Cecilio Álamo

Cecilio Álamo González

Dr. en Medicina

Catedrático Universitario de Farmacología.

Facu.tad de Medicina y Ciencias de la salud.

Universidad de Alcalá. Madrid

Cecilio Álamo

Modificaciones cuantitativas

(aumento o disminución de un efecto)

Alteraciones cualitativas

(aparición de un efecto diferente)

En la respuesta de un fármaco,

Producida por la acción de:

otro fármaco,

fitoterapia

complementos nutricionales

medicinas alternativas

sustancias de abuso

alimentos,

bebidas,

contaminante ambiental.

Cecilio Álamo

POSITIVAS

Efecto terapéutico

(Antracilina + taxanos en CA mama)

Anulación de un efecto tóxico

(Emésis por doxorrubicina + Palonosetron (Antag 5HT3)

NEGATIVAS

Efecto adverso

Leves

disminuyen adherencia al tratamiento

Aumento de costes sanitarios

Graves

Anulación efecto terapéutico

Cecilio Álamo

F

F F F-P

F

Absorción

F-OH

Biotransformación

Distribución

Acción

Efecto

F

Farmacocinéticas

Farmacodinámicas

F

Almacenamiento

F-OH Eliminación

F-OH

F-OH

Cecilio Álamo

• Perfil farmacológico complejo,

• Ventana terapéutica estrecha,

• Fuerte pendiente de la Curva dosis/efecto/toxicidad

• Diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes

• intraindividuales

• interindividuales.

• Se utilizan frecuentemente en combinaciones para

• aumentar su eficacia

• reducir los efectos secundarios de la quimioterapia.

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Tumor

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

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Tumor Citostáticos

Hormonas

Antieméticos

Efectos

adversos

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Tumor Citostáticos

Hormonas

hipolipemiante

Antihipertensivo

Antidiabéticos

Ansiedad

depresión

Convulsiones

Antiepiléptico

ISRS

BZD

Infecciones

Antibióticos

Antifúngicos

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

Infecciones

Antibióticos

Antifúngicos

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

Ansiedad

depresión

ISRS

BZD

Infecciones

Antibióticos

Antifúngicos

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

Ansiedad

depresión

Convulsiones

Antiepiléptico

ISRS

BZD

Infecciones

Antibióticos

Antifúngicos

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

Cecilio Álamo

Tumor Citostáticos

Hormonas

hipolipemiante

Antihipertensivo

Antidiabéticos

Ansiedad

depresión

Convulsiones

Antiepiléptico

ISRS

BZD

Infecciones

Antibióticos

Antifúngicos

Dolor

Antieméticos

Efectos

adversos

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IGNORANCIA

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

FUENTE DE

PUBLICACIÓN

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

FUENTE DE

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Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

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Frecuencia epidemiológica de la asociación

Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

FUENTE DE

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Posibilidad de establecer una pauta posológica

personalizada.

Frecuencia epidemiológica de la asociación

Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados

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IGNORANCIA PREOCUPACIÓN

PARALIZANTE

FUENTE DE

PUBLICACIÓN

Posibilidad de establecer una pauta posológica

personalizada.

Frecuencia epidemiológica de la asociación

Frecuencia de la interacción cuando los fármacos son coadministrados

Indice Terapéutico de las substancias

asociadas

Cecilio Álamo

Muchas de las interacciones medicamentosas en oncología

no se reconocen ya que se encuentran

enmascaradas por algunos síntomas de la

propia patología o se asumen con la toxicidad inherente al empleo de los

agentes antitumorales. Muchas de las interacciones

medicamentosas en oncología se producen con

antihipertensivos, anticoagulantes, antiepilépticos

y analgésicos. Existen alternativas a estos

tratamientos que no interacccionan con los

antitumorales

Aporta

alternativas y

soluciones

Pensar en las

interacciones

Cecilio Álamo

1215

2258

2103

1957

1478 1554

1448 1366

1264 1298

114

1018 1046 1024

878

792 721

647

72

707 719

66

693 632 613

499 466 408 439

37

369

272 255 207 201 175

18

155 134 144 136 132 145 142 107 99 91

6 24 22 4 0

500

1000

1500

2000

2500

2014

2013

2012

2011

2010

200

9

200

8

200

7

200

6

200

5

200

4

200

3

200

2

200

1

200

0

199

9

199

8

199

7

199

6

199

5

199

4

199

3

199

2

199

1

199

0

198

9

198

8

198

7

198

6

198

5

198

4

198

3

198

2

198

1

198

0

1979

1978

1977

1976

1975

1974

1973

1972

1971

1970

196

9

196

8

196

7

196

6

196

5

196

4

Cecilio Álamo

“Cuando se administran dos

fármacos es posible que se produzca

una interacción medicamentosa.

