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UNIVERSIDADE DO ESTADO DE SANTA CATARINA – UDESC

CENTRO DE CIÊNCIAS TECNOLÓGICAS – CCT

P PROGRAMA DE PÓS-GRADUÇÃO EM QUÍMICA APLICADA - PPGQA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS CATALISADA POR METILSULFONATO DE N-METIL-2-PIRROLIDÔNIO

LUANA APARECIDA PACHECHNE

JOINVILLE – SC, 2019

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LUANA APARECIDA PACHECHNE

SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS CATALISADA POR METILSULFONATO DE N-METIL-2-PIRROLIDÔNIO

Dissertação de Mestrado apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Química Aplicada, da Universidade do Estado de Santa Catarina, como requisito para obtenção do grau de mestre em Química Aplicada. Orientador: Prof. Dr. Samuel Rodrigues Mendes.

Joinville/SC 2019

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AGRADECIMENTOS

Agradeço à minha família por todo o apoio, paciência e companheirismo. Ao professor Samuel Rodrigues Mendes, pela orientação e pelo apoio. Ao professor Edmar Martendal pelo auxilio na elaboração do planejamento

fatorial. À UFSM, em especial ao Guilherme M. Martins, pelo auxílio com as análises

de RMN e CG-EM.

Aos colegas de bancada pelo auxílio e companheirismo.

À toda equipe do SINCA, colegas de laboratório e professores do PPGQ.

Aos órgãos de fomento CAPES, CNPQ, UNIEDU e FINEP pelo suporte

financeiro.

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RESUMO

Líquidos iônicos (LI’s) são sais iônico-covalentes fundidos, com temperatura de fusão abaixo de 100 ºC. O composto metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio [NMPH]CH3SO3 classifica-se como sendo um líquido iônico prótico ácido, de fácil obtenção e baixa toxicidade. Nesse contexto, ele é aplicado como catalisador na síntese de pirróis tetrassubstituídos que constituem uma importante classe de compostos com propriedades farmacológicas. O processo sintético envolve reação de Michael com posterior ciclização intramolecular, utilizando-se de condições relativamente simples e otimizadas por meio de planejamento fatorial, no qual se permitiu estabelecer, através da análise de Pareto, quais reagentes/condições que interferem de forma mais significativa no processo sintético. Foi desenvolvida uma metodologia one-pot, aberta, com tempos reacionais curtos e com rendimentos entre 36% e 94%, mostrando-se como uma alternativa eficaz para a síntese de pirróis.

Palavras-chave: Líquidos Iônicos Próticos. Síntese Orgânica. Pirróis. One-pot. Metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio.

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ABSTRACT

Ionic liquids (LI's) are fused ionic-covalent salts, with melting temperature below 100 °C. N-methyl-2-pyrrolidonium methylsulfonate [NMPH]CH3SO3 is classified as acid protic ionic liquid, easy to get and low toxicity. In this context, it is applied as a catalyst in the synthesis of tetrasubstituted pyrroles, which constitute an important class of compounds with pharmacological properties, whose synthetic process involves Michael reaction with subsequent intramolecular cyclization, using relatively simple conditions and optimized by means of planning factorial, which allowed to establish, through the analysis of Pareto, which reagents / conditions that most significantly interfere in the synthetic process. The methodology developed is an open one-pot system with short reaction times with yields between 36% and 94 proving to be an attractive alternative to synthesize pyrroles in a greener and more efficient way.

Key words: Protic Ionic Liquids. Organic Synthesis. Pyrroles. One-pot. N-methyl-2-pyrrolidonium methylsulfonate.

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LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Exemplos de moléculas que contém núcleos pirrólicos que ocorrem

naturalmente. ........................................................................................... 19

Figura 2 - Exemplos de compostos heterocíclicos contendo nitrogênio, oxigênio e

enxofre. .................................................................................................... 23

Figura 3 - Híbridos de ressonância do pirrol. ............................................................ 24

Figura 4 - Fármacos que contém moléculas heterocíclicas comercialmente

conhecidos. .............................................................................................. 24

Figura 5 - Esquema geral da reação de Paal -Knorr. ............................................... 25

Figura 6 - Exemplares de pirróis substituídos sintetizados a partir de reagentes com

diferentes reatividades. ............................................................................ 27

Figura 7 - Síntese de (4- (1H-indol-3-il) -1H-pirrol-3-il) (heteroaril) metanonas via

cicloadição 1,3-dipolar. ............................................................................. 28

Figura 8 - Teste de TMSCN com várias bases de Lewis usadas como possíveis

catalisadores da reação. .......................................................................... 30

Figura 9 - Teste de TMSCN com substratos de malononitrila de alquilideno de

diferentes reatividades. ............................................................................ 31

Figura 10 - Reação de oxidação de cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio e AlCl3 formando

cloroalumiato de 1-etil-3-metilimidazólio. .................................................. 33

Figura 11 - Esquema de formação de um LIP por meio da transferência de um próton

de um ácido de Brønsted para uma base de Brønsted. ........................... 34

Figura 12 - Cátions típicos de LIP’s. .......................................................................... 35

Figura 13 - Ânions típicos em LIP's. .......................................................................... 35

Figura 14 - Esquema da reação de síntese do metilsulfonato de N-metil 2-pirrolidônio.

................................................................................................................. 36

Figura 15 - Esquema da reação de síntese do acetato de butila a partir de uma reação

de esterificação entre ácido acético e butanol. ......................................... 37

Figura 16 - Esquema da reação de síntese do [NMPH]CH3SO3 sem a presença de

benzeno. ................................................................................................... 37

Figura 17 - Esquema geral da síntese de HMF por meio da desidratação da frutose.

................................................................................................................. 39

12

Figura 18 - Mecanismo proposto para a ativação combinada dos intermediários por

[NMPH]CH3SO3 e [Bmim]Cl. .................................................................... 39

Figura 19 - Reação de síntese de [NMPH]CH3SO3.

................................................................................................................. 43

Figura 20 - Reação de formação de pirrol tetrassubstituído utilizando [NMPH]CH3SO3

como catalisador. ..................................................................................... 44

Figura 21 - Esquema geral da síntese de pirróis tetrassubstituídos por meio de uma

reação tetra- componente em sistema one-pot. ....................................... 45

Figura 22 - Gráfico de estimativa de efeito entre as variáveis da reação.

................................................................................................................. 54

Figura 23 - Resposta da reação de acordo com a relação entre a quantidade de

catalisador e a temperatura. .................................................................... 55

Figura 24 - Gráfico que estabelece os parâmetros da reação envolvendo a

concentração de anilina em função da temperatura. ............................... 56

Figura 25 - parâmetros da reação envolvendo o tempo de reação em função da

temperatura. ............................................................................................. 57

Figura 26 - Gráfico que mostra a resposta da reação frente a relação entre as

quantidades de anilina e catalisador. ....................................................... 58

Figura 27 - Gráfico que mostra a resposta da reação a partir da relação entre a

quantidade de anilina e o tempo de reação. ............................................ 59


reação tri- componente em sistema one-pot. ........................................... 60


reação tetra- componente em sistema one-pot. ....................................... 64

Figura 30 - Mecanismo geral da reação de síntese de pirrol tetrassubstituído a partir

de nitroestirenos. ..................................................................................... 67

Figura 31 - Gráfico do espectro de RMN de 1H, referente a 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-

pirrol-3-il)etanona (4a) a 400 MHz em CDCl3 tendo TMS como padrão. . 68

Figura 32 - Gráfico do espectro de RMN de 13C, referente a 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-

pirrol-3-il)etanona (4a) a 100 MHz tendo como padrão CDCl3. ................ 69

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Comparação de solventes na síntese de pirróis.........................................28

Tabela 2 - Valores da função de Hammett em [NMPH]CH3SO3 ..................................38

Tabela 3 - Planejamento fatorial para a síntese de Pirróis tetrassubstituídos. .......... 44

Tabela 4 - Combinação dos quatro fatores relevantes e a resposta obtida para cada

experimento no planejamento fatorial realizado. ...................................... 53

Tabela 5 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3 a partir

de nitroestirenos. ...................................................................................... 60

Tabela 6 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3 a partir

de aldeídos. .............................................................................................. 65

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

[BMIM]BF4 Te Tetrafluoroborato de 1-N-butil-3-metilimidazólio

[BMIM]Cl Cloreto de 1-butil-3-metil-imidazólio

[BMIM]PF6 Hexafluorofosfato de 1-N-butil-3-metilimidazólio

CC Cromatografia em coluna

CCD Cromatografia em camada delgada

CG-EM Cromatógrafo Gasoso acoplado a Espectrômetro de Massas

DABCO 1,4 diazabiciclo [2,2,2] octano

DBU 1,5-diazabicicloundec-7-eno

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DHPP 1,4-diidropirrol[3,2-b]pirrol

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

[HMIm]BF4 Te Tetrafluorborato de 1- metil Imidazólio

HMF 5-hidróximetilfurfural

LI Líquido iônico

LIP’s Líquidos iônicos próticos

m/z razão massa/carga

NMP N-metil-2-pirrolidona

[NMPH]CH3SO3 metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio

PEG-400 Polietilenoglicol

RClB11H11 Carbaclorododecaborado

RMN de 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

16

RMN de 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

TCI Transferência de Carga Intramolecular

TBAF Fluoreto de Tetra N-butilamônio

TMS Tetrametilsilano

TsOH Ácido p-toluenossulfônico

TosMic Isocianeto de toluenossulfonilmetilo

UV-Vis Espectrofotômetro de luz ultravioleta-visível

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ............................................................................................... 19

2 OBJETIVOS ................................................................................................... 21

2.1 GERAL ............................................................................................................ 21

2.2 ESPECÍFICOS ................................................................................................ 21

3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .......................................................................... 23

3.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS ................................................................ 23

3.1.1 Pirróis ............................................................................................................ 24

3.2 LÍQUIDOS IÔNICOS (LI’s) .............................................................................. 32

3.2.1 Histórico....... ................................................................................................. 32

3.2.2 Propriedades dos LI’s .................................................................................. 33

3.2.3 Líquidos Iônicos Próticos (LIP’s) ................................................................ 34

3.2.4 Metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio ..................................................... 36

4 METODOLOGIA ............................................................................................. 41

4.1 MATERIAIS E MÉTODOS .............................................................................. 41

4.1.1 Reagentes ...................................................................................................... 41

4.1.2 Cromatografia em Camada Delgada (CCD) ................................................ 41

4.1.3 Cromatografia em Coluna (CC) ................................................................... 41

4.1.4 Espectrometria de Massas (EM) .................................................................. 41

4.1.5 Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ...................................................... 42

4.1.6 Software STATISTICA® ................................................................................ 42

4.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS .......................................................... 42

4.2.1 Síntese de Metilsulfonato de N-metil-2-Pirrolidônio ([NMPH]CH3SO3) (MD.

IMTEYAZ et al., 2012) .................................................................................... 43

