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RosaCalm™ Material Técnico

Identificação

Grau: Farmacêutico ( ) Alimentício ( ) Cosmético (X)

Uso: Interno ( ) Externo (X)

Especificação Técnica / Denominação Botânica: Extrato glicerinado das flores, folhas e caule da planta

Agastache mexicana.

Equivalência: Não aplicável.

Correção: Não aplicável.

Fórmula Molecular: Não aplicável.

Peso Molecular: Não aplicável.

DCB: Não aplicável.

CAS: Não aplicável.

INCI: Agastache Mexicana Flower/Leaf/Stem Extract, Propanediol, Glycerin.

Sinonímia: Não aplicável.

Aparência Física: Líquido transparente, ligeiramente turvo, pardo claro à marrom.

Composição: Extrato glicerinado das flores, folhas e caule da planta Agastache mexicana.

Características Especiais

Produto GMO-livre

Produto vegano

Produto de origem natural

Produto livre de parabenos

Aplicações

Propriedades:

Anti-inflamatório

Reduz a vasodilatação

Reduz a vermelhidão

Reduz a temperatura

Reduz a perda de água

Aumenta a hidratação

Renova a luminosidade

Uniformiza a tonalidade

Indicações:

Rosácea

Peles sensíveis

Peles inflamadas

Vias de Administração / Posologia ou Concentração:

Uso tópico

Entre 1% e 3%

Observações Gerais:

Não aplicável.

Farmacologia

Mecanismo de Ação:

Apresenta grande atividade anti-inflamatória que interfere nos mecanismos bioquímicos que relacionam o

estresse psicológico com a deterioração da pele. Devido ao seu conteúdo de acacetina e tilianina, é

capaz de neutralizar os efeitos do estresse psicológico na pele, reduzindo a degradação da proteína IkB

que retém o NF-kB, no citoplasma e, assim, retardar a sua translocação para o núcleo. Ao diminuir a

quantidade de NF-kB que se desloca para o núcleo, reduzir-se-á a transcrição do DNA para o

aparecimento de citocinas, quimiocinas e outras substâncias relacionadas com a inflamação, que

danificam a pele ao se expressarem continuamente ao longo do tempo.

Efeitos Adversos:

Não encontrado nas referências bibliográficas pesquisadas.

Contraindicações / Precauções:


Referências Científicas

Rosácea

É uma desordem cutânea que leva à baixa autoestima em 70% dos pacientes e por ser crônica prejudica

consideravelmente a qualidade de vida. Os critérios de diagnósticos incluem a presença, no centro da

face, de um ou mais dos seguintes sinais: eritema não transitório, telangiectasias, pápulas e pústulas. Há

variações individuais, tornando a rosácea uma entidade altamente heterogênea. A rosácea eritêmato-

telangiectásica (subtipo 1) é caracterizada por eritema facial recorrente, central e simétrico (flushing) com

telangiectasia presente na maioria dos pacientes. A presença de pústulas inflamatórias e/ou pápulas é o

que caracteriza a rosácea pápulo-pustulosa (subtipo 2). As mulheres de meia-idade estão em maior risco

de desenvolverem essa desordem e, embora a inflamação desempenhe o papel principal no seu

desenvolvimento, sua patogênese é pouco compreendida e isso torna o tratamento mais difícil.

A prevalência da rosácea é descrita com ampla variabilidade na literatura. Estudos epidemiológicos

demonstram que entre populações de fototipo I e II a prevalência pode chegar em até 22%. No Brasil, há

carência de dados estatísticos por ser um país com grande heterogeneidade racial, ambiental, social e

cultural. Em estudos com população sul-brasileira branca os dados encontrados são semelhantes aos

europeus. Um recente estudo prospectivo na Alemanha estimou uma prevalência de rosácea em mais de

12% da população, sendo que 9% de rosácea eritêmato-telangiectásica e 3% pápulo-pustulosa (75%

mulheres, entre 40 anos e fototipo II e III). Por ainda não existir um tratamento curativo as pesquisas são

contínuas. Durante as últimas décadas, novos conhecimentos sobre a patofisiologia e a classificação com

base nos sintomas clínicos estão se tornando mais aceitos.

Pápula Pústula

RosaCalm™

É um ativo natural derivado da planta Agastache, pertencente à família Laminacea, nativa da

América do Norte. É rico em acacetina e tiltianina, flavonoides que apresentam potente atividade

anti-inflamatória.

É capaz de neutralizar os efeitos do estresse psicológico na pele, reduzindo a degradação da

proteína IkB que retém o NF-kB, no citoplasma do queratinócitos e, assim, retardar a sua

translocação para o núcleo.

