativa de formasagudas neste grupo35,45. Na nossa série, o númerode neutrófilos presente no LLBA (Quadro II) foisemelhante nos dois tipos de AAE, sendo noentanto inferior ao geralmente descrito na litera-tura, e que incluem doentes com formas agudasde DCA42 ou pulmão do fazendeiro46. No entanto,o aumento dos neutrófilos associado a formasagudas de AAE tem sido relacionado com expo-sições recentes ao antigénio, naturais42 ou indu-zidas47, o que não é o caso do presente estudo. Amédia de neutrófilos do LLBA nas formas agudasnão se revelou significativamente diferente dasformas subagudas ou crónicas, mas apresenta umavariação de valores mais ampla (formas agudas7,3±12,3 versus formas crónicas 5,1±5,9%).

Os eosinófilos, apesar de ligeiramente aumen-tados, especialmente na DCA, apresentam umvalor mais baixo do que o descrito na DCA comformas agudas e exposição recente (< 1 semana)42.Na nossa experiência, o aumento do número deeosinófilos está associado a asma ocupacionalrelacionada com a cortiça, e não com a AAEresultante da mesma exposição48.

Em conclusão, nesta série, envolvendo umgrande número de doentes, observaram-se dife-renças significativas entre os que tinham suberosee os que apresentavam doença de criador de avesno que respeita à apresentação clínica, função

respiratória, radiologia e lavagem broncoalveolar.A suberose mostra-se uma forma de alveolite

alérgica extrínseca com envolvimento radiológicoe funcional menos marcado, além de se caracte-rizar por uma alveolite linfocítica menos intensa,e uma menor relação CD4/CD8. A TAC-ARparece ser mais útil na avaliação do envolvimentoradiológico da suberose. Estes doentes, emboracom um tempo de exposição geralmente maisprolongado, apresentaram doença com menorgravidade do que aqueles com doença dos cria-dores de aves. Este facto poder-se-á dever a umreconhecimento mais precoce dos sintomas ereferenciação mais rápida, por ser mais fácil esta-belecer uma associação causa-efeito entre adoença e a exposição profissional.

Em contraste, os doentes com DCA recorrema avaliação médica numa fase mais avançada dadoença, o que acarreta consequências graves nasua evolução, uma vez que a duração da exposi-ção após o início dos sintomas tem consequênciaspráticas no prognóstico18. A DLCO é um parâ-metro funcional de grande sensibilidade e muitoimportante na avaliação da AAE, especialmentena DCA.

Apesar das semelhanças fisiopatológicas en-tre as estas duas formas de alveolite alérgicaextrínseca, a exposição a distintos antigéniosparece induzir uma diferente dinâmica da respostaimune/inflamatória do pulmão.

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