sistema renina-angiotensina: interação gene–exercício

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Rev Bras Hipertens vol 10(2): abril/junho de 2003Oliveira EM, Alves GB, Barauna VG

Sistema renina-angiotensina:Sistema renina-angiotensina:Sistema renina-angiotensina:Sistema renina-angiotensina:Sistema renina-angiotensina:interação gene–exercíciointeração gene–exercíciointeração gene–exercíciointeração gene–exercíciointeração gene–exercício

Edilamar Menezes de Oliveira, Guilherme Barreto Alves, Valério Garrone BaraunaEdilamar Menezes de Oliveira, Guilherme Barreto Alves, Valério Garrone BaraunaEdilamar Menezes de Oliveira, Guilherme Barreto Alves, Valério Garrone BaraunaEdilamar Menezes de Oliveira, Guilherme Barreto Alves, Valério Garrone BaraunaEdilamar Menezes de Oliveira, Guilherme Barreto Alves, Valério Garrone Barauna

ResumoResumoResumoResumoResumoO exercício físico realizado regularmente promove

efeitos benéficos na saúde de pacientes com doençascrônicas como diabetes melito, obesidade, dislipidemiase hipertensão. Porém, as respostas ao exercício sãovariáveis de indivíduo para indivíduo, sugerindo queos efeitos do exercício físico possam ser mediados, emgrande parte, por variações genéticas. O estudo de“genes candidatos” é uma estratégia que está sendoamplamente utilizada para identificar, no genoma, genesque possam interagir com o exercício. Alguns dessessão genes do sistema renina-angiotensina [gene da

Palavras-chave:Palavras-chave:Palavras-chave:Palavras-chave:Palavras-chave: Exercício físico; Interação gene–exercício; Sistema renina-angiotensina.

Recebido: 11/04/03 – Aceito: 07/05/03 Rev Bras Hipertens 10: 125-129, 2003Rev Bras Hipertens 10: 125-129, 2003Rev Bras Hipertens 10: 125-129, 2003Rev Bras Hipertens 10: 125-129, 2003Rev Bras Hipertens 10: 125-129, 2003

Vários estudos têm demonstradoque o exercício físico realizado regu-larmente leva a uma melhora emaspectos clínicos de doenças crônicascomo diabetes melito, obesidade,dislipidemias e hipertensão, prin-cipalmente em indivíduos sedentáriosque começam a fazer exercícios1.Porém, estes benefícios são variáveis

Correspondência:Edilamar Menezes de OliveiraDepartamento de Biodinâmica do Movimento Humano daEscola de Educação Física e Esportes da Universidade de São PauloAv. Prof. Mello Morais, 65 – ButantãCEP 05508-900 – São Paulo, SPTel.: (11) 3091-3136Fax: (11) 3813-5921E-mail: [email protected]

ECA (I/D), do AGT (M235T), dos receptores da angio-tensina AT1 (A1166C) e AT2 (G1675A) e do receptorda bradicinina (+9/-9 B2BKR)]. Estudos das interaçõesgene–exercício mostram a complexidade dos efeitosdo exercício físico. A aplicação de informaçõesgenéticas, para prescrição de exercícios, pode ser umcaminho para melhorar a eficácia do exercício comomedida preventiva para doenças crônicas. Portanto,compreendermos as bases bioquímicas, celulares emoleculares das interações gene–exercício é defundamental importância para a melhora da saúdehumana e do desempenho físico.

de indivíduo para indivíduo, sugerin-do que os efeitos do exercício físicopossam ser mediados, em grandeparte, por variações genéticas. O usode técnicas de biologia molecular egenética, hoje disponíveis, tem se tor-nado importante para o estudo dedoenças complexas, entre elasdiabetes, obesidade e doenças cardio-

vasculares, bem como, para umamelhor compreensão de suas intera-ções e influências com fatores am-bientais, tais como o exercício.

Para compreendermos como genese exercício podem interagir para mo-dificar um fenótipo ou resultar emsaúde, é necessário considerarmosmúltiplos níveis de interação, confor-

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me sugerido por Bray2. O autor ilustracaminhos complexos nos quais genese exercício, juntos ou separadamente,podem influenciar o estado de saúdede um indivíduo (Figura 1). Intera-ções biológicas, nas quais múltiplosfatores genéticos ou ambientais, alémdo exercício, podem estar associados,principalmente, com doenças cardio-vasculares.

Uma estratégia que está sendoamplamente utilizada para identificar,no genoma, genes que possam inte-ragir com o exercício físico é o estudode “genes candidatos”. Esta estratégia,hoje, está mais focada em genesenvolvidos em vias metabólicas esistemas fisiológicos que sabidamenteinteragem com determinadas caracte-rísticas de interesse relacionadas aoexercício. Estudos de associação devariantes de um ou múltiplos genestêm possibilitado identificar umlimitado número de genes que pare-cem influenciar fenótipos relaciona-dos com o exercício; alguns destesgenes são do sistema renina-angioten-sina (SRA).