4.2.2 Planejamento Fatorial Da Reação De Síntese De Pirróis

Tetrassubstituídos ........................................................................................ 43

4.2.3 Síntese de pirróis tetrassubstituídos utilizando [NMPH]CH3SO3 a partir

de nitroestirenos ........................................................................................... 44

4.2.4 Síntese de Pirróis Tetrassubstituído Via Reação Tetra-Componente ...... 45

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................................... 51

5.1 PLANEJAMENTO FATORIAL ........................................................................ 52

18

5.1.1 Gráfico de Pareto ......................................................................................... 53

5.2 SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS VIA REAÇÃO TRI-

COMPONENTE APÓS OTIMIZAÇÃO DAS CONDIÇÕES REACIONAIS. .... 59

5.3 SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS VIA REAÇÃO TETRA-

COMPONENTE .............................................................................................. 64

5.4 MECANISMO DA REAÇÃO ........................................................................... 67

5.5 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS DADOS ESPECTRIAS .................. 68

6 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS .............................................................. 71

REFERÊNCIAS.............................................................................................. 73

APÊNDICES .................................................................................................. 79

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1 INTRODUÇÃO

Os Pirróis constituem uma importante classe de compostos que são

encontrados em produtos naturais e que possuem consideráveis propriedades

fármaco-biológicas (BEAN, 1990) (Figura 1). Podem ser sintetizados via reações de

Hantzsch, Knorr e Paal-Knorr, entre outras (GRIBBLE, 1996). No entanto, muitas das

metodologias existentes possuem limitações, como alto tempo reacional, baixos

rendimentos, rotas sintéticas complexas, condições reacionais severas e baixa

seletividade (MAITI et al., 2010). Percebe-se então a importância de se estudar meios

que promovam uma síntese mais eficaz para esse tipo de composto.

Figura 1-Exemplos de moléculas que contém núcleos pirrólicos que ocorrem naturalmente.

Fonte: Elaborada pela autora, 2018.

Por outro lado, os líquidos iônicos (LI’s) são sais iônico-covalentes fundidos,

com temperatura de fusão abaixo de 100 ºC. São polares, não voláteis, não

inflamáveis, possuem baixa pressão de vapor, são miscíveis tanto em água quanto

em solventes orgânicos, e são potencialmente recicláveis. Dependendo da função do

grupo ligado ao cátion ou ao ânion, o líquido iônico pode apresentar propriedade de

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um catalisador ácido, básico ou atuar como um organocatalisador. Dessa forma, os

LI’s podem ser aplicados em uma gama de reações (RATTI, 2014).

A utilização de líquidos iônicos em síntese orgânica vem aumentando devido à

várias vantagens, como a promoção de reações homogêneas e de extração

relativamente simples, régio- e estereosseletividade, altos rendimentos, tempos

reacionais reduzidos, reutilização eficaz e condições brandas de reação (SOWMIAH,

CHENG E CHU, 2012).

O composto metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio [NMPH]CH3SO3 é um

líquido iônico que oferece algumas dessas vantagens no seu emprego em síntese

orgânica. Ele pertence à classe dos Líquidos Iônicos Próticos – LIP’s, e pode substituir

de forma eficaz ácidos usados como catalisadores, e por possuir considerável

polaridade, auxilia no processo de extração bifásica, além de ser uma molécula de

fácil obtenção.

Desta forma, pretende-se empregar o [NMPH]CH3SO3 como uma alternativa

de promover reações em condições mais brandas, com menores tempos reacionais e

com maiores rendimentos na síntese de pirróis tetrassubstituídos.

21

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2 OBJETIVOS

2.1 GERAL

Aplicar metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio como catalisador e/ou solvente

na síntese de pirróis tetrassubstituídos.

2.2 ESPECÍFICOS

● Aplicar [NMPH]CH3SO3 na síntese de pirróis tetrassubstituídos em reações

one-pot a partir de nitroestirenos.

● Realizar planejamento fatorial a fim de otimizar as condições reacionais.

● Aplicar [NMPH]CH3SO3 na síntese de pirróis tetrassubstituídos em reações

one-pot a partir de aldeídos em reações tetra-componentes.

23

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3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS

Por definição, compostos heterocíclicos são moléculas que possuem um ou

mais heteroátomos no anel. Os heteroátomos mais comuns são o nitrogênio, o

oxigênio e o enxofre. Há uma série desses compostos que possuem aromaticidade.

Tal característica influencia diretamente nas propriedades e na reatividade dessas

moléculas. A aromaticidade dos heterocíclicos pode ser explicada pela estabilidade

do anel, por meio das suas estruturas de ressonância, e pela presença dos átomos

de carbono em uma estrutura planar. As estruturas mais simples são o pirrol, o furano

e o tiofeno (VOLLARDT, PETER, 2004).

Figura 2-Exemplos de compostos heterocíclicos contendo nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Fonte: VOLLARDT, PETER, 2004.

As moléculas acima (Figura 2) possuem seis elétrons 𝝅 deslocalizados,

presentes em quatro carbonos ligados a um heteroátomo com um par de elétrons

livres em um orbital p, ambos com hibridização sp2. O número total de elétrons satisfaz

a regra de Hückel. Para o pirrol, cujos elétrons livres presentes no heteroátomo se

superpõem no orbital p, ocorre hibridização sp2 (Figura 3). Já no tiofeno e no furano,

o segundo par de elétrons ocupa um dos orbitais híbridos sp2 no plano do anel, e

dessa forma, não entra em ressonânica com o sistema de elétrons 𝝅. Tal fenômeno

faz com que o pirrol, o tiofeno e o furano apresentem estabilidade e propriedades

características de compostos aromáticos (VOLLARDT, PETER, 2004).

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Figura 3-Híbridos de ressonância do pirrol.

Fonte: Elaborada pela a autora, baseado em VOLLARDT, PETER, 2004.

3.1.1 Pirróis

A maioria dos compostos que contêm heteroátomos, principalmente os

heterocíclicos, possuem atividade biológica (VOLLARDT, PETER, 2004). Na Figura 4,

estão representados alguns dos fármacos mais conhecidos comercialmente, que

possuem estrutura de uma molécula heterocíclica.

Figura 4-Fármacos que contém moléculas heterocíclicas comercialmente conhecidos.

Fonte: Elaborada pela autora, baseado em VOLLARDT, PETER, 2004.

As moléculas que contém núcleos pirrólicos constituem uma classe importante

de compostos que são encontrados na natureza, como por exemplo a clorofila A, a

hemoglobina e a vitamina B12 (SUNDBURG, 1996). Como já citado anteriormente,

suas propriedades farmacológicas são diversas, eles podem atuar como bactericidas,

antifúngicos e antitumorais (GRIBBLE, 1996), bem como inibidor de algumas enzimas

de agentes patológicos. Além disso, possuem também aplicações na química de

materiais (MERKUL, et al., 2009) (HIGGINS,1997).

Com isso, muitos métodos de síntese foram desenvolvidos para produzir pirróis

e seus derivados. A metodologia mais comum para sintetizar pirróis e análogos de

25

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oxigênio e de enxofre, consiste na reação de uma 1,4-dicetona com uma amina

(pirróis), com P2O5 (furanos), ou com P2S5 (tiofenos). Tal reação foi descrita por Carl

Paal e Ludwig Knorr em 1884 (Figura 5) (VOLLHARDT, PETER, 2004). Atualmente

tais processos são pouco empregados para produzir esses compostos em virtude de

uma série de problemas como baixos rendimentos e seletividade, além da

necessidade de condições severas de reação.

Figura 5-Esquema geral da reação de Paal -Knorr.

Métodos clássicos de síntese de a) furano, b) pirrol, c) tiofeno. Fonte: Elaborada pela autora, baseada em KNORR, 1884; e PAAL, 1885.

Novas metodologias vêm sendo empregadas para produzir compostos com

núcleos pirrólicos. Muitas envolvem reações multicomponentes e sistemas one-pot,

além do uso de catalisadores e condições mais eficientes de reação.

BALASUBRAMANYAM et al. (2017), sintetizaram um novo derivado 1,4-

diidropirrol [3,2-b] pirrol (DHPP), que pertence à uma série de compostos conhecidos

por apresentarem propriedades ópticas e elétricas, com o objetivo de investigarem o

seu potencial de aplicação como um possível fotodetector orgânico de banda larga

(OPD). A síntese desenvolvida por BALASUBRAMANYAM et al. (2017), para produzir

o derivado de DHPP, foi realizada por meio de uma reação dominó em sistema one-

pot, a partir 5-nitro-2-tiofeno carboxaldeído, 4-Butilanilina, butan-2,3-diona e TsOH,

empregando ácido acético glacial como solvente, produzindo um composto com um

agrupamento tiofeno e não fenila, como é encontrado em polímeros a base de

26

polipirróis convencionais. De acordo com os testes de aplicação empregados tal

mudança na estrutura do material desenvolvido possibilitou um aumento na

transferência de carga intramolecular (TCI), além disso, obteve-se sucesso ao testar

a junção das características óptica e eletroquímica na realização de aplicações

fotodetectoras orgânicas para detecção óptica de banda larga. Foi também verificada

uma característica redox anfótera no derivado de DHPP sintetizado, que acabou

viabilizando o transporte de elétrons, fornecendo subsidio para criar um sistema

monocomponente, diferente dos sistemas tradicionais que consistem na junção de

estruturas orgânicas e inorgânicas para realizar o processo redox, que possuem

algumas limitações que se devem à ocorrência de oxidação foto-induzida de

componentes orgânicos provocando a instabilidade do material.

KUMAR et al. (2015), utilizaram polietilenoglicol (PEG-400), uma substância

barata e não tóxica, como um possível catalisador/solvente para a síntese

multicomponente de pirrol tetrassubstituído por meio da reação de adição de Michael.

A reação foi inicialmente feita com acetilcetona, anilina e nitroestireno. Foi variado o

padrão de substituição dos reagentes, mantendo-se rendimentos entre 85% e 90%

(Figura 6).

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Figura 6-Exemplares de pirróis substituídos sintetizados a partir de reagentes com diferentes reatividades.

Fonte: KUMAR et al., 2015.

Segundo KUMAR et al. (2015), o principal efeito no rendimento das reações se

deve pela variação das anilinas. Quando empregadas aminas com substituintes

doadores de elétrons, como -CH3 e -OCH3 houve um aumento de reatividade das

mesmas, gerando produtos em maiores rendimentos, sendo que um efeito contrário

e, consequentemente menores rendimentos, pode ser observado ao se utilizar aminas

com substituintes retiradores de elétrons, como o cloro ou NO2. As reações feitas com

aminas alifáticas resultaram nos respectivos pirróis em baixos rendimentos, o que é

justificado pela ausência do efeito eletrônico do anel aromático na reatividade da

amina, o qual lhe atribui maior nucleofilicidade.

Os autores fizeram ainda testes variando o tipo de solvente empregado, com a

reação entre a acetilcetona, o nitroestireno e a anilina, verificando a eficiência de PEG-

400 perante outros compostos na síntese de pirrol tetrassubstituído (Tabela 1).