Diminui a quantidade de NF-kB que se desloca para o núcleo do queratinócito, reduzindo a

transcrição do DNA para o aparecimento de substâncias relacionadas com a inflamação, que

danificam a pele ao se expressarem continuamente.

Estudos clínicos realizados em pacientes estressadas e com rosácea demonstraram sua

capacidade de diminuir a vermelhidão, aumentar a hidratação, devolver a luminosidade e

proporcionar um tom mais uniforme à pele.

Inflamação Neurogênica

A inflamação neurogênica é a produzida por neurônios que libertam localmente substâncias mediadoras

da inflamação, tais como a substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), a

neuroquinina A (NKA), e endotelina-3 (ET-3). A substância P é responsável por iniciar a inflamação através

da translocação e ativação do NF-κB. Este processo parece desempenhar um papel importante na

patogênese de muitas doenças, incluindo a psoríase, eczema, rosácea, distonia e sensibilidade química

múltipla.

Durante o estresse psicológico, o sistema neuroendócrino e nervos sensoriais periféricos são ativados

liberando mediadores, que por sua vez ativam os mastócitos, células inflamatórias associadas com os

nervos sensoriais presentes na pele. Por sua vez, os mastócitos liberam mediadores que podem excitar e

estimular as fibras nervosas C alimentando o estresse psicológico e, assim, potencializando a inflamação

neurogênica e entrando em um ciclo que, quando de longa duração, pode afetar negativamente a pele.

Mecanismo do Estresse Psicológico na Pele

A reação pró-inflamatória que desencadeia o estresse psicológico é gerenciada pelo fator nuclear kappa

B (NF-κB). Este é um fator de transcrição de ADN encontrado no citoplasma da maioria das células e é

capaz de regular a expressão de mais do que 150 genes, incluindo genes envolvidos na imunidade e

inflamação, nos processos de anti-apoptose, proliferação celular e também naqueles responsáveis por

autolimitar sua própria atividade.

Nas células que são encontradas em condições normais, o NF-κB está retido no citoplasma pela proteína

IkB. Esta proteína não permite que ele atinja o interior do núcleo, impedindo sua ação de transcrever parte

do DNA. Quando o estresse aparece, a proteína IkB se degrada, liberando o NF-κB e permitindo que ele

entre no núcleo para transcrever os genes do DNA que desencadeiam a inflamação. Essa reação não é

negativa, a menos que dure por muito tempo, gerando uma inflamação crônica que afeta a pele.

RosaCalm™ proporciona uma pele resiliente

e protegida contra a deterioração causada

pelo estresse psicológico.

RosaCalm™, graças ao seu conteúdo de

acacetina e tilianina, é capaz de neutralizar

os efeitos do estresse psicológico na pele,

reduzindo a degradação da proteína IkB

que retém o NF-kB, no citoplasma e, assim,

retardar a sua translocação para o núcleo.

Estresse Psicológico Queratinócitos

Avaliações IN VITRO

Três experimentos foram realizados em queratinócitos para demonstrar que RosaCalm™ é capaz de

combater os efeitos do estresse psicológico na pele e conhecer seu mecanismo de ação em nível

molecular:

A capacidade de RosaCalm™ inibir a translocação do NF-kB para o núcleo foi avaliada. O

objetivo deste teste é verificar RosaCalm™ está agindo pelo mecanismo a ele atribuído.

A modulação da expressão de genes dependentes do NF-κB foi estudada. O objetivo deste teste é

verificar se a inibição do fator de transcrição causada pelo ativo (e demonstrada no experimento

anterior) leva a uma diminuição em sua atividade nuclear.

A inibição ao nível de proteína foi quantificada. O objetivo deste teste é demonstrar que a

atividade é realizada tanto ao nível de mRNA e proteína e, portanto, tem a atividade biológica

final imaginada.

NF-κB

INFLAMAÇÃO

Ao diminuir a quantidade de NF-kB que se desloca

para o núcleo, é reduzida a transcrição do DNA

para o aparecimento de citocinas, quimiocinas e

outras substâncias relacionadas com a inflamação,

que danificam a pele ao se expressarem

continuamente ao longo do tempo.

1.Avaliação do Efeito Sobre a Translocação do NF-kB para o Núcleo

Para avaliar a translocação do NF-kB para o núcleo, um modelo celular de queratinócitos epidérmicos

humanos normais (NHEK) foi escolhido e estimulado com TNF-α. Ao estimulá-los, o NF-kB é translocado para

o núcleo da célula para transcodificar os compostos no DNA que desencadeiam a inflamação. Foi

utilizada uma técnica de fluorescência para medir a quantidade de NF-κB nas células e, assim saber até

que ponto o movimento para o núcleo da célula foi inibido através do RosaCalm™. Medindo a

fluorescência, podemos saber a quantidade de NF-kB na célula e a quantidade que se moveu do

citoplasma para o núcleo.

