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2018/2019

Sofia Raquel Guimarães Almeida Miguelote

Um Caso Raro de Síndrome de Cowden

A Rare Case of Cowden Syndrome

Março, 2020

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Mestrado Integrado em Medicina

Área: Cirurgia Oncológica

Tipologia: Monografia

Trabalho efetuado sob a Orientação de:

Doutor João Paulo Araújo Teixeira

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:

Sofia Raquel Guimarães Almeida MigueloteUm Caso Raro de Sindrome de Cowden

A Rare Case of Cowden Syndrome

Março, 2020

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Título:

UmCasoRarodeSíndromedeCowden

Autores:

SofiaRaquelGuimarãesAlmeidaMiguelote

Afiliação:FaculdadedeMedicinadaUniversidadedoPorto

Morada: Centro Hospitalar Universitário de São João, Alameda Professor Hernâni

Monteiro,4200-319Porto,Portugal

E-mail:sofiamiguelote@hotmail.com

Contactotelefónico:+351914747700

JoãoPauloMeirelesAraújoTeixeira

Afiliação:DepartamentodeCirurgiaGeral,CentroHospitalarUniversitáriodeSãoJoão

Morada: Centro Hospitalar Universitário de São João, Alameda Professor Hernâni

Monteiro,4200-319Porto,Portugal

E-mail:jpat@med.up.pt

Contactotelefónico:+351917773333

Tipodeartigo:

Monografia

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Agradecimentos:

Aomeumaridoefilhos,

aosmeuspaiseirmã

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Abreviaturas

SC–SíndromeCowden

PTEN–PhosphataseandTensionhomolog

PI3K-PhosphoInosittide3-Kinase

PIP2-PhosphatidylInositol-4,5-BisPhosphate

PDK1-PyruvateDehydrogenaselipoamideKinaseisozyme

PKB–ProteinKinaseB

P53–TumorProtein53

MDM2-MouseDoubleMinute2

PHTS–PTENHamartomaTumorSyndrome

RMN–RessonânciaMagnéticaNuclear

SLD–SíndromeLhermitte-Duclos

SBRR-SíndromeBannayan-Riley-Ruvalcaba

SP–SíndromeProteus

TC–TomografiaComputorizada

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Resumo

A Síndrome de Cowden é uma doença autossómica dominante com penetrância

incompleta e variável, envolvendo o gene supressor tumoral PTEN localizado no

cromossoma10q22-23,responsávelpelaproliferação,migraçãoeapoptosecelular.A

apresentaçãoclínicaacompanha-sedelesõesmucocutâneas,queestãopresentesem

99% das vezes, macrocefalia e défice cognitivo. Estas alterações precedem o

aparecimentodeváriasneoplasias, taiscomo,carcinomada tiroide,damama,entre

outros. Adicionalmente podem surgir malformações arteriovenosas no cérebro e

coluna,alteraçõesendócrinas,esqueléticasecardiopulmonares.

Ocasoclínicorefere-seaumamulhercaucasiana,portuguesa,de28anoscomfenótipo

de“palmarpits”,macrocefalia,déficecognitivoelesõesmucocutâneas.Aos22anosfoi

diagnosticadacomcarcinomapapilíferodatiroideepropostaatireoidectomiatotal.Aos

27anos,grávidade38semanas,diagnosticaram-lheumnódulomamárioclassificado

comoBIRADS2.Apósaverificaçãohistológica,verificou-seserumsarcomadealtograu,

metastizado,optando-sepormastectomiapaliativa.Dadotratar-sedeumajovem,com

maisdeumaneoplasia, foi reencaminhadapara consultadegenéticamédicaparaa

realização de testes genéticos que confirmaram uma alteração no gene PTEN,

confirmando-seassimodiagnósticodasíndromedeCowden.Apacientefaleceuaos29

anospormetastizaçãodosarcomadamama.

Arelevânciadestecasodeve-seaofactodeque,atravésdeumdeterminadofenótipo,

ogenótipodopacientepodeserinferidoe,portanto,terumseguimentoatempadoe

adequado.

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Esterelatóriotemcomoobjetivoalertarparaossinaisclínicosdestaentidadeeparaa

supervisão e acompanhamento clínico desses pacientes. Para prevenir mortes

prematurasemelhoraraqualidadedevidadospacientes,doençasgenéticascomrisco

aumentadodecancrodevemserdiagnosticadasomaisprecocementepossível.

Uma avaliação clinica multidisciplinar permite uma avaliação precisa e precoce de

doençasqueenvolvemváriosórgãospermitindoummelhoracompanhamentodestes

pacientes.

