PRIMAVERA DO LESTE - MT 2017

ROMI-SCHNEIDER GOMES FRANÇA DE ASSIS

CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO

PRIMAVERA DO LESTE - MT

2017

CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à UNIC - Primavera do leste, como requisito parcial para a obtenção do título de graduado em Farmácia.

Orientador: Equipe de tutores

ROMI-SCHNEIDER GOMES FRANÇA DE ASSIS

CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à UNIC - Primavera do Leste, como requisito parcial para a obtenção do título de graduado em Farmácia.

BANCA EXAMINADORA

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a)

Primavera do Leste-MT, 06 de dez. de 2017

“Eu posso não ter ido para onde eu

pretendia ir, mas eu acho que acabei

terminando onde eu pretendia estar”.

Douglas Adams.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente а Deus por permitir qυе tudo isso acontecesse, ао longo dе minha

vida, е nãо somente nestes anos como universitária, mаsеm todos оs momentos.

Agradeço а todos os professores pоr proporcionar о conhecimento nãо apenas

racional, mаs а manifestação dо caráter е afetividade dа educação nо processo dе

formação profissional.

E о qυе dizer а você meu amado esposo, companheiro de todas as horas Fábio

José. Obrigada pеlа paciência, pelo incentivo, pela força е principalmente pelo

carinho, hоjе estamos colhendo, juntos, оs frutos dо nosso empenho! Esta vitória é

muito mais sυа dо qυе minha!!! Obrigado meu Amor.

Obrigado ao meu filho Rhaynner pela compreensão das ausências, da distância

durante um certo tempo, pela força que sempre me dar quando falo que estou

cansada. Obrigado meu amado filho.

A minha filha e guerreira Kadchary, tenho muito a agradecer, pois dividiu esta

estrada de ida e vinda para outra cidade, todos os dias, sempre me apoiando e me

fazendo crer que iríamos conseguir, e aqui estamos filha, perto da conquista. Te amo

filha.

Agradeço a todos aqueles qυе dе alguma forma estiveram е estão próximos dе

mim, fazendo esta vida valer cada vеz mais а pena, familiares, amigos e colegas de

curso.

ASSIS, Romi Schneider Gomes França. Contraceptivos Orais e o risco trombótico.2017. 34 fl. Trabalho de Conclusão de Curso Farmácia – UNIC, Primavera do Leste-MT, 2017.

RESUMO

Anticoncepcionais são medicamentos que possuem em sua composição os esteróides

sintéticos estrógeno e progesterona, isolados ou associados. São indicados

principalmente para mulheres que desejam controlar a natalidade. Á fim de melhorar

a orientação contraceptiva, para as mulheres, que possam ter alguns dos fatores de

risco, como; fumantes, hipertensas, obesas, e portadoras diabetes mellitus.Este

trabalho de revisão bibliográfica, escreve os dados das informações mais recentes da

literatura científica acerca da influência dos contraceptivos hormonais em relação a

trombose.

Palavras-chave: Anticoncepcional oral; pílula anticoncepcional; mecanismo de

ação;tromboembolismo.

ASSIS, Romi Schneider Gomes France. Oral contraceptives and thrombotic risk. 2017.

34 fl. Course Completion Work Pharmacy - UNIC, Spring of the East - MT, 2017.

ABSTRAT

Contraceptives are drugs that contain the synthetic steroids estrogen and

progesterone, either alone or in combination. They are indicated mainly for women

who wish to control the birth rate. In order to improve contraceptive guidance, for

women, they may have some of the risk factors, such as; smokers, hypertensive,

obese, and carriers of diabetes mellitus. This bibliographic review, writes data from the

latest scientific literature on the influence of hormonal contraceptives on thrombosis.

Keywords: Oral contraceptive; contraceptive pill; mechanism of action;

thromboembolism

LISTA DE ILUSTRAÇÕES (OPCIONAL)

Figura 1 – Triade de Virchow ....................................................................................11

Figura 2 – Cartelas de pílulas.....................................................................................16

Figura 3 – Congestionamento das veias....................................................................26

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AC - Anticoncepcional oral

ACO - Anticoncepcional combinado oral

AP - Antecedentes pessoas

AF - Antecedentes familiar

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

AVC – Acidente vascular cerebral

AVCI - Acidente vascular cerebral isquêmico

AVCH - Acidente vascular cerebral hemorrágico

Cos – Contraceptivos orais

COC – Contraceptivo oral combinado

Diu – Dispositivo intra-uterino

EAM - Enfarte agudo do miocárdio

EP – Embolia pulmonar

Ets – Efeitos trombóticos

FDA – Food and Drug Administration

TV – Trombose venosa

TVE – Trombose venosa encefálico

TVP – Trombose venosa profunda

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO.............................................................................................................10

1. RISCO TROMBOTICO.............................................................................................11

1.1TECIDO SANGUÍNEO..................................................................................13

1.2 CASCATA DE COAGULAÇÃO....................................................................14

2.CONTRACEPTIVOS ORAIS(COA)..........................................................................15

2.1HORMÔNIOS...............................................................................................17

2.2 EFEITOS ADVERSOS.................................................................................20

3. COA X FATOR TROMBOTICO...............................................................................21

CONSIDERAÇÕES FINAIS.........................................................................................28

REFERÊNCIAS............................................................................................................29

10

INTRODUÇÃO

De acordo com Gregory Pincus em 1956, foi sintetizado o primeiro

medicamento para o tratamento de distúrbios menstruais, sendo este considerado o

primeiro anticoncepcional oral.

Depois desta aprovação, a primeira pílula anticoncepcional, ganhou força entre

as mulheres que viram esse método anticonceptivo como uma libertação, pois agora

podiam escolher quantos filhos teriam.