Sistema renina-Sistema renina-Sistema renina-Sistema renina-Sistema renina-angiotensinaangiotensinaangiotensinaangiotensinaangiotensina

O SRA caracteriza-se por um com-plexo sistema hormonal, cujo papel fun-damental está relacionado com o con-trole da pressão arterial e homeostasiahidroeletrolítica do organismo3. Clas-sicamente, o SRA é entendido comoum sistema endócrino cuja substânciaativa, angiotensina II (A II), é a respon-sável pela maioria dos efeitos fisioló-gicos. Essa visão clássica do SRA, emque o sistema seria dependente daexistência do hormônio circulante paraproduzir seus efeitos fisiológicos, vemsofrendo profundas modificações. Hoje,o SRA é visto de forma mais ampla, emque a multiplicidade de funções dosistema é produto também da ação“parácrina” e “autócrina” da A II e de

outros componentes do sistema produ-zidos localmente.

A utilização de métodos bioquí-micos, aliados a técnicas modernas debiologia molecular, tem permitido evi-denciar a existência de muitos com-ponentes do SRA em tecidos periféri-cos. A detecção de um ou mais mRNAsdesses componentes (AGT, renina,ECA e receptores de A II) em váriostecidos como glândulas adrenais, rins,coração, vasos e cérebro dão suporte àexistência de SRA local4. Desta for-ma, a tendência, hoje, é aceitar que oscomponentes circulantes possam serabsorvidos pelos tecidos, mas que oscompartimentos dentro destes tecidostêm, também, a capacidade de gerar A IIcom concentrações de substrato ecinéticas diferentes e ainda poucoconhecidas.

A partir dos anos de 1990 come-çaram a ser identificados alguns poli-morfismos do SRA, entre estes estãoo da enzima conversora de angioten-sina I (ECA) (I/D), do angiotensino-gênio (AGT) (M235T), dos receptoresda angiotensina AT1 (A1166C) e AT2

(G1675A) e do receptor da bradici-nina (+9/-9 B2BKR), prometendonovas perspectivas de contribuiçõesgenéticas nas doenças ou situaçõesde adaptação fisiológica mediada peloexercício físico.

Polimorfismos do genePolimorfismos do genePolimorfismos do genePolimorfismos do genePolimorfismos do geneda ECAda ECAda ECAda ECAda ECA

Em 1990, Rigat et al.5 descreveramum dos 78 polimorfismos do gene daECA. Este se localiza no cromossomo17 e esse polimorfismo (responsávelpor cerca de 50% da ECA circulante)corresponde à inserção (alelo I) oudeleção (alelo D) de 287 pb no íntron16 do gene. Os indivíduos homozi-gotos DD apresentam maior concen-tração de ECA circulante que osheterozigotos ID e homozigotos II.Aumento nos níveis séricos da ECApode resultar em maior formação deA II ou maior degradação da bradi-cinina. A presença do alelo D estáassociada à maior resposta hiper-trófica, especialmente em situações

Figura 1 – Figura 1 – Figura 1 – Figura 1 – Figura 1 – Modelo de interação gene–exercício: ilustra a complexa interação queocorre entre exercício, genes e outros fatores ambientais determinando o estado desaúde do indivíduo (modificado de Bray2).

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de estresse cardiovascular como exer-cício e hipertensão.

Ainda existem divergências quan-to ao papel desse polimorfismo nahipertensão arterial sistêmica (HAS)e na hipertrofia ventricular decorrenteda sobrecarga pressórica. Porém, pa-rece melhor definido seu papel na hi-pertrofia cardíaca como uma adaptaçãoao treinamento físico6.

Polimorfismo da ECA ePolimorfismo da ECA ePolimorfismo da ECA ePolimorfismo da ECA ePolimorfismo da ECA ehipertrofia ventricularhipertrofia ventricularhipertrofia ventricularhipertrofia ventricularhipertrofia ventricular

A hipertrofia ventricular esquerda(HVE) ocorre como resultado de so-brecarga de trabalho, pressão ou volu-me, imposta ao coração em determi-nadas condições fisiopatológicas. Umavez que a massa cardíaca pode serinfluenciada pela ação da A II, muitospesquisadores vêm tentado encontraralguma relação entre o polimorfismodo gene da ECA e a HVE. Algunsestudos, de fato, têm encontrado essarelação, principalmente aquelesenvolvendo situações de estressecomo exercício, hipertensão e isque-mia miocárdica7.

