rev sistema renina angiotensina e exercício...

Medicina (Ribeirão Preto) 2013;46(3): 46(3): 243-55

REVISÃO

Correspondência:Marcos Doederlein Polito - [email protected]

Centro de Educação Física e EsporteUniversidade Estadual de Londrina, Campus Universitário.

Rodovia Celso Garcia Cid, Pr 445, Km 380CEP: 86051090 – Londrina/PR – Brasil.

Telefone: (43) 3371-4000.

Artigo recebido em 16/05/2013Aprovado para publicação em 05/09/2013

RRRRRelação entrelação entrelação entrelação entrelação entre o sistema re o sistema re o sistema re o sistema re o sistema renina angio-enina angio-enina angio-enina angio-enina angio-tensina e as rtensina e as rtensina e as rtensina e as rtensina e as respostas carespostas carespostas carespostas carespostas cardiodiodiodiodiovvvvvascula-ascula-ascula-ascula-ascula-rrrrres pres pres pres pres promoomoomoomoomovidas pelo evidas pelo evidas pelo evidas pelo evidas pelo exxxxxererererercício físicocício físicocício físicocício físicocício físicoRelationship between the renin-angiotensin system and cardiovascularresponses promoted by exercise training

Karla F. Goessler1, Marcos D. Polito2

RESUMO

Introdução e objetivos: o sistema renina angiotensina (SRA) apresenta importante função na homeos-tase do sistema cardiovascular, e a ativação da via clássica resulta na formação de angiotensina II, queleva ao aumento da pressão arterial (PA). No entanto, novos estudos tem evidenciado a ativação da viada angiotensina (1-7), a qual apresenta respostas contrárias a Angiotensina II e consequentementereduz a PA. Considerando que o exercício físico interfere nas respostas cardiovasculares, este estudoteve o propósito de revisar a literatura quanto a possível relação do treinamento físico com o SRA.Métodos: o trabalho foi dividido em sessões de estudos que envolveram animais e estudos com sereshumanos. A busca destes estudos foi realizada na base Medline e os principais critérios foram amos-tras com animais ou seres humanos e artigos publicados em inglês. Depois de aplicados os critériosde inclusão e exclusão, foram encontrados 12 artigos envolvendo animais e oito envolvendo sereshumanos.Resultados: Os estudos demonstraram que existe uma relação entre o treinamento físico e o SRA,sendo que as respostas cardiovasculares observadas após o exercício físico pode apresentar algumarelação com o SRA. Além disso, estudos com seres humanos demonstraram que polimorfismos emalguns genes do SRA podem ser determinantes para as respostas cardiovasculares encontradas apóso exercício físico.Considerações finais: Tendo em vista as recentes investigações que relacionam as respostas cardio-vasculares após o exercício físico com o SRA, esta relação parece ser importante ao considerar osmecanismos responsáveis por promover determinadas respostas cardiovasculares após o exercíciofísico, comoa hipotensão.

Palavras-chave: Sistema Renina-Angiotensina. Sistema Cardiovascular. Exercício Físico.

1Mestre em Educação Física; 2Doutor em Educação Física. Pro-grama de Pós-graduação Associado em Educação Física UEM/UEL – Universidade Estadual de Londrina, Londrina/PR, Brasil.

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Medicina (Ribeirão Preto) 2013;46(3):243-55http://revista.fmrp.usp.br/

Goessler KF, Polito MD.Sistema renina angiotensina e exercício físico: uma revisão

IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução

O sistema renina angiotensina (SRA) apresen-ta importante papel no controle da homeostase cardi-ovascular. A via clássica e mais conhecida desse sis-tema corresponde a: 1) formação da renina nas célu-las justaglomerulares dos rins; 2) ligação da renina aoangiotensinogênio; 3) formação da angiotensina I; 4)formação da angiotensina II (Ang II) por meio da en-zima conversora de angiotensina (ECA). Formada aAng II, sua ligação com o receptor At1pode desenca-dear o aumento da pressão arterial.1 Entretanto, exis-tem outras vias deste sistema, as quais também sãocapazes de ativar o SRA e desencadear respostasopostas daquelas encontradas pela via clássica. Porexemplo, alguns estudos recentes demonstraram quea ativação da angiotensina (1-7) [Ang (1-7)] por meioda ECA2, quando se liga ao receptor Mas, apresentacaracterísticas contrarreguladoras das ações da AngII como vasodilatação, ações antifibróticas, anti-hiper-tróficas, anti-arrítmicas e inibição do crescimento doscardiomiócitos.2,3,4