Mas, como qualquer outro fármaco, os contraceptivos orais, possuíam efeitos

adversos,pois existem complicações pelo seu uso. Cuja prescrição deve vir

acompanhada de exames investigatórios quanto a fatores de risco hereditários e até

mesmo metabólicos.

A problemática deste trabalho se faz necessário para esclarecer os efeitos do

anticoncepcional, e quais os seus riscos trombóticos. Tem como objetivo geral, avaliar

os efeitos dos anticoncepcionais orais e o desenvolvimento desse risco trombótico. E

como objetivos específicos; descrever o mecanismo de ação do anticoncepcional oral,

o funcionamento da cascata de coagulação, tipos de trombose, e pesquisar uma

correlação entre o uso de anticoncepcionais orais e os eventos trombóticos.

Por meio de revisão bibliográfica e análise de trabalhos disponíveis na

literatura, como artigos nacionais e internacionais obtidos das bases de dados

PUBMED (US National Library of Medicine), LILACS (Literatura Latino-Americana e

do Caribe em Ciências da Saúde) e SCIELO (Scientific Eletronic Library), Revistas da

área de saúde, livros e monografias.

Os critérios estabelecidos para a busca são de referências que estejam

devidamente nominados, datados, de preferência em revistas científicas, conselhos,

protocolos e legislação e, para tanto, devem estar em textos completos, em português,

sejam gratuitos e que sejam datados no período de 2004 a 2016.

Os descritores que foram utilizados para a coleta de dados são: “Mecanismo

de ação do Anticoncepcional oral combinados”, “Tromboembolismo”,

“Anticoncepcional oral” e outros que levem a informações que possam ser

apresentadas no trabalho de forma a responder aos objetivos propostos.

1.RISCO TROMBOTICO

11

O termo trombose se originou do grego trombos, que tem o significado de

coágulo sanguíneo formado dentro do vaso venoso ou arterial. Em 1856, Virchow

lançou as bases fisiopatológicas das tromboses e descreveu os fenômenos

determinantes das alterações responsáveis pelos sinais e sintomas característicos

dos diferentes quadros clínicos desta patologia: lesão endotelial, alteração do fluxo

sanguíneo e hipercoagulabilidade, essa teoria recebe o nome de triade de Virchow

(COTRAN, 2005).

A figura 1esclarecea teoria da Triade de Virchow, como as potenciais causas

de trombose.

FIGURA 1- Tríade de Virchow

Fonte: https://www.medicinanet.com.br

[...]“A trombose consiste na formação ou desenvolvimento de um trombo no

interior dos vasos sanguíneos, veias e artérias, ocasionando uma oclusão total ou

parcial do vaso”(PICCINATO, 2008, p. 477- 486).

Os eventos trombóticos (ETs) pode ocorrer em qualquer parte do copo ou seja,

ocorre em praticamente todo o organismo, sendo os membros inferiores os mais

acometidos em cerca de 90% dos casos, e caracterizam assim um quadro clínico de

trombose venosa profunda (TVP) (MONTEIRO, 2008).De acordo com Vieira (2007),

acredita-se que os episódios de TVP sejam multicausais pela combinação de

predisposição genética com fatores ambientais, mas também pode se apresentar em

pessoas que façam uso de contraceptivos, e não tenham a menor idéia de que façam

parte de algum quadro de risco (puerpério, viagem prolongada, uso de COCs,

obesidade, etc.).

12

Tendo-se em conta que o uso dos COC (Contraceptivo oral combinado) de

baixa dosagem também estão ligados a enfartes e acidentes vasculares, o Speroff

(2005), explica;

Conforme Speroff (2005) O uso de COC de baixa dosagem (menos de 50 μg de etinilestradiol), não está associado a risco aumentado de enfarte agudo do miocárdio (EAM), a acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) ou hemorrágico (AVCH) em mulheres sem fatores de risco.

Esses trombos podem ser gerados no sistema cardiovascular em qualquer

local, diferenciando pelo tamanho ou forma e denominados pelo seu lugar de origem

e as condições que levaram a sua formação, se transformando assim em um risco

gravíssimo já que quando os sintomas aparecem, podem causar danos irreversíveis

(KUMAR et al., 2005).

Mulheres com predisposição a doenças cardiovasculares e que utilizam

contraceptivos hormonais têm apresentado risco elevado para trombose arterial. Este

risco está diretamente relacionado ao estrogênio presente na composição destes

medicamentos (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2011).

A trombose venosa é a formação de trombos (coágulos) no sistema nervoso

superficial ou profundo, provocando oclusão total ou parcial da veia. Os trombos

formam-se espontaneamente ou como resultado de lesão parietal traumática ou

inflamatória. Aplica a denominação de Trombose Venosa Profunda (TVP) quando os

trombos atingem o sistema venoso profundo e trombo flebite superficial quando as

veias superficiais são acometidas (PADOVAN, et al., 2015).

A prevalência de distúrbios hereditários associados a aumento do risco de

trombose é mais alta que a de distúrbios hemorrágicos hereditários (HOFFBRAND;

MOSS, 2013). Segundo Rang; Dale (2016), “[...] enfatizam essa patologia trombótica

e tromboembólica como comum, e que tem consequências graves como infarto do

miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia

pulmonar”[..].

A predisposição genética e os fatores de risco são citados várias vezes.

Assim como Vieira (2007), Brito et al. (2010), também corrobora coma ideia de que o tromboembolismo venoso sejamulticausal pela combinação de predisposição genética com influência de fatores de causa externa, como puerpério, viagem prolongada, uso de contraceptivos orais combinados, obesidade e outros. Porém, cerca da metade dos episódios de tromboembolismo venoso é idiopático, ou seja, sem causa (hereditária ou adquirida) conhecida para o evento.