Schunkert et al.8 mostraram queo genótipo DD está mais associadocom HVE no sexo masculino que nofeminino. Porém, um fato interes-sante desse seu estudo foi que apenas38% dos indivíduos com HVE eramhipertensos. Em 1988, Levy et al.9haviam publicado um resultado mos-trando que 56% dos homens emulheres participantes do programaFramingham Heart Study apresen-tavam HVE, mas pressão arterialsistólica inferior a 140 mmHg. Esteestudo9 mostrou relação entre ogenótipo DD da ECA e o aumentoda massa do ventrículo esquerdo,porém sem relação com a pressãoarterial. Recentemente, uma me-tanálise com 23 trabalhos e 5.438participantes não mostrou relaçãoentre o gene da ECA e a massa do

ventrículo esquerdo. Entretanto,quando os indivíduos foram divi-didos em tratados e não-tratados cominibidores da ECA, os maiores valo-res de hipertrofia foram encontradosnos indivíduos homozigotos DD10.

Em 1997, Montgomery et al.11 pu-blicaram o primeiro trabalho relacio-nando o polimorfismo da ECA com aHVE mediada pelo exercício físico.Neste estudo, os autores investigaram460 recrutas do exército britânico antese após 10 semanas de treinamento.Além do aumento da massa doventrículo esquerdo, o grupo DD apre-sentava aumento no peptídeo natriu-rétrico cerebral, isto é, um marcadorde crescimento de miócitos. Mais re-centemente, Myerson et al.12 obser-varam que um protocolo de treinamentoaeróbio de 10 semanas aumentou em10% a massa absoluta do ventrículoesquerdo em indivíduos DD. Em outroestudo, observou-se que os indivíduoshomozigotos DD somente apre-sentavam HVE em relação aosindivíduos homozigotos II se estesfossem submetidos à influência dealgum fator hipertrófico, como, porexemplo, hipertensão e exercício.Esse é um exemplo claro da interação“gene–meio ambiente” cuja influên-cia de uma determinada condição am-biental só tem impacto na presençade um determinado genótipo6.

Outros polimorfismosOutros polimorfismosOutros polimorfismosOutros polimorfismosOutros polimorfismosdo SRAdo SRAdo SRAdo SRAdo SRA

Estudos do gene do angiotensi-nogênio (AGT) levaram à identificaçãode uma mutação resultante da substitui-ção de uma timina por uma citosina naposição 704, no exon 2 do gene doAGT13. Essa alteração gênica leva auma modificação de aminoácidos naestrutura da proteína, caracterizadapela substituição de uma metionina(M) por uma treonina (T) no códon235. O alelo T está associado a 20% de

aumento na produção do AGT sérico.O aumento na concentração plasmáticadesse peptídeo pode levar à maiorformação de A II.

Um estudo realizado com atletasde ambos os sexos14, avaliando arelação de vários genótipos como doAGT, da ECA e do receptor AT1 da A II,mostrou que apenas o gene do AGT(M235T) estava relacionado com hi-pertrofia ventricular. Schmieder et al.15

encontraram, em jovens hipertensos,mudanças na estrutura cardíacarelacionadas ao polimorfismo do genedo receptor AT2 da A II (+1675G/A),sendo que o alelo A facilita o aumentoda massa do ventrículo esquerdo.Quanto ao receptor AT1 da A II, jáforam identificados cinco poli-morfismos. Destes, a variante A1166Ctem sido associada à HAS, mas seusignificado na hipertrofia ventricularpermanece incerto. No entanto, umestudo realizado com 83 atletascaucasianos mostrou aumento damassa ventricular esquerda na asso-ciação entre homozigotos DD do geneda ECA e homozigotos TT do AGT16.

Brull et al.17, estudando o efeitodo polimorfismo do receptor B2 dabradicinina (+9/-9), observaram queo alelo -9 apresentava maior concen-tração desses receptores que o alelo+9. A hipertrofia miocárdica mediadapelo treinamento físico no grupo estu-dado se deu nos homozigotos para+9/+9, interagindo aditivamente comos homozigotos DD do polimorfismoda ECA. Esses resultados podem darsuporte à importância do papel dabradicinina no efeito mediado pelaECA na hipertrofia do ventrículoesquerdo17.

