ARTIGO DE REVISÃOACTA MÉDICA PORTUGUESA 1993; 6: 347-360

SELÉNIOInteresse Fisiológico e Clínico

ALDA PEREIRA DA SILVAInstituto de Química Fisiológica. Faculdade de Medicina de Lisboa.

RESUMO

Desde a sua descoberta em 1817,0 selénio adquire cada vez maior importância biológica, sendo umelemento-chave de protecção celular e a sua ausência causadora de patologia. Neste trabalho de revisão,são abordados aspectos históricos do selénio, suas características, propriedades e obtenção, bem como oseu valor na nutrição, metabolismo, mecanismos fisiopatológicos e bioquímicos humanos e finalmenteperspectivas terapêuticas humanas e animais encarando alguns aspectos tradicionais da sua aplicação.

SUMMARY

Selenlum. Clinical and physiological lnterest

Since its discovery in 1817, Selenium has had great biological importance as a key element of celularprotection and in its absence ofpathological symptoms. In thisrevised work, historical aspects ofseleniumare considered, its characteristics, properties and source as well as its nutritional value, metabolism,physiopathological and biochemical function in humans and finally its future therapeutical application inhumans and animals considering some of the traditional ways of treatment.

INTRODUÇÃO

O selénio é um elemento químico incluído no grupo VI-A da Tabela Periódica (Quadro).

Elementos do grupo VI-A por ordem crescente do númeroatómico: Oxigénio; Enxofre; Selénio; Telúrio; Polónio

Based on carbon-1 2

Se Ti ‘1 Cr Mn Fe Co Ni Co Z8

Y Zr Nb Me Te Ru Rh Pd Ag Cd

Lo ~f ~Fa ,~v ,~. ,~u ,~r ,~‘t ~Lu ,~1g

tar estados de oxi-redução idênticos: 2-, 4+, 6+. As variedades alotrópicas de cada elemento da tríade são numerosas (ver alínea c)1.

a) História - Em 1817, um químico sueco de nome JônsJacob Berzelius observou uma substância vermelha nosminérios de sulfetos das minas de Fahlun, Suécia2. Berzeliusidentificou este novo elemento a partir das lamas depositadas nas câmaras de chumbo das fábricas de ácido sulfúrico,ao qual deu o nome de SELENE, que significa LUA emgrego, dada a analogia com o Telúrio, já conhecido naaltura e que quer dizer Terra3. Na mitologia grega, SE-LENE significa Deusa Lua, filha de Titans e Theia, irmã deHélios e esposa de Zeus4.

Poucos dias antes de Berzelius fazer a sua comunicaçãocientífica sobre este novo elemento, ele descobre umminério com elevado teor de selénio, ao qual chamouEUCAIRITE, que quer dizer no momento exacto2.

A toxicidade do selénio foi reconhecida muito antes doestabelecimento das suas propriedades. A importânciabiológica do selénio foi formalmente declarada em 1957~.

O oxigénio é exclusivamente não metálico nas suascaracterísticas, enquanto que o polónio é exclusivamentemetálico. Os restantes elementos apresentam ambas ascaracterísticas, a qualidade metálica aumentando com onúmero atómico. O polónio ainda se distingue dos restantes pela sua radioactividade natural. A tríade sulfur-selénio-telúrio apresenta forte correlação, dado poderem apresen

b) Ocorrência e Distribuição - O selénio é o 69.°elemento por ordem de abundância na Terra4. A suaproporção na crosta terrestre é cerca de 1 0~ a 10.6%, ou seja0,1 partes por milhão, ao passo que na Lua é de 0,8 partespor milhão2.

Encontra-se ocasionalmente no estado nativo no Méxicoe na Califórnia, por vezes junto com o enxofre nativo. Maisfrequentemente, aparece em estado de combinação com

3 4 5

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Recebido para publicaçso: 17 de Novembro de 1992 347

ALDA PEREIRA DA SILVA

metais pesados (feno, cobre, mercúrio, chumbo ou prata)nalguns minerais e minérios: claustalite (selenieto de chumbo)na Alemanha (Harz); tiemanite (selenieto de mercúrio) noMéxico; zorgite (minério importante de selénio combinadocom cobre e chumbo) na Argentina; crookesite (outrominério de selénio combinado com cobre, telúrio e prata)na Suécia (Skrikerum)Z4.~8. Noutro mineral, a naumanite,o selénio aparece associado à prata e ao chumbo68.

Encontra-se associado com o telúrio e o enxofre,peçtencendo os três ao mesmo grupo de elementos9.

E vulgar as pirites conterem selénio que passa aos pósdas chaminés e aos lodos das câmaras de chumbo dasfábricas de ácido sulfúrico, bem como ao ácido sulfúricocomercial7.

O selénio existe ainda em pequeníssimas quantidadesnoutros materiais geoquímicos:

partes por milhão2:Basalto 0,11Xistos 0,60Arenitos 0,05Carbonatos 0,08Água do mar 1x104

c) Características e Alotropia

Caraaer(.~ic-as

O selénio nativo apresenta as seguintes características:

Símbolo SeCor cinzentoBrilho metálicoDureza 2 (escala deMohs)Gravidade específica (densidade) 4,8 g/cm3Forma cristais, muitasvezes ocos ou em forma de tubo; gotas vidradasFractura-clivagem boaÍndice de refracção/dados do corte polido.., boareflectividade; branco cremoso; pleocróico;fortemente anisotrópicoSistema de cristalização hexagonal C312ouC322Outras propriedades condutoreléctrico; fragmentos finos transparentese vermelhosWTemperatura de fundição 217~C17Temperatura de ebulição 685~C’~7

Características atómicasNúmero atómicoPeso atómicoRaio atómicoRaio iónico (cristal)para valência 6Electronegatividade (escala de Pauling)Estados de oxidaçãoConfiguração electrónica3d1° 4s2 4p4 (4.° Período e grupo VIda Tabela Periódica)’Massa de isótopos estáveis4~7 74, 76, 77, 78, 80,~O isótopo existente em maior percentagem é o 8068.

A ALOTROPIA é a característica que o selénio apresentade se poder encontrar em diferentes estados a que correspondem diferentes propriedades. O enxofre e o fósforo,por exemplo, também apresentam alotropismo.

Assim, o Se pode existir em várias formas, que podemosagrupar em dois grandes grupos: A - selénio vermelho,cujas formas alotrópicas são solúveis no sulfureto decarbono; B - selénio cinzento, cujas formas alotrópicas sãoinsolúveis no sulfureto de carbono.

1. Forma amorfa, lustrosa, opaca, vermelha naforma de pó, amolece a 50C e, aquecendo rapidamente a 220C, torna-se líquido viscoso castanho—avermelhado. Acima de 60-80C, converte-

GRUPO A -se rapidamente em selénio metálico-cinzento.Variedades a) vítrea, negra, formada pelo arrefecimentorápido do Se fundido;

é) amorfa, vermelha, formada pela reduçãodo ácido sel~nioso em água ou pela condensação do vapor de Se.

2. Forma cristalina ou vermelha, cristais transparentes de cor vermelho-escuro, formados pelaevaporação lenta de solução de selénio e bisulfitode carbono (CS2): forma a; ou por evaporaçãorápida: forma f~. Pelo aquecimento passam a Semetálico.