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Tabela 1-Comparação de solventes na síntese de pirróis.

Entrada Solvente (5 mL) Tempo (h) Rendimento (%)

1 DMF 12 58

2 DMSO 10 60

3 NMP 10 57

4 PEG-400 8 92

Fonte: KUMAR et al., 2015.

Em outro artigo, SIMHA PULLA et al. (2017), sintetizaram uma série de pirróis

e pirazóis com propriedade antimicrobiana, a partir de aldeídos indólicos.

Figura 7 - Síntese de (4- (1H-indol-3-il) -1H-pirrol-3-il) (heteroaril) metanonas via cicloadição 1,3-dipolar.

Fonte: SIMHA PULLA et al., 2017.

A rota sintética desenvolvida por SIMHA PULLA et al. (2017), (Figura 7) envolve

inicialmente a formação de intermediários sintéticos que são gerados a partir da

reação de Claisen-Schmidt entre indol 3-carboxialdeído e 2-acetilfurano / 2-acetil-5-

bromotiofeno / 4-acetilpiridina na presença de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) em

metanol (etapa i). Os produtos intermediários sofrem uma cicloadição 1,3-dipolar, no

grupo funcional olefínico, a partir de um tratamento com isocianeto de tosilmetilo,

utilizando-se dimetilsulfóxido (DMSO) e éter como solventes, na presença de hidreto

de sódio, resultando na formação dos pirróis correspondentes.

SIMHA PULLA et al. (2017), também avaliaram a atividade antimicrobiana dos

compostos sintetizados por meio de testes in vitro no qual comprovaram a ação de

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tais moléculas comparando-as à fármacos de referência, como Cloranfenicol (teste

de atividade antibacteriana) e cetoconazol (teste de atividade antifúngica) em teste

feito com Cepas bacterianas Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas

aeruginosa e Klebsiella pneumoniae e fungos Aspergillus niger e Penicillium

chrysogenum. Os resultados obtidos foram considerados satisfatórios quando

comparados com os fármacos.

Em um outro exemplo, GUCHHAIT et al. (2018), descreveram um meio de

sintetizar derivados pirrólicos por meio da reação de adição de Michael mediada por

cianeto de trimetilsililo (TMSCN), seguida de condensação nitrilo-nitrilo. Inicialmente,

investigou-se uma forma de liberar um nucleófilo de CN- ativo para o meio reacional,

onde foi testado TMSCN com várias bases de Lewis usadas como possíveis

catalisadores, com o intuito de promover uma hipercoordenação de Si para esse

composto, e gerar um intermediário de silicato. Como resultado dessa primeira etapa

os autores relataram que as bases orgânicas realizam esse processo com maior

eficiência, em especial o 1,5-diazabicicloundec-7-eno (DBU), devido a presença do

grupo amidino-amina em sua estrutura, gerando produtos com até 98% de rendimento

(Figura 8). Foram testados também vários solventes como dimetilformamida (DMF),

dioxano e MeCN, obtendo-se resultados mais satisfatórios com uma mistura de

dioxano/água (4:1), explicado pelo fato da água ser uma fonte de prótons, que acaba

induzindo a ativação de funções impulsionadas por ligações de hidrogênio. Os autores

relataram ainda que o intermediário de silício gerado na reação entre TMSCN e DBU

pode vir a atuar como ácido de Lewis no aumento da eletrofilicidade do substrato e do

intermediário da reação.

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Figura 8-Teste de TMSCN com várias bases de Lewis usadas como possíveis catalisadores da reação.

Entrada Catalisador Rend.

(%) Entrada Catalisador Rend. (%)

Base (2 equiv), dioxano-H20 c, 95 °C

1 Et3N 54 8 Cs2CO3 46

2 DIPEA 55 9 TBAF 42

3 DMAP 48 10 KHF2 40

4 DABCO 68 11 KF 55

5 DBU 90 12 K3PO4 45

6 Na2CO3 44 13 22

7 K2CO3 41

DBU (2 equiv), solvente c (2mL), 95 °C

14c Dioxano-H2O 90 20 EtOH 38

15 Dioxano 68 21c DMF-H2O 83

16 Tolueno 30 22c MeCN-H2O 88

17 DMF 58 23 H2O 35

18 MeCN 62 24c,d Dioxano-H2O 85

19 tBuOH 32 25c,e Dioxano-H2O 65 a Substrato, reagentes, e condições: 2-(4-metoxibenzilideno)-malononitrilo (1 mmol) e TMSCN (2 equiv). b Rendimento para conversão máxima no tempo otimizado. c Solvente orgânico−H2O (4:1; 1.6 e 0.4 mL). d DBU (1 equiv). e DBU (0.5 equiv). Fonte: GUCHHAIT et al., 2018.

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A reação otimizada também foi testada utilizando TMSCN com substratos de malononitrila de alquilideno com diferentes reatividades (Figura 9).

Fonte: GUCHHAIT et al., 2018.

Figura 9-Teste de TMSCN com substratos de malononitrila de alquilideno de diferentes reatividades.

32

Assim, pode-se perceber a importância da utilização dos catalisadores para

promover a formação de derivados pirrólicos em maiores rendimentos, de forma mais

prática e eficiente. É nesse sentido que o estudo de líquidos iônicos em síntese

orgânica ganha cada vez mais força, tendo em vista a sua versatilidade e eficiência

perante outros catalisadores convencionais, uma vez que podem ser utilizados

também como meio de substituir solventes orgânicos voláteis.

3.2 LÍQUIDOS IÔNICOS (LI’s)

Líquidos Iônicos são sais iônico-covalentes fundidos, com temperatura de fusão

abaixo de 100 ºC. A metodologia de obtenção desses compostos se dá por meio de

dois passos, a formação do cátion, e, se necessário, em seguida a troca do ânion

(WELTON, 1999).

3.2.1 Histórico

A primeira síntese de líquido iônico foi a do nitrato de etilamônio feita em 1914,

por Walden, com ponto de fusão de 12 ºC, uma molécula pouco estável, que não tinha

as propriedades relacionadas à um líquido iônico.

Por volta do ano de 1951 foram sintetizados compostos cloroaluminatos, por

Hurley e Wier, uma mistura de um alquipiridíneo e tricloreto de alumínio, para uso em

eletroquímica.

As aplicações de líquido iônico como solvente e catalisador em reações

orgânicas iniciaram-se por volta de 1970, em reações de alquilação e acilação de

olefinas usando sais de tetra alquil amônio (WILKES et al.,1982). Porém, essa

molécula apresentava ser um sal fundido, visto que seu ponto de ebulição era superior

a 100 °C.

Na década de 1980, o cátion alquilpiridíneo, o mesmo usado nos primeiros

líquidos iônicos, foi reduzido a 1,3-dialquilimidazólio a fim de ser utilizado como

eletrólito de bateria (WILKES et al, 1982). Os sais provenientes desse cátion

apresentaram temperatura de fusão bem inferior a 100 ºC. Um exemplo de LI

preparado com esse cátion é o cloroalumiato de 1-etil-3-metil-imidazólio (Figura 10),

com ponto de fusão de -80 ºC. Porém esse composto sofre hidrólise em presença de

33

33

água, que pode se tornar uma desvantagem em alguns sistemas reacionais (WILKES

et al, 1982).

Figura 10-Reação de oxidação de cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio e AlCl3 formando cloroalumiato de 1-etil-3-metilimidazólio.

Fonte: elaborada pela autora, baseado em WILKES et al, 1982.

Novos sais contendo ânions como BF4- e PF6

-, estáveis à presença de água e

líquidos a temperatura ambiente foram preparados por Wilkes e Zaworotko na década

de 90, com novas possibilidades de aplicação, como na catálise com metais de

transição.

Na mesma década, SUAREZ et al. (1998), desenvolveram líquidos iônicos

como o tetrafluoroborato de 1-N-butil-3-metilimidazólio (BMIM.BF4) e o

hexafluorofosfato de 1-N-butil-3-metilimidazólio (BMIM.PF6), com temperaturas de

fusão de -81 ºC e -61 ºC e baixas viscosidades, podendo ser utilizados em catálise

bifásica.

Até agora, estima-se o desenvolvimento de aproximadamente 500 moléculas,

onde a capacidade de combinação entre cátions e ânions para formar outras é muito

grande e as possibilidades de aplicação vem se tornando cada vez maiores. (STARK

e SEDDON, (2007). Segundo DEETLEFS et al. (2016), só em 2013 foram listadas

6262 publicações envolvendo líquidos iônicos, mais do que o número de artigos

publicados entre 1914 e 2015.

3.2.2 Propriedades dos Líquidos Iônicos

De acordo com WILKES et al. (1992), as características dos líquidos iônicos

dependem da combinação entre seus cátions e ânions, que não podem ser vistos de

forma isolada na molécula, pois os sistemas que formam esses compostos sofrem

interações intermoleculares como forças de interação coulombianas e de Van der

Waals, que influenciam nas suas propriedades como um todo, sendo que a

característica mais importante dos LI’s é que eles são compostos por um cátion

orgânico volumoso com baixo grau de simetria, e um ânion inorgânico/orgânico

(STARK e SEDDON, 2007).

34

Os líquidos iônicos são conhecidos como “designer solvents”, devido ao fato

das suas propriedades poderem ser ajustadas de acordo com a necessidade de

utilização. A carga dos cátions e ânions se distribui ao longo de suas estruturas, o

que impede a formação de cristais (EARLE e SEDDON, 2000).

3.2.3 Líquidos Iônicos Próticos (LIP’s)

A principal característica dos LIP’s é a transferência de prótons do ácido para

a base, gerando sítios doadores e receptores de prótons (Greaves, Drummond, 2008)

(Figura 11). Para diferenciar líquidos iônicos próticos e líquidos iônicos ácidos deve-

se observar se o próton está presente no cátion ou no ânion, os LIP’s possuem sempre

um próton disponível no cátion (GREAVES E DRUMMOND, 2008).

Figura 11-Esquema de formação de um LIP por meio da transferência de um próton de um ácido de Brønsted para uma base de Brønsted.

Fonte: GREAVES e DRUMMOND, 2008.

O fato de líquidos iônicos próticos possuírem um próton disponível para ligação

faz com que eles não tenham pressão de vapor desprezível, o ponto de ebulição

ocorre em uma temperatura mais baixa do que a temperatura de decomposição

(GREAVES E DRUMMOND, 2008).

As Figuras 12 e 13 mostram os principais cátions e ânions usados em LIP’s,

como os íons mono ou di-imidazólios, heterocíclicos, íons amônio primários,

secundários e terciários e caprolactama, e os íons carboxilados, fluorados,

nitratos/hidrogeno sulfatos.

35

35

Figura 12-Cátions típicos de LIP’s.

Fonte: YOSHIZAWA et al.,2003.

Figura 13-Ânions típicos em LIP's.

Fonte: YOSHIZAWA et al.,2003.