Considerando a importância do treinamento fí-sico como tratamento não farmacológico para o con-trole da hipertensão arterial5e a possível participaçãodo SRA nessas respostas, alguns autores investiga-ram o efeito do treinamento físico no eixoECA2/ Ang (1-7) e sua relação com as res-postas hemodinâmicas e cardiovascula-res.6,7,8 Esses estudos demonstraram que otreinamento físico aumenta a atividade daECA2 e da Ang (1-7) em ratos normoten-sos6 e hipertensos.8 Porém, não foram ob-servadas alterações nos valores de pressãoarterial. Por outro lado, o tratamento comAng (1-7) associado ao treinamento físicopode reduzir a pressão arterial sistólica emhipertensos.7 Sendo assim, por ser contro-vérsia a participação do SRA em respostaao treinamento físico e, além disso, por exis-tir uma via recente do SRA, a qual apre-senta características contrárias às observa-das pelo eixo clássico de ativação deste sis-tema, o objetivo deste estudo foi revisar aliteratura em relação aos efeitos do SRAnas respostas cardiovasculares relacionadasao treinamento físico.

Para maior compreensão dos meca-nismos envolvidos, este estudo abordou ar-tigos com estudos conduzidos em animais eem seres humanos. Foi realizada uma bus-

ca na base de dados Medline adotando os seguintestermos: renin angiotensin system associado aos ter-mos exercise, aerobic exercise, training, physicaltraining, resistance, strength training, polymor-phism and exercise training, genetic and exercisetraining e physical exercise no título ou no resumo.Como critério de inclusão, foram considerados artigosoriginais, que envolvessem animais ou seres humanose que tivessem como objeto de estudo o SRA e o trei-namento físico. Além disso, foram incluídos artigosapenas em inglês, publicados até julho de 2012.

Inicialmente foram encontrados 111 artigos,envolvendo animais e seres humanos. Foram excluí-dos: 44 artigos de revisão, uma metanálise, um artigode recomendação, um artigo de homenagem e doisestudos in vitro. Por fim, restaram 22 artigos envol-vendo animais e 40 artigos envolvendo seres huma-nos, sendo os critérios de exclusão tratados de formaisolada e apresentados nas Figuras 1 e 2.

Estudos envolvendo animaisEstudos envolvendo animaisEstudos envolvendo animaisEstudos envolvendo animaisEstudos envolvendo animais

Foram selecionados 12 artigos originais envol-vendo animais e os critérios de exclusão estão apre-sentados na Figura 1. Os principais resultados dessesestudos estão descritos na Tabela 1.

22 artigosencontrados

Excluídos6 artigos: não envolveram respostas car-diovasculares1 artigo: não verificou o efeito do exercício físico

15 artigosrestantes

Excluídos2 artigos: não avaliaram a atividade do SRA1 artigo: não apresentou como foco principal o SRA

12 artigosselecionados

Figura 1: Processo de seleção dos artigos envolvendo animais

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Em relação aos animais, a maior parte dosestudos utilizaram ratos6-15, mas também foi encon-trado um estudo que utilizou camundongo16 e outrocoelhos.17 Além da diferença entre as espécies, nosestudos com ratos, houve variação na linhagem(Wistar),6,8,9,10,12,13,14 espontaneamente hipertensos(SHR)8,11,15 e Sprague-Dawley.7 Assim, alguns es-tudos trabalharam com animais normotensos,6,8,9,13,14

e outros com animais hipertensos, sendo eles animaisSHR8,11,15 ou normotensos com hipertensão induzidapor DOCA-sal10ou nefroctomia (retirada de dois rinse aplicação de um clipe na artéria renal – 2K1C).7