13

1.1 TECIDO SANGUÍNEO

O sangue é um tecido fluido, formado por uma porção celular que circula em

suspensão num meio líquido, o plasma (LORENZI, 2013). Segundo Bonzzini (2004),

o sangue é um líquido complexo no qual estão suspensos diversos tipos celulares.

Constitui o principal sistema de transporte do corpo, de modo, que todas as funções

que lhes são atribuídas são inteiramente dependentes da circulação. Portanto, as

funções do sangue são estreitamente ligadas às do sistema circulatório, que se

encarrega de criar a energia necessária para que o sangue circule e seja, assim,

distribuído por todo o organismo.

Os três importantes componentes hemostáticos envolvidos neste equilíbrio são

os vasos (endotélio e restante parede vascular), as proteínas plasmáticas (pró-

coagulantes, anticoagulantes e do sistema fibrinolítico) e as plaquetas que devem ser

normais em número e em função, pois se um desses fatores entrar em desequilíbrio,

causará um evento trombótico (LIMA, 2006).

“A ativação das plaquetas leva a formação de um tampão hemostático, que

interrompe o sangramento e, em seguida, é reforçado pela fibrina. A importância

relativa de cada processo depende do tipo de vaso(arterial, venoso ou capilar) que foi

lesado"(RANG; DALE, 2016, pag. 293).

As plaquetas, formam a primeira resposta a qualquer situação em que haja ruptura da estrutura endotelial. Há algum tempo considerávamos que as tromboses arteriais eram totalmente “plaquetárias”, ao contrário das tromboses venosas, em que o papel da plaqueta parecia mais secundário. Na verdade, estudos mais recentes têm demonstrado que a presença da plaqueta é marcante em ambas situações de trombose. A ruptura do endotélio do vaso sanguíneo libera substâncias que são estimulantes para que ocorra o primeiro fenômeno fisiopatológico no que concerne à plaqueta(PREVITALI; BUCCIRELLI, 2011).

Assim quando ocorre uma lesão vascular, independentemente do “agente

agressor”, a exposição do colágeno subendotelial e da membrana basal conduz à

adesão e agregação plaquetárias e ativação da coagulação, levando à formação de

um trombo hemostático que previne a saída de sangue do compartimento vascular e

permite os eventos de reparação subseqüentes (LIMA, 2006).

O sangue deve permanecer líquido no interior vascular, e, mesmo assim, corre

o risco de coagular rapidamente quando exposto a superfícies não endoteliais em

locais que sofreram uma lesão vascular. Quando há uma formação de trombos

intravasculares, ocorre ativação de um sistema de fibrinólise para restaurar essa

14

fluidez (MAJERUS; TOLLEFSEN, 2010).Na vigência de uma lesão vascular ocorre

uma ativação nos componentes da homeostasia, visando manter a perda excessiva

de sangue. Assim, no caso de uma lesão endotelial ocorre a ativação da cascata de

coagulação que culmina em formação de um tampão hemostático formado por fibrinas

e plaquetas (GIRIBELA, 2007). Para tentar reverter o quadro são ativados os

anticoagulantes naturais: antitrombina e proteínas C e S, que tentam degradar os

fatores de coagulação. Além disso, o sistema fibrinolítico atua na degradação da

fibrina já formada (MOTA et al., 2011).

1.2 CASCATA DE COAGULAÇÃO

“[...] A coagulação sanguínea é a concessão de sangue líquido em coagulo. O

evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina

por ação da trombina, o último passo de uma cascata enzimática[...]” (RANG & DALE,

2016, pag. 293).

Embora a TVP ocorra com frequência em pacientes sem qualquer antecedente

ou predisposição, sua incidência é maior em algumas situações, por decorrência do

estado de hiper coagulabilidade, diminuição de atividade fibrinolítica e imobilidade,

pacientes submetidos a traumas,doenças malignas, idade avançada, falência

cardíaca,imobilização prolongada, obesidade, varizes, uso de hormônios femininos,

que favorecem a ocorrência de trombose (ORRA, 2008).

[...]”Quando as Plaquetas são ativadas são ativadas, elas sofrem uma

sequência de reações que são essenciais para a hemostasia, importante para

cicatrização dos vasos sanguíneos lesados e desempenham um papel na inflamação”

[...](RANG; DALE, 2016, pag. 301).

Segundo Rang; Dale (2016). A ativação de pequenas quantidades de cada fator

catalisa a formação de quantidade ainda maiores do fator seguinte, que catalisa a

formação de quantidades ainda maiores do próximo, e, assim, sucessivamente; e

consequentemente, a cascata funciona como um mecanismo de amplificação.

15

2.CONTRACEPTIVOS ORAIS(COA)

Começou há mais de 2000 anos, a história dos anticoncepcionais, onde os

primeiros representantes dessa classe apresentavam arsênico, estricnina e mercúrio,

em sua composição e causavam complicações tóxicas, levando até mesmo a morte.

Em 1928 o hormônio progesterona, componente ativo do corpo lúteo, foi identificado

e se mostrava eficaz para proteger a gestação. Seguiram-se assim muitos estudos e

observações, onde identificou-se outro hormônio, envolvido na fertilidade, chamado

estrógeno, mais tarde, pesquisas mostraram que ambos esteróides ovarianos

constituíam dois grupos hormonais (SILVA, 2006, p. 847-857).