Devido ao fato das cargas dos íons não serem concentradas, há uma

diminuição na interação eletrostática entre eles, e por conta disso, as temperaturas de

fusão e as temperaturas de transição vítrea são mais baixas e as temperaturas de

decomposição são mais elevadas. Tais aspectos também influenciam na viscosidade

e na densidade dos LIP’s (MACFARLANE et al., 2006). A estrutura do ânion tem um

grande efeito sobre esse aspecto, embora ainda não haja justificativas que possam

explicá-lo (TROTER et al., 2016).

LIP’s mostram-se altamente polares se comparados a solventes orgânicos

convencionais, sendo que os líquidos iônicos próticos formados a partir de amônia

primária e secundária correspondem aos compostos mais polares dessa classe

(TROTER et al., 2016).

imidazólio

36

3.2.4 Metilsulfonato de N-metil-2-pirrolidônio

Segundo GREAVES e DRUMMOND (2008), a classe dos líquidos iônicos

próticos contendo lactamas, da qual [NMPH]CH3SO3 pertence, possui uma gama

muito grande de aplicações, atuando como catalisador, substituinte de ácidos

inorgânicos, em células a combustível e em fluidos de transferência térmica (TAO et

al., 2005). Se comparados a cátions baseados em íons imidazólio, possuem maior

condutividade iônica e capacidade calorífica, além de serem mais baratos e

apresentarem menor toxicidade (GREAVES e DRUMMOND, 2008).

O processo de preparação de líquidos iônicos próticos é simples e geralmente

liberam apenas um subproduto, a água. São polares, não voláteis, são miscíveis tanto

em água quanto em solventes orgânicos e podem ser facilmente reciclados (ZHANG

et al., 2007).

A acidez dos LIP’s é uma característica determinante para a sua utilização em

síntese orgânica, esta que pode ser determinada a partir da basicidade do ânion. Há

uma forte correlação entre a força do ácido e a atividade catalítica, refletindo também

na seletividade da reação e consequentemente, no produto final formado (MCCUNE

et al., 2014).

De acordo com ZHANG et al. (2007), o composto metilsulfonato de N-metil-2-

pirrolidônio classifica-se como um líquido iônico prótico ácido, e pode ser preparado

por meio de uma reação de neutralização de uma lactama (N-metil-pirrolidona) com

um ácido de Brønsted (ácido metanossulfônico), na presença de benzeno como

solvente (Figura 14).

Quanto às suas propriedades, o [NMPH]CH3SO3 apresenta-se como um líquido

viscoso e levemente amarelado à temperatura ambiente, que tende a se solidificar

com o tempo, característica comum em muitos líquidos iônicos (FREDLAKE et al,

2004). É miscível em álcoois e em água e insolúvel em hidrocarbonetos aromáticos,

alcanos e éteres (ZHANG et al., 2007).

Figura 14-Esquema da reação de síntese do metilsulfonato de N-metil 2-pirrolidônio.

Fonte: ZHANG et al., 2007.

37

37

ZHANG et al. (2007), empregaram o [NMPH]CH3SO3 como solvente e

catalisador na síntese de acetato de butila a partir de butanol e ácido acético, numa

reação de esterificação à temperatura ambiente (Figura 15), onde foram observados

altos rendimentos e seletividade considerável. Esses resultados, segundo os autores,

são justificáveis, tendo em vista a característica do líquido iônico: ser solúvel em água

e pouco solúvel em ésteres, favorecendo o equilíbrio da reação no sentido de

formação dos produtos, aumentando assim a taxa de conversão.

Figura 15-esquema da reação de síntese do acetato de butila a partir de uma reação de esterificação entre ácido acético e butanol.

Fonte: o autor, baseado em ZHANG et al., 2007.

MD. IMTEYAZ et al. (2012), descreveram uma outra metodologia para o

preparo de [NMPH]CH3SO3 sem a presença de benzeno, à temperatura ambiente e

sob agitação, o que faz com que essa síntese se torne verde (Figura 16). Os autores

o empregam na síntese de 5-hidroximetilfurfural (HMF) e 5-etoximetil-2-furfural (EMF)

a partir de ervas daninhas, por meio de uma reação de desidratação, onde foram

obtidos rendimentos consideráveis. O LI em questão ainda foi reciclado por quatro

ciclos catalíticos sem perder significativamente a sua eficiência.

Figura 16-Esquema da reação de síntese do [NMPH]CH3SO3 sem a presença de benzeno.

Fonte: Elaborada pela autora, baseado em MD. IMTEYAZ et al., 2012.

Os líquidos iônicos utilizados por MD. IMTEYAZ et al. (2012), foram avaliados

quanto à sua acidez, já que o mecanismo de desidratação de carboidratos para

produzir HMF e EMF depende diretamente da catálise ácida desses compostos. Os

compostos foram analisados na escala Hammett de acordo com procedimento

desenvolvido por THOMAZEAU et al. (2003), utilizando solução de metanol, no qual

a acidez foi medida por meio de escala espectrofotométrica de UV-VIS, onde utilizou-

38

se p-nitroanilina como indicador e uma sonda molecular. De acordo com o

procedimento, adicionou-se certa quantidade de líquido iônico em solução de p-

nitroanilina e metanol, agitando-se a solução por 2 h. São então registrados os

espectros em UV-Vis de p-nitroanilina em branco e da solução contendo LI. A acidez

de Hammett é então obtida a partir dos valores de absorvância medidos. Para

[NMPH]CH3SO3 o valor de Hammett (Ho) obtido foi de 1,34, o que mostra sua

eficiência como catalisador ácido de Brønsted.

Tabela 2-Valores da função de Hammett em [NMPH]CH3SO3 .

Líquido iônico absorbância [In]a (%) [In]b (%) H0c

Branco 1,84 100 0 ______

[NMPH]CH3SO3 1,27 69,0 31,0 1,34

a representa a concentração molar do indicador de p-nitroanilina; b [lnH+] representa a concentração molar de p-nitroanilina protonada; c H0 = pKa(In) + log([In]/[InH+]), pKa = 0.99; solvente: metanol; c(In) = 7.5 x 10-5 mol/L; c (amostra) = 3.0 x 10-2 mol/L; T = 25 °C. Fonte: elaborada pelo autor, baseado em MD. IMTEYAZ et al., 2012.

CHINNAPPAN et al. (2016), utilizaram diversos líquidos iônicos, dentre eles

[NMPH]CH3SO3, para desempenhar papel como solvente, catalisador e testar a

possibilidade de reutilização na síntese de HMF (5-hidroximetilfurfural), substância

que atua como importante intermediário na produção de polímeros como poliamidas

e poliuretanos e biocombustíveis.

CHINNAPPAN et al. (2016), relataram que a síntese de HMF por meio da

desidratação de açúcares como a frutose pode ser realizada sob catálise de vários

tipos de líquidos iônicos, sendo que dentre eles, [NMPH]CH3SO3 apresenta-se como

sendo o catalisador que garante maiores rendimentos.

XIAO e HUANG (2018), apresentaram mais uma alternativa para se produzir

HMF a partir da frutose, em uma reação de desidratação à temperatura ambiente, sob

sistema de agitação, onde foi utilizada uma combinação de [NMPH]CH3SO3 com

[Bmim]Cl, que atuaram como agentes catalíticos na síntese. Segundo XIAO e HUANG

(2018), a mistura dos dois líquidos iônicos foi submetida a um aquecimento e posterior

resfriamento a temperatura ambiente, resultando em uma espécie líquida a

temperatura ambiente. Os autores investigaram ainda qual fração da mistura garante

maior rendimento na reação, avaliando a capacidade da doação de prótons por meio

de análise utilizando solventes solvatocrômicos. Pode-se perceber que um aumento

39

39

na fração de [NMPH]CH3SO3 aumenta a polaridade da mistura binária, tendo em visto

o maior efeito doador de prótons presente no íon CH3SO3- do que no cloreto. A

viscosidade também foi uma importante propriedade verificada durante os estudos,

visto que quanto maior a interação dos íons das espécies presentes maior a

viscosidade, e menor a resposta de produção de HMF. O autor explica que esse efeito

se deve a dificuldade de transferência de massa durante o processo reacional, que

todavia, pode ser solucionado utilizando um sistema de agitação durante o processo.

Figura 17-Esquema geral da síntese de HMF por meio da desidratação da frutose.

Fonte: Elaborada pela autora, baseado em XIAO e HUANG, 2018.

XIAO e HUANG (2018), ainda estudaram a forma com que as espécies

catalisadoras interagem com o meio reacional, onde observaram que

[NMPH][CH3SO3] viabilizava a transformação de frutose em intermediários, enquanto

que [Bmim]Cl convertia melhor os intermediários em HMF devido à formação de

ligação de hidrogênio com o cloro e a hidroxila formada (Figura 18). Os autores

relataram ainda a relação entre a fração de cada catalisador presente na mistura com

o rendimento na reação, verificando a necessidade de se empregar maior proporção

de [Bmim]Cl do que [NMPH]CH3SO3.

Figura 18-Mecanismo proposto para a ativação combinada dos intermediários por [NMPH]CH3SO3 e [Bmim]Cl.

Fonte: XIAO e HUANG, 2018.

40

Pode-se perceber que um aumento na fração de [NMPH]CH3SO3 aumenta a

polaridade da mistura binária. A viscosidade também foi uma importante propriedade

verificada durante os estudos, visto que quanto maior a interação dos íons das

espécies presentes maior a viscosidade, e menor a resposta de produção de HMF,

explicada devido à dificuldade de transferência de massa durante o processo

reacional, que todavia pode ser solucionada, utilizando sistema de agitação durante o

processo.

41

41

4 METODOLOGIA

Neste capítulo, serão descritos os equipamentos e os métodos utilizados para

a síntese e caracterização dos compostos apresentados neste trabalho.

4.1 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1.1 Reagentes

O [NMPH]CH3SO3, empregado como catalisador nas reações de síntese de

pirróis, foi produzido e purificado de acordo com o procedimento descrito no item 4.2.1.

Os nitroestirenos foram preparados por metodologias já descritas na literatura. Os

demais reagentes foram obtidos de fontes comerciais.

4.1.2 Cromatografia em Camada Delgada (CCD)

Para realização de tal procedimento foram utilizadas cromatofolhas de sílica gel

60 (Whatman – AL SIL G/UV – N° 4420222 com 0,2 mm de espessura) sobre lâminas

de alumínio, utilizando-se como agentes reveladores, luz ultravioleta, iodo e solução

ácida de vanilina.

4.1.3 Cromatografia em Coluna (CC)

Os compostos obtidos foram purificados por meio de cromatografia em coluna,

utilizando-se sílica gel 40-63 µm (230-400 mesh), onde foram empregadas soluções

de hexano/acetato de etila como eluente em diferentes proporções.