Alguns estudos também utilizaram animais com insu-ficiência cardíaca16,17 ou infarto do miocárdio.10 Quantoao treinamento físico, um estudo utilizou treinamentocontra resistência9, e os demais realizaram nata-ção6,7,8,10,12-15 ou esteira.11,16,17

Nesse sentido, alguns estudos tiveram comoobjetivo investigar a influência dos componentes doSRA nas respostas cardiovasculares promovidas pelotreinamento físico apenas em animais normotensos,sem outras patologias associadas.6,9,13,14 Entre estesestudos, Barauna et al.9 investigaram os efeitos doscomponentes do SRA na hipertrofia cardíaca promo-vida pelo treinamento contra resistência. Para verifi-car os efeitos sistêmico e local do SRA, foi realizadoo bloqueio da renina plasmática (adição de 1% de salna água) ou o bloqueio do receptor AT1 (administra-ção de losartan, na concentração de 10mg. kg-1. dia-1

na água). Os autores observaram hipertrofia ventri-cular esquerda para todos os grupos treinados em re-lação ao controle, exceto para o grupo treinado e tra-tado com losartan, o que sugere um papel chave doSRA local para a hipertrofia fisiológica promovida pelotreinamento contra resistência. Para comprovar es-ses achados, o treinamento contra resistência aumen-tou a expressão do receptor AT1, reduziu a expressãodo angiotensinogênio e não alteraram os demais com-ponentes do SRA. Os autores sugerem que os resul-tados encontrados podem ser explicados por uma pos-sível ação da carga mecânica promovida pelo treina-mento contra resistência, que pode ativar diretamenteo receptor AT1, mesmo na ausência de Ang II.

Em ralação à natação, Fernandes et al. 6 e Oli-veira et al.13 utilizaram o mesmo delineamento de treino(composto por dois protocolos com diferentes frequên-cias de treinamento). Os autores investigaram o efei-to de ambos os protocolos na expressão dos mRNAsque regulam o SRA e o papel do SRA local e sistêmicona hipertrofia fisiológica. Como esperado, em ambos

os estudos, o protocolo com maior frequência de trei-namento apresentou maior hipertrofia cardíaca. As-sim como observado no treinamento contra resistên-cia,9 os dois protocolos de natação aumentaram a ex-pressão do gene do receptor AT1 e reduziram os níveiscardíacos de angiotensinogênio. Ambos os protocolostambém reduziram os níveis cardíacos de Ang I, comoconsequência da redução do substrato angiotensino-gênio, sendo que esta redução foi acompanhada poruma diminuição da AngII, indicando uma atenuaçãono eixo ECA/AngII pelo treinamento físico.6 Por outrolado, foi demonstrado que o treinamento físico aumentaa expressão da ECA2 e a formação de Ang(1-7) e,além disso, o aumento da relação Ang (1-7) / Ang II,6

o que sugere uma maior produção de Ang(1-7) e/oumaior degradação de Ang II.8 Dessa forma, o dese-quilíbrio entre o eixo Ang II / ECA e Ang (1-7) / ECA2,e suas ações opostos, sugerem a participação do SRAnos benefícios cardiovasculares promovidos pelo trei-namento físico, considerando as ações antirremodela-mento do eixo Ang(1-7), as quais incluem inibição docrescimento dos cardiomiócitos, prevenção da fibrosecardíaca e redução da hipertrofia cardíaca.2,3,4