Sua aprovação para comercialização foi dada três anos antes, como indicação de uso no tratamento de distúrbios da menstruação, trazia o alerta de provocar infertilidade, e esse efeito adverso foi o que fez com que sua procura atingisse um número alarmante de 500 mil mulheres pelo seu efeito colateral, efeito esse que fez sucesso enorme, pois as mulheres procuravam um método que lhes dessem o direito de escolher quantos filhos queriam ter, e sendo assim passou a ser indicado pelo Food and Drug Adminitration (FDA), órgão norte-americano responsável pela regulamentação de fármacos, para uso como contraceptivo (LAGE, 2015).

No Brasil sua comercialização iniciou 2 anos mais tarde (HARLT, 2016).Antes

do advento das pílulas combinadas não existia nenhuma forma verdadeiramente

eficaz e reversível de controle da natalidade. A introdução da pílula combinada foi

vista como o fim da longa busca pelo método reversível perfeito de controle da

natalidade. Estava descoberto um agente que se julgava altamente efetivo, seguro,

fácil de usar e barato (ARIE et al., 2007).O anticoncepcional oral, se diferem por

marca, quantidade de hormônio, como mostra a figura 2.

FIGURA 2- Cartela de pílulas

Fonte -PHILIPPE HUGUEN / AFP

16

Os anticoncepcionais hormonais, incluindo os anticoncepcionais orais, são os

métodos contraceptivos reversíveis mais eficientes disponíveis e também são os mais

utilizados no planeta, se excluirmos a China onde o método mais utilizado é o

dispositivo intrauterino (DIU). Nos países desenvolvidos, em torno de 18% das

mulheres casadas ou unidas alguma vez, usam anticoncepcional oral combinatória

(AOC) sendo esta proporção de 75% nos países em desenvolvimento, o que

representa milhões de mulheres em todo o mundo, incluindo o Brasil

(BAHANONDESet al.,2011).

Também chamados de pílulas anticoncepcionais, os esteróides utilizados com

a finalidade básica de impedir a gravidez, mais também são utilizados em muitas

outras situações. Além da contracepção, esses fármacos possuem outros benefícios

como, redução de cistos ovarianos, câncer ovariano e endometrial e doença mamaria

benigna; menor a incidência de doença inflamatória pélvica (DIP) e gravidez ectópica

(tubária);melhora nos sintomas pré-menstruais e, da dismenorreia e da endometriose

e também o fluxo no ciclo menstrual (SOUZA, 2015).

A contracepção hormonal não para, a sua evolução, vem sendo uma das áreas

em que a investigação farmacêutica tem-se debruçado, e procurado cada vez mais

fabricar medicamentos que tenham a função de anuovulação, mais que causem

menos efeitos colaterais mesmo assim, segundo Baptista et al. (2007).

As pílulas podem ser classificadas combinadas que contém apenas

progestogênio ou as minipílulas; as pílulas combinadas contêm apenas um estrogênio

associado a um progestogênio, enquanto a minipílula é composta por progestogênio

isolado. As combinadas dividem-se ainda em monofásicas, bifásicas e trifásicas. Nas

pílulas monofásicas, a dose dos esteroides é constante na cartela que contem de 21

a 22 comprimidos. As bifásicas contêm de dois a três tipos de comprimidos com os

mesmos hormônios em proporções diferente (BRASIL,2011).

A classificação dos AO em gerações, frequentemente adotada, parece variar

substancialmente, não havendo consenso entre diferentes publicações. Essa

classificação parece ter razões puramente cronológicas e comerciais (momento do

lançamento do produto no mercado farmacêutico), referindo-se a dose de EE e tipo

de progestogêno unicamente ou, ainda, não apresentando definição clara. Primeira

geração: AO com 50µg ou mais de EE, geralmente combinado com estronas.

Segunda geração: AO com 35-30µg de EE, associado a levonorgestrel ou norgestrel.

17

Terceira geração: AO com 30µg ou menos de EE, associado a desogestrel, gestodeno

ou norgestimato. AOC não classificados em gerações: acetato de ciproterona e

drospirenona (LUBIANCA,2010).

Os contraceptivos orais representam um método anticoncepcional reversível.

Segundo (CIRNE, 2014; BRITO et al., 2011) o anticoncepcional oral é constituído por:

(a) uma combinação de dois derivados sintéticos do estrogênio e da progesterona

(hormônios produzidos, naturalmente, pelo organismo da mulher), o etinilestradiol e

um progestativo existente no mercado.

(b) um progestagênio isolado sem o componente estrogênico, designado de pílula só

com progestativo.

[...] “Avanços na contracepção têm oferecido às mulheres mais opções de

escolha, com alta eficácia e boa segurança, associadas à praticidade, facilidade e

melhor conveniência de uso” [...] (GUAZZELLI et al., 2008).

O Ministério da saúde, define que a assistência em

anticoncepção pressupõe a oferta de todas as alternativas de métodos

anticoncepcionais aprovados pelo Ministério da Saúde, bem como o

conhecimento de suas indicações, contraindicações e implicações de

uso, garantindo à mulher, ao homem ou ao casal os elementos

necessários para a opção livre e consciente do método que a eles

melhor se adapte. Pressupõe, ainda, o devido acompanhamento

clínico-ginecológico à usuária, independentemente do método

escolhido (BRASIL,2011).

2.1 HORMÔNIOS

Os hormônios segundo Parker et al. (2012) são mensageiros químicos que

produzem alguns efeitos específicos sobre as células distantes ou não do seu ponto

de origem, transmitindo sinais lentos e duradouros, utilizando-se do sistema

circulatório para se distribuírem para diferentes tecidos.

Contracepção hormonal oral com combinação de hormônios estrógenos e progestagênos representam um método de contracepção reversível que se utiliza no mais mundo, isso por conta do seu elevado grau de eficácia e também pelas vantagens que medicamente tem apresentado em algumas situações clínicas como diminuição do fluxo menstrual e tratamento da dismenorreia e acne (VARELLA, 2011).