Resultados: RosaCalm™ testado a 0,03%, 0,11% e 0,30%, obteve uma inibição clara da translocação de

22%, 36% e 70% respectivamente. Na concentração de 0,11%, a mesma inibição é conseguida com a

substância de referência.

Abaixo estão uma série de imagens do estudo de translocação em queratinócitos humanos. Na cultura

não-estressada, observa-se como o NF-κB (verde), é distribuído pelo citoplasma das células, deixando o

núcleo vazio (preto). Ao contrário, na cultura estressada, observa-se que o verde predomina no interior do

núcleo, enquanto o citoplasma tem menor intensidade. Quando RosaCalm™ é aplicado, todo o núcleo é

novamente visto em preto, demonstrando seu mecanismo de ação. RosaCalm™ evita que o NF-kB vá até

o núcleo e transcodifique os compostos que desencadeiam a inflamação.

2.Avaliação dos Efeitos Transcripcionais de RosaCalm™

Para estudar a modulação da expressão gênica de RosaCalm™ foi utilizado um modelo de queratinócitos

epidérmicos humanos normais estimulados para desencadear uma resposta imune e estimular a libertação

de citocinas, que compartilham algumas etapas da cascata de eventos desencadeada pelo estresse

psicológico, como a ativação do NF-κB. Foram selecionados 15 genes relacionados com a inflamação e

ativados por NF-KB para verificar se RosaCalm™ influencia a sua expressão: IFNB1, TSLP, IL6, TNF, CCL20,

CCL3, CCL5, CCL27, IL8, CSF2, IL23A, IL1A, IL1B, IL1RN e TLR3.

Resultados: Depois de analisar os resultados em 4 horas, RosaCalm™ (a 0,30%) diminui fortemente a

expressão de 7 dos genes selecionados, que apresentam relação com a inflamação. Após 24 horas,

observa-se uma diminuição de todos os marcadores analisados. RosaCalm™ praticamente consegue

reverter as condições celulares ao estado de não-estresse.

3.Avaliação dos Efeitos na Liberação de Citocinas

A quantidade de citocinas liberadas pelas células é diretamente proporcional ao grau de inflamação. A

liberação de 4 citocinas foi mensurada: IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α, que são frequentemente quantificadas em

estudos relacionados ao estresse psicológico. Para realizar a análise, as células são pré-incubadas por 24

horas em meio contendo ou não RosaCalm™ e estressadas ou não.

Resultados:

Citocina

% Inibição

RosaCalm™

0,11%

RosaCalm™

0,23%

RosaCalm™

0,30%

IL-1β 79 94 104

IL-6 71 93 99

IL-8 56 86 96

TNF-α 71 98 100

Nas três diferentes concentrações de RosaCalm™, comprovou-se sua ação como forte inibidor de

citocinas em queratinócitos. Em altas concentrações, RosaCalm™ atinge uma inibição da síntese de

citocinas entre 96% e 104%, ou seja, RosaCalm™ consegue bloquear completamente os efeitos do estresse

sobre as células.

Principais Consequências Negativas na Pele com Estresse Psicológico

Quando as substâncias libertadas pelo estresse, tais como as citocinas inflamatórias e

glicocorticoides permanecem ativas por longos períodos, ocorre um aumento da proliferação de

queratinócitos. A diferenciação epidérmica é prejudicada e há uma diminuição na densidade e

tamanho dos corneodesmossomas. A função barreira é alterada, a perda transepidermal de água

aumenta e, portanto, a aparência da pele torna-se seca e áspera com prurido.

Vasodilatação de capilares cutâneos. O NF-κB é capaz de liberar iNOS, que produz NO, um agente

vasodilatador conhecido e potente. A vasodilatação contínua causa vermelhidão,

extravasamento e os capilares não conseguem se contrair como deveriam. Muitas doenças ou

desordens cutâneas relacionadas à inflamação pioram e/ou ocorrem surtos devido ao estresse

psicológico, como dermatite, psoríase ou rosácea.

Acredita-se que a IL-8 seja capaz de diminuir a reorganização do colágeno dérmico, o que

também produzirá uma menor radiância da pele. Embora o brilho e as propriedades ópticas gerais

da pele são muitas vezes associados com a presença de cromóforos, tais como melanina e

hemoglobina, tem sido reportado que o papel das fibras de colágeno também é muito

importante. Há uma relação entre a dispersão da luz na pele e a espessura e alinhamento das

fibras de colágeno.