Complementando o estudo de Fernandes et al.,6

a pesquisa de Oliveira et al.13 verificou o efeito doprotocolo de natação com maior e menor frequênciade treino na resposta sistêmica e local do SRA. A ini-bição sistêmica do SRA, induzida por meio da inges-tão de 1% de sal adicionado à água, não reduziu ahipertrofia cardíaca promovida por ambos os protoco-los de natação,13 assim como observado para o trei-namento contra resistência.9 Por outro lado, os gru-pos que tiveram a inibição da ECA (enalapril, 60 mg.kg-1. dia-1) ou o bloqueio dos receptores AT1 (losartan,60 mg. kg-1. dia-1) apresentaram redução na hipertro-fia cardíaca.13 Nesse sentido, os estudos apontam queas alterações cardiovasculares promovidas pelo trei-namento físico aeróbio ou contra resistência, especifi-camente a hipertrofia ventricular esquerda, é regula-da por meio da atividade local do SRA e é indepen-dente da participação sistêmica.9,13 Por outro lado, umestudo menos recente10 demonstrou que o bloqueiodo receptor AT1 não atenuou a hipertrofia cardíacapromovida pelo treinamento de natação. Dessa for-ma, esses autores, ao contrário de estudos mais re-centes,6,9,13 sugerem que os mecanismos da hipertro-fia fisiológica são independentes das ações do SRA.12

Nessa perspectiva, animais SHR sedentáriosapresentam uma maior concentração de Ang II nocoração e menor concentração plasmática de Ang (1-7)

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comparado a animais normotensos (Wistar).8 Alémdisso, o treinamento físico reduziu os níveis plasmáti-cos de Ang II em animais hipertensos e normoten-sos.8 Porém, essa redução não foi acompanhada poralterações nos valores de pressão arterial,8 o que su-gere que o desenvolvimento da hipertensão em SHRpode não estar associado ao SRA. Em animais nor-motensos, o treinamento não alterou a concentraçãode Ang (1-7) no coração e na expressão do receptorMas.8 No entanto, os SHR treinados apresentaramaumento na concentração de Ang (1-7) e na expres-são do receptor Mas8 e, como observado em outroestudo com animais normotensos,6 apresentaram au-mento também na relação Ang(1-7)/AngII. Inclusive,nesse estudo com animais normotensos,6 o treinamentofísico não promoveu hipertrofia cardíaca e alteraçõesapós o período de treinamento nos níveis de Ang(1-7),expressão do mRNA e proteína Mas, o que sugereque o eixo Ang (1-7)/Mas no coração é particular-mente ativado pelo treinamento em situações patoló-gicas.8 Devido a esses achados, os autores hipotetiza-ram que o treinamento pode induzir um aumento naatividade da ECA2, uma vez que é altamente expres-sa no coração e possui maior afinidade catalítica paraAngII, formando Ang (1-7).8

Em outra abordagem, Zamo et al.15 verificaramos efeitos do treinamento físico no SRA de animaisSHR em relação à idade, considerando que o estágioda hipertensão nessa situação está correlacionado como desenvolvimento do animal. As reduções na pressãoarterial sistólica(PAS) e pressão arterial média(PAM)pelo treinamento físico foram observadas tanto paraanimais jovens (PAS: sedentários 168±2 vs. treinados160±2mmHg – P<0,05/ PAM: sedentários 145±2 vs.treinados 140±2 mmHg – P<0,05) quanto para ani-mais adultos (PAS: sedentários 191±3 vs. treinados175±3 mmHg – P<0,05/ PAM: sedentários 161±2 vs.treinados 149±2 mmHg – P<0,05). Porém, reduçõesna pressão arterial diastólica (PAD) foram observa-das apenas para animais jovens (sedentários 131±1vs. treinados 124±2 mmHg – P<0,05). Em animais jo-vens, o treinamento físico reduziu em 20% a atividadeda ECA no coração e aumentou 75% a atividade darenina plasmática. Por outro lado, em animais adultos,houve uma redução de 11% da atividade sistêmica daECA e de 39% na atividade da renina plasmática, com-parado ao grupo sedentário. Não foram observadasdiferenças na atividade sistêmica da ECA em animaisjovens ou na atividade local da ECA no coração deanimais adultos após o período de treinamento. Em