Estrogênios são importantes no desenvolvimento e manutenção do sistema

reprodutor feminino e das suas características sexuais secundárias. Causam diversos

18

efeitos biológicos nos órgãos-alvos, onde os principais são: ovário, estímulo do

crescimento folicular; no útero; crescimento do endométrio; na vagina, conificação das

células epiteliais; no cérvix, aumento da produção do muco cervical com diminuição

da viscosidade; e na hipófise, promoção da secreção das gonadotrofinas hipofisárias

(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

Segundo Korolkovas; França (2010), os também chamados progestinas, são

hormônios sexuais femininos. Os naturais são secretados principalmente pelo corpo

lúteo (durante o ciclo menstrual das mulheres não grávidas e durante o início da

gravidez) e placenta (após as primeiras semanas da gravidez). O progestogênio

natural mais abundante é a progesterona, sendo biossintetizada a partir do colesterol

via pregnenolona e serve como precursora de androgênios, estrogênios e

adrenocorticóides. Os progestogênios comercializados em nosso meio são:

algestona, alilestrenol, clormadinona, desogestrel, didrogesterona, drospirenona,

etinodiol, etonogestrel, gestodeno, gestrinona, hidroxiprogesterona, levonorgestrel,

linestrenol, medroxiprogesterona, megestrol, nomegestrol, norelgestromina,

noretisterona, norgestimato, norgestrel, normetandrona, progesterona e trimegestona

(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

Segundo Corleta (2011), fala que os progestogênos são esteróides que podem

ser sintéticosou naturais. A progesterona é o único progestagêno natural, ou seja,

produzido pelo corpo humano. Os progestogenos sintéticos são chamados de

progestinas, e exercem funções semelhantes às da progesterona, além de

apresentarem manutenção da sua atividade terapêutica quando administrados por via

oral, o que não ocorre com a progesterona (BATISTA, 2004).As modificações na

atividade de cada tipo de progestina, acontecem porque são induzidas por

modificação na estrutura ou conformação da molécula original, sendo assim cada tipo

pode determinar uma ação diferente no organismo(VIGO et al., 2011).

Os progestagênios se classificam, em gerações, de acordo como foram sendo

introduzidos no mercado. De primeira geração que incluem a norestisterona; os de

segunda geração incluem onorgestrel, levonorgestrel e norgestriona; e os de terceira

geração são o desogestrel, gestodeno, acetato de ciproterona e drosperinona (LOBO;

ROMÃO, 2011).

19

O etinilestradiol tem a capacidade de induzir alterações muito significativas no

sistema de coagulação, como: aumentar os fatores de coagulação no caso dos

fibrinogênio, e dos fatores VII, VIII, IX, X,XI e XII, reduz os inibidores naturais da

coagulação como a proteínas S e antitrombina. E levando a uma resistência adquirida

da proteína C, sendo assim, exames que dosam a proteína C avaliam globalmente a

homeostasia, visto que esse é o marcador mais importante de risco de trombose em

usuários de contracepção hormonal (BRITO, 2010).

As pílulas anticoncepcionais contendo apenas progestógeno, denominadas

“minipílulas” inibem a ovulação em cerca de 50% das mulheres. O mecanismo

primário de ação é tornar espesso mucocervical. Porém, esse mucocervical se

mantém espesso por somente cerca de 20 horas, o que faz com que sua efetividade

diminua durante as últimas horas antes da próxima dose (ARIE et al., 2007).

Os AO compreendem combinações de estrógenos e progestógenos (AO

combinados, por exemplo etinilestradiol + levonorgestrel) e aqueles que só contêm

progestógenos (AO agente progestogênicos, por exemplo levonorgestrel e

noretisterona). Esses representantes foram os listados na Rename 2010 (BRASIL,

2010). etinilestradiol ou o seu éster 3-metilado, mestranol, continuam a ser o

componente estrogênico de todos os ACO (BAPTISTA et al., 2007).

O principal mecanismo de ação entre os hormônios combinados é a inibição da

ovulação resultante do bloqueio na liberação das gonadrotofinas pela hipófise. Além

disso, causam transformações tanto no muco cervical, quanto no endométrio, que se

torna pouco desenvolvido, assim como na motilidade tubária (GUAZZELLI, 2008).

[...]“O uso dos contraceptivos orais deve ser realizado de forma contínua, tendo

como consequência efeitos adversos que variam desde alterações leves e reversíveis

como hiper-pigmentação e alterações de peso, até manifestações clínicas graves,

como os eventos tromboembólicos“[...] (RANG, DALE e RITTER, 2001).

Estudos vêm sendo realizados com o objetivo de reduzi-la ao máximo a fim de

minimizar seus efeitos colaterais. Entretanto, ainda não foi possível eliminar tais

efeitos (VANHYLCKAMA VLIEG et al., 2009; JUNGE et al., 2011).

20

2.2 EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos dos estrógenos incluem sensibilidade de mama, náusea,

vômito, anorexia, retenção de sal e água, resultando em edema, e risco aumentado

de tromboembólica. Usados de modo intermitente, para terapia de reposição hormonal

na pós-menopausa, os estrógenos causam sangramento semelhante a da

menstruação (RANG; DALE, 2007).

Efeitos adversos são dependentes da dosagem do hormônio estrógeno, tipo de

progestagêno, via de administração e suscetibilidade da usuária (POLI, 2016).

Contraceptivos não recomendados a mulheres com um ou mais dos problemas

citados; Pílula com hormônios combinados; Trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar; Mutações genéticas que aumentam o risco de trombose; Tabagismo;

Enxaqueca; Hipertensão sem controle; Múltiplos fatores de risco (idade avançada,

fumo, diabetes e hipertensão); Doença vascular; Doença cardíaca isquêmica;

Acidente vascular cerebral (AVC); Hipertensão pulmonar; Doenças nas válvulas

cardíacas; Câncer de mama nos últimos cinco anos; Diabetes com danos aos rins,

olhos ou nervos; Tumores hepáticos (SEGATTO,2015).