Avaliações IN VIVO

Para realizar o estudo, foi escolhido um grupo de 45 voluntárias, com idades entre 19 e 62 anos, sendo 30

que apresentavam estresse psicológico e 15 comrosácea. As voluntárias receberam a aplicação, 2 vezes

ao dia, durante 28 dias, de um creme com 2% RosaCalm™ na metade da face e na outra metade o

creme placebo. As medições foram feitas no dia 0, antes da primeira aplicação, no dia 7 e no dia 28.

Antes de serem incluídas as voluntárias com o estresse foram submetidas a um questionário psicológico e

uma quantificação de cortisol na saliva. Foram selecionadas as com taxas maiores que 27 nmol/L.

1.Avaliação da Tonicidade Microvascular

O sistema microvascular foi medido diretamente, através de um laser monocromático de baixa energia

que penetra no tecido e ilumina vasos sanguíneos e células sanguíneas em circulação, e indiretamente,

por termografia. A fluxometria Doppler (LDF) e a concentração de eritrócitos em movimento (CMBC) foram

medidas com o laser, as quais são expressas em unidades arbitrárias (UA). Quanto mais esses fatores

diminuírem, mais a dilatação microvascular diminuirá. Através da termografia, medida com radiação

infravermelha, visualizamos as áreas com mais calor que serão aquelas vasodilatadas e inflamadas e,

portanto, mais vermelhas.

Resultados:

1.1 Medições Diretas (Laser)

Após 28 dias de tratamento com RosaCalm™, foi

observada uma redução clara dos dois parâmetros

medidos em relação à vasodilatação:

Redução no CMBC de 30%

Redução do LDF de 25%

Ao final do tratamento (D28), o ativo apresentou

diferenças estatisticamente significativas em relação à

situação de referência, enquanto o placebo não. Além

disso, no D28, os resultados com RosaCalm™ também

são estatisticamente melhores que os do placebo.

Se considerarmos os painéis separadamente, ou seja, os resultados obtidos por voluntárias com estresse

psicológico, por um lado, e por outro, aqueles obtidos pelas voluntárias com rosácea, teremos:

RosaCalm™ apresentou efeitos muito positivos nas voluntárias que apresentavam rosácea. O RosaCalm™

reduz a vasodilatação entre 25% e 30% e permite que os capilares, vênulas e arteríolas recuperem sua

capacidade de contração e melhorem sua resistência e integridade, diminuindo a coloração

avermelhada da pele.

1.2 Medições Indiretas (Termografia)

Quando a microvasculatura se dilata o fluxo sanguíneo e a temperatura da área da pele aumentam. A

diferença térmica, mensurável através de uma câmera térmica, pode nos mostrar a temperatura das

diferentes áreas da pele a serem analisadas, neste caso a face, e medir o efeito benéfico do RosaCalm™.

Resultados: RosaCalm™ reduziu a temperatura da pele em 0,4 ºC nas voluntárias estressadas e/ou com

pele propensa a rosácea. Nas imagens a seguir, tiradas no dia 28, pode-se verificar a mudança de cor

entre o lado da face tratada com RosaCalm™ e o tratado com placebo. Quanto mais roxo e menos

amarelo, menor a temperatura da pele e menos estressada ela está.

Voluntárias com Estresse Voluntárias com Rosácea

Redução de CMBC 29% Redução de CMBC 31%

Redução de LDF 20% Redução de LDF 35%

2. Avaliação da Vermelhidão Facial

Quando ocorre uma dilatação microvascular, a passagem do sangue aumenta, avermelhando a pele.

Para medir a vermelhidão, são utilizadas duas técnicas, cromatometria e análise de imagem VISIA, esta

última capaz de quantificar pontos e vermelhidão, técnica mais apta a medir a pele com rosácea, pois

pode ser mostrada na forma de manchas dispersas e não como uma única mancha vermelha.

Resultados:

Cromatometria

Através de um Chromameter que mede a luz refletida na pele,

constatou-se que o RosaCalm™ reduziu a vermelhidão em 9%.

Resultados:

Análise de Imagem

As imagens foram obtidas com o VISIA-CA usando um flash de luz

polarizada cruzada. O equipamento visualiza facilmente a rosácea,

as veias varicosas (veias da aranha) e a vermelhidão em geral.