ambos os grupos treinados (jovens e adultos) foramobservadas reduções nos níveis de Ang II, comparadoaos respectivos controles sedentários, o que pode par-cialmente explicar as reduções na pressão arterial.Além disso, o treinamento físico reduziu 50% da ex-pressão do gene do angiotensinogênio em animais jo-vens. Nesse estudo, pode-se observar que existemalgumas alterações em resposta ao treinamento, comoredução na atividade sistêmica da ECA e da reninaplasmática, as quais são encontradas apenas em ani-mais adultos, e redução na expressão do angiotensino-gênio, observadas apenas em animais jovens. O de-senvolvimento da hipertensão em SHR ocorre parale-lamente ao desenvolvimento do animal e, dessa for-ma, animais jovens ainda não atingiram a elevaçãogeneticamente programada da pressão arterial, assimcomo as alterações observadas no estado hipertensi-vo. Portanto, mesmo sendo observadas alteraçõeshemodinâmicas em ambos os grupos (jovens e adul-tos) pelo treinamento físico, a modulação do SRA apre-sentou-se de forma distinta entre esses grupos devidoao estágio de desenvolvimento da hipertensão.

Diferentemente dos demais estudos que utili-zaram animais SHR para estudar a hipertensão,8,11,15

um estudo investigou o impacto do treinamento físicosobre os efeitos anti-hipertensivos e cardioprotetoresda Ang (1-7) em ratos com hipertensão renal7. Parainduzir a hipertensão, esses animais foram submeti-dos a um procedimento cirúrgico, pelo qual foi inseri-do um clipe na artéria renal esquerda. O treinamentode natação teve a mesma intensidade (5% do pesocorporal) e duração (60min. dia-1) de estudos já discu-tidos,8,13,14,15 porém foi o que apresentou menor dura-ção de treinamento (quatro semanas). Os animaiscomeçaram a receber infusão de Ang (1-7) (576 µg.kg-1. dia-1 – via mini bombas de infusão) uma semanaapós ter iniciado o treinamento. Como resultados, nãoforam observadas alterações nas variáveis hemodi-nâmicas com a infusão de Ang (1-7) em animais se-dentários normotensos e hipertensos. Porém, em ani-mais hipertensos treinados, houve redução na PAS apartir da 2ª semana, comparado aos sedentários. Alémdisso, o tratamento crônico com Ang (1-7) atenuou ahipertrofia cardíaca em animais hipertensos treinados,comparado aos hipertensos treinados que não rece-beram Ang (1-7). Dessa forma, este estudo demons-trou que a infusão de Ang (1-7) diminui a hipertensãoarterial, a hipertrofia cardíaca e a fibrose apenas emanimais hipertensos treinados, sugerindo que o treina-mento físico pode potencializar os efeitos benéficos

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da Ang (1-7) em animais hipertensos. No entanto, osautores evidenciam que os efeitos cardioprotetores ea potencialização destes efeitos com o treinamentofísico dependem das condições experimentais do es-tudo. Além disso, sugerem que o tratamento com Ang(1-7) pode ser importante na prevenção do remodela-mento cardíaco precoce na hipertensão e pode seruma sugestão de um tratamento terapêutico futuro,associado ao treinamento físico moderado.7

As alterações das variáveis que modulam o SRApodem ter influências de diferentes estímulos experi-mentais. Assim, Dias-Peixoto et al.10 investigaram aexpressão do receptor Mas na hipertrofia patológicainduzida pelo infarto ou hipertensão, e na hipertrofiafisiológica promovida pelo treinamento físico. Em ani-mais hipertensos, a hipertrofia cardíaca foi acompa-nhada por um aumento na expressão do Mas no ven-trículo esquerdo após seis semanas, e essa mesma di-ferença foi observada em animais infartados após 21dias. Por outro lado, a hipertrofia fisiológica promovi-da pelo treinamento físico não foi acompanhada poralterações significativas na expressão do receptorMas.10 Esses resultados evidenciam que a expressãodo Mas no coração é regulada conforme o estímuloem que o animal é submetido (hipertensão, infarto outreinamento físico) e também de acordo com a faseda doença, tendo em vista que as diferenças em ani-mais hipertensos e infartados foram observadas apósseis semanas e 21 dias, respectivamente. Como nãohouve alteração na expressão do receptor Mas pelotreinamento em animais normotensos,10 os autoressugerem que alterações no receptor Mas no coraçãode animais normotensos podem estar relacionadas àintensidade e/ou à duração do treinamento físico10.