Palavras-chave:SíndromedeCowden,PTEN,CarcinomaPapilar,SarcomadaMama

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Abstract

Cowden's syndrome is an autosomal dominant disease with variable penetrance,

involvingthetumorsuppressorPhosphataseandTensionHomolog(PTEN)gene,located

on chromosome 10q22-23, responsible for cell proliferation, migration and cellular

apoptosis. Its clinical presentation encompasses mucocutaneous lesions, which are

present around 99% of the time, macrocephaly and cognitive impairment. These

changes precede the appearance of several neoplasms, such as thyroid, breast

carcinoma,amongothers.Additionally,arteriovenousmalformationsmayappearinthe

brainandspine,endocrineabnormalities,skeletaldefectsandcardiopulmonarylesions

mayalsobefound.

Theclinicalcaseconcernsa28-year-oldCaucasianandPortuguesewomanwithpalmar

pits, macrocephaly, cognitive impairment and mucocutaneous lesions. She was

diagnosed with papillary thyroid carcinoma at 22 years-of-age and proposed total

thyroidectomy.Attheageof27,38weekspregnant,shewasdiagnosedwithabreast

lumpclassifiedasBIRADS-2.Afterthehistologicalverification,itwasconcludedthatit

was a high metastatic breast sarcoma, opting for palliative mastectomy. Cowdens

SyndromewasconfirmedaftergeneticevaluationofPTEN.Thepatientdiedatage29

duetoneoplasticpathology.

The relevance of the case is due to the fact that, through a certain phenotype, the

patient'sgenotypecanbeinferredandthusfollowedupclosely.

Thisreportaimstoalerttotheclinicalsignsofthisentityandtheclinicalsupervisionand

follow-up of these patients. In order to prevent premature deaths and to improve

10

patientsqualityoflife,geneticdiseaseswithcancerimpactshouldbediagnosedasearly

aspossible.

The multidisciplinary clinical evaluation allows an accurate and early evaluation of

diseasesinvolvingseveralorgans,allowingabettermonitoringofthesepatients.

Key-words:Cowden´sSyndrome,PTEN,PapillaryCarcinoma,BreastSarcoma

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Introdução

AsíndromedeCowden(SC)foidescritopelaprimeiravezem1963,porLloydeDennis,

numa jovemde20anoscomonomedeRachelCowden,queapresentavamúltiplas

deformações,taiscomo: línguaescrotal,pápulaspapilomatosas,adenomastiroideus,

doençafibrocísticadamamacomdegeneraçãomaligna,alteraçõesdosistemanervoso

centralefamiliarescomformafrustedadoença(YehiaandEng,2018).

Somenteem1996semapeouazonasuscetíveldaSC,10q22-23(Nelenetal.1996)e

em 1997 identificou-se o gene supressor tumoral PTEN (phosphatase and tension

homolog), localizadonogene10locus23.3(10q23.3),responsávelporestasíndrome

(Uenoetal.2019).

O PTEN contém 403 aminoácidos e pertence a uma subclasse de fosfatases duais

podendo desfosforilar tanto proteínas como lípidos. No citoplasma possui uma

atividade fosfatase para o segundo mensageiro de sinalização lipídica PIP3

(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate), um produto lipídico da PI3K

(phosphoinositide 3-kinase), hidrolisando o 3'-fosfato no PIP3 para gerar o PIP2

(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate),antagonizandodiretamenteafunçãoPI3Kpor

meiodarevogaçãodaativaçãomediadaporPIP3deeventosdesinalizaçãoajusante,

incluindoPDK1(pyruvatedehydrogenaselipoamidekinaseisozyme)eAkt(PKB-protein

kinaseB)(AssisandIsoldi,2014).

AsuaaçãoinibitórianaviaAktdiminuiafosforilaçãodeviasdependentesdaviaAkt

levandoàinibiçãodaapoptosecelulareconsequentementeproliferaçãodasmesmas.

AatividadedafosfataselipídicadoPTENéafunçãofisiológicamaisbemcaracterizada,

contribuindoparaafunçãosupressoradetumordoPTEN(ZangandYu,2010).

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A perda da atividade da PTEN resulta em acumulação de PIP3 e consequente

superativaçãodaAkt,sendoentãocomumenteutilizadaemprocessosmalignos.Ainda

nocitoplasma,oPTENécapazderegularosníveisdep53(tumorprotein53)deforma

independentedesuaatividadecomofosfatase,atravésdamanutençãodaacetilaçãoda

p53,inibindoafosforilaçãodoMDM2(mousedoubleminute2),aqualénecessáriapara

amigraçãonucleareaconsequentedegradaçãodap53,protegendoassimop53deser

degradadopeloMDM2(AssisandIsoldi,2014).

Alémdasatividadescitoplasmáticas,aPTENpossuiatividadesnucleares importantes

nomeadamentenadesativaçãodaviaMAPK(mitogenactivatedproteinkinase)levando

a célula a entrar emG1 e impedindo, dessemodo, a progressãopara a proliferação

celulardesregulada.AperdadefunçãodoPTENlevaaodescontroledociclocelulareà

instabilidadegenómica(AssisandIsoldi,2014).