Cuando se administran cuatro fármacos,

lo difícil es que no se produzca una

interacción medicamentosa.

Cuando se administran tres fármacos

es muy probable;

Cecilio Álamo

42,4

51,9

5,7

51,5

37

11,1

Contraindicaciones Interacciones Doble medicación

PRM Oncológicos Otros PRM

Fármacos principalmente implicados: Corticosteroides + AINE Cumarina Fluoropirimidinas.

Cecilio Álamo

100 95

80

65

50

35

20

10 8 10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cecilio Álamo

28,7

13,7 13,1

9,1 8,2

0

5

10

15

20

25

30

35

% Medicamentos prescritos/total prescripciones

SCV AINE + ANTInf. PSF SGI Antineoplásicos

Cecilio Álamo

2 2 1

2 1

9

27 Nº y tipo de interacciones

EA Gint. Hipot. Ortost. S. Serotonin. Hipoglicemia EA Cardiacos Hemorragias D. Resp. + Sedación

Cecilio Álamo

14%

86%

Farmacocinéticas Farmacodinámicas

73%

8%

4% 15%

SNC GIntest. QT Otras FD

Cecilio Álamo

40

20

2

33

Farmacos extrahospital

antitumorales

% de fármacos implicados en interacciones potenciales

Antirretrovirales PPI

Antibióticos Metotrexato

Interacciones que requirieron tratamiento CASOS

Ciclofosfamida + lopinavir/ritonavir 2 Doxorubicina + lopinavir/ritonavir 2 Etoposido + lopinavir/ritonavir 1 Vincristine + lopinavir/ritonavir 1 Metotrexato + PPI 3 Bortezomib + claritromicina 1 Fluorouracilo + metronidazol 1 Metotrexato + cotrimoxazol 1 Doxorubicina + verapamilo 1 Metotrexato + A. acetilsalicílico(80 mg) 1

Cecilio Álamo

15%

83%

2%

Mayores Moderadas Menores

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

Sin HSJ

Con HSJ

SN-38 SN-38 + HSJ P

AUC (M × h) 1.7 (0.83 - 2.6) 1.0 (0.34 - 1.7) .033

Cmax (M) 0.19 (0.12 - 0.28) 0.11 (0.044 - 0.17) .016

t1/2(z) (h) 26 (0 to 72) 20 (6.1 to 34) .52

Mathijssen RHJ, Verweij J, Bruijn P, Loos WJ, Sparreboom A. Effects of St. John’s Wort on Irinotecan Metabolism. Journal of the

National Cancer Institute, Vol. 94, No. 16, 2002

1,7

0,19

1

0,11

ABC Cmax

Cambios en ABC Y Cmax Inducidos porHSJ

SN-38 SN-38 + HSJ

Cecilio Álamo

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

INTERACCIONES

FARMACÉUTICAS

INTERACCIONES

FARMACOCINÉTICAS

INTERACCIONES

FARMACODINÁMICAS

Cecilio Álamo

1.-Verschraagen M, Kedde MA, Hausheer FH, Van der Vijgh WJF. The chemical reactivity of BNP7787 and its metabolite mesna with the cytostatic agent

cisplatin: comparsion with the nucleophiled thiosulfate, DDTC, glutathione and its disulfide GSSG. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51: 499–504.

2.- Beijnen JH, Schellens JHM. Drug interactions in oncology. Lancet Oncol 2004; 5: 489–96

3.- Beijnen JH, Lingeman H, Van Munster HA, Underberg WJM. Mitomycin antitumour agents: a review of their physico-chemical and analytical properties

and stability. J Pharm Biomed Anal 1986; 4: 275–95.

Mesna + solución de cisplatino aducto cisplatino y

el grupo tiol del mesna (inactivación Platino)1

Precipitación de taxanos, epipodofilotoxinas y 5-

fluorouracilo en algunos fluidos para infusión2

Paclitaxel aumenta la Cardiotoxicidad de la doxorrubicina.