O SRA tem participação em áreas centrais en-volvidas no controle cardiovascular, como o núcleoparaventricular do hipotálamo e na área dorsal do tron-co cerebral, incluindo o núcleo trato solitário (NTS),núcleo motor do nervo vago e a área postrema.18

Dessa forma, Felix et al.11 investigaram o efeito dotreinamento físico em esteira(50-60% da capacidademáxima) na expressão do SRA em áreas centrais emanimais normotensos e hipertensos. Foram encontra-das alterações apenas entre os grupos hipertensos, nosquais o treinamento físico reduziu a expressão domRNA do angiotensinogênio no NTS, sendo essesvalores semelhantes ao grupo controle normotensos.Ainda houve uma forte correlação positiva entre osníveis de mRNA do angiotensinogênio no NTS e osvalores basais de pressão arterial e suas reduções após

o treinamento físico. Esseestudo11reforça a hipótesede que o treinamento físico de baixa intensidade é efi-caz em promover a queda da pressão arterial e embloquear a expressão do angiotensinogênio e, dessaforma, diminuir a atividade central do SRA.

Assim, considerando as diferentes situaçõespatológicas (a participação do SRA em áreas centraise também no coração), dois estudos verificaram a in-fluência do treinamento físico na atividade do SRAcentral em coelhos17 e no coração em camundongos,16

ambos com insuficiência cardíaca. Em coelhos,17 foiobservada maior expressão da ECA e menor expres-são da ECA2 em animais sedentários, e o treinamentofísico normalizou a expressão das duas enzimas (comvalores semelhantes ao controle). Por outro lado, oestudo com camundongos16 não demonstrou alteraçõesna ECA, porém estes animais apresentaram aumentonos níveis cardíacos de Ang II e na expressão de angi-otensinogênio. Contudo, o treinamento físico reduziuos níveis de Ang II e, assim como observado em áreascentrais17, reduziu a atividade da ECA e aumentou aexpressão de ECA2 no coração.17 A normalizaçãoproporcionada com o treinamento físico na atividadecentral e local do SRA em animais com insuficiênciacardíaca é um resultado importante, podendo ser umanova opção de tratamento não farmacológico.

Por fim, Rocha et al.14 estudaram o efeito dotreinamento físico associado às doses supra fisiológi-cas de esteróides anabolizante se a relação da hiper-trofia cardíaca promovida por estas duas intervençõescom o SRA. O treinamento associado ao uso de este-róides aumentou significativamente a hipertrofia car-díaca e, além disso, apresentou fibrose intersticial.Houve relação da participação do SRA na hipertrofiacardíaca, porém não foram avaliadas se essa partici-pação é local ou sistêmica. Além disso, a melhora nafunção ventricular esquerda promovida pelo treina-mento físico é perdida com o uso de esteróides.14

A partir dos estudos envolvendo animais encon-trados nesta revisão, observa-se que o SRA apresen-ta alguma relação com o treinamento físico. Assim, amaioria dos estudos demonstrou que o treinamento fí-sico interfere nas respostas do SRA no coração, sis-têmica e central. A partir desses achados, surge maisuma perspectiva em relação ao treinamento físico esua atuação no sistema cardiovascular, pois além dealguns estudos terem demonstrado sua interferênciana via da Ang II, recentemente também se investigasua participação na via da Ang (1-7), a qual apresentaefeitos contrários aos da Ang II.

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Estudo

Baraunaet al.9

Dias-Peixotoet al.10

Felix et al.11

Geenen etal.12

Kar et al.17

Fernandeset al.6

Animais

Ratos Wistar(Machos)


Wistar Kyoto eSHR (Machos)


Coelhos Brancos(Machos)

Ratos Wistar(Fêmeas)

n total

36

15

?

?

55

42

Protocolo de treinamento

Treinamento contra resistên-cia: 4 séries, 12 repetições,5 vezes/semana, 4 sema-nas; Intensidade: 65-75%de 1RM.