Mutações no gene PTEN estão associadas a um conjunto de síndromes, PTEN

HamartomaTumorSyndrome (PHTS):SíndromeCowden,SíndromeLhermitte-Duclos

(SLD), Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) e Síndrome Proteus (SP), com

diferente prevalência entre elas (tabela 1). Após o diagnóstico demutaçãode PTEN

dever-se-áterematençãoestassíndromes,consoanteasuaapresentaçãoclínica,de

modoasedirecionarotratamentoeseguimentodestesdoentes(Tabela1).

Aquando a suspeita de PHTS dever-se-á realizar o questionário da Cleveland Clinic

(https://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore/)quedaráoriscodeopacientepossuirmutaçãonoPTEN.

Umscoresuperiora10apontaparaapesquisadealteraçõesnogenePTEN(Tanetal.

2012).Aavaliaçãobaseia-senogénero,idadedasuspeiçãodealteraçãonogenePTEN,

perímetrocefálico,diagnósticodealteraçõescognitivasoucomportamentais,presença

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delesõesnapelecaracterísticas,alteraçõesgastrointestinais,vascularesedamucosa,

históriadecarcinomadatiroideoutumordamama.

Tabela1–Prevalência,manifestaçõesclínicaseneoplasiasassociadasàsdiferentessíndromesdePHTS

Síndromes Prevalência

Mutacional

Manifestaçõesclínicas Neoplasias

associadas

SíndromeCowden 80% Triquilemomas, pápulas, xantelasmas, queratose acral,

macrocefalia, oligofrenia, malformações arteriovenosas,

bóciomultinodular

Mama,Tiroideee

Endométrio

Síndrome

Lhermitte-Duclos

83% Ataxia,epilepsia,pressãointracranianaaumentada Semevidências

SíndromeBannayan-

Riley-Ruvalcaba

60%

Macrocefalia, hamartomas intestinais, lipomatose,

hemangiomatose

Semevidências

SíndromeProteus 20% Crescimento de tecidos, nevos epidérmicos,

malformaçõescongénitas

Semevidências

Essas síndromes caracterizam-se por múltiplos hamartomas, que são malformações

benignas,quepodemafetarváriaspartesdocorpo.Ospacientescomcaracterísticasde

SCouBRRSeumamutaçãosubjacentedePTENsãoincorporadoscomoPHTS,emque

aSCédiagnosticada,tradicionalmente,emadultoseBRRSemcrianças(Eng,2009).

Muitas são as alterações descritas na SC, nomeadamente no sistema

cardiorrespiratório, sistema nervoso central, sistema gastrointestinal, sistema

geniturinário, sistema ósseo, glândula mamária e tiroidea. A característica

predominantenaSCsãoosmúltiplosharmatomasqueacometemprincipalmenteapele

eotratogastrointestinal.

Os triquilemomas, tal como as queratoses acrais e plantares, são características

mucocutâneas quase que patognomónicos da SC. Os primeiros apresentam-se

preferencialmente nas regiões periorbital e perinasal enquanto os segundos surgem

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queremidadespediátricasqueremadultos.Geralmentesurgem,em99%dasvezes,

antesdaterceiradécadadevidaeantecedemoutrossinaiscaracterísticosdadoença

(Stepniak,2015).

As pápulas verrugosas, presentes em até 80% das vezes, podem surgir nos lábios,

mucosa oral, palato e amígdalas. Para além destas, outras lesões cutâneas foram

descritas, incluindo: lipomas, hemangiomas, xantomas, neuromas, manchas de café

comleite,lentigoacraleacantosenigricans(Stepniak,2015).

A pigmentação peniana ocorre em cerca de 45-55% das vezes, estando claramente

aumentadaemrelaçãoàpopulaçãoemgeral(<15%)(Pilarsky,2019).

Oenvolvimentodosistemagastrointestinalestáacometidoemaproximadamente95%

dasvezes,sendomaioritariamenteassintomáticos.Normalmenteapresentam-sesoba

forma de pólipos podendo ser hamartomatosos, lipomatosos, fibromatosos,

hiperplásicos, inflamatóriosemais frequentementeadenomatosos.Paraalémdestas

alteraçõesa acantoseglicogénicaesofágica apareceem70-85%das vezes (Stepniak,

2015).

As doenças relacionadas com a mama ocorrem em aproximadamente 50% das

pacientes,sendoocancrodamamaaneoplasiamaisfrequentenosdoentescomSC,

surgindoaté50%doscasos,podendoemalgunscasos,serbilateral(Pilarsky,2019).

Aglândulatiroideaéatingidaemaproximadamente53%dosdoentescomSCe80%

destesnecessitamdeintervençãocirúrgica.Asalteraçõesincluembóciomultinodular,

tiroiditedeHashimotoecarcinomapapilaroufolicular(Pilarsky,2019).

Asanormalidadesocularessurgemem13%doscasoseincluemcoloboma,opacidades

lenticulares,cataratas,glaucoma,xantemas,estrabismoemiopia(Stepniak,2015).