Cremophor (aceite de castor) modifica la farmacocinética de doxorrubicina2.

Las compatibilidades fisicoquímicas de drogas deberían ser estudiadas antes

de que se realicen estudios clínicos y siempre antes de su comercialización2.

Rápida degradación de mitomicina a mitosenes (inactivos) en una solución de

glucosa al 5% (pH 4-5).3

Cecilio Álamo

INCOMPATIBILIDADES

FISICO-QUÍMICAS

Paclitaxel

PTX

Doxorubicina

Liposomal pegilada

DLP La administración conjunta de PTX y DLP disminuye el ABC de PCX en un cuarto. La superficie lipídica de las vesículas de DLP captó al PTX, bajando su concentración plasmática

Cecilio Álamo

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

INTERACCIONES

FARMACOCINÉTICAS

Cecilio Álamo

Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.

Ácido Tioúrico inactivo

Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.

Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.

6-MP

Cecilio Álamo

Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.

Ácido Tioúrico inactivo

Alopurinol

Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.

Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.

6-MP

Cecilio Álamo

Alopurinol aumenta la biodisponibilidad oral de mercaptopurina al inhibir la Xantino-oxidasa intestinal y hepática. Se acumula 6 Tioguanina que puede producir supresión de médula ósea y daño hepático. Esta interacción también se produce con azatioprina. Si se desea la combinación: reducir dosis de 6-MP 35%.

Ácido Tioúrico inactivo

Alopurinol

Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction.

Ann Pharmacother 1996; 30: 951–54.

6-MP

Cecilio Álamo

Proteína bomba de flujo de salida que exporta sus substratos al exterior de la célula.

Presente en intestino, riñón, hígado, cerebro, testículos, suprarrenales y útero grávido.

“defensa de los territorios nobles

limitando entrada de agentes tóxicos”.

La gp-P de los enterocitos limita la absorción

de fármacos, p.ej.: los taxanos

Pgp (familia genética MDR

(multidrug resistance):

MDR1 o ABCB1 (Pgp1)

MDR3 (Pgp3)

PgP sobre-expresada en determinadas células tumorales limita la entrada de los

citostáticos al interior de las células tumorales, siendo un factor de resistencia.

Permeabilidad intestinal

Shashikanth P et al. Paclitaxel disposition studies using p-gp inhibtor & inducer by single pass intestinal perfusion in rats.

Asian J Pharm Clin Res, Vol 7, Issue 1, 2014,199- 203

Cecilio Álamo

PgP sobre-expresada en determinadas células tumorales limita la entrada de los

citostáticos al interior de las células tumorales, siendo un factor de resistencia.

Shashikanth P et al. Paclitaxel disposition studies using p-gp inhibtor & inducer by single pass intestinal perfusion in rats.

Asian J Pharm Clin Res, Vol 7, Issue 1, 2014,199- 203

Factor de permeabilidad intestinal

Verapamil y ciclosporina

son inhibidores de la PgP.

Rifampicina es inductor

Cecilio Álamo

• Anticancerosos: doxorubicina; daunorubicina; docetaxel; epirubicina;

etopósido; idarubicina, metotrexato; mitoxantrona; paclitaxel; tenipósido;

vinblastina; vincristina

• Analgésicos: Norbuprenorfina; Buprenorfina; morfina; metadona; fentanilo;

• Antiepilépticos: carbamacepina; felbamato; gabapentina; lamotrigina;

fenobarbital; fenitoína; topiramato

• Antidepresivos: amitriptilina; doxepina; nortriptilina; paroxetina; venlafaxina

• Anti-VIH: amprenavir; indinavir; nelfinadir; ritonavir; saquinavir

• Antipsicóticos: amisulpiride; clorpromacina; flufenacina; haloperidol;

olanzapina; pimocida; prometacina; quetiapina; reserpina; risperidona;

trifluoperazina; trifluopromacina

• Antimicrobianos: cefalosporinas, eritromicina, fluoroquinolonas, ketoconazol;

tetraciclinas, valinomicina

• Calcio-antagonistas: azidopina; diltiazem; mibefradilo; nifedipino; verapamilo

• Inmunosupresores: ciclosporina A; sirolimus, tacrolimus

Tournier N, et al. Interaction of drugs of abuse and maintenance treatments with human P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2). Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(7):905-15