GRUPO B Constitui o grupo do setênio crn.wao ou metá&o, formado por cristais hexagonais de cor desde cinzentaprateada e lustrosa a negra. Triturado, dá um pónegro. Arde na presença de oxigénio, emitindo umachama azul e originando óxido de selénio que temum aroma característico a rábano silvestre podre.Constitui a forma mais estável. É o estado natural doselénio. Pode ser obtida a partir de qualquer outroestado alotrópico, pelo aquecimento durante algumtempo a 200-220~C. É insolúvel na água, no álcool emuito pouco no bisulfito de carbono. É solúvel noéter. Ferve a 688C, dando vapor vermelho-escuro.Combina-se com muitos metais para dar selenitos. Écondutora eléctrica. Transforma a corrente alterna.Quando exposta à luz, a condutividade aumenta até1 000x4~79.

d) Obtenção - O selénio pode ser obtido essencialmente detrês formas:

1. A partir das lamas depositadas nas câmaras de chwnbodas fábricas de ácido suiflirico;

2. Partindo dos lodos anódicos das refinações de cobree níquel;

3. A partir dos minérios de selénio.1. Por digestão das lamas com ácido sulfúrico fumante:

Se + 2S03 — Se02 + 2S02. O anidrido selenioso (Se02)reage com a água dando origem ao ácido selenioso (SeO3FI)que, ao ser reduzido pelo anidrido sulfuroso (S02), dáorigem ao Se elemento. Outro modo consiste em tratar aslamas com uma solução de cianeto de potássio, no qual oSe se dissolve sob a forma de seleniocianeto de potássio.Por adição de ácido clorídrico concentrado, precipita-se oSe sob a forma de pó vermelho:CNK + Se —, SeCNK + C1H —* C1K + CNH + SeZ4.7

2. Fundindo os lodos com areia e nitrato de sódio, obtém--se selenito de sódio, solúvel, que se extrai com águas. Asolução é tratada com ácido sulfúrico que precipita otelúrio, separando-se assim do selénio que é precipitado

3478,91,1 66Ã1,84 Â (2-)0,56 Á (6+)2,55-2, +4, +6*is2 2s2 2p6 3s2 3p6

* Estes estados podem ser encontrados respectivamente: -2 noseleneto de hidrogénio (H2 Se); -+4 no ácido selenioso e nosselénidos (é o estado mais estável); +6 no ácido selénico (H2 Se04) e seleniatos11.

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Estados de carência absoluta foram observados em áreasrurais da China, afectando crianças e mulheres jovens quemorriam com uma cardiomiopatia congestiva (doença deKeshan) (ver Fisiopatologia)’5. Esta situação não se verificava nas áreas endémicas onde se suplementavam osalimentos com 19 e 13 mg de Se/dia respectivamente parahomem e mulher’7.

Em doentes submetidos a nutrição parentérica totalprolongada, foram relacionados com seleniémia baixa:perda de peso, distrofias musculares, perturbações cardíacase artrite reumatóid&’.

Uma carência de Se pode conduzir a uma ou mais dasseguintes condições (consoante a espécie, a idade e o graude carência): atrasos de crescimento, distrofia muscular,degenerescência do miocárdio, lesões neurológicas, necrose hepática, fibrose pancreática, diátese exsudativa,deposição de pigmento ceróide no tecido adiposo e morte’,cardiomiopatia, dores musculares’5, artrites, cancro, doençasde pele10, anemia hemolítica, catarata, hipertensão, esterilidade, celulite, envelhecimento prematuro’9.

Animais com carência de Se apresentavam paI idez acentuada, bem como degeneração dos músculos esqueléticoscom envolvimento ocasional do coração e necrose hepática.Eram alterações semelhantes às dos animais com carênciade vitamina E, e podiam ser melhoradas com um suplemento alimentar de aminoácidos com enxofre (metioninae cisteína)~S~.*

Muitas situações resultantes de carência de Se respondem favoravelmente à vitamina E, com excepção da fibrose pancreática’.

A natureza destes fenómenos foi parcialmente explicadacom a descoberta de uma enzima contendo selénio: aperoxidase do glutatião**, cuja actividade antioxidante aaproxima da vitamina E’5. Nos seres humanos, um déficithereditário desta enzima exprime-se clinicamente por anemiahemolítica, necrose hepática, catarata, perturbações daagregação plaquetária e tendência para infecções crónicas”.

Num estudo realizado pelo Departamento Médico dosLaboratórios des Granions, em Mónaco,concluíu-se que apopulação sã estudada apresentava uma carência alimentar em selénio. O estudo consistiu em determinar a actividade da peroxidase do glutatião plaquetária (tambémseleno-enzima) em indivíduos voluntários saudáveis, tendo--se concluído que um aporte de 960 mg/dia, durante 15dias, de selénio na forma coloidal, era necessário paraoptimizar a actividade desta enzima~.

Os cientistas chineses também levaram a cabo umaexperiência nas áreas onde a doença de Keshan era prevalente, para determinar a quantidade de selénio requeridona dieta para optimizar a actividade da peroxidase doglutatiãoplasmática. Para um homem de 60kg de peso, ovalor obtido foi de 40 mg de selénio/dia’7.

Enquanto que o selénio plasmático reflecte o aportealimentar e sofre variações a curto prazo, o selónio intra-entrocitário bem como a actividade da peroxidase do

*A cisteína é um aminoácido semiessencial. Caso não sejafornecido na dieta, é sintetizado pela via da cistationa a partir dametionina, aminoácido essencial~.

**O glutatião é um tripéptido contendo cisteína, ácido glut~micoe glicina. Pode estarnas formas reduzida e oxidada, e é necessárioà acção da peroxidase.

glutatião seleno-dependente são um índice do grau deimpregnação celular, sofrendo variações a longo prazo”.Exceptuam-se certas situações não fisiológicas, como aindução anestésica, em que a administração de miorrelaxantes despolarizantes origina uma diminuição rápidado selénio intra-eritrocitário~.

A que se pode dever a carência de selénio?O 1.° factor de carência é a pobreza do solo cultivado.

Esta depende:

a) da situação geográfica - A Nova Zelândia e aFinlândia são pobres em selénio por oposição aos Estadosdo Wyoming e do Dakota (EUA), que são as terras seleníferas mais ricas conhecidas actualmente”. Certas áreasrurais da China têm o solo também extremamente pobreem selénio’5. Recentemente foi constatada uma pobreza deselénio na Jugoslávia~, bem como na Tasmânia, Islândiado Sul~ e Grã-Bretanha21.

b) da saturação do solo em culturas - Cultivo extensivosem deixar o terreno em poisio conduz a uma pobreza emSe e Outros minerais por gasto excessivo’9~~°.

c) da utilização de adubos químicos - O seu usoexcessivo ou mal controlado conduz à alteração da composição química - bacteriana - dos solos com prejuízo dasua qualidade’9~2”29’30.

A concentração de Se nos alimentos é proporcional à suaconcentração nos solos. Solos muito ricos em Se conduzema uma concentração no grão de bico de 1 mg/gr e na carnede 0,2 mg/gr31, sendo o selénio orgânico mais efectivo queo inorgânico32.

O 2.° factor de carência é o tipo de alimentação humana.O abuso de alimentos refinados, ou submetidos a processosde conservação e armazenamento muitas vezes provenientes de processos de cultivação acelerada, o consumo de alimentos exóticos que pouco têm a ver com as necessidadesbiológicas do consumidor para uma determinada região, eo processamento alimentar, conduzem à carência de Se’9~’~.Ainda o consumo de carne de animais cujas pastagens queserviram de base à sua alimentação eram pobres em Se”.A ingestão reduzida de proteínas de fonte natural emcrianças e adolescentes está associada também a seleniémiasbaixas33.

03.0 factor tem a ver com circunstâncias fisiológicas oufisiopatológicas do indivíduo, ou com certos tipos decomportamento. Pessoas com dietas muito reduzidas deproteínas (por exemplo, fenilcetonúria)~, bem como pessoas com problemas de má absorção (por exemplo, kwashiorkor)’.”, os insuficientes renais submetidos a hemodiálise iterativa, situações de alimentação parentérica prolongada, conduzem a carência de Se”. Também trabalhoexcessivo, stress, ritmo de vida desfasado do biológico2’.

o 4.° factor tem a ver com a poluição. A poluiçãoatmosférica, das águas, dos alimentos, o uso do tabaco,álcool, açúcar, café, gorduras sobreaquecidas, certosmedicamentos, exigem importantes quantidades de vitaminas e oligoelementos para neutralizar os seus efeitosnocivos’92’2935, nomeadamente o Se pela sua acção antioxidante e protectora celular (ver Bioquímica, alínea b).

d) Efeitos Colaterais e Toxicidade - Se a carência emselénio conduz a doença, o mesmo se verifica em caso de

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SELÊNIO

pelo anidrido sulfuroso7. O Se acompanha o cobre narefinação deste metal. Cerca de 1,5 kg de Se pode serobtido a partir dei tonelada de cobre fundido. E a principalfonte comercial do selénio2~.

3. Ataca-se o minério com água régia (HOCI), quetransforma o Se em ácido selénico e os outros metais noscloretos respectivos. A solução obtida é reduzida peloanidrido sulfuroso que provoca a precipitação do selénio2’7.

O Se ainda pode ser obtido a partir dos gases libertadospelas pirites ardidas2.

e) Propriedades Electrofísicas - Os cristais de seléniopossuem uma propriedade física relevante: a fotocondutividade, isto é, a condutividade eléctrica pode aumentarmais que 1000 vezes pela acção da luz. A luz vermelha émais efectiva que a luz de pequeno cumprimento de ondana produção deste efeito.

