hipertensão arterial e sistema renina angiotensina: do laboratório à clínica ana cristina...

Hipertensão arterial e Hipertensão arterial e

Sistema Renina Sistema Renina

Angiotensina: do Angiotensina: do

laboratório à clínicalaboratório à clínicaAna Cristina Simões e SilvaAna Cristina Simões e Silva

Professora Titular do Departamento de Pediatria – FM - Professora Titular do Departamento de Pediatria – FM - UFMGUFMG

Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC – UFMGUnidade de Nefrologia Pediátrica – HC – UFMG

Belo Horizonte, Julho – 2010

Universidade Federal de Minas Gerais

Faculdade de Medicina

Departamento de Pediatria

SumárioSumário

SRA: visão clássicaSRA: visão clássica

SRA: visão atualSRA: visão atual

SRA e hipertensão arterialSRA e hipertensão arterial

Angiotensina-(1-7) e renoproteçãoAngiotensina-(1-7) e renoproteção

Interface pesquisa básica – assistência clínicaInterface pesquisa básica – assistência clínica

Considerações finais Considerações finais

SRA – Visão clássica SRA – Visão clássica

Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina

Zaman et al, NEJM 2002Zaman et al, NEJM 2002

Zaman et al, NEJM 2002Zaman et al, NEJM 2002

Ações clássicas da Angiotensina IIAções clássicas da Angiotensina II

SRA – Visão atual SRA – Visão atual


Angiotensinogênio

Angiotensina I(Asp - Arg-Val- Tyr- Ile-His-Pro-Phe- His -Leu)

Angiotensina II

Angiotensina IIIAngiotensina-(1-7)

Sequências menores

Angiotensina IV

Renina Catepsina D

Catepsina G

Tonina

ECACatepsina A

Quimase

Aminopeptidase A

Dipeptidil-Aminopeptidase

Aminopeptidases

Endopeptidase 24.11

Prolil -endopeptidase Prolil -Endopeptidase

Prolil -Carboxipeptidase

Endopeptidases Aminopeptidases Carboxipeptidases

ECA

Endopeptidases

Aminopeptidases Carboxipeptidases

Endopeptidases CarboxipeptidasesAminopeptidases

Des-Asp1-Angiotensina I

Aminopeptidase A

ECA

Angiotensina-(1-7)Angiotensina-(1-7)

Vias metabólicas para formação de Angiotensina-(1-7) (Santos Vias metabólicas para formação de Angiotensina-(1-7) (Santos

et al. Hypertension, 1988) et al. Hypertension, 1988)

Efeitos biológicos da Angiotensina-(1-7): estímulo à liberação Efeitos biológicos da Angiotensina-(1-7): estímulo à liberação

de vasopressina pelo hipotálamo-neurohipófise (Schiavone et de vasopressina pelo hipotálamo-neurohipófise (Schiavone et

al. PNAS, 1988)al. PNAS, 1988)

A-779 = antagonista da Angiotensina-(1-7) (1994)A-779 = antagonista da Angiotensina-(1-7) (1994)

Angiotensina-(1-7) apresenta importantes ações centrais e Angiotensina-(1-7) apresenta importantes ações centrais e

periféricas (cardiovasculares e renais).periféricas (cardiovasculares e renais).

Angiotensina-(1-7) Anti-diureseAnti-diurese

O análogo D-AlaO análogo D-Ala77-A-779 é um antagonista seletivo -A-779 é um antagonista seletivo

e específico da Ang-(1-7) que age em receptor e específico da Ang-(1-7) que age em receptor

própriopróprio

Angiotensina-(1-7) possui efeito anti-diurético Angiotensina-(1-7) possui efeito anti-diurético

endógeno via receptor próprioendógeno via receptor próprio

Angiotensina-(1-7) age no néfron distal (aumento Angiotensina-(1-7) age no néfron distal (aumento

da reabsorção de água) e no glomérulo (diminuição da reabsorção de água) e no glomérulo (diminuição

do RFG)do RFG)

Interações com AVP, BK e Ang IIInterações com AVP, BK e Ang II

Enzima Conversora de Angiotensina 2Enzima Conversora de Angiotensina 2

Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000 Tipnis et al 2000; Donoghue et al 2000

Angiotensina IIAngiotensina II

Vasoconstrição

Crescimento

celular

Pró-fibrótico

Pró-trombótico

Pró-oxidante

Síntese e secreção

de aldosterona

Vasoconstrição

Crescimento

celular

Pró-fibrótico

Pró-trombótico

Pró-oxidante

Síntese e secreção

de aldosterona

Receptor AT1Receptor AT1

Angiotensina-(1-7)Angiotensina-(1-7)

VasodilataçãoVasodilatação

Inibição do Inibição do

crescimento celularcrescimento celular

fibrose ?fibrose ?

trombose ?trombose ?

Anti-oxidante ? Anti-oxidante ?

VasodilataçãoVasodilatação

Inibição do Inibição do

crescimento celularcrescimento celular

fibrose ?fibrose ?

trombose ?trombose ?

Anti-oxidante ? Anti-oxidante ?