Foi um sucesso global até que se acumularam os relatos dos sérios efeitos

colaterais. Sobrevieram os processos contra o fabricante. Até o ano passado, a Bayer,

fabricante do Yaz® e Yasmin®, principais pílulas que combinam a drospirenona com

etinilestradiol, havia pagado US$ 1,7 bilhão para liquidar 8.200 ações de pacientes e

familiares na Justiça americana. Mais casos estão pendentes em tribunais estaduais

e federais dos Estados Unidos (SEGATTO, 2015).

Em 31 de outubro de 2011 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) solicitou que os profissionais de saúde notificassem à agência sobre qualquer reação adversa em mulheres que tomavam o anticoncepcional contendo o hormônio drospirenona, mesmo que as mesmas já estivessem descritas na bula, discutissem sobre os possíveis riscos trazidos pelo medicamento e que eduquem seus pacientes no sentido de reconhecer sinais e sintomas de tromboembolismo pulmonar. Indicou que as pacientes em uso seguissem as recomendações médicas (ANVISA, 2011).

Nos Estados Unidos, todos os (ACO) apresentam na bula aviso sobre o risco

de desenvolvimento de problemas cardiovasculares, incluindo tromboembolismo, em

mulheres com idade superior a 35 anos e fumantes, pois essas estão dentre a

estatística das mulheres que tem um, ou mais de um fator de risco(FDA, 2011).

21

3 COA X FATOR TROMBOTICO

A publicação resultante da Reunião Nacional de Consensos de Contracepção

de 2011 refere que COs de 3.ª geração, contendo desogestrel ou gestodeno, foram

associados com um aumento de risco de TEV duas vezes superior aos que contêm

levonorgestrel. Nos COs com acetato de ciproteron a este risco foi quatro vezes

superior. Recentemente, também os COs com drosperinona foram comparados aos

que contem levonorgestrel, tendo-se encontrado um aumento de risco de TEV

(PACHECO et al., 2011).

Os contraceptivos combinados estão associados a importantes efeitos adversos reconhecidos e preocupantes, em particular, o tromboembolismo venoso (TEV), caracterizado pela formação de coágulo que se desenvolve em veia periférica, normalmente nos membros inferiores, podendo migrar para órgãos vitais, como o pulmão, e resultar em embolia, com danos irreversíveis, levando até mesmo a morte (FDA, 2011).O risco de desenvolver um coágulo sanguíneo pode ser um fenômeno que ocorrer em maior escala pela utilização de qualquer tipo de pílula contraceptiva em comparação a sua não utilização (FDA, 2011).

Segundo Souza (2015), no decorrer de muitos anos foram feitos estudos que

evidenciaram que o uso de contraceptivos hormonais orais à longo prazo poderia

ocasionar uma trombose, entretanto, isso não ocorre com todas as mulheres que se

fazem o uso de anticoncepcionais, mais deve se observar aquelas que tem um dos

fatores de risco.

A trombose venosa (TV) consiste na formação de um trombo nas veias, sendo

uma consequência de uma alteração do equilíbrio normal dos mecanismos da

hemóstase. E podem ser classificadas como trombose venosa superficiais ou

profundas, conforme o sistema venoso envolvido (SOUZA, 2015).

Até finais de 1995, o risco de tromboembolismo venoso esteve associado

exclusivamente à dosagem de estrógeno; pensava-se que o componente

progestagênico não era relevante (CHRISTO et al., 2010).

Surgiram assim três estudos, publicados em simultâneo, que reportaram um

aumento para o dobro de incidência de trombose em mulheres utilizadoras de COC,

com baixa dose de estrogênio, mas cujo progestativo era de terceira geração

(desogestrel e gestodeno), por comparação a COC com levonorgestrel (segunda

geração). O risco associado a COC com progestagénios de 3ª geração foi superior no

período inicial de utilização, com pico de incidência aos 3 meses, mas depois

manteve-se constante com o uso a longo termo (CHRISTO et al., 2010).

22

O tromboembolismo venoso (TV) é uma doença grave, correspondendo à

doença vascular mais comum após enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular

cerebral.Embora raramente fatal, é frequentemente responsável por uma elevada

mobilidade,associada à síndrome pós-trombótica. É representado por dois principais

eventos clínicos: a trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), que

estão muitas vezes associados a um quadro clínico único, em que a TVP evolui para

EP (PREVITALI, 2011).

A (TVP) caracteriza-se pela formação de um coágulo no interior de uma veia.

Ela pode ocorrer em diferentes partes do corpo, e com grande frequência acomete os

membros inferiores. Uma parte desse coágulo pode se desprender e seguir pela

circulação, acometendo dessa forma outro órgão. Esse fenômeno é chamado de

embolia. A embolia pulmonar é um exemplo potencialmente grave desse tipo de

complicação (COLOMBO et al.,2016).

Outra desvantagem é que esse medicamento está associado a casos de

trombose mesentérica, sendo mencionado como causa de infarto intestinal há mais

de um século (SIMÃO et al., 2008). As tromboses venosas e as arteriais também têm

sido associadas. Fatores como estase sanguínea e a hipercoagulabilidade são

responsáveis pela estimulação do tromboembolismo venoso, ao passo que a

trombose arterial será desencadeada por lesão do endotélio. O risco a essa patologia

está relacionado à dose do componente estrogênico, o etinilestradiol, que, quando

presente na corrente sanguínea, provoca aumento na formação da trombina, assim

como elevação dos fatores de coagulação e diminuição dos inibidores, gerando efeito

pró-coagulante leve (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2011).