Este fenómeno resulta da excitação dos electrões pelaluz, passando para estados de maior energia (chamadosníveis de condução) e permitindo a condução eléctrica.Esta importante característica oferece ao Se numerosasaplicações2.

J~ Aplicações:

1. Em electrónica - As propriedades fotoeléctricas e defotossensibilidade do Se permitiram uma variedade deinventos capazes de traduzir variações de intensidadeluminosa em corrente eléctrica, bem como obter efeitosvisuais, magnéticos ou mecânicos que oferecem uma vastaaplicação em alarmes, abertura mecânica de portas, sistemas de segurança, televisão, fitas sonoras, xerografia,rectificador de corrente em circuitos de rádio e televisão.

A conversão da corrente alterna em directa foi durantemuitos anos possível graças às células fotoeláctricas comSe, que actualmente estão a ser substituídas por materiaisde mais fácil obtenção e de maior sensibilidadeZS9.

2. Na indústria - O Se é utilizado como corante paravidros, esmaltes e vemizes, na fabricação de pigmentovermelho de selenieto de cádmio, na vulcanização daborracha7.

3. Emfotografia - Alguns compostos de selénio servempara obter certas tonalidades em fotografia7.

4. No diagnóstico cl(nico - Existem diversos isótoposartificiais radioactivos do Se: 70~73,75,79,81,83~85,878.

O isótopo 75 é usado no diagnóstico clínico:- scanning do pâncreas e paratiróide (selenometionina

- localização de linfomas malignos (selenometionina75Se);

- cintigrafia das glândulas suprarrenais (selenocolesterol-75Se);

- avaliação da função ileal pela medição da absorção dosácidos biliares (ácido tauroselcólico, SeHCAT-75 Se)”-’3.

5. Em terapêutica - Desde o século XVI que as águas deLaRoche Posay (França) são conhecidas para o tratamentodas doenças de pele. Estas águas são ricas em Se, que temum tropisino queratiniano. E usado em dermatologia naforma de champôs e loções de dissulfureto de selónio emsituações de dermatoses seborreicas do couro cabeludo ede pitiríase versicolor, tendo actividade antimicótica noseu agente malassezia-furfur.

Dada a sua toxicidade, só recentemente apareceramfórmulas de selenito de sódio injectáveis (0,0 15 e 0,03 mg//ml) e bebíveis (0,03 mg/ml), utilizadas nos hospitais emdoentes submetidos a alimentação parentérica ou entéricaprolongada1 •11,bem como fórmulas em comprimidos de Seassociado ou não a outros componentes, como por exemplo1. selénio orgânico 100 mg/cp + ~3-caroteno + ácido ascórbico+ gluconato de zinco + 8—a-tocoferol’4, 2. 100 mg de Seicp + vit. A + vit. C + vit. E, 3.0,35 mg de Se/amp + cloretode magnésio + lítio + fósforo + vit. E, 4. cápsulas dedecahi-drato de selenato de sódio (800 mg de Se inorgânico)’4.

O Se é usado em terapêutica também como preparadooligoterápico (por exemplo, em ampolas de 1 ml com 40mg de selenito de sódio, ou grânulos [0,010 mg /10grânulos]), bem como em preparados homeopáticos naforma de glóbulos ou gotas a partir da 3.~ trituraçãodecimal (concentração = 10~).

E também utilizado em Medicina Veterinária.

NUTRIÇÃO E METABOLISMO

a) Necessidades Diárias - As necessidades diárias de Sedependem da idade e do sexo. Variam com a idade segundoo quadro seguinte, de acordo com o Food and NurritionBoard americano (1983):

Idade (anos) Selénlo (mgldia)

O - 0,5 0,01 — 0,040,5-1 0,02—0,061 -3 0,02—0,084 -6 0,03—0,121 -10 0,05—0,20

>11 0,05—0,20

A ingestão diária de Se não deve ultrapassar o valor maiselevado, variando a dose ideal entre os dois parâmetros”5.

As doses recomendadas por dia para adultos saudáveisvariam com o sexo e o peso, estando as ideais compreendidas entre os valores seguintes de acordo com os dadosactualizados (U.S. National Research Council - 1991)1617:

homens - 40-70 mg (=0,04-0,07 mg)mulheres - 45-55 mg (=0,045-0,055 mg)Na alimentação entérica e parentérica, as doses diárias

recomendadas 5ã0’6alimentação entérica - 0,05-0,2 mgalimentação parentérica - 0,05-0,lmgIngestões acima de 500 mg/dia durante longo período

apresentam risco de toxicidade no homem’8.

b) Fontes Alimentares - As principais fontes alimentares de selénio são: cereais completos e carnes particularmente vermelhas. Outras fontes: alho, levedura de cerveja,sementes germinadas, sementes de sésamo, ananás, fígado,ovos, atum, tomate, leguminosas”9.

Há quem refira o peixe, o marisco e os vegetais20, bemcomo as cebolas21, os bróculos e o germe de trigo22.

c) Carência - Apesar das ‘necessidades diárias de Seserem reduzidas, verificou-se contudo carência neste elemento.

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excesso deste elemento. O selénio é um dos nutrientesessenciais mais tóxico e a separação entre os níveis tóxicose os necessários não 6 muito grande. Uma ingestão acimade 500 mg/dia por longo período, pode implicar risco detoxicidade para o homem18.

A primeira descrição de selenotoxicidade remonta aMarco Polo em 1295 no Turquestão, que descreveu umaintoxicação crónica de origem alimentar no gado comqueda dos pelos e dos cascos. Em casos de intoxicaçãoaguda, os animais apresentavam necrose hepática, cegueira,hemorragias e morte por asfixia devido a lesões pulmonares”.

No homem, a exposição ocupacional tem causado sintomas como palidez, nervosismo, depressão, hálito e suorcom cheiro a alho, perturbações gastrintestinais, dermatites8.Há casos descritos de intoxicação por compostos voláteisde selénio (SeH2 e Se02) conduzindo a sintomatologiapulmonar, cardíaca e gastrintestinal”. Uma intoxicaçãoaguda é caracterizada por dor abdominal, excesso desalivação, ranger dos dentes, paralisia e cegueira e, eventualmente, perturbação respiratória e morte1.

As intoxicações medicamentosas são raras, estão citadasem casos de utilização de champôs e loções de disulfuretode selénio sobre pele inflamada ou escoriada. O primeirosintoma é um odor aliáceo do hálito e, em função do graude intoxicação, atingimento cutâneo ou ocular”.

Estão citados como efeitos colaterais: queda dos dentesem crianças com idade inferior a 12 anos, perda de cabelo,unhas quebradiças, fadiga, rash cutâneo, perda de apetite,sabor azedo na boca, malformações congénitas possíveis20,aumento da frequência de cáries dentárias em situações deabsorção alimentar excessiva de selénio”.

A ingestão de água contendo grandes quantidades deselénio tem causado intoxicação em seres humanos; contudo, o consumo de vegetais cultivados em solos com altoteor de selénio não se revelou prejudicial’6.

Tratamento: sintomático; os sulfatos e a meteoninaaumentam a eliminação urinária do Se. Substâncias quelantes como o BAL e a penicilamina têm-se mostradoineficazes”.

e) Metabolismo -1. Absorção - O Se é absorvido comoselenometionina3t.

A sua absorção faz-se ao nível do intestino [duodeno’.’8],mas as suas modalidades são mal conhecidas. A formacomo se encontra o Se condiciona o grau de absorção”.Esta é facilitada pela associação a aminoácidos e vitaminasdo grupo B21.

Num estudo recente com administração de selenometionina marcada, constatou-se que a absorção se dá aolongo do tracto gastrintestinal, segue para o grupo fígado-pâncreas,voltaàcirculação entero-hepáticae 6 finalmentedistribuída aos tecidos’6.

O Se pode também ser absorvido pela pele ou pelospulmões, em circunstâncias patológicas”.

2. Transporte e repartição no organismo - O Se étransportado no plasma ligado a proteínas a e f~ globulina,e talvez a lipoproteínas3’.

Estudos realizados com 75Se radioactivo mostraram que,a nível plasmático, o Se se fixa aos grupos tióis dasproteínas, sendo transportado pelas a2 e J3 globulinas”.