Natação: 40-60 min/dia, 5vezes/semana, 10 sema-nas; Intensidade: 50-80%do peso máximo obtido noteste de esforço (cargas ata-das à cauda).

Esteira: até 60min/dia, 5 ve-zes/semana, 12 semanas;Intensidade: 50-60% da ca-pacidade máxima obtida noteste máximo.

Natação: 2 semanas inici-ais – 30-40min, 2 vezes/dia.3ª a 8ª semana: 90 min,2 vezes/dia.

Esteira: 30min/dia, 6 vezes/semana, 3 semanas. Inten-sidade: corrida de 5min a5m/min.

Natação: Protocolo 1:60min/dia, 5 vezes/sema-na, 10 semanas.Protocolo

Objetivo Principal

Verificar a participação doSRA na hipertrofia cardíacainduzida pelo treinamentocontra resistência.

Verificar a expressão do re-ceptor Mas na hipertrofiacardíaca patológica (infartoe hipertensão) e fisiológica(TF).

Verificar a influência do TFna expressão central doSRA.

Verificar se a hipertrofia car-díaca promovida pelo TFdepende da atuação do re-ceptor AT1.

Verificar se o exercício físi-co altera o equilíbrio entre aECA e ECA2 no cérebroem animais com IC.

Elucidar os mecanismosque envolvem o SRA na

Resultados

O bloqueio do SRA não alterou a PA e FCem animais sedentários e treinados;Hipertrofia cardíaca (VE) para os grupos trei-nado (2,15±0,05 mg/g) e treinado + sal(2,19±0,06 mg/g) vs. controle (1,98±0,04 mg/g) – NS para o grupo treinado + losartan(1,99±0,03 mg/g);Treinamento não alterou a atividade da ECAno soro e da renina plasmática;Redução de 30% pelo treinamento na ex-pressão do angiotensinogênio vs. grupo con-trole (P<0,01);Aumento de 56% pelo treinamento na ex-pressão do receptor AT1 (P<0,05).

Treinamento: Induziu hipertrofia (treinados:3,84±0,10 mg/kg vs. sedentários: 3,41±0,02mg/kg), NS a expressão da proteína Mas;Hipertensão: Induziu hipertrofia cardíaca após4-6 semanas de hipertensão e após 6 sema-nas houve aumento na expressão da Masvs. controle;Infarto do miocárdio: redução na expressãoda Mas após 21 dias de infarto vs. controle.

Bradicardia de repouso em ambos os grupos(WKY e SHR) treinados vs. sedentários(WKY= 320±9 vs. 292±6bpm;SHR= 357±12 vs. 317±7bpm);↓ PAM no grupo SHR treinado vs. SHRsedentário (166±3 vs. 177±2mmHg);↑ expressão central do SRA para os ani-mais SHR;TF normaliza atividade do SRA no NTS deSHR .

↑ peso VE para os grupos treinados vs.sedentários (com o sem bloqueio do receptorAT1)A hipertrofia cardíaca por estímulo fisio-lógico (TF) não é influenciada pelo estímulodos receptores AT1.

Os grupos treinados (controle e com insufici-ência cardíaca) apresentaram bradicardia derepouso comparado aos sedentários e aosvalores pré-treinamento;↑ expressão da ECA e ↓ expressão daECA2 central para os animais com insufici-ência cardíaca;Houve normalização na expressão da ECAe ECA2 para os animais com insuficiênciacardíaca treinados.

PAS, PAD e PAM: NS entre os grupos;↓ FC grupos treinados vs. sedentário; NS ‘“na FC entre os dois protocolos de treinamen-to;

Tabela 1Respostas cardiovasculares e sistema renina angiotensina em resposta ao exercício físico em animais

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Hipertrofia ventricular esquerda: 13%(P<0,05) com o protocolo 1 e de 27%(P<0,01) com o protocolo 2 vs. sedentário;↑ atividade sistêmica da ECA de 23,5%(P<0,05) e da atividade da renina plasmáticade 126% (P<0,01) apenas para o grupo trei-nado com o protocolo 2 vs. sedentário;↓ da atividade local da ECA no VD (40%) eno VE (32%) para o protocolo 2 vs. seden-tário;↑ atividade da ECA2 de 41% (P<0,01) oprotocolo 2 vs. sedentário;↑ expressão ge-nética do AT1 em ambos os protocolos vs.sedentário;↓níveis cardíacos de angiotensinogênio emambos os protocolos de treinamento;1 expressão protéica da ECA2 e formaçãoda Ang (1-7) em ambos os protocolos detreinamento.