Relativamenteaoenvolvimentopulmonaraslesõesmaisfrequentementeencontradas

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são: mesenquimomas endobrônquicos e intrapulmonares que geralmente são

recorrentesemúltiplos,lipomas,quistospulmonares,malformaçõesarteriovenosase

adenocarcinomapulmonardebaixograu.Emrelaçãoaosistemacardiovascularforam

descritos defeitos do septo auricular, prolapso ou insuficiência da válvula mitral e

insuficiênciadaválvulaaórtica(Stepniak,2015).

As anormalidades do sistema nervoso central foram descritas em um quinto dos

pacientes.Asmaisfrequentessão:distúrbiosdacoordenação,oligofrenia,meningioma,

aumentodapressãointracraniana,hipertrofiacerebelar,malformaçõesarteriovenosas,

DLD, neuromas subcutâneos, ganglioneuromas, neurofibromas, neuromas orais,

mioblastomadecélulasgranularesemiasteniagravis(Pilarsky,2019).

As alterações no sistema genitourinário ocorremmaioritariamente antes da terceira

décadade vida e as anormalidades vãodesdedistúrbios funcionais, nomeadamente

irregularidades menstruais, até alterações estruturais como teratomas, quistos

ováricos, leiomiomas uterinos, adenocarcinomas endometriais e carcinoma do colo

uterino.Relativamenteaogéneromasculinoasanormalidadesmais frequentemente

encontradas foram: hidrocelo e varicocelo. Outras anormalidades descritas são:

adenoangiomiolopoma,póliposbenignosdauretra,carcinomadascélulasdetransição

dapelverenaledabexigaerimemferradura(Pilarsky,2019).

Recentemente foi diagnosticada uma família com SC que apresentava dois tipos de

tumores não descritos anteriormente, linfoma orbital e linfoma intestinal de tecido

linfoide associado àmucosa (MALT) (Cavaillé, 2018). Esta apresentação enquadra-se

numaformaatípicadeSCoquedificulta,aindamais,oseudiagnóstico.

Asanormalidadesesqueléticas,taiscom:macrocefalia,fáciesadenóide,cifosetorácica,

pectusexcavatum, sindactilia,braquidactilia,aracnodactiliaehipoplasiadaomoplata

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sãomaisfrequentesquenapopulaçãogeralepodemserumamanifestaçãofacilmente

detetávelequeinduzaoclinicoaavaliarcommaisatençãoopacienteàsuafrente.

Dada a diversificada lista de potenciais manifestações clínicas, nem sempre é fácil

estabelecer umdiagnósticode SC.Destemodo, o objetivodeste trabalhopassapor

analisarmosumcasoclínicodeumadoentecomSCeaproveitandoaoportunidadepara

enfatizarasalteraçõesencontradasnoexamefísicoeacorrelaçãocomodiagnóstico

clínico.

ASCéumagenodermatoseautossómicadominantecomexpressividadevariável,tendo

sidojádescritasmaisde300mutaçõesgerminativasnogenePTEN,massemcorrelação

significativaentreotipodemutaçãoetipodetumor,sendoque,em20%dosdoentes

nãoseencontrounenhumamutação(Portoetal.2013).Em80%doscasosasmutações

descritas são na sua maioria missense e nonsense, ocorrendo também, deleções,

inserçõesemutaçõesdesplicing(Tanetal.2012).

A estimativa de prevalência é de 1/250.000, com ligeira predominância no género

feminino e na raça caucasiana (Farooq et al. 2010). Esta estimativa pode estar

subestimada pois o espetro de variabilidade fenotípica é grande, devido à sua

penetrânciaincompleta,podendo,emalgunscasos,passardespercebido.

OsportadoresdaSCapresentamumriscoacrescidodedesenvolvertumoresbenignos

emalignosdealgunsórgãos,predominantemente:mama,tiroide,endométrio,cólone

célulasrenais.Porvezespodemsurgirmúltiplasmalformaçõesarteriovenosas(MAV)na

pelve,fígado,vértebracervical,bemcomosangramentodasMAVdointestinodelgado.

Aprevalênciademalignidadeésuperioràdapopulaçãogeral(Stepniak,2015).Desse

modo,édegrandeimportânciasaberquaisasneoplasiasmalignasmaisfrequentese

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qual a sua prevalência para que se possa fazer a avaliação atempadamente e o

seguimentoserrealizadodamelhorformapossível(Tabela2).

Tabela2–Risconeoplásicoeidadedeaparecimento

TUMOR RISCODURANTEAVIDA IDADEDEAPARECIMENTO

MAMA 85% 30

TIROIDE 35% 30-40

CÉLULASRENAIS 34% 50

ENDOMÉTRIO 28% 40-50

GASTROINTESTINAL 9% 40

MELANOMA 6% 4

Adaptadode:(https://rarediseases.org/rare-diseases/pten-hamartoma-tumor-syndrome/)Copyrightã2019

A LDD com início na idade adulta associada à SC, caracteriza-se por hamartoma

cerebelardecrescimentolento(gangliocitomadisplásico)efoireconhecidocomoum

doscritériospatognomónicosdaSCdesde2004.OquadroclínicodaLDDestáassociado

atumornafossacranianaposterior,resultandoemdisfunçãocerebelareaumentoda

pressãointracraniana.QuasetodososindivíduosadultoscomLDDtinhammutaçõesno

PTEN(ShenandoahandAlan,2016).