VVVVVariabilidades genéticasariabilidades genéticasariabilidades genéticasariabilidades genéticasariabilidades genéticase efeitos do exercícioe efeitos do exercícioe efeitos do exercícioe efeitos do exercícioe efeitos do exercíciofísicofísicofísicofísicofísico

Muitos estudos têm sido realizadosna tentativa de identificar genes cujas

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expressões possam ser modificadospelo exercício físico. Nesse sentido,Hagberg et al. estudaram os efeitosdo treinamento físico aeróbio, reali-zado por nove meses, sobre o gene daApolipoproteína E (Apo E)18. O geneda Apo E apresenta três alelos (E2,E3 e E4), os quais resultam da combi-nação de mudanças de nucleotídeosdos aminoácidos 112 e 158. O treina-mento físico provocou aumento nosníveis de HDL-colesterol em todosos indivíduos independentemente doseu genótipo, porém os indivíduosque apresentavam o alelo E2 tinhamaumentos mais pronunciados nosníveis de HDL-colesterol do que osindivíduos com os alelos E3 e E4.Contrariamente, outro estudo mostrouque, em indivíduos hipertensos, oalelo E2 predispunha a uma menorresposta à queda da pressão arterialsistólica e diastólica, após o treina-mento físico, quando comparadoscom hipertensos E3 e E419. Os resul-tados destes dois estudos demons-tram que o mesmo genótipo podeinfluenciar, distintamente, os efeitosprovocados pelo exercício físico.

Zhang et al.20 mostraram umaassociação entre o polimorfismo daECA e a diminuição da pressão arte-rial após o treinamento físico em 64

pacientes japoneses com hipertensãoarterial moderada. Os resultados mos-traram que os pacientes hipertensosII e DI podem ser mais beneficiadospelos efeitos do exercício que oshipertensos DD.

Esses estudos exemplificam acomplexidade que envolve a interaçãogene–exercício. Porém, a aplicaçãodessas informações genéticas podeser um caminho para uma melhor com-preensão da eficácia do exercíciocomo medida preventiva para doençascrônicas.

Polimorfismo da ECA:Polimorfismo da ECA:Polimorfismo da ECA:Polimorfismo da ECA:Polimorfismo da ECA:primeiro geneprimeiro geneprimeiro geneprimeiro geneprimeiro generelacionado comrelacionado comrelacionado comrelacionado comrelacionado comdesempenho físicodesempenho físicodesempenho físicodesempenho físicodesempenho físico

Montgomery et al.21, em 1998,descreveram o primeiro gene relacio-nado ao desempenho físico, isto é, opolimorfismo II do gene da ECA. Pos-teriormente, Williams et al.22 mostra-ram que indivíduos com genótipo IIou DI apresentam maior desempenhoaeróbio ou endurance. Além disso, apresença do genótipo II leva a umamaior eficiência mecânica muscularesquelética em humanos22,23. Resul-

tados semelhantes têm sido verifi-cados em ciclistas, montanhistas,remadores olímpicos australianos,corredores olímpicos ingleses ejogadores de futebol homozigotos IIpara o gene da ECA24.

Considerações finaisConsiderações finaisConsiderações finaisConsiderações finaisConsiderações finaisPode-se perceber, portanto, que os

estudos envolvendo o polimorfismosdo gene da ECA ainda não permitemuma explicação mais objetiva de suainfluência em indivíduos normais oucom alguma patologia. Além disso,deve-se considerar a possibilidade deesse gene não estar atuando sozinho,mas em conjunto com outros, como opolimorfismo do AGT, o receptor daangiotensina entre outros. Fica claroainda que o meio ambiente é um fatorrelevante e a diversidade de popula-ções analisadas nos diferentes estudospode ser um fator a mais para explicaros resultados controversos.

O conhecimento das bases celula-res e moleculares das interaçõesgene–exercício são de fundamentalimportância para uma melhor com-preensão dos efeitos do exercício nasaúde humana e no desempenho fí-sico do atleta.

Keywords:Keywords:Keywords:Keywords:Keywords: Exercise training; Gene-exercise interactions; Renin angiotensin system.

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AbstractAbstractAbstractAbstractAbstract

Renin angiotensin system – gene-exercise interactionRenin angiotensin system – gene-exercise interactionRenin angiotensin system – gene-exercise interactionRenin angiotensin system – gene-exercise interactionRenin angiotensin system – gene-exercise interactionSeveral studies have shown that regular physical exercise

improves clinical aspects of the chronic diseases such asdiabetes mellitus, obesity, lipid abnormalities, andhypertension. However, exercise adaptations are variableamong individuals, suggesting that the exercise effects maybe mediated, in large part, by genes variation. The study of“candidate genes” has been a strategy to identify, in the

genome, genes that may interact with exercise. Some thesegenes are from Renin Angiotensin System [ACE genegenotype (I/D), AGT (M235T), AT1 receptors angiotensin(A1166C), AT2 (G1675A) and bradykinin receptor (+9/-9B2BKR)]. The application of this genetic information toexercise prescription may be one way to improve the efficacyof exercise as a prevention for chronic disease. However, theunderstanding of biochemical, cellular and molecular basisof gene-exercise interactions is extremely important toimprove human health and physical performance in athletes.

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