A selenémia plasmática situa-se entre 50 e 200 ng/ml,segundo os países. As taxas eritrocitárias de Se são sen

sivelmente o dobro. As variações da selenémia são rápidasem relação às variações no eritrocito, e dependem doaporte alimentar e da idade, sendo o máximo aos 35 anos,diminuindo depois gradualmente37. Na hipófise, o seléniobiologicamente activo decresce na idade avançada, maisacentuadamente que noutros órgãos38.

O Se distribui-se a todos os tecidos do organismo: rins,baço, pâncreas, pulmões, músculos estriados, faneras,fígado”, cérebro39, pituitária’~’8. A sua concentração faz-seprincipalmente no tecido muscular, fígado, rim3’ e, particularmente, no miocárdio”~’9. Os ossos e dentes contêmindícios de Se3.

O Se pode substituir o enxofre nos aminoácidos sulfurados e a selenite pode ligar-se a aminoácidos sulfurados’~’8.O Se é também incorporado em selenonucleosidos, podendo estar envolvido na tradução genética’8.

O corpo de um indivíduo médio (± 70 kg) contémaproximadamente 15 mg de Se’9. Este valor é variável coma área geográfica”.

3. Metabolização - Ao nível do fígado, os derivados doSe são transformados em selénio metálico, depois emdimetilselénio (CH,)2Se, trimetilselénio (CH3)3Se~ e selenometionina”.

Com Se marcado, verificou-se que a sua permanência nocorpo é cerca de 5 vezes maior que o tempo de turnovermais prolongado nos tecidos periféricos. Isto reflecte umareutilização substancial do Se no organismo36.

A vitamina C (ácido ascórbico) parece ter uma importante acção na manutenção da homeostasia do Se’°.

4. Excreção - Há um controle tanto na absorção como naexcreção do Se. A peroxidase do glutatião é uma seleno-enzima adaptativa que aumenta com o stress oxidativo31.

A excreção do Se faz-se pelas fezes e urina”8~’~’6. Aexcreção urinária sob a forma de trimetilselénio é quantitativamente a mais importante. A via pulmonar sob aforma de dimetilselénio é importante somente em caso deintoxicação, dando uma halitose característica”.

FISIOPATOLOGIA

O Se está a ganhar cada vez maior importância nafisiopatologia humana.

O Se é incorporado em numerosas proteínas do organismo, as selenoproteínas, que têm um papel importante notransporte do Se, na síntese proteica e, especialmente, nadefesa antioxidante’9.

Encontra-se Se nas proteínas musculares, nas proteínasenzimáticas (peroxidase do glutatião, 5-iodotironina-deido-dinase), na queratina, no ARN de transferência sob a formade seleno-uridina [o Se pode estar envolvido na traduçãogenética’8], em citocrómios da cadeia respiratória mitocondrial (nomeadamente ao nível do miocárdio, NADPHdependente)”,no tecido cerebral, fígado, pâncreas onde secontinuam a desvendar as suas acções. Tem um papel naimunidade estimulando a biossíntese de anticorpos (IgG eIgM). No animal, estimula a biossíntese do C0Q,0, umaubiquinona da cadeia respiratória”. Desconhece-se se nohomem terá o mesmo efeito. Tem um papel protectorcontra a toxicidade de alguns metais como Hg,As e Cd, aosquais se liga mitigando os seus efeitos’6~’8. E necessáriopara o crescimento dos fibroblastos humanos em cultura detecidos’6. [ver Oligoterapia, alínea b)].

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As seleno-enzimas intervêm nas reacções de oxirredução, tendo uma acção antioxidante importante que limitaas lesões celulaits induzidas pelos radicais livres, nomeadamente evitando a peroxidação dos lípidos das membranascelulares e consequente danificação das mesmas11. [verBioquímica, alíneas a) e b)J.

Numerosas doenças genéticas e adquiridas têm sidorelacionadas com a peroxidação dos lípidos, citando comoalguns exemplos: anemia hemolítica, 13-talassémia, isquemia, uremia, inflamação, distrofia muscular, enfarte domiocárdio, cirrose hepática, cataratas,arteriosclerose, cancro~.

Outras doenças acompanham-se de selenémias baixas:queimaduras extensas, hepatites, cirroses, esclerose emplacas, distrofias musculares, cardiomiopatias não obstrutivas, carcinomas digestivos’1.

Vejamos com um pouco mais de pormenor algumasdoenças nas quais o selénio pode estar implicado.

a) Doença de Keshan - A doença de Keshan consistenuma cardiomiopatiacongestiva, mortal, que afecta principalmente crianças e mulheres jovens, e cuja incidência éreduzida com suplementos alimentares de Se. A incidênciadesta doença é grande em certas áreas rurais da China,onde o solo é extremamente pobre em Se’5’7. Formasmenos graves traduzem-se por alargamento cardíaco emiopatias periféricas em consequência de degeneraçãomuscular’6.

b) Morte no Berço (Cot Dead) - A alta incidência demorte no berço de bebés na Tasmânia, na Islândia do Sule na Nova Zelândia parece estar relacionada com carênciade selénio da mãe durante a gravidez e pobreza de Se noleite matemo~.

Uma suplementação de selénio em alimentação parentérica a prematuros de baixo peso, revela-se inadequada41.

Em ratinhos fêmeas, um aporte alimentar permanente deSelénio, para além de reduzir o tempo de gestação, conduza um aumento do volume e peso das ninhadas42.

c) Miopatia na Alimentação Parentérica - Uma alimentação parentérica prolongada conduz a uma cardiomiopatia e disfunção do músculo esquelético, verificando--se uma baixa de concentração de Se nos glóbulos vermelhos e uma baixa de actividade da peroxidase do glutatião’5.

d) Distroíïa Muscular de Duchenne - Dado que acarência de selénio está associada a miopatias e, sendo adistrofia muscular de Duchenne uma miopatia degenerativa em cujos pacientes se detectam substâncias reagentescom o ácido tiobarbitúrico (índice de lipoperoxidação)elevadas no músculo, em contraste com outras formas dedistrofia, seria de pensar que estes pacientes melhorassemcom uma administração de selénio.

Foi feita administração de selenito de sódio (1 mg/dia) aestes pacientes. Não se observou melhoria da doença, nemdiminuição no músculo das substâncias reagentes com oácido tiobarbitúrico. Observou-se um aumento da peroxidase do glutatião nos glóbulos vermelhos, mas não naperoxidase do glutatião muscular43.

e) Nefropatia Endémica dos Balcãs - E uma doençaadquirida, endémica, restrita a uma pequena região geográfica onde a Jugoslávia, a Roménia e a Bulgária seencontram, para formarem a bacia do Danúbio. As lesõesrenais são progressivas, podendo conduzir a uma atrofia

bilateral dos rins, O agente causal ainda não foi identificado. Uma complicação tardia desta nefropatiaé ocarcinoma das papilas renais15.

Um estudo verificou existir uma deficiência muito grandeem selénio no solo, alimentos e pessoas da Jugoslávia,sendo particularmente relevante nas zonas endémicas, oque leva a pensar que a baixa ingestão de selénio pode predispor estas pessoas a serem atacadas por outros agentes ea desenvolverem a nefrop~tia~.

f) Doença de Tangier - E uma doença rara, autossómicarecessiva, que se manifesta na adolescência e tem pôr baseuma alteração do metabolismo lipídico. Pode dar comosintomas hipertrofia das amígdalas, adenopatias, esplenomegália, opacidade da cómea, polineuropatias recidivantes, lipofuscinose da pele, formações de nevus, sensibilidade aumentada aos xenobióticos cancerígenos. Doponto de vista laboratorial existe diminuição de HDL,hipocolesterolémia e tromt5bcitopénia. O aumento daconcentração sérica de malonil dialdeído (MDA) [verBioquímica, alínea a)] revela tratar-se de uma doençacausada por radicais livres. Com uma terapia antioxidantede selenito de sódio e d-alfa-tocoferol (vitamina E), estesparâmetros são normalizados’5’~.

g) Artrite Reumatóide - Verificou-se que os níveisséricos de Se estão correlacionados com a actividade articular da doença, sendo um parâmetro da avaliação damesma. A actividade da peroxidase do glutatião plasmáticanão está em geral aumentada em pacientes com artritereumatóide, excepto nos pacientes a tomar sulfasalazina,em que está elevada45.