Como resultado, o RosaCalm™ reduziu a vermelhidão em 10%.

a*: valor que mede a

pigmentação vermelha

As imagens a seguir mostram claramente a

capacidade do RosaCalm™ em reduzir a vermelhidão nas peles com tendência à rosácea

3. Avaliação da Função de Barreira Cutânea

Para quantificar o efeito do RosaCalm™ na função barreira e hidratação, duas técnicas foram utilizadas:

• Tewametria (TEWL) para avaliar a função de barreira ao medir a perda transepidermal de água (TEWL).

• Corneometria (CORNEO) para avaliar a quantidade de água nas camadas mais externas da pele.

Resultados:

Após 28 dias de aplicação do RosaCalm™ é possível medir uma redução de 13% na perda de água na

pele, através da técnica TEWL, e um aumento na hidratação de 6%, com a técnica CORNEO. O

RosaCalm™ previne a deterioração da função de barreira e mantém o nível de hidratação cutânea.

4. Melhoria do Brilho e Aspecto Geral da Pele

Este estudo foi realizado através da observação das fotografias obtidas das voluntárias nos dias 0 e 28 da

aplicação de RosaCalm™. As imagens mostram que, após 28 dias de aplicação houve um aumento da

uniformidade e brilho da pele.

Conclusão:

O RosaCalm™ é um ativo de grande atividade anti-inflamatória que interfere nos mecanismos bioquímicos

que relacionam o estresse psicológico com a deterioração da pele.

Diminui a vermelhidão

Aumenta a hidratação

Devolve a luminosidade

Uniformiza a tonalidade

Farmacotécnica

Estabilidade (produto final):


pH Estabilidade (produto final):

Entre 4,5 e 5,5.

Solubilidade:

Hidrossolúvel.

Excipiente / Veículo Sugerido / Tipo de Cápsula:

Utilizar Fitalite™.

Orientações Farmacotécnicas:

Simples incorporação.

Compatibilidades (para veículos):

Não aplicável.

Capacidade de Incorporação de Ingredientes Farmacêuticos (para veículos):

Não aplicável.

Incompatibilidades:


Conservação / Armazenamento do insumo farmacêutico definido pelo fabricante:

Temperatura ambiente.

Conservação / Armazenamento do produto final definido pelo farmacêutico RT da farmácia:

De acordo o critério de conservação do insumo definido pelo fabricante, sugerimos conservar o produto

final em temperatura ambiente, porém cabe também avaliação farmacêutica conforme a formulação,

sistema conservante e condições do produto.

Formulações

Rosácea Eritêmato-Telangiectásica

Gel-Creme com RosaCalm™

RosaCalm™ 2%

Fitalite™ qsp 30 g

Posologia: Aplicar nas áreas afetadas 2 vezes ao dia

ou conforme orientação do prescritor.

Agonista Alfa2-Adrenoreceptor

RosaCalm™ + Brimonidina

RosaCalm™ 2%

Brimonidina 0,3%


Posologia: Aplicar nas áreas afetadas 1 vez ao dia

ou conforme orientação médica.

Inibidor da Calcineurina

RosaCalm™ + Tacrolimo

RosaCalm™ 2%

Tacrolimo 0,1%




Antibiótico

Tratamento da Rosácea: RosaCalm™ + Metronidazol

RosaCalm™ 2%

Metronidazol 1%




Anti-Inflamatório e Queratolítico

RosaCalm™ + Ácido Azelaico

RosaCalm™ 2%

Ácido Azelaico 15%




Rosácea Pápulo-Pustulosa

Antiparasitário

RosaCalm™ + Ivermectina

RosaCalm™ 2%

Ivermectina 1%




Antiparasitário + Agonista Alfa2-Adrenoreceptor

RosaCalm™ + Ivermectina

RosaCalm™ 2%

Ivermectina 1%

Brimonidina 0,33%




Anti-Inflamatório e Queratolítico

RosaCalm™ + Ácido Azelaico

RosaCalm™ 2%

Ácido Azelaico 15%




Antibiótico

Tratamento da Rosácea: RosaCalm™ + Metronidazol

RosaCalm™ 2%

Metronidazol 1%




Antiparasitário e Antibiótico

RosaCalm™ + Dapsona

RosaCalm™ 2%

Dapsona 5%




Queratolítico

RosaCalm™ + Adapaleno

RosaCalm™ 2%

Adapaleno 0,05% a 0,1%


Posologia: Aplicar nas áreas afetadas pela noite ou

conforme orientação médica.

RosaCalm™ + Tretinoína

RosaCalm™ 2%

Tretinoína 0,025% a 0,1%


Posologia: Aplicar nas áreas afetadas pela noite ou

conforme orientação médica.

Vitamina B3

RosaCalm™ + Vitamina B3

RosaCalm™ 2%

Niacinamida 2%



ou conforme orientação do prescritor.

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