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda a realização de

ultrassonografias tiroideias e renais, colonoscopias, examinação dermatológica

anualmente,mamografiasebiópsiasdoendométrioanuaisdemodoareconhecê-lao

maisprecocementepossívelparasepoderagiremconformidade(Kimuraetal.,2017).

OcasoclínicoocorreunohospitalUniversitáriodoSãoJoão,hospitalcentraldonorte

de Portugal, cuja recolha de dados foi aprovada pela comissão de ética doHospital

UniversitáriodeSãoJoãoaoabrigododispostonoDecreto-leinº97/95(anexo1).

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MaterialeMétodos

Paraaelaboraçãodestetrabalhorecorreu-seàbasededadosPubMedtendo-seutlizado

ostermosMeSH“CowdenSyndrome”e“PTEN”.Paraalémdisso,osartigosselecionados

dataramdosúltimos10anos.Dessemodo,foramanalisados391títuloseresumos,nas

línguasportuguesaeinglesa,privilegiandoosartigosmaisrecentesemaisrelevantes.

ApresentaçãoClínica

OpresentecasoclínicoocorreunocentrohospitalaruniversitáriodoS.João,hospital

terciáriodoNortedoPaís,queabrangeumapopulaçãodecercade3milhõesdepessoas

epossuicercade1105camasdeinternamentoe45deberçário.

Paciente sexo feminino, caucasiana, nascida a 2 de Setembro de 1989, natural e

residentedeSobrado,casada,com9ºanodeescolaridadeedesempregada.

Históriafamiliarpoucoinformativatendoumatiamaternafalecidocomcarcinomada

tiroideeamãepossuioligofrenia(Figura1).

História pessoal de hidrocefalia na infância, menarca aos 12 anos com cataménios

irregulares.Aos14anos iniciaa tomadecontracetivooraldemodoa regularizaros

cataménios,quernoqueconcerneàdurabilidadequeràquantidadedosmesmos.

Primeira consulta hospitalar em 2008, referenciada pelo médico de família, para

psiquiatria por suspeita dedéfice cognitivo.Após avaliaçãopsiquiátrica foi detetado

grauligeirodeoligofrenia.

Aos21anos,emconsultaderotina,apresenta-secomanemiamicrocíticahipocrómica

severatendosidomedicadacomóxidodeferrosacarosado.Paradespistedeperdas

hemáticasrealizaecografiatransvaginalepesquisadesangueocultonasfezesnãose

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tendo evidenciado alterações de relevo. Após avaliação hematológica a hipótese de

doençadevonWillebrand´sfoicolocadadeparte.

Figura1–ÁrvoreGenealógicadaPaciente.CT=CarcinomadaTiroide;SM=SarcomadaMama

Com 23 anos é reencaminhada pelomédico de família para endocrinologia, após a

realizaçãodeecografiacervical,comrelatóriodenódulotiroideuhipoecogénciocom

50.6 mm e áreas anecogénicas, a maior com 7.6 mm. Analiticamente apresentava

TSH=0.75µg/dleT4=13.2µg/dl.Nomesmoanorealizabiópsiacomagulhafina,tendo

sidodiagnosticadacomcarcinomapapilartrabecular(Imagem1).

EmSetembrode2012,com23anos,realizatiroidectomiatotal,comterapiaablativa

com3700MBq(100mCi)deI131eficamedicadacomlevotiroxinaecálcio.EmJaneirode

2013 realizou cintigrafia após administração oral de 18.5 MBq (50 mCi) de I131

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detetando-se um foco captante na região cervical anterior compatível com tecido

tiroideufuncionanteesemoutrasalterações.

Imagem1–Carcinomapapilarvariantesólida/trabecular.a)Tumorbemdefinidocompadrãotrabecular;

b)célulasfolicularescomcaracterísticasnuclearesdecarcinomapapilar;c)expressãodeTTF-1

Após 2 anos da tiroidectomia total, em 2014, numa ecografia de vigilância, são

detetadasmicrocalcificaçõesnacadeiajugulocarotídea,possivelmentesecundáriasao

carcinomapapilardatiroide,tendonaaltura25anos.

EmNovembro de 2017, com28 anos, foi reencaminhada para centro damamapor

nódulomamárionamamadireita,estandonaalturagrávidade38semanas.Naconsulta

verifica-segrandeassimetriamamária,comnódulocomcercade1cm(Imagem2a).

Paraavaliaçãodalesãodamamarealiza-seecografiamamária,ondeseidentificanódulo

de3cmpolilobulado,bemcircunscritoclassificadocomoBIRADS2,emamografiaonde

seencontramcalcificaçõesdispersas(Imagem2b).