4.1.4 Espectrometria de Massas (EM)

A caracterização dos compostos via espectrometria de massas de baixa

resolução foi obtida por meio de um cromatógrafo gasoso acoplado ao detector de

massas, Shimadzu GC-EM-QP2010 Plus, onde seus fragmentos encontram-se

descritos na relação entre unidade de massa atômica e a sua carga (m/z), com a

42

abundância relativa expressa em porcentagem (%). A espectrometria de massas de

alta resolução foi realizada em um equipamento amaZon Ion Trap (Bruker Daltonics)

do Centro de Biologia Molecular Estrutural – CEBIME, da UFSC e os espectros foram

medidos no modo positivo com ionização via electrospray (ESI-MS).

4.1.5 Ressonância Magnética Nuclear (RMN)

A caracterização dos compostos realizada por meio do equipamento de

ressonância magnética nuclear foi obtida utilizando-se de um espectrofotômetro FT-

NMR Bruker ASCEND400, com frequência de 400 MHz (UDESC), e Bruker DPX-400

e DPX-200, com frequência de 400 MHz e 200 MHz (UFSM). Os deslocamentos

químicos (δ) são obtidos em parte por milhão (ppm), em relação ao tetrametilsilano –

TMS (padrão para RMN de 1H) e CDCl3 (padrão RMN de 13C). A multiplicidade, o

número de hidrogênios deduzido da integral relativa e a constante de acoplamento, J,

expressa em Hertz (Hz), são colocados entre parênteses.

4.1.6 Software STATISTICA®

O planejamento fatorial foi realizado por meio do software STATISTICA®, que

é um programa que relaciona bases de dados conjuntamente com uma análise

estatística, que por meio de uma análise exploratória de dados fornece uma

interpretação do processo analítico por meio de correlações que estabelece, seja na

hipótese de médias ou na análise de variância de um fator (OGLIARI e PACHECO,

2011).

4.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

Nessa seção estão apresentados a metodologia experimental que se refere à

síntese de [NMPH]CH3SO3, que foi empregado como catalisador, bem como a

organização do planejamento fatorial aplicado para otimizar as condições reacionais,

e o método de preparo de pirróis tetrassubstituídos a partir de nitroestirenos e a partir

de aldeídos (reações in situ) aplicados no presente trabalho.

43

43

4.2.1 Síntese de Metilsulfonato de N-metil-2-Pirrolidônio ([NMPH]CH3SO3) (MD.

IMTEYAZ et al., 2012)

A Figura 19 representa a reação de síntese do metilsulfonato de N-metil-2-

pirrolidônio, por meio de uma lactama (N-metil-2-pirrolidona) e um ácido de Brønsted

(ácido metanossulfônico), descrita na literatura por MD. IMTEYAS et al. (2012).

Figura 19-Reação de síntese de [NMPH]CH3SO3.

Fonte: MD. IMTEYAZ et al., 2012.

Em um balão de fundo redondo com um agitador magnético sob banho de gelo

sobre um sistema de agitação adicionou-se 0,1 mol de N-metil-2-pirrolidona e, logo

após, acrescentou-se lentamente 9,6 g (0,1 mol) de ácido metanossulfônico por cerca

de 30 min. A mistura reacional foi então mantida sob agitação por mais 3 h a

temperatura ambiente. O produto obtido foi então lavado três vezes com acetato de

etila (3 x 20 mL) e seco sob vácuo por 2 h.

4.2.2 Planejamento Fatorial da Reação de Síntese de Pirróis Tetrassubstituídos

Foi realizado planejamento fatorial em dois níveis, a fim de identificar as

melhores condições da reação para sintetizar a molécula de interesse de maneira

estatisticamente correta, modificando parâmetros de temperatura, quantidade de LI,

quantidade de anilina e tempo. Nesse planejamento, foram feitas todas as

combinações entre os dois níveis de cada variável realizadas experimentalmente, com

o intuito de determinar o efeito de cada variável, bem como o efeito de interação entre

as variáveis sobre a resposta (Tabela 3). A resposta escolhida nesse trabalho foi em

% de conversão, calculada por meio dos espectros de RMN de 1H de cada reação

(Tabela 4).

44

Tabela 3-Planejamento fatorial para a síntese de Pirróis tetrassubstituídos.


4.2.3 Síntese de pirróis tetrassubstituídos utilizando [NMPH]CH3SO3 a partir de

nitroestirenos

A partir dos dados obtidos por meio do planejamento fatorial, foram realizadas

as reações de síntese de pirróis tetrassubstituídos a partir de nitroestirenos, em

sistema one-pot e sem a utilização de solventes, conforme mostra a Figura 20 e de

acordo com o procedimento descrito a seguir.

Figura 20-Reação de formação de pirrol tetrassubstituído utilizando [NMPH]CH3SO3 como catalisador.

:


Preparou-se um banho de óleo pré-aquecido a 75 ºC em uma chapa de

aquecimento com agitação. Em um tubo de ensaio colocou-se 0,03 g de

[NMPH]CH3SO3, 1 mmol de acetilacetona, 1,5 mmol de anilina e 1 mmol de β-

Amostra Temperatura (°C) Catalisador (g) Anilina (mmol) Tempo (min)

1 75 0,03 1 30

2 75 0, 15 1,5 30

3 75 0, 15 1,5 90

4 75 0, 15 1 30

5 75 0,03 1 90

6 75 0,03 1,5 30

7 75 0, 15 1 90

8 75 0,03 1,5 90

9 100 0,09 1,25 60

10 100 0,09 1,25 60

11 100 0,09 1,25 60

12 125 0,03 1,5 30

13 125 0,03 1,5 90

14 125 0,03 1 30

15 125 0,03 1 90

16 125 0, 15 1 30

17 125 0, 15 1,5 30

18 125 0, 15 1,5 90

19 125 0, 15 1 90

1 2 3

4

45

45

nitroestireno. Em seguida, foi colocado o tubo de ensaio com a mistura reacional para

reagir por 30 min com o sistema aberto. Ao final, o sistema foi resfriado a temperatura

ambiente e o produto foi extraído com acetato de etila (2 x 20 mL), lavado com água

destilada (2 x 10 mL) e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Logo após

a fração orgânica foi seca com MgSO4 anidro e filtrada e, a seguir, o solvente foi

removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado utilizando cromatografia em

coluna empregando uma mistura de acetato de etila/hexano (10/90).

Para os demais materiais de partida a proporção estequiométrica dos reagentes foi

mantida, de acordo com as condições otimizadas obtidas por meio do planejamento

fatorial.

4.2.4 Síntese de Pirróis Tetrassubstituídos Via Reação Tetra-Componente

Figura 21-Esquema geral da síntese de pirróis tetrassubstituídos por meio de uma reação tetra- componente em sistema one-pot.


Pesou-se 0,03 g de líquido iônico em um tubo de ensaio. Adicionou-se 1 mmol

de acetilcetona e 1,5 mmol de anilina. Após 1 mL de nitrometano e 1 mmol de

benzaldeído foram adicionados. A mistura reacional foi então colocada para reagir em

banho de óleo, por 30 min e em sistema aberto. Após esse tempo, resfriou-se o

sistema a temperatura ambiente e cessou-se a reação com 10 mL de água. O produto

foi extraído com acetato de etila (2 x 20 mL), lavado com água (2 x 10 mL) e com 20

mL de solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi seca com MgSO4 e

filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado

utilizando cromatografia em coluna empregando uma mistura de acetato de

etila/hexano (10/90).

Para os demais materiais de partida a proporção estequiométrica das espécies

reagentes foi mantida.

1 5

2 3 4

46

1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a) (SILVEIRA et al., 2013)

RMN 1H (400 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,50 – 7,47(m, 2H); 7,44 – 7,32 (m, 8H);

6,67 (s, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).

RMN 13C (100 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 197,7, 138,8, 136,0, 135,3, 129,3,129,2,

128,3, 128,1, 126,8, 126,3, 126,2, 122,6, 120,6, 31,1, 12,9.

E.M. (m/z, rel. int.%): 275 (M+, 68); 260 (100),217 (9),138 (6), 128 (11), e 77 (21).

1-(2-Metil-1-fenil-4-(p-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4b) (SILVEIRA et al., 2013)

RMN 1H (200MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,47 – 7,24 (m, 7H); 7,18 – 7,14 (m, 2H);

6,61 (s,1H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).

RMN 13C (50 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 197,4, 138,5, 136,2, 134,9, 132,7, 129,1,

128,9, 128,8, 127,8, 126,0, 125,9, 122,3, 120,2, 30,8, 20,9, 12,7.

E.M. (m/z, rel. int.%): 289 (M+, 68), 274 (100), 230 (12), 144 (6), 128 (11), 115 (7),

77 (14).

Fórmula Química: C19H17NO

Massa Molar: 275,34g / mol

Sólido branco (92% rend.)


Massa Molar: 289,15g/mol


47

47

1-(4-(4-Clorofenil)-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4c) (SILVEIRA et al.,

2013)

RMN 1H (400 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,48 – 7,40 (m, 3H); 7,36 – 7,28 (m, 6H);

6,64 (s, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).


129,2, 128,3, 128,1, 126,0, 124,8, 122,3, 120,6, 31,0, 12,8.

E.M. (m/z, rel. int.%): 311 ([M+2]+, 21), 309 (M+, 58), 294 (100), 259 (10), 230 (14),128

(11), 77 (21).

1-(4-Butil-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4d)


7,27 – 7,26 (m, 1H); 7,25 – 7,24 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 2,48 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,63

– 1,53 (m, 4H); 1,47 – 1,38 (m, 2H); 0,95 (t, J = 7,3, 3H).


125,4, 122,2, 119,9, 32,3, 31,1, 27,1, 22,7, 14,0, 13,6.

E.M. (m/z, rel. int.%): 255 (M+, 61); 213 (100); 197 (40); 170 (56); 77 (39).

ESI-MS: Encontrado m/z 256,1694; C17H22NO [(M+H)+] calculado: m/z 256,1696.

Etil-2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato (4e) (SILVEIRA et al., 2013)

Fórmula Química: C19H16ClNO


Óleo amarelo (82% rend.)




Fórmula Química: C20H19NO2



48


7,29 – 7,24 (m, 3H); 7,20 – 7,18 (m, 3H); 6,61 (s, 1H); 4,14 (q, J = 7,0, 2H); 2,41 (s,

3H); 1,08 (t, J = 7,0, 3H).


128,9, 127,5, 127,1, 126,4, 125,8, 120,4, 111,5, 58,8, 13,6, 12,1.

E.M. (m/z, rel. int.%): 305 (M+, 100); 276 (42); 260 (37); 258 (31); 230 (26); 77 (28).

1-(1-(4-Metoxifenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4f) (SILVEIRA et al.,

2013)

RMN 1H (200 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,37 – 7,27 (m, 5H); 7,22 (d, J = 8,8, 2H);

6,96 (d, J = 8,8, 2H); 6,61 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).


128,1, 127,2, 126,6, 125,8, 122,0, 120,7, 114,2, 55,3, 30,9, 12,6.