Cecilio Álamo

14 33 32

7,4

400

82

30 18

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

ABC(%) aumento ABC(%) disminución

Dasatinib Erlotinib Gefitinib Imatinib Lapatinib Nilotinib Sorafenib Sunitinib

Administrar sin alimentos

Administrar sin alimentos

Cecilio Álamo

Agentes antitumorales pueden unirse a albúmina, glicoproteína ácida alfa1, lipoproteínas, inmunoglobulinas y eritrocitos. El fármaco libre es la fracción biológicamente activa porque puede llegar a los tejidos diana. Forma libre facilita la eliminación renal y metabólica. Las implicaciones terapéuticas del desplazamiento de muchos antitumorales de su unión a proteínas aún no se han definido

Paclitaxel y Etopósido alta unión a proteínas pueden desplazar a la warfarina.

Cecilio Álamo

OXIGENASAS Y OXIDASAS:

CYP-450,

MONOXIGENASAS FLAVINICAS,

PEROXIDASAS, MAOS,

ALCOHOL DESHIDROGENASAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASAS

ALDOCETO REDUCTASAS

XANTIN DESHIDROGENASA

ALDEHIDO OXIDASAS

QUINONA REDUCTASA

TRANSFERASAS:

GLUTATION

SULFO

ACETIL

UDP.GLUCURONIL

METIL

GLICIN CONJUGASAS

DESOXIGENASAS:

SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA

GLUTATION PEROXIDASA

FASE I FASE II

ENZIMAS HIDROLÍTICAS:

HIDROLASAS, AMIDASAS

EPOXIDO HIDROLASAS,

GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,

DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

FASE I FASE II

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

OXIGENASAS Y OXIDASAS:

CYP-450,

MONOXIGENASAS FLAVINICAS,

PEROXIDASAS, MAOS,

ALCOHOL DESHIDROGENASAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASAS

ALDOCETO REDUCTASAS

XANTIN DESHIDROGENASA

ALDEHIDO OXIDASAS

QUINONA REDUCTASA

FASE I FASE II

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

OXIGENASAS Y OXIDASAS:

CYP-450,

MONOXIGENASAS FLAVINICAS,

PEROXIDASAS, MAOS,

ALCOHOL DESHIDROGENASAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASAS

ALDOCETO REDUCTASAS

XANTIN DESHIDROGENASA

ALDEHIDO OXIDASAS

QUINONA REDUCTASA

FASE I FASE II

ENZIMAS HIDROLÍTICAS:

HIDROLASAS, AMIDASAS

EPOXIDO HIDROLASAS,

GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,

DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

OXIGENASAS Y OXIDASAS:

CYP-450,

MONOXIGENASAS FLAVINICAS,

PEROXIDASAS, MAOS,

ALCOHOL DESHIDROGENASAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASAS

ALDOCETO REDUCTASAS

XANTIN DESHIDROGENASA

ALDEHIDO OXIDASAS

QUINONA REDUCTASA

DESOXIGENASAS:

SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA

GLUTATION PEROXIDASA

FASE I FASE II

ENZIMAS HIDROLÍTICAS:

HIDROLASAS, AMIDASAS

EPOXIDO HIDROLASAS,

GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,

DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

OXIGENASAS Y OXIDASAS:

CYP-450,

MONOXIGENASAS FLAVINICAS,

PEROXIDASAS, MAOS,

ALCOHOL DESHIDROGENASAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASAS

ALDOCETO REDUCTASAS

XANTIN DESHIDROGENASA

ALDEHIDO OXIDASAS

QUINONA REDUCTASA

TRANSFERASAS:

GLUTATION

SULFO

ACETIL

UDP.GLUCURONIL

METIL

GLICIN CONJUGASAS

DESOXIGENASAS:

SUPEROXIDO DISMUTASAS, CATALASA

GLUTATION PEROXIDASA

FASE I FASE II

ENZIMAS HIDROLÍTICAS:

HIDROLASAS, AMIDASAS

EPOXIDO HIDROLASAS,

GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA,

DIPEPTIDASAS, CISTEINLIASAS

Fármaco

Liposoluble

Fármaco

Liposoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco-OH

hidrosoluble

Fármaco

Conjugado

Fármaco

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Fármaco-OH

Conjugado

Cecilio Álamo

Receptores nucleares reguladores de la inducción de enzimas y proteínas transportadoras involucradas en el metabolismo distribución de los

fármacos Receptor Nuclear Agonistas:

Aumentan la transcripción de genes implicados

en el metabolismo. Se comportan como

Inductores

Agonistas inversos:

Inhibe respuesta basal del

Receptor y presenta

Respuesta antagónica al

Agonista

PXR

(Pregnane X

receptor)

Amprenavir, bosentan, carbamacepina,

cortisona, exemestano, ciclofosfamida,

dexametasona, hidrocortisona, hiperforina,

omeprazol, paclitaxel, fenobarbital, fenitoína,

rifampicina, tamoxifeno, etc

ET-743

CAR

(constitutive

andostrane

receptor)

fenobarbital, fenitoína, bilirrubina

Androstano

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

SMRT: Correpresor (reprime la transcripción genética)

SRC-1: Coactivador (activa la transcripción)

Cecilio Álamo

HEMO-PROTEÍNA SITUADA EN MITOCONDRIAS Y RETÍCULO

ENDOPLÁSMICO del HIGADO (+++), intestino delgado, riñón,

adrenales, pulmón,...

Familia (secuencia de AAs 40% idéntica)

14 familias en humanos

Subfamilia (secuencia de AAs 55% idéntica)

42 subfamilias en humanos

Numero arbitrario del enzima

Caracterización de las familias de CYP450

CYP 2 D 6

(CYP450)

CY = citocromo (CYtochromes)

P = Pigmento rojo del hígado

450 = pico de absorción espectrofotométrica a 450 nm

METABOLIZA: sustancias químicas exógenas (XENOBIÓTICOS)

sustancias endógenas (corticoides,…)

Cecilio Álamo

> 200 isoformas CYP conocidas en la naturaleza > 40 ISOENZIMAS CYP conocidos en la actualidad en el humano

4 isoenzimas CYP450 son responsables del metabolismo del 95% de los fármacos

Cecilio Álamo

Isoenzima Sustrato Inhibidor

CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno

CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno

Anastrazol

CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur Letrozol

CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno Tiotepa

CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína Anastrazol

CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína

Anastrazol, imatinib, tenipósido

CYP2C19

Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida

Letrozol

CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina

Doxorubicina, imatinib, lomustina, vinblastina,

vincristina

CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina

CYP3A4/5

Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido,

exemestano, flutamida, fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona, mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, targretina, tenipósido,

topotecan, toremifeno, tetrinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina

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No inhibidores tiempo dependiente

de isoenzimas del CYP450

No inhibidores tiempo dependiente

de isoenzimas del CYP450

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

0,6

31,5

0,9

2,9

1,5

4,6

4,4

14,1

0,9

8,2

2,6

0,62

tensirolimus

Sunitinib

Sirolimus

Pazopanib

Nilotinib

Lapatinib

Imatinib

Geftinib

Everolimus

Erlotinib

Dasatinib

Troleandomicina

Los modelos analíticos estáticos estándar industriales

No dan falsos negativos Pero no discriminan

el modesto potencial clínico De interacciones de los

inhibidores de la kinasa, que en la mayoría de casos se produce a concentraciones inalcanzables

en el organismo

Ki microM

Cecilio Álamo

Isoenzima Sustrato Inhibidor

CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno

CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno

CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur

CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno

CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína

CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína

Ketoconazol (!) Voriconazol (!) Fluconazol (!)

CYP2C19

Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida

CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina

Ketoconazol (!)

CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina

CYP3A4/5

Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido, exemestano, flutamida,

fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona, mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib,

tamoxifeno, targretina, tenipósido, topotecan, toremifeno, tetrinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina

Ketoconazol (!!!) Itraconazol (!!!) Voriconazol (!!!) Posaconazol (!!) Fluconazol (!)

Ruggiero A, Arena R, Battista A, Rizzo D, Attinà G, Riccardi R. Azole interactions with multidrug therapy in pediatric oncology. Eur J Clin

Pharmacol. 2013 Jan;69(1):1-10.