Os dados obstétricos revelavam hidrâmnios, hipotiroidismo fetal e suspeita de

macrossomiafetal,tendo-seoptadoporinduçãodopartonessamesmasemana.

Após 6meses repete ecografiamamária onde se identifica lesão nodular, namama

direita com 4 cm, evolutiva, optando-se por realizar biópsia. A biópsia identifica

neoplasiaheterogéneaconstituídaporcélulasfusiformescomáreasmixoides,células

a cb

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atípicas,célulasrabdóideseformaçãodematrizósseaparaalémdenecroseemitoses

celular.

Imagem2–a)Lesãonodulardamamadireita;b)imagemradiológicadamamadireitacomcalcificações

visíveis.

Imuno-histoquimicamenteobservou-sea-actina,desminaemiogeninanasáreasmais

celularescomelevadoíndiceproliferativo,medidocomKi-67comclassificaçãoBIRADS

4.Apósavaliaçãohistológicaconcluiu-setratardesarcomadealtograucomáreasde

necrose, com células atípicas e frequentes figuras em mitose. Para além disso

apresentavacomponentedeosteossarcomaerabdomiossarcomatendosidoproposta

paramastectomiatotal(Imagem3).

Imagem3–Sarcomadamamadealtograu.a)eb)célulascomfusoatípicocomrabdomioblastos;

c)componentesdeosteossarcoma

a b

a b c

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Apósavaliação foi propostamastectomia total paliativae recomendada terapia com

doxorubicinaefosfamida.Apacientefoiinformadadasprecauçõeseefeitosadversos

daterapêuticatendooptadoporrealizarunicamenteaterapiacomdoxorubicina.

EmAgostode2018,com28anos,realizacintigrafiaósseasemimagenssugestivasde

metástasesoutumorósseo,tendo-severificadohiperfixaçãonadependênciadamama

direita compatível com fixação heterotópica da lesão da mama em estudo. Para

estadiamento realiza tomografia computorizada (TC) onde se verificaram nódulos

sugestivosdemestastasesnosdiferentes lobosdeambosospulmõescomdiâmetro

inferiora1cm(Imagem4).

Imagem 4 – Lesão mamária resultante de sarcoma da mama em tomografia computorizada, com

metástasespulmonares(setabranca)

Concomitantemente é referenciada para consulta genética onde se identifica

clinicamentemacrocefalia,“palmarpits”everrugavulgarisnafaceecourocabeludo

(Imagem5).

Dado haver suspeita de alterações genéticas devido ao seu fenótipo, de ter tido

carcinoma da tiroide em idade jovem e ter um sarcoma da mama em estadio tão

avançado,foramestudadososgenes:PTEN,TP53,BRCA1,BRCA2,CDH1,CHECK2,ATM,

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STK11,PALB2eBARD1.Asalteraçõesgenéticasqueforamidentificadasforamnogene

PTENcomavarianteC.405DupA,Cys136.

Imagem5–Lesõesmaculopapulares.a)face;b)courocabeludo

SegundoaClevelandClinic,quecriouumquestionárioparamediroriscodetermutação

nogenePTEN,oscorefoide36oquecorrespondeariscode97%.

EmAbrilde2019veioafalecerdevidoaneoplasiadamamaextensamentemetastizada

(Tabela3).

Tabela3–Resumodaevoluçãoclínicadapaciente

ANO IDADE(ANOS) DIAGNÓSTICO

2003 14 Irregularidadesmenstruais

2008 19 DéficeCognitivo

2010 21 Anemiamicrocíticahipocrómicasevera

2012 23 CarcinomaPapilardaTiroide

2017 28 SarcomadaMama

2017 28 Parto:hidrâmnios,hipotiroidismofetal,macrossomiafetal

2018 29 MestastizaçãodoSarcomadaMama

2019 29 Falecimento

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Discussão

Apertinênciadestecasoclínicodeve-seàevoluçãoclínicadadoença,nomeadamente

daslesõescutâneasquesurgemem99%doscasosnasfasesmaisiniciaisdadoença,e

peloavançardaspatologiasassociadasàsalteraçõesdogeneemquestãoquepredizem

umfinalpoucoabonatório.

Emboraaslesõesmucocutâneassejammuitoprevalentes,convémnãoesqueceralguns

dos diagnósticos diferenciais que envolvem estas alterações. Os fibrofoliculomas

encontradosnasíndromeBirt-Hogg-DubeouosangiofibromasdaNeoplasiaEndócrina

Múltipla 1 (MEN1) ou da esclerose tuberosa podem ser muito similares aos

tricolemomasdaSC(Garofola,2019).

Uma doença autossómica dominante com mutações nos genes SDHB/C/D pode

apresentarcaracterísticassemelhantesàSC,comoneoplasiadatiroide,mamaerim.