Receptor MasReceptor Mas

ProteasesProteases

ANGIOTENSINOGÊNIO

SISTÊMICO (Circulatório) TECIDUAL (Local)

FosforilaçãoInativaçãoFosforilaçãoInativação

Resposta celularContraçãoSecreção

Resposta celularContraçãoSecreção

Regulaçao GênicaAngiotensinogênioReninaECA

Receptores de angiotensina

Regulaçao GênicaAngiotensinogênioReninaECA

Receptores de angiotensina

Fígado

Renina renal Renina tecidual + Renina renal

ANGIOTENSINA I

Pulmões ECA

ECAQuimaseteciduais

Tecidos Coração Cérebro Vasos

Proteases Proteases

ANGIOTENSINA II ANG-(1-7) ANG III ANG IV

ANG-(1-7) ANG III ANG IV

RECEPTORES de ANGIOTENSINAAT1 AT2

AT4 MAS

RECEPTORES de ANGIOTENSINAAT1 AT2

AT4 MAS

SRA e Hipertensão arterialSRA e Hipertensão arterial

209-223

Ang-(1-7)

Simões e Silva & Pinheiro. Rev Bras Hipertens, 11(3): 188-192, 2004

Ang-(1-7) ?

Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739Simões e Silva et al. Pediatric Research 2006; 60: 734-739

AAtivação do SRA na hipertensão renovascular: aumento tivação do SRA na hipertensão renovascular: aumento moderado de Ang II e Ang-(1-7) e elevação acentuada da ARP e moderado de Ang II e Ang-(1-7) e elevação acentuada da ARP e da Ang I circulante. da Ang I circulante.

Evidência da participação da Ang-(1-7) na fisiopatologia da Evidência da participação da Ang-(1-7) na fisiopatologia da hipertensão essencial: aumento seletivo e acentuado dos níveis hipertensão essencial: aumento seletivo e acentuado dos níveis da Ang-(1-7) em crianças com hipertensão essencial.da Ang-(1-7) em crianças com hipertensão essencial.

Ang-(1-7) = marcador de hipertensão essencialAng-(1-7) = marcador de hipertensão essencial

SRA está envolvido na hipertensão associada à doença renal SRA está envolvido na hipertensão associada à doença renal crônica: aumento dos níveis circulantes de seus componentes crônica: aumento dos níveis circulantes de seus componentes nos pacientes nefropatas hipertensos comparados aos nos pacientes nefropatas hipertensos comparados aos normotensos.normotensos.

Elevação mais acentuada dos níveis de Ang-(1-7) em pacientes Elevação mais acentuada dos níveis de Ang-(1-7) em pacientes com doença renal crônica terminal: aumento de sua formação.com doença renal crônica terminal: aumento de sua formação.

Ang-(1-7) = marcador da disfunção renal progressivaAng-(1-7) = marcador da disfunção renal progressiva

SRA e hipertensão arterial pediátricaSRA e hipertensão arterial pediátrica

Angiotensina-(1-7) e Angiotensina-(1-7) e renoproteçãorenoproteção

Efeitos e potencial Efeitos e potencial terapêuticoterapêutico

603-609

Quais os efeitos da deleção Quais os efeitos da deleção

genética do receptor da genética do receptor da

Angiotensina-(1-7) (receptor Mas) Angiotensina-(1-7) (receptor Mas)

sobre o rim?sobre o rim?

Desequilíbrio do SRA RenalDesequilíbrio do SRA Renal

Fibrose Fibrose

Inflamação Inflamação

Retenção Na/HRetenção Na/H22OO

ECA-Ang II-ATECA-Ang II-AT11

Deposição de Deposição de colágeno colágeno

Fibrose intersticialFibrose intersticial

GlomeruloescleroseGlomeruloesclerose

AntidiureseAntidiurese Reabsorção NaReabsorção Na

Hiperfiltração Hiperfiltração Glomerular Glomerular

ProteinúriaProteinúria

ECA2-Ang-(1-7)-MasECA2-Ang-(1-7)-Mas

Anti-fibrótico Anti-fibrótico

Anti-inflamatório Anti-inflamatório

Homeostase Na/HHomeostase Na/H22OO

TGF-betaTGF-beta

Interface pesquisa básica - Interface pesquisa básica - assistência clínica assistência clínica

AplicabilidadeAplicabilidade

Clinical Science 2010, doi:Clinical Science 2010, doi:10.1042/CS20090554

Control Vehicle 9.00.0

2.5

5.0

7.5

10.0#

*

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AVE 0991(mg/kg)

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Control Vehicle AVE0991

THE MAS RECEPTOR AGONIST, AVE 0091, REDUCES INFLAMMATORY RESPONSE AND TISSUE DAMAGE FOLLOWING RENAL ISCHEMIA AND REPERFUSION.

Barroso LC1; Silveira KD1; Lima CX1; Borges VO1; Santos RAS2; Simões e Silva AC3; Souza DG4; Teixeira MM1.

Considerações finaisConsiderações finais

hipertensão arterial e sistema renina angiotensina: do laboratório à clínica ana cristina...

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