Cecilio Álamo

Antitumoral Antifúngicos implicados Efecto de la interacción Recomendaciones

Alcalóides Vinca Todos Azoles

Inhibición CYP3A4+ PgP

Neurotoxicidad

Retirar azol

(día -1 a +1 de Quimiot.)

Alternativa:

Caspofungina o

Anfotericina B

Ciclofosfamida

Ifofosfamida

Itraconazol; Fluconazol

Inhib. CYP3A4; 2C9; 2C19; 2D6

Incremento niveles de

bilirrubina y creatinina

Monitorización.

Alternativa:

Caspofungina o

Anfotericina B

Metotrexato* Ketoconazol, Posaconazol

Itraconazol: Inhibición PgP

Aumento intracelular

Mayor toxicidad

Busulfan Itraconazol (!!!)

Inhibición CYP3A4

Aumento nivel plasma

Antraciclinas*

Todos Azoles;

Inhibición CYP3A4

Inhibición PgP

Mayor toxicidad

Doxorrubicina*

Epidofilotoxina*

Irinotecan Disminución eliminación

hepática y renal

Taxanos* Riesgo neutropenia febril

Inhibidores de la

Tirosina cinasa*

Todos Azoles;

Inhibición CYP3A4; 2C9; 2D6

Inhibición PgP

Aumento nivel plasma

* Interacción teórica.

Ruggiero A, Arena R, Battista A, Rizzo D, Attinà G, Riccardi R. Azole interactions with multidrug therapy in pediatric oncology. Eur J Clin

Pharmacol. 2013 Jan;69(1):1-10.

Cecilio Álamo

Isoenzima Sustrato Inhibidor

CYP1A1 Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno Soja

CYP1A2 Anagrelida, dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, tegafur, toremifeno

Anastrazol, A. Primula, soja

CYP2A6 Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur Letrozol

CYP2B6 Altretamina, ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, tamoxifeno Tiotepa, Hipérico

CYP2C8 Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína

Anastrazol

CYP2C9 Ciclofosfamida, genoxal, ifosfamida, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína

Anastrazol, imatinib,Tenipósido, Gingko biloba, equinacea, A. Primula, Hipérico, valeriana

CYP2C19

Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida

Letrozol, A. Primula, Soja, Hipérico, valeriana

CYP2D6 Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina

Doxorubicina, imatinib, lomustina, vinblastina,

vincristina, A. Primula, Soja

CYP2E1 Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina Ajo, Hipérico

CYP3A4/5

Bexaroteno, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido,

exemestano, flutamida, fulvestrant, gefitinib, genoxal, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona,

mitoxantrona, paclitaxel, sorafenib, sunitinib, tamoxifeno, targretina, tenipósido, topotecan, toremifeno, tetrinoína,

vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina

Gingko biloba, Kaba, Ginseng,

Equinacea, A. Primula, Soja, Hipérico

Cecilio Álamo

El zumo de pomelo es el alimento que causa las interacciones más relevantes entre fármacos y alimentos.

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P-450, aumentado la biodisponibildad del fármaco y potenciando los efectos adversos.

Actualmente hay descritas 300 interacciones y llegan a ser graves hasta un 10% de los casos documentados.

Cecilio Álamo

Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores ()

de las isoenzimas del CYP450 CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19

ADT Amitriptilina

Clomipramina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

Trimipramina

2ª Gen Trazodona

RIMA Moclobemida

ISRS Fluvoxamina

Fluoxetina

Paroxetina

Sertralina

Citalopram

Escitalopram

Otros Venlafaxina

Nefazodona

Mirtazapina

Reboxetina

Bupropion

Duloxetina

Agomelatina

Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente. Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

* Metadona inespecífico

INHIBIDORES CYP3A4 Atazanavir, Darunavir/ritonavir, Lopinavir/ritonavir, Saquinavir, Tipranavir/ritonavir Efavirenz, Indinavir/ritonavir, (+++) Ritonavir (++) Nelfinavir (+++)

Inhibidores CYP2D6 Ritonavir INDUCTORES CYP3A4

Efavirenz, Nevirapina, Etravirina.

Cecilio Álamo

UGTs enzimas metabólicos de fase II o de conjugación.

Adicionan a los fármacos, mediante glucuronoconjugación, moléculas solubles en agua que

lo hacen más fácilmente excretable.