Quandoatríadedecarcinomadatiroide,mamaecélulasrenaissurgedever-se-áfazer

orastreionãosódogenePTENmastambémdogeneSDHB/C/D(Garofola,2019).

Lesõesoraiscomohiperplasiaepitelialfocal,observadanadoençadeHeck,papilomas

na síndromedeGoltzouneuromasdamucosanoMEN2Bpodemapresentar-sede

maneirasemelhanteaospapilomasoraisobservadosnaSC.ASBRRtemcaracterísticas

muitosemelhantesàSCeéconsideradaumdistúrbiodePTENsobreposto,mastende

atercaracteristicamenteaslentiginasgenitais(Garofola,2019).

OdiagnósticodaSCémaioritariamenteclínico tendosidodesenvolvidoscritériosde

diagnóstico, que foram elaborados primeiramente por Eng, e que são revistos e

atualizadosanualmentepela(NCCN)(Tabela4).

25

Tabela4–CritériosmajoreminorparaodiagnósticodeSíndromedeCowden

CritériosMajor CritériosMinor

Cancromama Cancrocolón

CancroTiroide(folicular) Acantoseglicogénicadoesófago(³3)

Cancroendométrio Lipomas(³3)

Hamartomasgastrointestinais (excluindopólipos

hiperplásicos)

Lesões estruturais da tiroide (adenomas, bócio

multinodular)

Macrocefalia(P³97) Cancrodatiroide(papilaroufolicular)

Pigmentaçãomaculardaglande Debilidademental(QI£75)

SíndromeLhermitte-Duclos(SLD)noadulto Desordemespetroautismo

Lesõesmucocutâneasmúltiplas(³3):

• Papilomasorais

• Triquilemomas

• Queratosesacrais

• Neuromasmucocutâneos

Lipomatosetesticular

Carcinomasdascélulasrenais

Malformaçõesarteriovenosas

Adaptadode:CritériosdefinidosporNationaComprehensiveCancerNetwork(versão1.2019).Copyrightã2019

CritériosclínicosdediagnósticoforamrevistosporPilarskietal.(2019)

Assimsendo,adiagnosedeSCconfirma-sequandoestesapresentem(Pilarsky,2019):

a) Trêsoumaiscritériosmajor,sendoqueumdelesdeveráincluir:macrocefalia,

SLDouhamartomasgastrointestinais;ou

b) Doiscritériosmajoretrêscritériosminor

QuandoàhistóriafamiliardeSCoumutaçãodoPTEN,considera-seSCnoindivíduoque

apresente(Pilarsky,2019):

a) Doiscritériosmajorquaisquer,comousemcritériosminor;ou

b) Umcritériomajoredoiscritériosminor;ou

c) Trêscritériosminor

26

AquandoodiagnósticodeSC,apacientenãoapresentavahistóriafamiliarconhecida

comodiagnósticodadoença.Dessemodo,paraestabelecerodiagnósticocontou-se

com3 critériosmajor (macrocefalia, lesõesmucocutâneas e sarcoma damama) e 2

critériosminor (oligofrenia e carcinoma papilar da tiroide). Para a confirmação da

suspeitaforamrealizadosexamesgenéticos,nãosóaogenePTENmastambémaoutros

genesqueestãopresentesquandohámúltiplostumores.Apósavaliaçãodosmesmos

confirmou-sealteraçãonogenePTENtendo,assim,diagnósticoclínicoegenético.

QuandoospacientesapresentamcritériosclínicosparaodiagnósticodeSCdever-se-á

encaminharparauma consulta especializadaemgenéticamédicademodoa avaliar

possíveis alterações genéticas, quer da paciente quer dos familiares.Neste caso em

particular,o familiardiretodapacienteestáaserestudadogeneticamenteparaque

possa usufruir de rastreios precoces e redirecionado para as especialidades

competentes.

Aavaliaçãoclínicaeoacompanhamentodestesdoentesdevemserminuciosodemodo

aqueaevoluçãodedeterminadasneoplasiassejadetetadaatempadamenteeoseu

diagnóstico e tratamento o mais adequado possível. Assim sendo, preconiza-se o

rastreio clínico da mama, tiroide, endométrio, colón e rins precocemente e com

frequênciaapertada(Tabela5).

Paraalémdosórgãosmencionados,nãoesqueceravisualizaçãominuciosadetodaa

extensãodapele,queéumdosórgãosmaisafetados,eemquenormalmente,essas

alterações surgem em idades muito precoces, podendo levar à suspeição desta

síndromemuitoantesdosurgimentodepotenciaisneoplasias.