No que diz respeito a conduta clínica, deve se ter como base a avaliação de

todos os potenciais riscos e benefícios, deve estar ligado ao método e aos

antecedentes pessoais (AP) e familiares (AF) da mulher. Será recomendado fazer um

rastreamento de trombofilias hereditárias em mulheres com AP ou AF de TE venoso.

Essas mulheres que tem antecedentes pessoais de TE venoso ou uma possível

trombofilia hereditária, não deve fazer uso de COC oral. Os COC de 3ª geração não

deve ser prescrito a mulheres com fatores de risco para TE venoso (LOBO; ROMÃO,

2011).

23

Contudo, na paciente que apresenta trombose prévia ou trombofilia (herdada

ou adquirida) é contraindicado o uso de COCs, independente da via de administração.

Em contrapartida, os progestagênios isolados, seja qual for a via de administração, e

os métodos contraceptivos não hormonais, como dispositivo com cobre, são

permitidos segundo critérios da OMS (Organização Mundial da Saúde). Para as

mulheres de risco trombótico incluindo as obesas, presença de síndrome metabólica,

tabagistas, idade superior 40 anos e antecedente familiar de trombose, é indicada a

utilização de contraceptivo hormonal isolado como melhor escolha para contracepção,

entretanto, o uso de etinilestradiol (EE) é permitido exceto em mulheres tabagistas

com idade ≥ 35 anos. Com isso, é preferível o uso de COCs com levonorgestrel, pois

ele apresenta menor risco de trombose quando associado ao EE (BRITO; NOBRE;

VIEIRA, 2010).

[...] “O processo regulador capaz de manter o sangue em estado líquido e de estancar sangramentos quando há uma lesão vascular, sem permitir uma coagulação intensa, chama-se de hoeostasia, quando se tem algumas condições normais, os mecanismos anticoagulantes vão prevalecer sobre os do pró-coagulantes” [...] (PADOVA; FREITAS (2014,pag.73-77).

Inicialmente, achava-se que a trombose era resultado apenas da dose de

estrogênio utilizado. Porém, em 1995, demonstrou-se que COCs contendo

progestagênios de terceira geração (gestodeno, desogestrel) associavam-se a um

risco duas vezes maior de trombose do que os CO que continham progestagênios de

segunda geração como o levonorgestrel. Ainda de acordo com o mesmo autor, quanto

mais efeito androgênico (ou menos poder estrogênico) tem o progestagênio associado

ao etinilestradiol, menor o risco de trombose a que esse COC está associado. Assim,

os COCs com levonorgestrel têm menor risco para TV do que aqueles com

desogestrel ou gestodeno, uma vez que esses últimos são menos androgênicos que

o primeiro (VIEIRA, 2007).

Como antes citado, os efeitos mais severos dos anticoncepcionais relatados e

observados são a trombose venosa profunda e a arterial. Os estrogênios aumentam

a síntese de diversas proteínas hepáticas e tem um efeito pró-trombóticos bem

estabelecido. Não há dúvida de que os anticoncepcionais orais combinados

aumentam o risco de tromboembolismo duas a quatro vezes, mas o tromboembolismo

fatal entre as mulheres jovens é extremamente raro (1% dos casos) e este aumento

do risco deve ser equilibrado com o risco de 5 a 10 vezes maior associado com a

24

gravidez normal. Em 1995 e 1996, uma série de relatórios mostraram que o risco de

trombose foi duas vezes maior com contraceptivos orais combinados que contêm os

progestogênios de terceira geração (desogestrel e gestodeno) em comparação com

aqueles com as pílulas de segunda geração contendo levonorgestrel (FINOTTI, 2015;

BRITO et al., 2011).

Conforme Colombo et al. (2016). Colombo explica que as pílulas podem

provocar um desequilíbrio no sistema de coagulação do organismo, e diante do

excesso de proteínas pró-coagulantes, atribuídas principalmente ao hormônio

estrogênio, aumentam as chances de formação de trombos.

Em virtude do aumento da incidência de trombose influenciada por

contraceptivos compostos pela mesma dose de estrogênio e diferentes

progestagênios, é possível verificar que o efeito hiper-coagulante do contraceptivo oral

combinado não é somente dependente da dose de estrogênio, mas da

“estrogenicidade total” da formulação estroprogestiva. A estrogenicidade eleva com o

aumento da dose de estrogênio, porém, diminui com o aumento da atividade

antiestrogênica do progestagênio (STOCCO, 2011).

Segundo Pinto (2014), em dezembro desse mesmo ano, teve a publicação pela

agência do documento Ouvidor Recomenda nº2 de 2014, e ficou enfatizado a respeito

dos efeitos adversos dos anticoncepcionais. Esse departamento recomendou, que as

classes médicas e farmacêuticas tivesse uma atitude diferente para a cultura

informativa em relação a esses medicamentos: realizando exames prévios para

análise de possível tendência a trombofilia, informar sempre as pacientes sobre a

possibilidade da ocorrência do tromboembolismo, levar em consideração outros

métodos contraceptivos e orientar sobre sintomas para num diagnóstico precoce, se

tenha mais informações que possam levar a um diagnóstico mais rápido. A ouvidoria

considerou outras alternativas, que seria a colocar nos rótulos de contraceptivos

hormonais orais (CHO) uma advertência em relação ao ”Risco de trombose”, igual ao

que ocorre nas embalagens de cigarros (PINTO, 2014).

Em um estudo de Febrasco (2017) envolvendo caso e controle não se

confirmou associação entre uso de contraceptivos orais e infarto do miocárdio, bem

como não houve diferença entre representantes de segunda e terceira geração.