E.M. (m/z, rel. int.%): 305 (M+, 70); 290 (100); 263 (8); 218 (8);153 (5); 77 (9).

1-(1-(4-Clorofenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4g) (ZHANG et al.,

2014)


7,33 – 7,29 (m, 1H); 7,28 – 7,25 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).


129,2, 128,2, 127,4, 126,9, 126,6, 122,8, 120,3, 31,0, 12,7.

E.M. (m/z, rel. int.%): 311 ([M+2]+, 21), 310 ([M+1]+, 17), 309 (M+, 60), 296 (34), 294

(100), 128 (17).

Fórmula Química: C20H19NO2


Sólido amarelo (94% rend.)

Fórmula Química: C19H16ClNO



49

49

1-(2-Metil-1-(4-nitrofenil)-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4h) (ZHANG et al., 2014)


7,42 – 7,31 (m, 5H); 6,71 (s, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,06 (s, 3H).


128,4, 127,5, 127,2, 126,5, 124,9, 124,0, 119,9, 31,1, 13,0.

E.M. (m/z, rel. int.%): 320 (M+, 65); 306 (20); 305 (100); 259 (38); 229 (11).

1-(2-Metil-4-fenil-1-(o-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4i) (TANG et al., 2015)


7,23 – 7,21 (m, 1H); 6,53 (s, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).


129,4, 129,0, 128,2, 127,9, 126,7, 126,7, 126,1, 121,5, 120,2, 31,0, 17,3, 12,2.

E.M. (m/z, rel. int.%): 289 (M+, 61); 274 (100); 232 (16); 91 (12).

Fórmula Química: C19H16N2O3






50

1-(1-Benzil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4j) (SILVEIRA et al., 2013)

RMN 1H (200 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,35 – 7,23 (m, 8H); 7,08 (d, J = 7,2, 2H);

6,51 (s, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).


128,1, 127,8, 126,6, 126,6, 125,9, 122,0, 120,0, 50,2, 31,0, 11,5.

E.M. (m/z, rel. int.%): 289 (M+, 58); 274 (61); 153 (2); 91 (100).

1-(1-butil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4k) (ABDUKADER et al., 2013)

RMN 1H (200 MHz / CDCl3 / TMS) δ (ppm): 7,30 – 7,19 (m, 5H); 6,41 (s, 1H); 3,76 (t,

J = 7,3, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 1,69 – 1,61 (s, 2H); 1,35– 1,25 (s, 2H); 0,89 (t,

J = 7,3, 3H).


125,6, 121,6, 119,5, 46,3, 32,8, 31,0, 19,9, 13,7, 11,5.

E.M. (m/z, rel. int.%): 255 (M+, 84); 240 (100); 198 (26); 171 (47); 43 (28).



Sólido marrom (41% rend.)



Sólido marrom (36% rend.)

51

51

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES

As primeiras sínteses de pirrol tetrassubstituído foram realizadas com o intuito

de testar a viabilidade do emprego de [NMPH]CH3SO3 como catalisador e/ou solvente,

bem como comparar a sua eficiência perante sínteses já descritas na literatura.

No processo descrito por SILVEIRA et al. (2013), usando CeCl3 como

catalisador e nitrometano (MeNO2) como solvente, o rendimento máximo obtido foi de

75%. A mesma síntese foi realizada usando [NMPH]CH3SO3 (3 mg), sob a

temperatura de 100 °C, em 60 min, sem o uso de solvente, obtendo-se um rendimento

de 78%, mostrando que a reação ocorria mesmo na ausência de solvente e com uma

quantidade catalítica de líquido iônico.

Depois dessa primeira reação teste da síntese do pirrol tetrassubstituído com

líquido iônico, foram feitas outras análises a fim de estabelecer os principais

parâmetros do processo, verificando tempo, temperatura, quantidade de reagentes e

de catalisador.

Foram realizadas reações no sentido de verificar o momento de início da

formação do produto e o tempo onde poderia ser obtido o rendimento máximo de

reação. Monitorando a reação por meio de RMN de 1H, percebeu-se que em 15

minutos, havia conversão de 89% de reagentes em produtos, e que em 60 minutos, a

conversão chegava a 100%.

A reação também foi testada variando-se a temperatura. A 25 ºC, em 90

minutos, houve baixa conversão de produto (34%). A 62 ºC pode-se perceber que

houve uma quantidade maior de produto formado (85%) e a 125 ºC o percentual de

pirrol formado foi menor (64%) comparado às condições iniciais de reação,

evidenciando que a síntese se processa de forma mais eficiente em temperaturas

entre 62,5 ºC e 100 ºC.

As condições relacionadas à quantidade de reagentes também foram

verificadas. As quantidades descritas na literatura para o β-nitroestireno e a

acetilacetona (1 mmol), foram as que ofereceram os resultados mais satisfatórios. A

massa de [NMPH]CH3SO3 (líquido iônico) empregada foi de 0, 03 g a 0,15 g.

Inicialmente, não pode ser percebida uma variação significativa de rendimento. A

reação também foi testada na ausência do catalisador e, como esperado, não houve

formação de produto. Quanto à anilina, percebeu-se que a sua utilização em excesso

proporcionava maiores rendimentos, tendo em vista de que a presença de um

52

catalisador prótico pudesse protoná-la, o que poderia fazer com que reduzisse a

quantidade de anilina disponível para atuar como nucleófilo na adição de Michael.

Depois de realizados os estudos iniciais, decidiu-se utilizar planejamento

fatorial para otimizar as condições reacionais.

5.1 PLANEJAMENTO FATORIAL

De acordo com os resultados preliminares das reações para a síntese de pirróis

tetrassubstituídos, foram obtidos os principais parâmetros da reação que então foram

otimizados por meio de um planejamento fatorial (Tabela 4), com auxílio do programa

STATISTICA®.

A partir do estudo das análises e com o auxílio do programa foi possível

estabelecer as melhores condições reacionais, traçando as variáveis que mais

influenciam no processo sintético.

A tabela a seguir (Tabela 4) mostra a combinação de variáveis e a porcentagem

de conversão obtida para cada experimento, usando β-nitroestireno e acetilacetona

como substrato (1 mmol de ambos em todos os experimentos). A temperatura da

reação foi avaliada na faixa de 75 a 125 °C, a massa de catalisador de 30 a 150 mg,

a quantidade de anilina de 1,0 a 1,5 mmol. O tempo de reação foi avaliado na faixa de

30 a 90 min. As faixas de trabalho de cada variável foram escolhidas com base nos

experimentos prévios e relatos da literatura em reações semelhantes. O ponto central

do planejamento, correspondente a 100 °C, 60 min, 90 mg de catalisador e 1,25 mmol

de anilina foi realizado em triplicata para avaliar a variância do procedimento

experimental. Observa-se um valor médio de conversão de 84,3±0,8, ou seja, um

desvio padrão relativo de apenas 1%, demonstrando excelente precisão nos

resultados.

53

53

Tabela 4 - Combinação dos quatro fatores relevantes e a resposta obtida para cada experimento no planejamento fatorial realizado.


5.1.1 Gráfico de Pareto

Com os dados da tabela 4, foi construído o gráfico de Pareto (Figura 22), que

demonstra o efeito de cada um dos quatro fatores avaliados e de suas interações

secundárias sobre a conversão dos reagentes em produtos. Baseado na estimativa

de erro do ponto central ou dos efeitos das interações de mais alta ordem (entre 3

variáveis e das quatro variáveis), o software estima um erro padrão, e, a partir da

estimativa de efeito, pode-se determinar se o efeito é significativo ou não, frente ao

erro experimental. Efeitos que ultrapassam a linha tracejada vertical são

estatisticamente significativos, com 95% de confiança. O gráfico mostra que todos as

variáveis e suas interações secundárias são significativas, exceto as interações entre

a temperatura e a massa de anilina (1 x 3), tempo e massa de anilina (3 x 4) e massa

de catalisador e tempo de reação (2 x 4).

A interpretação do gráfico de Pareto deve ser feita com relação ao sinal dos

efeitos. Um efeito positivo significa que a média das respostas no nível mais alto dessa

variável produziram resultados maiores que a média dos resultados no nível inferior.

Um efeito negativo é o contrário, a média das respostas no nível inferior foi mais alta

que a média das respostas no nível superior. As interações podem ser interpretadas

Amostra Temperatura

(oC) Catalisador

(g) Anilina (mmol)

Tempo (min)

Conversão (%)

1 75 0, 03 1 30 86

2 75 0, 15 1,5 30 90

3 75 0, 15 1,5 90 87

4 75 0, 15 1 30 24

5 75 0, 03 1 90 93

6 75 0, 03 1,5 30 100

7 75 0, 15 1 90 31

8 75 0, 03 1,5 90 100

9 100 0, 09 1,25 60 83

10 100 0, 09 1,25 60 85

11 100 0, 09 1,25 60 85

12 125 0, 03 1,5 30 64

13 125 0, 03 1,5 90 100

14 125 0, 03 1 30 52

15 125 0, 03 1 90 83

16 125 0, 15 1 30 16

17 125 0, 15 1,5 30 81

18 125 0, 15 1,5 90 100

19 125 0, 15 1 90 55

54

como uma multiplicação: se um efeito de interação foi negativo, é provável que as

duas variáveis envolvidas na interação devam estar em níveis opostos (uma no nível

superior e outra no nível inferior avaliado) para que a resposta seja maximizada,

respeitando o sinal do efeito principal da variável mais significativa. Como os dados

são modelados matematicamente, é necessário verificar a sua validade para que uma

interpretação correta possa ser feita. Os coeficientes de correlação da curva R2 e R2

ajustado, que expressam o quão próximos estão os dados estimados pelo modelo dos

dados experimentais, foi de 0,991 e 0,978, respectivamente, sendo considerados

excelentes, especialmente levando em conta que restam 7 graus de liberdade. O

gráfico de resíduos não apresenta experimentos com erros grosseiros e apresenta

distribuição completamente aleatória dos resíduos. Desta forma, o modelo pode ser

considerado válido.

Figura 22 - Gráfico de estimativa de efeito entre as variáveis da reação.

1) temperatura; 2) catalisador; 3) anilina; 4) tempo. Fonte: elaborada pela autora, 2017.

Analisando os dados em conjunto, os pares que se referem à anilina e ao

catalisador (2 x 3) são apontados como os de maior impacto, mostrando que a

combinação máxima de anilina e mínima de catalisador proporciona uma reação mais

eficaz.

A segunda variável representada pelo tempo, de sinal positivo, mostra que

quanto maiores os valores dessa condição, melhores serão os rendimentos do

55

55

produto da síntese. O sinal 1 x 4 (tempo e temperatura) indica que a reação tem

melhor desempenho em intervalos maiores a temperaturas menores, mas de pouca

relevância no processo.