A artrite reumatóide foi relacionada com deficiência deselénio em pacientes submetidos a alimentações parentéricas exclusivas durante longo tempo”.

h) Doença de Parkinson - Uma das teorias explicativasreside num deficiente potencial antioxidante. Foi encontrada uma deficiente actividade da peroxidase do glutatiãoeritrocitária em parkinsónicos de longa evolução, comparativamente a parkinsónicos diagnosticados recentemente, concluindo-se haver uma correlação entre a peroxidase do glutatião e a duração da doença, independentemente da idade do paciente46.

Verificou-se que o factor decrescimento nervoso administrado a ratos idosos no ventrículo lateral aumentava aactividade da peroxidase do glutatião seleno-dependenteem todas as áreas cerebrais estudadas na experiência47.

O que se passa com a peroxidase do glutatião seleno-dependente cerebral num doente parkinsónico? Terá estaenzima, ou mesmo o factor de crescimento nervoso, algumarelação com a doença?

i) Diabetes - Demonstrou-se em ratinhos normais queum consumo crónico de glucose causava lesões nos microvasos. Estas lesões podiam ser evitadas se, simultaneamente à ingestão de glicose, se administrasse um suplemento de Se48.

Noutra experiência verificou-se que em ratinhos cujaalimentação era deficiente em selénio, havia aumento deexcreção de corpos cetónicos na urina (acetoacetato ehidroxibutirato) durante o jejum, comparado com ratinhosnormalmente suplementados em selénio. A urina nãomostrava alterações noutros quaisquer parâmetros49.

Também ratinhos diabéticos tratados com selenato desódio (10-15 ~.t mol.kg/dia = 118,4 ~.tg/kg/dia) reduziam a

352

SELËNIO

ingestão de alimentos, de água, e desciam os valores daglicemia. O seu peso também aumentava. O selenato desódio tem uma acção semelhante à da insulina nestaexperiência. O selenato, como o vanádio, parece ter umaacção do tipo insulina quando administrado in vivo50.

Contudo, uma administração aguda intraperitoneal deselénio (1,6 mg/kg ou mais) causa hiperglicemia em ratossaudáveis. Isto deve-se a um aumento dos níveis de cortisona plasmática, sugerindo a possibilidade da neoglucogénese contribuir para esta resposta hiperglicémica. Aadrenalectomia bilateral anula esta resposta51.

Os níveis de selénio sérico não estão relacionados com oaumento da formação de cálculos pancreáticos e diabetesem doentes pancreáticos crónicos nas regiões tropicais,nem com a maior prevalência de pancreatite crónica nestasregiões52.j) Dislipidém ias - O selénio é um potente modulador do

metabolismo lipídico. Uma deficiência de Se alimentaremratinhos conduz a uma deficiente oxidação dos ácidosgordos, com uma estimulação da sua esterificação conduzindo a um aumento das VLDL (very low density lipoproteins), dos triglicéridos e esteres do colesterol53.

Por seu turno estes lípidos em situação de szress oxidativo aumentam o nível de lipoperoxidação nos vasos arteriais (não se observa este aumento nas HDL - high densitylipoproteins), activando a actividade da pcroxidasc do glutatião54.

1) Isquemia do Miocárdio - A vulnerabilidade à isquemia miocárdica aumenta em ratinhos com uma dietapobre em selénio, que conduz a uma diminuição da actividade protectora da peroxidase do glutatião do miocárdio e sérica55.

O Se nos ratinhos parece contribuir para a reparação dascélulas cardíacas lesadas na isquemia, e retardar o processode irreversibilidade das lesões56.

Não foi observada relação entre a selenémia e o índice demortalidade por doença coronária na população humanaem quatro regiões europeias estudadas57.

m) Isquemia Cerebral - Pacientes com isquernia cerebral pequena a moderada foram avaliados em vários períodosda doença ao serem tratados com dois antioxidantes:acetato de a-tocoferol (vitamina E) e selénio. Verificou-sea nível dos eritrócitos uma diminuição dos dienos-conjugados e malonil-dialdeído (reveladores da pcroxidaçãolipídica), bem como um aumento de actividade da superóxido dismutase, catalase, peroxidase do glutatião eredutase (grupo de enzimas endógenas dc acção antioxidante). O efeito máximo foi obtido com o uso simultâneoda vitamina E e do selénio4258.

n) Envelhecimento Cerebral - Num estudo realizadonuma população de idosos, verificou-se uma melhoria doestado geral e dos sintomas geriátricos bem como umamelhor performance nos testes cognitivos (ainda que apenas ligeira nalguns), ao ser administrado um coktail anti-oxidante constituído por: 1 comp/dia composto de: 9 rngde ~3-caroteno, 2 mg de piridoxal-HCI, 90 mg dc ascorbato,60 mg de a-tocoferol, 15 mg de zinco, 100 jig de selénioorgânico, 1 cap./dia de selenato de sódio decahidrato (800mg de selénio inorgânico) e 400 mg/dia de cx-tocoferol,comparado com o grupo de idosos a tomar placebo. Não seobservaram efeitos secundários adversos.

Verificou-se simultaneamente uma redução dos peróxidoslipídicos séricos inicialmente elevados, existindo uma cor-

relação negativa ~Ignificativa entre o selénio no sanguetotal e os reagentes com TBA séricos (resultantes de lipoperoxidação). Descida similar se observou com a administração simultânea de ácido ascórbico e a-tocoferol’4.

o) Hipertensão Arterial - Numa coarctação da aortasuprarrenal experimental em coelhos, verificou-se na parededa aorta submetida a hipertensão um aumento das defesasantioxidantes relacionadas com o glutatião para contrabalançar o aumento da produção de radicais livres (detectados pela presença de elevado número de substâncias reactivas com o ácido tiobarbitúrico)59.

Estudos realizados na Finlândia, Kuopio Jschaemic HeartDisease Risk Factor Siudy, são sugestivos de que substâncias antioxidantes alimentares, por exemplo selénio eácido ascórbico, poderiam contribuir para evitar o desenvolvimento de hipertensão arterial,justificando-se estudosulteriores para confirmar esta hipótese60.

p~) Doenças Hepáticas - Baixos níveis de selénio têmsido implicados na patoge esia dc doenças hepáticas. Osníveis de selánio e zinco estão notavelmente reduzidostanto no soro como no tecido hepático em pacientes comcirrose61.

Foi verificado também que o selénio protege parcialmenteo hepatocito dos efeitos deletérios do cádmio62.

q) Alcoolismo - Em doentes alcoólicos com diferentesperíodos de abstinência antes do teste, verificou-se umadiminuição das concentrações de selénio nos glóbulosvermelhos. O que poderá ter a ver com uma anormalidadedos mecanismos de oxidação/antioxidação63.

Uma ingestão aguda dc etanol conduz a uma diminuiçãodo selénio a nível sérico, do fígado e cerebelo de ratos, oque pode contribuir para um aumento da peroxidaçãolipídica no hepatocito e a nível do cerebelo, após umaadministração dc etanol. Verificou-se que uma administração de alopurinol (captador de radicais) prévia à ingestão dc etanol, previne o stress oxidativo induzido por este,não se detectando variações do selénio.

Num estudo prévio, não se verificou alteração nos níveisda peroxidasc do glutatião mitocondrial no cerebelo deratos, após ingestão aguda de etanol. O selénio presente naperoxidase do glutatião do cérebro é apenas 1/5 do seléniopresente no tecido cerebral. A diminuição do selénio nocerebelo induzida pelo etanol pode afectar outras selenoproteínas cercbclares diferentes da peroxidase do glutatião39.

r) Cataratas - Várias experiências favorecem a ideia deque a oxidação é um factor importante no desenvolvimentode cataratas na população humana idosa, desconhecendo--se se será um factor inicial, ou dc amadurecimento dacatarata.

O glutatião é sintetizado e catabolizado no cristalino, ea peroxidase do glutatião e a catalase aí metabolizam operóx ido dc hidrogénio (H202). A actividade da peroxidasedo glutatião no cristalino diminui com a idade.

Quando ratos são alimentados a longo termo com umadieta deficiente em Se, a actividade da peroxidase doglutatião do cristalino diminui cerca de 85%. Nestas condições, não é observado desenvolvimento de catarata.Contudo, a segunda geração de ratos seleno-deficientesapresenta catarata.

Estão a ser estudados novos compostos com selénio comactividade semelhante à peroxidase do glutatião, que protegem o cristalino do H202M.

353

ALDA PEREIRA DA SILVA

s) Cancro - Experiências animais revelam que umaporte importante de selénio inibe efectivamente o crescimento de tumores de origem química ou viral, transplantados ou espontâneos”.