Substratos exógenos (> 1000): tóxicos químicos, cancerígenos, flavonoides y FÁRMACOS

(destacan los opioides)

Substratos endógenos: bilirrubina, ácido biliares, tiroxina, esteroides,…

10 ISOENZIMAS UGT conocidos

en la actualidad en el humano Familia

Subfamilia

Numero del gen

Caracterización de las familias UGT

UGT 1 A 4

Cecilio Álamo

UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 UGT2B15

Opioides

Buprenorfina

Nalorfina

Naltrexona

Otros

Atorvastatina

Cerivastatina

Ciprofibrato

Etiniletradiol

Flutamida

Genfibrozilo

Paracetamol

Simvastatina

Telmisartan

Troglitazona

IRINOTECAN

ETOPOSIDO

Psicofármacos

Amitriptilina

Clorpromazina

Clozapina

Doxepina

Imipramina

Loxapina

Valproato

Opioides

Buprenorfina

Morfina

Nalorfina

Naloxona

Naltrexona

Norbuprenorfina

Otros

Atorvastatina

Cerivastatina

Ciproheptadina

Diclofenaco

Difenhidramina

Diflunisal

Fenoprofeno

Genfibrozilo

Ibuprofeno

Losartan

Naproxeno

Prometazina

Simvastatina

Tamoxifeno

Psicofármacos

Amitriptilina

Clorpromazina

Clozapina

Doxepina

Imipramina

Lamotrigina

Loxapina

Olanzapina

Otros

Ciproheptadina

Difenhidramina

Petidina

Prometazina

Retigabina

Tamoxifeno

Otros

Entacapona

Flutamida

Ketoprofeno

Naftazona

Paracetamol

Psicofármacos

Oxazepam

Valproato

Otros

Acido clofíbrico

Acido mefenámico

Acido retinoico

Dapsona

Diclofenaco

Diflunisal

Estrona

Etinilestradiol

Flavonoides

Furosemida

Ibuprofeno

Ketoprofeno

Labetalol

Naproxeno

Paracetamol

Propofol

Propranolol

Tolcapona

Psicofármacos

Lorazepam

Oxazepam

Temazepam

Valproato

Opioides

Morfina

Nalorfina

Naloxona

Naltrexona

Otros

Ácido clofíbrico

Ciclosporina

Cloranfenicol

Codeína

Diclofenaco

Entacapona

Fenoprofeno

Hidromorfona

Ibuprofeno

Ketoprofeno

Losartan

Naproxeno

Oxicodona

Tacrolimus

Tolcapona

Zidovudina

Zomepirac

EPIRUBICINA

Psicofármacos

Fenitoína

Oxazepam

Otros

Dienestrol

Entacapona

Tolcapona

Doxorrubicina, topotecan ¿?

UGT2B10

TAMOXIFENO

Cecilio Álamo

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

Cecilio Álamo

Antiepilépticos inductores disminución de la eficacia de los AE entre ellos y de los Antitumorales

Carbamazepina, fenitoína , fenobarbital

Antiepilépticos “neutros”:

Gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, pregabalina, Topiramato zonisamida

Cecilio Álamo

Antiepilépticos Antineoplásicos

Reducen los niveles o los efectos de los antineoplásicos

Carbamacepina, Fenitoína, Fenobarbital

9-aminocamptotecina, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel, Tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina

Fenitoína, Fenobarbital

corticoides

Fenitoína Busulfano, dexametasona, irinotecan, topotecan

Fenobarbital Doxorrubicina, prednisona

Aumentan los niveles o los efectos de los antineoplásicos

Valproato Fotemustina + cisplatino + etopósido

Fenobarbital Procarbacina

Fenitoína, Fenobarbital

Ifosfamida

Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurology 2003; 2: 404-9.

Cecilio Álamo

Antineoplásicos Antiepilépticos

Reducen los niveles o los

efectos de los antiepilépticos

Nitrosureas + cisplatino + etopósido

Fenitoína

Cisplatino + carmustina + dacarbacina

Carboplatino

Vinblastina + metotrexato + bleomicina

Dexametasona

Metotrexato Valproato

Cisplatino + adriamicina Carbamacepina, Fenitoína, valproato

Aumentan los niveles o los efectos de los antiepilépticos

Uracilo + tegafur

Fenitoína

5-fluoruracilo

Tamoxifeno

Dexametasona

Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurology 2003; 2: 404-9.