27

Tabela5–RastreiospreconizadopelaNationalComprehensiveCancerNetworkparapacienteportadores

deSíndromedeCowden

Rastreio Quando Frequência

Mam

a

AvaliaçãoClínica Inícioaos25anosou5-10anosantesdecancro

damamafamiliarmaisprecoce

6-12meses

Mamografia/RMN Entre30-35anosou5-10anosantesdecancroda

mamafamiliarmaisprecoce

12-12meses

Discutirapossibilidadedemastectomia,incluindoosfatoresprotetoresaspossibilidadesde

reconstruçãoeosriscosinerentes

Endo

métrio

Educaraspacientesparaossintomasdecancrodoendométrio,nomeadamentesangramento

anormal,eencorajararealizarumcalendáriodociclomenstrual

Biópsia Entre30-35anosou5-10anosantesdecancrodo

endométriofamiliarmaisprecoce

12-24meses

Discutir possibilidade de histerectomia após gravidez informando do grau de proteção,

reduçãoriscocancroendométriodesejosreprodutivos

Tiroide

AvaliaçãoClínica Início aos 18 anos ou 5 anos antes do cancro

familiarmaisprecoce

Ecografia ApósdiagnósticodeCS/PHTS 12-12meses

Outros Colonoscopia

Início aos 35 anos ou 5-10 anos antes se

sintomáticooufamiliarcomcancroantesdos40

anos

5-5 anos ou mais

precocemente se

pólipos

EcografiaRenal Inícioaos40anos 12-24meses

Adaptadode:CritériosdefinidosporNationaComprehensiveCancerNetwork(versão1.2019)Copyrightã2019

Relativamente à terapêutica para os pacientes com SC, em comparação com a

populaçãogeral,nãodiferemuito,dadoqueasneoplasiasserãotratadasdeigualforma.

Contudo,quandoumpacientejovemcommúltiplasneoplasias,principalmentecoma

tríade de carcinoma da mama, tiroide e endométrio, deve ser encaminhado para

28

consulta de genética médica de modo a averiguar a possibilidade de alterações

genéticas,nomeadamentenogenePTEN.

Estaabordagempermiteredirecionarosdoentesesupervisionarasuasaúdeparaque

possam ter uma esperança média de vida similar à população com as mesmas

neoplasias.

Emcontinuaçãodestetrabalhogostariadeveranalisadaapopulaçãoportuguesacom

esta síndromedemodoa se saber sehaveráalgumaconcordânciamutacional. Para

alémdisso,gostariadealertarosclínicosparaoredireccionamentodospacientes,para

aconsultadegenéticamédica,queapresentemneoplasiasemidadestãoprecoces.O

rastreamentodestespacientespermitenãosódiagnosticargenotipicamenteadoença,

comotambémpermiteoacompanhamentodassuasfamíliasdemodoasediagnosticar

omaisprecocementepossívelcertasneoplasiaseevitarascomplicaçõesdestadoença.

Emconclusão,estetrabalhopretendealertarparaaimportânciadaavaliaçãoclinicae

do tratamento interdisciplinar dos doentes demodo a que se possa integrar toda a

informaçãoclínicaeparaqueodiagnósticosejafeitoomaisprecocementepossível.

29

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ZhangS.andYuD.PI(3)KingApartPTEN´sRoleinCancer.ClinCancerRes.Sep.2010.

32

Dedicatória

Umagradecimentomuitoespecialaomeuorientadorporsempremeterencorajadoa

realizar este projeto e sempre se ter demonstradodisponível em todos e quaisquer

momentos.Poracreditarqueeueracapazdestaconcretizaçãoedetodososfuturos

desafiosque se seguirão. Sema suaajuda,apoioe intervenção tudo teria sidomais

difícil.

Àminhafamíliapelaforçaeencorajamentonadecisãodeefetuarestepercursonem

semprefácildevidoàsexigênciasfamiliareselaborais.Atimãe,poracreditaresdesde

semprequeconseguiriaatingirtodososmeusobjetivosepornuncaduvidaresporum

minutoquefossequeeueracapaz.Atipai,peloteuapoiosilenciosoqueeutãobem

compreendo.Atiirmãporsaberquesouumorgulhoefontedeinspiração,oquefaz

comquetentesersempremaisemelhorparaquenãotesintasdefraudada.

Umagradecimentoespecialaomeumaridopormefacilitarademandadestecaminho

epormevalorizarcomomulher,amiga,profissionaleestudante.Peloorgulhoquesei

quesentesepelafantásticapessoaqueés.

Eporúltimo,eaosmaisimportantes,aosmeusfilhosAntónioeFernando,pelashoras

quenãoestivetãopresenteeporcompreenderem,dentrodospossíveis,oesforçoque

faziaparanãolhesretiraroseutempo.Porvocêseparavocêseusereisempremaise

melhor.

33

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34

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40

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que poderá acompanhar as imagens deverá ser limitado a 250 palavras. Serão

submetidosarevisãoporpares.

LeiturasRecomendadas

41

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outros,quetenhamparticularrelevânciaparaatualizaçãocientíficaetécnica.Limitados

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LinhasdeOrientaçãoRecomendadas(Guidelines)

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de grupos ou entidades de referência nas áreas clinicas em causa. A sua publicação

dependedaaprovaçãopeloEditorChefecomoparecerdoEditorCientifico.

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Resumos

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42

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