Em hepatocitos de rato, a administração de selénio(selenometionina ou selenito de sódio 5 mg/kg) activaenzimas envolvidos no metabolismo de xenobióticos como:epóxido-hidrolase, UDP glucoronil-transferase e glutatiãotransferase. Doses de 2,5 mg/kg mostraram-se ineficazes65.O selenito de sódio induz a actividade da ornitina descarboxilase, com aumento da putrescina, espermidina e espermina no fígado de ratos (poliaminas envolvidas no controle do crescimento celular e na resposta celular aos carcinogénicos), o mesmo não acontecendo com outras formasquímicas de selénio~.

O selénio, o ~-caroteno e a vitamina C, isolados ou cmcombinação têm uma acção inibidora da carcinogénesepancreática, induzida em ratos pela azaserina67.

A incidência de cancro mamário induzido expcrimcntalmente em ratinhas, mostrou ser maior em animais alimentados previamente com uma dieta deficiente tanto emselénio como em vitamina E68.

Na mulher, a selenómia não parece estar relacionadacom o risco de cancro mamário69.

Verificou-se selenémia baixa em pacientes femininoscom carcinoma ovárico, bem como níveis aumentados deselénio no tecido tumoral. O mesmo não se verificou empacientes normais ou com tumores benignos. Haverá umamigração protectora do selónio do sangue para o tecidocanceroso70?

O papel do selénio na prevenção do cancro humanoainda não está estabelecido’6.

Constata-se que o consumo em grande quantidade devegetais e frutas reduz o risco de cancro, particularmentedos epitélios digestivo e respiratório. Esta protecção deve--se aos agentes anticarcinogénicos presentes nestes alimentos, como: carotenóides, vitaminas C e E, selánio,fibras, ditioltionas, glucosinolatos, indóis, isotiocianatos,flavonóides, fenóis, inibidores de proteases, esteróis deplantas, compostos de alho e limoneno. O cancro pode sero resultado de reduzida ingestão de alimentos metabolicamente necessários, uma doença de mal adaptação71.

t) Imunidade - Animais (vacas leiteiras) com umaalimentação deficiente em Se têm uma deficiente estimulação da proliferação linfocitária do sangue periféricoinduzida pela concavalina A72.

O Se intensifica a função das células f~ in vilro73.u) Distiroidismo - A resposta termogánica ao frio poderá

estar enfraquecida em situações de carência de Se. Estahipótese é apoiada pela descoberta deque a 5-io-dotironinadeidodinase é uma selcno-enzima7475 [ver Bioquímica,alínea e)].

v) Alterações do Sono - Foi recentemente demonstradoque 2 compostos de selónio (SeCl4 e Na2SeO3) administrados intracerebralmente no 3.° ventrículo impediam o sonoem ratinhos. Comprovou-se que este facto resulta da inibição por estes compostos da sintetase da prostaglandinaD, um factor endógeno promotor do sono em ratos76.

BIOQUÍMICA

a) Os Radicais Livres e o Stress Oxidativo. Indicadores— Um radical livre é uma espécie com número ímpar de

electrões, independentemente da carga ser positiva, negativa ou neutra.

E sob a formado radical, contendo electrões desemparelhados, que as moléculas reagem entre si. De outro modo,as moléculas estariam estáveis e inertes.

A geração de radicais de oxigénio é um processo fisiológico no organismo, e portanto necessário à vida. Contudo, a sua produção excessiva causada por ingestão ouinalação de substâncias tóxicas, venenos, poluentes, certosmedicamentos susceptíveis de intervir em processos deoxidação-redução, e as radiações ionizantes, podem causarnumerosos estados patológicos: hemólise por lesão dasmembranas dos glóbulos vermelhos, necrose hepática porlesão do hepatocito, diabetes por necrose da célula e-pancrcática.

No dia a dia vão-se acumulando pequenos efeitos deletéricos destas reacções, levando à formação de lipofuscina, opigmento da velhice, que ir é mais do que o reflexo doenvelhecimento e destruição das membranas celulares.

Fosfolípido + 02—~ lipohidroperóxido —* MDAradical

superóxidodecomposição

malonil dialdeído

MDA + 2 proteínas ~ precipitação —* pigmentos fluoresMDA + 2 cefalinas ~ centes de lipofuscina77

Formas activas de oxigénio26’77:02 - anião superóxido (radical): formado em reacçõesenzimáticas (flavoprotcínas*, xantina oxidase**, oxihemoglobina***, citocrómio P450****) e reacções com metais(Fe2~, Cu~, ADP-Fe2~).H02 - radical peridroxi - deriva do precedente.H202 - peróxido de hidrogénio, formado de 0~ ou directamente de 0~.

1-10 - radical hidróxilo altamente reactivo, capaz deiniciar um lipoperoxidação; forma-se na reacção de Fenton, reacção de Haber-Weiss catalizada por metal (ferro).Ciclo de Haber-Weiss: H20 + Fe2~ HO + H0 + Fe3~Fe3~ + H ~ W + H0 + ?e2+ reinício do cicloRO - rac?Ical alcoxi - radical lipídicoR00 - radical peroxi - formado de hidroperóxido orgânicoROOH, por exemplo lípido, por abstracção de hidrogénioROOH - hidroperóxido orgânico (por exemplo lípido-OOH, timina-OOH)‘02- oxigénio singleto, forma energizada de oxigénio, 1.0

estado excitado3R0 - carbonil excitado (tendo dioxietano como intermediário)

Todas estas espécies são formas reactivas de oxigénio eestão implicadas no stress oxidativo. São produzidas nodecorrer das reacções bioquímicas fisiológicas dos seresaeróbicos em pequeníssimas quantidades, e imediatamentedestoxificadas e neutralizadas (ver defesa antioxidante). Asua acumulação ou a sua produção em quantidades anormais aumenta o slress oxidativo, conduzindo a lesão celular: destruição das membranas celulares por alteração da

* Cadeia de fosforilação oxidativa mitocondrial, ou cadeiarcspiratória. ~ Síntese do ácido úrico. ‘~‘~‘~‘ Oxigenação dahemoglobina — glóbulos vermclhos. **** Sistema de destoxificação hepática.

354

SELËNIO

estrutura dos lípidos - lipoperoxidação, desnaturação deproteínas com inactivação de enzimas, alterações de aminoácidos, alterações dos ácidos nucleicos. Por exemplo:clivagens cromossómicas, desnaturação, perda e alteraçãode bases~’~; desacoplamento da cadeia de fosforilaçãooxidativa mitocondrial78.

Curiosamente, temos uma enzima que cataliza a formação de O~ - a dioxigénio-redutase. Existe no fígado,parecendo ser um mediador da acção da insulina, e nosneutrófios, onde a geração de radicais é necessária paramatar microrganismos fagocitados”.

Indicadores do estado endógeno antioxidante e da peroxidação lipídica: dienos conjugados e malonil dialdeído58.Substâncias reagentes com o ácido tiobarbitúrico indicamlipoperoxidação.

b) A Defesa Antioxidante, Importância - A destoxificação das espécies reactivas de oxigénio é um dos pré-requisitos da vida aeróbica. Dado que não se pode impedir aformação de radicais no decorrer das reacções biológicas,é imprescindível neutralizá-los prontamente. Temos múltiplas linhas de defesa:

Sistemas biológicos de defesa antioxidante26”9

NÃO ENZIMÁTICOS• a-tocoferol (vitamina E)• ascorbato (vitamina C)

exógenos • flavonóides (por exemplo: rutina,quercetina, etc.)

• ~-caroteno (vitamina A)• uratos• proteínas plasmáticas (por exemplo,ceruloplasmina)

ENZIMÁTICOS• superperóxido dismutases: citoplasmática com

Cu e Zn, mitocondrial com Mn. Catalizam areacção 2W + 20~ —~ H202 + O~

• GSH peroxidases: seleno-enzima; não sele-no-enzima. Estão presentes no citoplasma ena matriz mitocondrial. Catalizam a reacção:2GSH + H~0~ -, 211» + GS-SG

• Catalase: enzima hémaca, predomina na matriz dos peroxisomas, cataliza a reacção:2H~0~ —*211» +

ENZIMAS AUXILIARES• NADPH: quinona oxiredutase• Epóxido-hidrolase• Enzimas de conjugação:

• UDP - glucoronil transferase• Sulfo-transferase• GSH - S-transferase

• OSSO redutase

Fornecedores de NADPH:• Glucose-6-fosfato desidrogenase• Desidrogenase do 6-fosfogluconato• Desidrogenase isocítrica• Enzima málica• Trans-hidrogenase ligada à energia

. Sistemas de transporte:

• Transporte de GSSG• Transporte de conjugados

c) Selenoproteínas. Peroxidase do Glutatião. Genética- Existem numerosas proteínas com selénio, como porexemplo: proteínas de transporte, a peroxidase do glutatião (GSH-Px) plasmática, a GSH-Px citoplasmática, aGSI-I-Px mitocondrial, a peroxidase do glutatião dos fosfo-lípidos hidroperóxidos das membranas celulares (PHGSH-Px), a iodotironina deiodinase7980. Presume-se existiremmais selenoproteínas não dependentes do glutatião, aindapor descobrir39.