Cecilio Álamo

Cisplatino y metotrexato:

Eliminación por filtración glomerular y

Secreción tubular activa.

Niveles aumentados por:

Probenecid,

salicilatos y AINE (Toxicidad grave),

trimetoprim, sulfametoxazol ,

Piperacilina.

Cisplatino inhibe eliminación renal de

litio (Intoxicación por litio)

topotecan (mielosupresión).

Interacciones más frecuentes en pacientes con alteración renal

o con edad avanzada

Cecilio Álamo

Eliminación

PPI (omeprazol,pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol)

Inhibición eliminación metotrexato entre el 27 y el 39%.

Metotrexato (dosis bajas: 15 mg/im/semana) con Pantoprazol se

produce mialgia grave y dolor óseo.

Desaparece con ranitidina y reaparece con pantoprazol

Bloqueo de los transportadores del túbulo proximal

(MRP2 o BCRP (Proteina transportadora de resistencia al Ca

Mama)).

Tratamiento:

Hidratación, hemodialisis,

Glucarpidasa (Hidroliza al metotrexato en plasma)

(medicamento extranjero 24.180€).

Cecilio Álamo

Lista de consenso de las 12 interacciones clínicamente

significativa en oncología con antitumorales orales

Agente

antitumoral oral

Fármaco

interactuante

Posible mecanismo

Consecuencias clínicas

Azatioprina

Alopurinol

Aumento efectos de la azatioprina.

fiebre, debilidad, dolor muscular, pérdidas hemáticas

náuseas, vómitos y diarrea

Busulfan

itraconazol

Aumento efectos busulfan.

Sangrado o hematomas, fiebre, debilidad, tos persistente, dolor abdominal y

articular, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, confusión.

Capecitabina warfarina

Aumento actividad anticoagulante. Ciclofosfamida warfarina

Mercaptopurina

alopurinol

Aumento efectos mercaptopurina

fiebre, debilidad, dolor muscular, sangrado, náuseas, vómitos y diarrea.

Metotrexato

AINE

Aumento concentración de metotrexato por desplazamiento de las proteínas

plasmáticas.

mielosupresión, mucositis, diarrea, disfunción renal

Beta-lactámicos

(amoxicilina, mezlocilina,

penicilina G, V, piperacilina,

ticarcilina)

Sulfonamidas

(sulfametizol, sulfametoxazol,

sulfasalazina)

Sirolimus

ketoconazol Inhibe glicoproteína P intestinal.

Menos inhibidor fluconazol

Aumento del riesgo tóxico con diarreas y mielosupresión

azoles antifúngicos

(fluconazol, itraconazol)

voriconazol

ciclosporina Aumento efectos sirolimus.

taquicardia, fiebre, escalofríos, dolores en el cuerpo y síntomas gripales

Chan A, Tan SH, Wong CM, Yap KY, Ko Y. Clinically significant drug-drug interactions between oral anticancer agents and nonanticancer agents:

a Delphi survey of oncology pharmacists. Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2379-86.

Cecilio Álamo

DEFENSAS

HUECOS Y FALLOS

DE LA DEFENSA

AZAR

REACCION

ADVERSA

POR

INTERACCIÓN

Conocimientos del prescriptor

Monitorización

Conocimientos del dispensador

Factores riesgo paciente

Farmacogenética

Administración

Educación del paciente

Evaluación informatizada

Horn JR, Hansten PD. Sources of Error in Drug Interactions: The Swiss Cheese Model. 2004.

www.pharmacytimes.com

Cecilio Álamo

Cecilio Álamo

1. CONOCER toda la medicación que toma, incluyendo medicamentos para otras

patologías, medicamentos de no prescripción y fitoterápicos.

2. Si es posible receta electrónica integrada.

3. BUENA RELACIÓN de trabajo con la farmacia hospitalaria o comunitaria.

4. Control periódico de la medicación vigente e innecesaria.

5. VALORAR POSIBLES INTERACCIONES cuando se añade un nuevo fármaco o

cuando se suspende (Inhibidor o un inductor metabólico) .

6. Si la interacción farmacológica es inevitable, ajustar dosificación y tiempos de

administración.

7. EVITAR en lo posible, la polifarmacia.