A escala da temperatura aparece como sendo de pouca relevância e com sinal

negativo, o que denota que o processo pode proceder a temperaturas mais baixas

sem efeito significativo na reação. As combinações 3 x 4, 1 x 4 e 1 x 3 não são

representativas, uma vez que os seus sinais estão em nível de ruído e com escalas

negativas. Verifica-se que o parâmetro curvatura também foi significativo. Isso quer

dizer que uma ou mais variáveis podem não se comportar de maneira linear entre os

níveis inferior e superior escolhidos. Esses efeitos são mais bem visualizados pelas

estimativas de superfícies de resposta que os dados geram (Figuras abaixo).

Figura 23 - Resposta da reação de acordo com a relação entre a quantidade de catalisador e a temperatura.


A resposta (z) representa o efeito da combinação entre essas duas variáveis,

e, de acordo com o gráfico (Figura 23), sugere que a reação se processe de forma

mais eficaz nas condições de menor temperatura e menor catalisador na escala

observada. Observa-se uma faixa de temperatura ótima entre 75-90°C, e uma massa

de catalisador entre 0,03g e 0,15 g, com uma leve tendência para menor massa

avaliada. Há uma fraca evidência de interação entre massa de catalisador e

temperatura de reação nesse intervalo estudado, sendo que a interação pode ser

56

atribuída quando o ótimo de uma variável é uma função do valor de outra(s)

variável(is). Por exemplo, para uma temperatura de 75 °C, a massa ótima de

catalisador é 30 mg. Já para uma temperatura de 125 °C, a massa ótima de catalisador

é de 150 mg. Essa análise corrobora a interação 1x2 significativa mostrada no gráfico

de Pareto.

Figura 24 - Gráfico que estabelece os parâmetros da reação envolvendo a concentração de anilina em função da temperatura.


O gráfico acima (Figura 24) estabelece os parâmetros da reação envolvendo a

concentração de anilina em função da temperatura, que oferece a melhor resposta

quando a anilina está na maior quantidade avaliada, numa escala de temperatura na

faixa entre 75 - 90 º C. O comportamento da reação em relação ao excesso de anilina

já era esperado, assim como citado em BHARATE et al. (2015), JADHAV et al. (2013)

e MAITI et al. (2010). No entanto, ao relacionar a interação entre essas variáveis com

o gráfico de Pareto (1 x 3), pode-se verificar que a interação entre elas é pouco

significativa.

57

57

Figura 25 - parâmetros da reação envolvendo o tempo de reação em função da temperatura.


Na Figura 25, verifica-se a resposta frente a interação dos fatores tempo e

temperatura. O tempo de reação não se mostrou significativo na faixa de 30 - 90 min

quando temperaturas na faixa de 75 - 90°C são utilizadas. Por outro lado, em

temperaturas maiores, por exemplo, 125 °C, mesmo com 90 min de reação, a resposta

não é maximizada. A formação dos intermediários pode ser desfavorecida em

temperaturas elevadas, ou a desprotonação do catalisador (consequentemente a

protonação da anilina) pode ser favorecida em alta temperatura, o que se sugere ser

a causa do retardo na reação. Tal efeito de interação se mostra bastante significativo,

também se considerando os valores obtidos no gráfico de Pareto (interações 1 x 4).

58

Figura 26 - Gráfico que mostra a resposta da reação frente a relação entre as quantidades de anilina e catalisador.

Fonte: elaborada pela autora, 2017.

Na Figura 26, tem-se o gráfico que mostra a como a reação responde em

função da quantidade de anilina e do catalisador. Pode-se observar que a faixa de

quantidade de catalisador de 30 - 150 mg somente pode ser para uma máxima

quantidade de anilina (1,5 mmol). Ao passo que aumenta a quantidade de catalisador

a reação requer maior quantidade de anilina e, mesmo assim, o rendimento não é

maximizado (tais considerações vêm a ser importantes no sentido de compreender a

etapa lenta da reação). Por sua vez, o líquido iônico empregado como catalisador é

um ácido de Brønsted, visto que possui um próton disponível para doação - H0= 1,34

na escala Hammett (MD. IMTEYAZ et al., 2012). Dessa forma, ele pode protonar a

anilina (pka do íon anílico é de 4,60), o que pode retardar o progresso da reação e

diminuir o seu rendimento. Essa é a interação de maior impacto observada nesse

estudo (2 x 3, veja Figura 22), que só pode ser avaliada por meio de um planejamento

multivariado, no qual as combinações entre as variáveis são avaliadas de forma

simultânea.

59

59

Figura 27 - Gráfico que mostra a resposta da reação a partir da relação entre a quantidade de anilina e

o tempo de reação.

Fonte: Elaborada pelo autora, 2017.

O gráfico da figura 27 mostra que, com grande quantidade de anilina a eficácia

da reação não se altera na faixa de tempo de 30-90 min. Na menor quantidade de

anilina (1 mmol) verifica-se a necessidade de empregar o máximo de tempo (90 min).

Portanto, entende-se que a anilina deve estar envolvida na etapa lenta da reação,

tendo em vista que a sua quantidade influencia no tempo necessário para que a

reação seja finalizada.

Assim posto, a condição ótima atribuída para a reação, usando β-nitroestireno

como material de partida é de 30 min de reação, 1,5 mmol de anilina, 75 °C e 0,03 g

de catalisador.

5.2 SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS VIA REAÇÃO TRI-

COMPONENTE APÓS OTIMIZAÇÃO DAS CONDIÇÕES REACIONAIS.

Foram feitas diversas reações a partir de diferentes nitroestirenos e anilinas,

utilizando as condições otimizadas, para avaliar a sua aplicabilidade (Figura 28;

Tabela 5).

60

Figura 28 - Esquema geral da síntese de pirróis tetrassubstituídos por meio de uma reação tri- componente em sistema one-pot.


Tabela 5 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3 a partir de nitroestirenos.

Linha nitroestirenos composto

dicarbonílico aminas produto

Rend (%)a

1

92

2

85

3

82

4

44b

1a 2a

1b 2a

1c 2a

1d 2a

1 2 3

4

61

61

5

81b

6

94

7

91

8

78

9

62

10

41

2a

1a 2a

1a 2a

1a 2b 4e

1a 2a

3f

1a 2a

1a

Continuação daTabela 5 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3

a partir de nitroestirenos.

62

11

36

a Reações realizadas com 1 mmol de nitroestireno, 1 mmol do composto dicarbonílico e 1,5 mmol de amina, e com tempo de 30 min. b Reação realizada em 2h. Fonte: Elaborada pela autora, 2018.

Na molécula 4c, foi empregado um nitroestireno com substituinte contendo uma

espécie retiradora de elétrons (cloro), resultando em um rendimento de 82%.

Considera-se a hipótese de que o grupo cloro ligado ao anel aromático diminuiu a

polarização do sistema α,β insaturado, diminuindo a eletrofilicidade do carbono β e,

consequentemente, diminuindo o rendimento da reação. De acordo com a literatura,

esse efeito parece não alterar de forma significativa a reatividade do nitroestireno no

processo de adição conjugada, já que não há impedimento nos carbonos onde ocorre

a adição (MOURA, 2007). Além de que o grupo NO2 ligado à dupla possui um forte

efeito retirador de elétrons, de maneira que a presença de grupos doadores ou

retiradores no anel aromático presente na nitro-olefina não afetaria significativamente

a reatividade da mesma.

Na molécula 4b, a presença de um grupo metila na posição para, que é um

grupo ativante fraco, leva a um rendimento de 85%. Já a molécula 4d foi obtida com

rendimento de 44%, em 2 h de reação tendo em vista que foi formada a partir de uma

nitro-olefina de cadeia alquílica. Pode-se notar que a presença de uma cadeia alifática

no lugar de um anel aromático leva a uma diminuição no rendimento reacional.

No composto 4e, houve a substituição da acetilacetona pelo acetoacetato de

etila e percebeu-se uma diminuição significativa do rendimento (37%). Dessa forma,

optou-se por fazer a reação em um tempo maior (2 h), onde foi obtido o respectivo

pirrol com um rendimento de 81%.

Os compostos 4f-k foram sintetizados utilizando-se diferentes aminas, com

ativadores e desativadores do anel, bem como aminas alifáticas. Para a síntese da

molécula 4f, empregou-se a amina 3b, contendo um grupo metóxi na posição para,

que fez com que houvesse uma maior ativação do anel, aumentando a reatividade da

anilina, facilitando o processo de formação da imina e posterior ataque à olefina, que

resultou na formação de pirrol com 94% de rendimento.

de nitroestirenos.

1a 2a

3g

4k

nitroestirenos.

Continuação daTabela 5 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3

a partir de nitroestirenos.

63

63

A presença de cloro na posição para da anilina (3c), que é um retirador de

elétrons, utilizado na síntese do pirrol 4g, diminuiu a densidade eletrônica do anel e,

consequentemente, diminuiu a nucleofilicidade da anilina, o que fez com que

houvesse a formação de um doador de Michael menos reativo. Porém esse efeito não

é tão intenso pelo fato do cloro retirar elétrons por efeito indutivo, o que explica a

pequena variação no rendimento da reação (90%).

No reagente 3d, a presença do grupo NO2, que atua como um retirador de

elétrons forte na posição para em relação ao grupo amina, diminui de maneira

considerável a nucleofilicidade da anilina, levando à um produto com rendimento de

78% (4h).

Na molécula 4i, empregou-se um grupo metila na posição orto da anilina de

partida (3e), que é um doador de elétrons. Todavia, como ele encontra-se posicionado

na posição orto em relação ao grupo funcional amina, acaba realizando um

impedimento estérico, dificultando posterior ataque da base em uma das carbonilas

presente na dicetona, que explica a diminuição do rendimento do produto formado

(62%).

Na síntese do composto 4j, a amina 3f apresenta um carbono sp3 entre o grupo

amina e o anel aromático, diminuindo a reatividade do composto, levando a formação

do pirrol com um rendimento de apenas 41%. Já na molécula 3g, onde a amina possui

cadeia alifática, percebe-se que a ausência do anel aromático influi drasticamente na

reatividade do composto fazendo com que o rendimento da reação diminua ainda

mais, para 36% (4k). Percebe-se que a presença do anel aromático influencia

diretamente no rendimento da reação, tendo em vista que a presença do sistema π

conjugado no anel, aumenta a disponibilidade de elétrons da amina para o sistema

reacional.

64

5.3 SÍNTESE DE PIRRÓIS TETRASSUBSTITUÍDOS VIA REAÇÃO TETRA-

COMPONENTE

Além das reações tri-componente realizadas a partir de β-nitroestireno como

material de partida, também foram sintetizados pirróis tetrassubstituídos com reações

tetra-componentes (Figura 29), onde o β-nitroestireno foi sintetizado no próprio meio

reacional a partir de aldeídos e nitrometano, o que é uma grande vantagem, visto que

toda a síntese ocorre em sistema one-pot. Da mesma forma que foram testadas

reações utilizando aminas e β-nitroestirenos com diferentes substituintes nas reações

tri-componente, foram realizadas sínteses de pirróis tetrassubstituídos em reações

tetra-componentes a partir de aminas e aldeídos com diferentes reatividades. O

resultado dessas sínteses pode ser visto na Tabela 6, Figura 29.