Já vimos a reacção catalizada pelas GSH peroxidases. Aiodotironina deiodinase cataliza a seguinte reacção: L-tiroxina+2e+W—,3,5,3’tri-iodotironina+180.

A peroxidase do glutatião foi descoberta em 1957 porMills nos glóbulos vermelhos do boi. Tem uma massamolecular de 84.000 e é constituída por quatro subunidades idênticas. Cada unidade contém um átomo de seléniosob a forma de selenocisteína’1. Só em 1973 é que Rotruckei ai. ei Flohé ei ai. des briram que a peroxidase doglutatião era uma enzima om selénio~. Admite-se que oselénio seja o verdadeiro centro activo da enzima, sendo odador do electrão ao peróxido’1.

Pensa-se que a enzima reduzida tem o Se na formaselenol (SeH), que é prontamente oxidado pelo H202 aácido selenénico (SeOH), este por sua vez reduzido peloGSHM.

Ao contrário da catalase que reduz especificamente operóx ido de hidrogénio, a GSH-Px é igualmente capaz dereduzir numerosos outros peróxidos formados no decursodo metabolismo dos lípidos, dos esteróides, das prostaglandinas, etc.11 A sua actividade sobe durante a gravidez,atingindo o máximo no 3.° trimestre, tanto nos eritrocitoscomo nas plaquetas, independentemente da concentraçãoestável do selénio plasmático81.

A GSH-Px reduz hidroperóxidos dos ácidos gordos extramembrana, após terem sido libertados desta pela fosfolipase. Ao nível das membranas celulares, é uma enzimacitosólica - a peroxidase do glutatião dos hidroperóxidosfosfolipídicos (PHGSH-Px) - que está encarregue de reduzir directamente os hidroperóxidos lipídicos. Esta enzima é uma proteína monomérica com uma massa molecular de 2OkDA, que contém selenocisteína no seu centroactivo; é a segunda seleno-enzima a ser identificada ecaracterizada nos mamíferos. A PHGSH-Px reduz ainda oshidrope-róxidos do colesterol, bem como os hidroperóxidoslipídicos nas LDL, incluindo os do colesterol esterificado.Os hidroperóxidos do colesterol são metabolizados apenaspela PHGSH-Px~.

Uma dieta deficiente em selénio causa mais rapidamentedeplecção de actividade da GSH-Px que da PHGSH~PxM.

A GSH-Px e a PHGSH-Px parecem reduzir hidroperóxidos em diferentes meios celulares. A GSH-Px na faseaquosa, a PHGSH-Px na fase lipídica (membranar). Istoexplica-se pela provável diferença de lipofilicidade entreos centros catalíticos e de ligação ao substrato das duasenzimasM.

Tem-se tentado sintetizar compostos com actividadeenzimática GSH-peroxidase. Estes esforços foram estimulados pela descoberta de que um composto de seléniochamado ebselen tem uma actividade GSH-peroxidase eoutros efeitos antioxidantes, parecendo também inibir aactividade da ciclo-oxigenase, sendo considerado umcomposto anti-inflamatório. Trabalha com o glutatião. Osfosfolípidos são os seus principais substratos.

355

AI DA PFRFIRA DA SILVA

Deste modo se sintetizaram dois compostos de seléniocom actividade GSH-peroxidase 10 vezes maior que ebselen. Estudos preliminares indicam que culturas de célulasepiteliais de cristalino são protegidas da acção do H2O2porestes compostos, que simulam assim a actividade da peroxidase do glutatião.

Se)2 ~ Se)2

Quanto à genética, o codão TGA comanda a inserção deselenocisteína nas selenoproteínas (verificado em sereshumanos, ratos e bactérias). Na E. Coli, é bem conhecidoo mecanismo da síntese da selenocisteína.

A enzima selenocisteína sintetase é uma enzima quecontém Piridoxal fosfato (vitamina B6) e cataliza a formação de seleno-cisteil-tRNA a partir do seril-tRNA, quefinalmente é incorporado na selenoproteína como selenocisteína:

tRNA (L-serina-I-ATPsenl-tRNA

SerS ~Aminoacrilil-tRNA

R-Se

SerS= seril-tRNA sintetaseSS = selenocisteína sintetase

Nos eucariotas ainda não se conhecem por completotodos os compostos intermediários da via da biossíntesedas selenoproteínas e seleno-t.RNA’s80. O aporte alimentarde selénio não parece afectar a velocidade de transcriçãodo gene Se GSH-Px nos núcleos de hepatocitos de ratos82.

d) Selénio e Bioquímica de Aterogénese - A carênciaem Se conduz a uma actividade GSH-Px deficiente e, destemodo, substâncias oxidantes celulares activam a tromboxano-sintetase aumentando a produção de tromboxanoA.2 na plaqueta (vasoconstritor e agregante plaquetério) ediminuem a produção de prostaciclina (vasodilatador eantiagregante plaquetário) pelo endotélio vascular~’. Acarência de peroxidase do glutatião conduz também a umataque peroxidativo das LDL (low density lipoproleins)que são depois depuradas pelos macrófagos, formando naparede arterial a placa de ateroma (células espumosas)~’. Otromboxano A2 vai induzir a desgranulação das plaquetas

que libertam, entre outras substâncias, o FCDP (ou seja, ofactor de crescimento derivado das plaquetas) que vaipromover a proliferação do músculo liso da parede arteriale contribuir para as placas fibrosas da aterosclerose31.

e) O selénio na Inflamação - Os neutrófilos destroem asbactérias graças à produção de radicais oxigenados bactericidas e moléculas tóxicas, como por exemplo O2~ ‘02,H202 (ver Bioquímica, alínea a), hipocloritos, ioditos,cloraminas, que ao mesmo tempo são lesivos para ostecidos sãos quando as defesas antioxidantes são ultrapassadas. Assim os receptores antigénicos dos linfocitos (grupostiol = SH) são oxidados, transformados em pontes bisulfito(S-S) e impedem o reconhecimento por este do antigénio(bactéria). O Se age sobre a neutralização do excesso deprodução de radicais, mantendo também os receptores naforma activa (tiol) pelo seu poder redutor~.

f~ O Selénio e a Defesa Anti-radicalar das Membranas Celulares - As pri ieiras defesas protectoras dosfosfolípidos poli-insaturados das membranas celulares contrao ataque dos radicais livres de oxigénio, são a vitamina Ee o ~-caroteno (vitamina A), captadores de radicais livresnas membranas. A vitamina C no citoplasma pode regenerar a vitamina E sob a sua forma reduzida, activa.

Se este sistema é ultrapassado, existe uma segundadefesa - a peroxidase do glutatião membranar (PHGSH-Px) - uma seleno-enzima que vai reduzir in silu os ácidosgordos poli-insaturados dos fosfolípidos que foram peroxidados, voltando as membranas celulares à sua normalidade.

O último mecanismo de defesa implica a fosfolipase A2,que cliva o ácido gordo peroxidado na posição 2 dofosfolípido. O ácido gordo peroxidado migra então para ocitoplasma, onde é reduzido pela peroxidase do glutatiãocitoplasmática (GSH-Px, também uma seleno-enzima) e éfinalmente reincorporado na membrana.

Se estas três barreiras de defesa são ultrapassadas, diferentes fenómenos poderão acontecer: perturbações membranárias (diminuição dos transportes iónicos), mutaçõesdo ADN nuclear, acumulação de pigmentos intracelulares(lipofuscinas)U.

g) Métodos de Doseamento do Selénio - O selénio podeser doseado na água, plantas, tecidos animais, metais. Hánumerosos métodos de doseamento.