Mulheres que toleraram infarto tinham outros fatores de risco cardiovasculares (em

88% dos casos). Das mulheres com menos de 45 anos que apresentaram um episódio

25

de infarto, 87% não utilizavam contraceptivos. O tabagismo associou-se intensamente

à ocorrência da doença, de modo que usuárias púberes que querem manter sua saúde

cardiovascular precisam reduzir o fumo.

Mais recentemente, foi demonstrado o aumento do risco também aplicado a

comprimidos contendo drospirenona e acetato de ciproterona (Dinger et al, 2007;

Martinez et al, 2012). Conjuntamente, o risco de trombose arterial está aumentado

levemente e pode desencadear acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, mas

em contraste com a trombose venosa profunda nenhum efeito do tipo de

progestogênio foi observado (Lidegaard et al, 2012). Esse mesmo estudo, demonstrou

que o risco foi ligeiramente mais elevado em mulheres que tomam pílulas com 30 ou

40 ug de etinilestradiol em comparação com aquelas que tomam pílulas com 20 ug. O

tabagismo, hipertensão e a idade são fatores de risco.

independentes e deve ser levado em conta ao estimar o risco individual de

trombose arterial quando for usado o anticoncepcional oral.

Uma entrevista no site do Dr. DrauzioVarella(2012), um comitê da Inglaterra

comprovou que a alta dosagem de estrogênio estava associada ao tromboembolismo.

O médico entrevistado, o Dr. José Mendes Aldrighi, ainda alerta para as dores de

cabeça, um dos sintomas primários de algumas complicações. [...]“Se a jovem

apresentar dor de cabeça intensa sem nenhuma outra causa aparente, suspende-se

a pílula anticoncepcional e acompanha-se a evolução do quadro. A mesma conduta é

adotada quando aparecem alterações visuais, como a diplopia (visão dupla), ou a

perda da visão lateral, para afastar a hipótese de estarmos diante de um problema

vascular causado pela pílula”[...]. Ou seja, não são hipóteses, são fatos que

demonstram os problemas dos contraceptivos orais.

[...]”Os anticoncepcionais não aparecem como substâncias totalmente inócuas

e os profissionais da medicina sempre salientam a importância do médico para indicar

a pílula ideal para cada mulher” [...] (MENEZES, 2010, p. 5).

Por outro lado, os malefícios dos anticoncepcionais hormonais podem ser

desde efeitos simples como náuseas e distensão abdominal provocados pelo

estrogênio, ou alteração de humor e pequenas hemorragias causadas pela

progesterona, como problemas mais sérios de acidente vascular, infarto do miocárdio

e câncer que podem levar a morte (FINOTTI, 2015).

26

A figura 3, mostra uma imagem que indica como o anticoncepcional funciona,

sua ação, efeito, e complicações, e também faz um breve comentário sobre os tipos

de pílulas.

FIGURA 3- Congestionamento nas veias

Fonte: Carolina Ambrogini e Claudio Bonduki, ginecologistas da UNIFESP.

27

Essa figura, faz um fechamento de tudo o que foi relatado nesse trabalho, pois

fala dos tipos de pílulas e seus efeitos, como um medicamento que aparenta ser tão

inofensivo e que comprado muitas das vezes sem nenhuma prescrição, pode ser tão

perigoso e causar tantas complicações para a saúde das usuárias deste medicamento

e que não sabem ou desconhecem que possuem algum dos fatores de risco já citados

nesse trabalho.

28

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os anticoncepcionais orais foram inicialmente produzidos e lançados no

mercado com altas dosagens hormonais de estrogênio e progesterona, e tinha o

intuito de tratar de distúrbios hormonais em seguida que foi utilizado para inibição da

ovulação, no entanto, estas altas dosagens submetiam a mulher a uma série de efeitos

colaterais.

Este trabalho teve como objetivo analisar os efeitos colaterais e os riscos

trombóticos advindos do uso de anticoncepcional oral. Por mais, que este

medicamento traga inúmeras vantagens deve-se ter cuidados primordiais ao inicia seu

uso. Há que se levar em conta os fatores de risco associados, o que torna assim os

COs contraindicados no caso de mulheres que possuem fatores de risco como a

idade, uso de tabaco, diabetes mellitus, enxaqueca, hipertensão, dislipidemia, lúpus

eritematosos sistemáticos ou em caso de gravidez e lactação.Uma anamnese

cuidadosa prévia por parte do prescrito, buscando identificar fatores que

diagnostiquem os riscos, é muito importante e deve sempre ser feito.

Em suma, os anticoncepcionais orais possuem risco para o desencadeamento

da trombose, e outras doenças principalmente naquelas mulheres que tem alguma

predisposição genética facilitando a ocorrência do trombo, pois o anticoncepcional

associado com outro fator de risco tem maior possibilidade de gerar trombose.

Portanto é importante utilizar os contraceptivos orais combinados de forma adequada

e com acompanhamento médico, pois muitas mulheres fazem uso indiscriminado

desse medicamento, e é nessa situação que se encontra o perigo, portanto, é

fundamental a paciente ter conhecimento prévio sobre os riscos e benefícios dos

COCS, de acordo com seu histórico clínico o médico prescreverá o melhor método

contraceptivo a ser utilizado.

Ressaltando a importância do profissional farmacêutico, uma vez que, muitas

mulheres procuram este para obterem esclarecimento e indicação de métodos

anticoncepcionais, e este sendo o portador do conhecimento deve saber orientar

corretamente sua paciente, e não lhe dispensando um anticoncepcional como se

fosse mais um medicamento para febre. Deve orientar essa mulher a procurar um

ginecologista para que lhe prescreva o anticoncepcional correto.

29

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