Figura 29 - Esquema geral da síntese de pirróis tetrassubstituídos por meio de uma reação tetra- componente em sistema one-pot.


65

65

Tabela 6 - Síntese de pirróis tetrassubstituídos catalisada por [NMPH]CH3SO3 a partir de aldeídos.

Linha benzaldeído solvente acetilcetona aminas produto Rend

%a

1

CH3NO2

87

2

CH3NO2

3a

83

3

CH3NO2

71

4

CH3NO2

74

5

CH3NO2

69b

a Reações realizadas com 1 mmol de benzaldeído, 1 mL de nitrometano, 1 mmol de dicetona e 1,5 mmol de amina. b Empregado 1,3 mmol de benzaldeído, 1 mmol de acetilcetona e 1 mmol de butilamina.

5a 2a

1h 5a

2a

1g 5a 2a 3g

66

As reações feitas a partir de aldeídos e nitrometano foram realizadas sob as

mesmas condições anteriores, exceto composto 4k, onde a reação foi feita com

excesso de benzaldeído (1,3 mmol).

Os rendimentos tiveram uma leve diminuição em relação às reações tri-

componentes, o que pode ter ocorrido em função da formação in situ do próprio

material de partida (β-nitroestireno). Foram empregados aldeídos e aminas com

substituintes contendo grupos doadores ou retiradores de elétrons, de cadeia aberta

ou fechada.

Para a síntese do composto 4k, a utilização de uma amina de cadeia alifática

como nucleófilo (3g) diminuiu o rendimento da reação em relação ao preparo do

mesmo composto na reação tri-componente. Nesse sentido, foi empregado um

excesso de aldeído conforme descreve MAITI et al. (2010), promovendo um

rendimento de 69%, maior que o obtido na reação tri-componente (36%).

67

67

5.4 MECANISMO DA REAÇÃO

Figura 30 - Mecanismo geral da reação de síntese de pirrol tetrassubstituído a partir de nitroestirenos.


A figura 30 apresenta uma proposta de mecanismo para a síntese de pirróis

tetrassubstuídos a partir de nitroestirenos baseada em diversos artigos da literatura

que relatam a síntese de pirróis ( GUAN et al. 2015; NAIR et al. 2015; ZHANG et al.

2014; ZANG et al. 2015). A reação tem início com a protonação da dicetona, a qual

captura um próton do [NMPH]CH3SO3 formando a espécie protonada A, tornando o

carbono desta carbonila mais eletrofílico, portanto, mais propenso ao ataque da amina

3 (nucleófilo). O ataque nucleofílico ocorre na sequência, formando o intermediário

hemiaminal B. O par de elétrons não ligante do oxigênio da hidroxila abstrai um próton

do líquido iônico, formando a espécie C, a qual libera H2O formando o intermediário

D, que com a perda de um próton leva a imina E, a qual tautomeriza para a enamina

F, esta realiza o ataque nucleofílico ao β-nitroestireno 1. O intermediário formado

abstrai um próton do meio reacional (líquido iônico) produzindo a imina G. Em seguida,

ocorre um reação intramolecular, onde o par de elétrons não ligante do nitrogênio da

68

Figura 31 - Gráfico do espectro de RMN de 1H, referente a 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a) a 400 MHz em CDCl3 tendo TMS como padrão.

imina ataca o carbono α ao grupo nitro, o qual abstrai outro próton do meio formando

o dihidro-1H-pirrol H, que após a liberação de água e nitroxil (HNO) torna-se

aromático, formando o pirrol correspondente 4. O mecanismo das reações tetra-

componentes são muito similares, se diferenciando apenas pela formação do β-

nitroestireno in situ através da reação de Henry seguida de uma reação de

desidratação.

5.5 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS DADOS ESPECTRIAS


Os sinais de RMN de 1H evidenciam a formação do pirrol tetrassubstituído

(Figura 31), iniciando-se pelos simpletos que correspondem a duas metilas, uma

ligada diretamente ao pirrol (2,07 ppm) e a outra ligada a carbonila associada ao pirrol

(2,41 ppm). Em 6,67 ppm, o simpleto corresponde ao hidrogênio ligado ao pirrol. Os

demais sinais referentes aos hidrogênios aromáticos apresentam-se como multipletos

entre 7,32 e 7,52 ppm.

69

69

Figura 32 - Gráfico do espectro de RMN de 13C, referente a 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a) a 100 MHz tendo como padrão CDCl3.


Os sinais de RMN de 13C (Figura 32) indicam a presença dos átomos de

carbono referentes à molécula 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a). Os

sinais de deslocamento em 12,9 ppm e 31,1 ppm referem-se às metilas, sendo que o

primeiro sinal está relacionado com a metila que está ligada ao núcleo pirrólico (C6),

e a segunda refere-se à metila ligada à carbonila do grupo cetônico (C8). O sinal em

77 ppm se refere ao solvente empregado (CDCl3). Os sinais em 138,8 ppm (C15) e

em 136,0 ppm (C9), correspondem a carbonos não hidrogenados. O sinal em 135,3

ppm (C2), também corresponde à um carbono não hidrogenado vizinho ao nitrogênio

do pirrol . Em 197,7 ppm apresenta-se um sinal de baixa intensidade, que indica que

à ele não estão ligados hidrogênios, e o seu deslocamento mostra que ele refere-se

ao carbono da carbonila (C7). Ocorrem dois sinais em 129,3 ppm evidenciam a

presença dos CH’s equivalentes C17 e C19 e C11 e C13, situados nos anéis

aromáticos. Em 128,3 ppm está presente o sinal de carbono relativo ao C12 e em

128,1 ppm está presente o sinal relativo ao carbono 3 situado no pirrol. Em 126,8 ppm,

126,3 ppm e 126,2 ppm apresentam-se os sinais dos carbonos 10, 4 e 13,

respectivamente, que são referentes aos carbonos dos anéis aromáticos. E por fim,

aparecem os sinais 122,6 ppm e 120,6 ppm que são relativos aos carbonos 19 e 5.

70

Os espectros referentes aos demais pirróis provenientes das reações feitas

com reagentes com diferentes substituintes são basicamente os mesmos, exceto pela

presença de sinais característicos atribuídos a grupos alquílicos ou heteroátomos

específicos que cada produto apresenta. Todos eles são apresentados no APÊNDICE

A.

71

71

6 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

Com o intuito de apresentar uma nova alternativa para sintetizar pirróis

tetrassubstituídos por meio de uma reação de adição de Michael a partir de um

catalisador ácido prótico, aplicou-se o líquido iônico metilsulfonato de N-metil-2-

pirrolidônio, o qual atuou de maneira eficiente, produzindo excelentes resultados, além

de ser um composto de simples obtenção.

Um estudo mais detalhado da reação por meio de um planejamento fatorial,

que foi elaborado com o auxílio do programa STATISTICA®, permitiu uma maior

compreensão do processo reacional, sobretudo a relação entre as variáveis que mais

influenciam no processo sintético, mostrando por exemplo a importância da utilização

do excesso de anilina perante o emprego de uma quantidade mínima de catalisador,

que gerou uma máxima resposta na síntese.

As sínteses tri-componentes realizadas a partir de nitroestirenos, resultaram na

formação de pirróis com rendimentos que variaram entre 36% a 94%, de acordo com

a presença de substituintes doadores e retiradores de elétrons presentes em doadores

(iminas) e aceptores de Michael (nitroestirenos). Sendo que o maior efeito sobre os

rendimentos foi percebido com o emprego de diferentes aminas. contendo grupos

doadores e retiradores de elétrons, bem como aminas alifáticas.

A síntese de pirróis tetrassubstituídos obtidos a partir de reações tetra-

componentes, com a formação de nitroestirenos in situ, resultaram na formação de

produtos entre 69% e 87%, onde se pode perceber de forma geral um pequeno

decréscimo de rendimento, que pode ser explicada pela formação do nitroestireno

durante o processo sintético ou até possíveis interações entre os aldeídos e as

aminas. Todavia, essa diminuição dos rendimentos formados foi pequena, levando

em consideração a praticidade da reação tetra-componente perante a reação tri-

componente, já que o β-nitroestireno é formado no próprio meio reacional.

Dessa forma, analisando os objetivos iniciais, pode-se concluir que todos eles

foram alcançados, o [NMPH[CH3SO3 foi empregado com sucesso na preparação de

pirróis, sendo usado em quantidades catalíticas em ambas as reações (tri e tetra-

componente), realizadas em sistema one-pot e em sistema aberto, com temperaturas

72

brandas otimizadas através do planejamento fatorial. Todos os produtos foram

devidamente identificados por CG-EM, RMN de 1H e 13C.

Por fim, espera-se que o líquido iônico [NMPH]CH3SO3 possa ser empregado

em outras reações em síntese orgânica, as quais requeiram a presença de um

catalisador ácido prótico, ou mesmo a substituição de solventes orgânicos voláteis.

73

73

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79

79

APÊNDICES

APÊNDICE A: ESPECTROS DE RMN DE 1H E 13C DOS PIRRÓIS OBTIDOS

EM CDCl3 e TMS como padrão interno.

RMN 1H: 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a)

RMN 13C: 1-(2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4a)

80

RMN 1H: 1-(2-Metil-1-fenil-4-(p-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4b)

RMN 13C: 1-(2-Metil-1-fenil-4-(p-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4b)

.

81

81

RMN 1H: 1-(4-(4-Clorofenil)-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4c)

RMN 13C: 1-(4-(4-Clorofenil)-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etanona (4c)

82

RMN 1H: 1-(4-Butil-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4d)

RMN 13C: 1-(4-Butil-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4d)

83

83

RMN 1H: Etil 2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato (4e)

RMN 13C: Etil 2-metil-1,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato (4e)

84

RMN 1H: 1-(1-(4-Metoxifenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4f)

RMN 13C: 1-(1-(4-Metoxifenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4f)

85

85

RMN 1H: 1-(1-(4-Clorofenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4g)

RMN 13C: 1-(1-(4-Clorofenil)-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4g)

86

RMN 1H: 1-(2-Metil-1-(4-nitrofenil)-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4h)

RMN 13C: 1-(2-metil-1-(4-nitrofenil)-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4h)

87

87

RMN 1H: 1-(2-Metil-4-fenil-1-(o-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4i)

RMN 13C: 1-(2-Metil-4-fenil-1-(o-toluil)-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4i)

88

RMN 1H: 1-(1-Benzil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4j)

RMN 13C: 1-(1-Benzil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4j)

89

89

RMN 1H: 1-(1-butil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4k)

RMN 13C: 1-(1-butil-2-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)etan-1-ona (4k)

91

91

APÊNDICE B – ARTIGO SUBMETIDO À REVISTA SYNTHESIS

93

93

95

95

sÍntese de pirrÓis tetrassubstituÍdos catalisada por … · 2019. 10. 3. · figura 31 -...

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