Os métodos aplicados aos meios biológicos (sangue,urina e líquido céfalo-raquidiano) são:

1 - Método por activação neutrónica;2 - Métodos fluorimétricos;3 - Métodos por cromatografia gasosa;4 - Métodos por espectrometria de absorção atómica.Mais usados são os iluorimétricos e por espectrometria

de absorção atómica”.Métodos recentes de espectrometria de massa, Isotope

dilution mass spectrometry - IDMS, estão a ser empreguesna quantificação de diversas formas químicas de selénionas águas83.

OLIGOTERAPIA

a) Considerações Históricas - A oligoterapia é umaciência relativamente nova que consiste em tratar as doençaspela administração de oligoelementos específicos a cadacaso’98~.

O

Ebselen

ss

Selenocisteil-tRNA

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SELËNIO

Coindet em 1819, demonstrou que a eficácia das esponjascalcinadas usadas empiricamente no tratamento do bócioera devida à sua riqueza em iodo30.

Foi um aluno de Pasteur, chamado Raulin, que nos finaisdo século XIX verificou que o zinco era indispensável parao desenvolvimento do Aspergilius niger; esta constataçãofoi seguida pela descoberta da importância do manganêsna lacase (oxidase que utiliza o oxigénio atmosférico), em1897, por Gabriel Bertrand~~°. Um aluno deste, o Dr.Sutter, demonstrou as actividades terapêuticas do manganês e do cobre nos estados artríticos e tuberculosos,fazendo ainda antes de 1914 a sua aplicação terapêutica emdiluições ionizadas de fracas doses~.

Posteriormente, em 1938, o Dr. Menétrier apresentouuma tese de doutoramento em medicina onde expõe aimportância dos oligoelementos e o seu papel catalítico*,dando assim nascença à oligoterapia’921.

Outros nomes se lhe seguiram, como por exemplo o Dr.Picard que aprofundou a utilização dos oligoelcmentos napatologia osteoarticuIar29~°.

b) Indicações Terapêuticas. Doses - O selénio tem sidousado em oligoterapia em situações de risco cardiovascular: arteriosclerose, acidentes vasculares cerebrais, enfartedo miocárdio, artrites; para evitar o envelhecimento prematuro e melhorar a saúde global’984; em situações deuremia e uricemia (o Se na forma coloidal é diurético,aumenta a excreção de ureia, ácido úrico e corpos xanto-úricos); afecções das vias respiratórias (o Se tem afinidadepara o pulmão); afecções ligadas às glândulas genitais: impotência, frigidez, esterilidade (o Se tem afinidade para asglândulas genitais e suprarrenais); nas micoses e no acne~.

O selénio é usado ainda nos tumores (as metástasesparecem desenvolver-se mais facilmente em situações decarência de selénio, e populações que se alimentam delegumes cultivados em terras argilosas ricas em selénioapresentam menor número de cancerosos’9, apresentandouma acção lítica nas neoformações3584. Lerich obteve areabsorção total e definitiva de um tumor maligno com autilização única do catalizador selénio35.

O selénio melhora a qualidade dos tecidos epidérmicose a elasticidade da pele~. Um estudo conduzido por Beilangeret ai. em fibroblastos cutâneos humanos mostra que ascélulas submetidas às radiações uliravioletas apresentavamuma maior sobrevivência quando cultivados num meioenriquecido em selénio (Revista: Dermatologia Prática,Jan. 1991, n.° 66)U. O Se poderá ter acção protectora sobreos mecanismos radicalares ligados às radiações~.

O selénio combate a catarata21. Um estudo realizado peloDr. Threon em 60 pacientes com opacificação do cristalinodurante dois anos, conduziu à estabilização e melhoramento clínico de um número considerável de pacientes(estudados por optometria topográfica), ao serem tratadoscom selénio, comparativamente aos não tratados (VisionsInternationales, 1990,9: 26-7)~’.

O selénio reduz os efeitos negativos de produtos tóxicos(álcool, tabaco, café, poluição...)21; não é um antienvelhe

* O termo catálise foi aplicado pela primeira vez por Berzeliusem 1835 para significar apropriedade que exercem certos corpossobre outros, decompondo os seus elementos, aos quais permanecem estranhos. Chamarei força catalítica a esta força ecatálise à recomposição dos corpos por esta força30.

cimento, mas um regulador dos processos degenerativosligados à senescência~.

As doses usadas em Oligoterapia não apresentam toxicidade. Consideram-se as seguintes acções de Selénio85:estimula todas as trocas metabólicas; acção lítica dostecidos neoformados; antimicótico; protector do aparelhocardiovascular; neutralizador dos radicais livres; anti-senescente; antioxidante; anti-inflamatório; vasodilatador;imuno-estimulante; anti-trombogeno; regulador da PA.

As suas indicações terapêuticas são as seguintes~: doençadeKeshan(verFisiopatologia, alínea a); uremia; uricemia;afecções das vias respiratórias (com MnCu); impotência;frigidez; esterilidade (com CuZn); acne; epidermicoses(com enxofre), também em aplicações externas; FITA;neoplasias (com CuAuAg).

Posologia recomendada:1 medida = 2 ml 3 x dia, sublingual (2 ml de selenito de

sódio em veículo glicerinado ~—* 0,002 mg Se 35.86) ou 5grânulos 2 x dia, sublingu antes das refeições (oligoelemente extraído do alho fresco em grânulos de sacarose elactose -0,0 10 mg de Se por 10 grânulos) ou 1 a 3 ampolas!/dia (selenito de sódio -40 ~ig de Se por ampola de 1 ml).

SELENIUM EM MEDICINA VETERINÁRIA

Os sinais de carência nos animais são diversos, dependendo da idade, do grau do défice e da espécie animal. Porexemplo nos ratos, o principal sintoma é uma necrosehepática. No frango e no carneiro predominam a necrosepancreática e as distrofias musculares”. Os sintomas vãodesde atrasos no crescimento, distrofias musculares, degenerescência do miocárdio, lesões neurológicas, necrosehepática, fibrose pancreática, diátese exsudativa, deposiçãode pigmento ceróide no tecido adiposo, até à morte’.

Ingestão inferior a 0,02-0,05 ppm causa sintomas decarência em animais domésticos’. As necessidades de Separa os animais domésticos são de 0,1 a 0,2 ppm’~’8. Paraprevenir carências em terras pouco seleníferas, a FoodandDrug Adminisiration preconiza a adição de 0,2 ppm deselenito de sódio à alimentação do gado”.

PERSPECTIVAS

A produção dc radicais livres no organismo é um processofisiológico natural, basta pensarmos na cadeia de fosforilação oxidativa mitocondrial, ou cadeia respiratória, ondeos radicais são produzidos a cada instante.

As seleno-enzimas são importantes meios de defesa antiradicalar dos organismos vivos, existentes em todos ostecidos do organismo. Um dos mais bem estudados é aperoxidase do glutatião, que possui uma poderosa acçãoneutralizadora de radicais livres.

O número de selenoproteínas conhecidas é cada vezmais numeroso, estando o selénio envolvido em numerosas e variadas reacções biológicas vitais e no metabolismoem geral. Encontra-se selénio em todos os tecidos doorganismo, mas particularmente concentrado no tecidomuscular, músculo cardíaco, fígado e rim.

A alimentação moderna pode conduzir a estados carenciais de selénio, que ganha importância crescente na saúdehumana.

Na patologia humana há várias doenças causadas ouassociadas a carências de selénio, ou que são melhoradas

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por este elemento, revelando a sua crescente aplicaçãoterapêutica.

O limite entre a dose terapêutica e a dose tóxic~ é muitopequeno, sendo mais tolerada a forma orgânica. E interessante ainda verificar que nos animais tanto a carência comoa intoxicação aguda com selénio, podem conduzir à mesmapatologia: necrose hepática, lesões neurológicas, diabetes,tumores.

A menor incidência da doença de Keshan (cardiomiopatia congestiva) em áreas geográficas onde se procedeu àadministração de suplementos de selénio, e a constataçãode que este elemento no animal estimula a síntese deCoQ10-ubiquinona da cadeia respiratória que melhora ospacientes com insuficiência cardíaca87, conduz a umahipótese: Será que no homem o selénio reforça a acção deCoQ10?

O selénio é utilizado em terapêutica humana e veterinária numa forma convencional e noutras (oligoterapia ehomeopatia), e cada vez mais se reconhece a importânciada sua aplicação clínica.

Estamos certos que em breve outras investigações irãocontribuir para esclarecimento mais completo e compreensivo deste imponente microelemento.

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