Bradicardia de repouso para os animais trei-nados;Animais com insuficiência cardíaca: ↑ níveisde Ang II cardíaca e ↑ expressão angiotensi-nogênio – alterações NS para ECA;Animais com insuficiência cardíaca treina-dos: ↓ níveis cardíacos de Ang II, ↓ na ativi-dade da ECA – alterações NS para a ex-pressão do angiotensinogênio e ↓ expres-são da ECA2.

O tratamento crônico com Ang (1-7) ou o TFnão alterou a PAS em animais sedentários(controle e hipertensos 2K1C);Ang (1-7) + treinamento ↓ PAS a partir da 2ªsemana em animais hipertensos;↓ hipertrofia cardíaca para hipertenso treina-do + Ang (1-7) vs. hipertenso treinado

Bradicardia de repouso em ambos os grupostreinados;Hipertrofia do VD: 10% para o protocolo 1 e22% para o protocolo 2;Hipertrofia do VE: 20% para o protocolo 1 e30% para o protocolo 2;A inibição da ECA atenuou a hipertrofia car-díaca em ambos os protocolos;O bloqueio dos receptores AT1 impediu total-mente a hipertrofia cardíaca em ambos osprotocolos;↑ hipertrofia cardíaca em ambos os grupostreinados com a inibição da liberação derenina, através da dieta com sal.

Houve hipertrofia cardíaca nos grupos trata-dos com esteróides, treinados e ambos com-parados ao controle;Hipertrofia cardíaca com fibrose promovidapelo treinamento físico + esteróides está as-sociada a ativação do SRA;

hipertrofia cardíaca promo-vida pelo TF.

Verificar o efeito do TF nosníveis de AngII cardíaca emratos com insuficiência car-díaca.

Verificar se o TF potenci-aliza os efeitos benéficos daAng (1-7).

Investigar o papel do SRAlocal e sistêmico na hiper-trofia fisiológica induzidapelo treinamento físico.

Verificar a participação doSRA SRA hipertrofia cardía-ca modulada pelo uso deesteróides anabólicos e dotreinamento físico

2: semelhante ao protocolo1 até a 8ª semana. 9ª se-mana: 2 vezes/dia, 10ª se-mana: 3 vezes/dia, ses-sões de 60min. Intensida-de: 5% do peso corporalem ambos os protocolos.

Esteira: Velocidade e dura-ção aumentada até atingir60% da velocidade médiaobtida no teste máximo, 5vezes/semana, 8 sema-nas.

Natação: 5 vezes/semana,1h/dia, 4 semanas.

Natação:Protocolo 1: 60min/dia, 5vezes/semana, 10 sema-nas.Protocolo 2: semelhante aoprotocolo 1 até a 8ª sema-na. 9ª semana: 2 vezes/dia, 10ª semana: 3 vezes/dia, sessões de 60min.Intensidade: 5% do pesocorporal em ambos os pro-tocolos.

Natação: 5 vezes/semana,60min/dia, 10 semanas. In-tensidade: aumento gradualda carga até atingir 5% dopeso corporal.

55

~ 48

112

56

CamundongosARKO e WT(Machos)

Ratos Sprague-Dawley (Machos)

Ratos Wistar(fêmeas)


Pereira et al.16

Shah et al.7

Oliveira etal.13

Rocha et al.14

250



A melhora na função do VE promovidapelo treinamento físico é eliminada como uso de esteróides.

O treinamento físico ↓ PAS, PAM eFC nos grupos jovens e adultos vs.respectivos controles;Hipertrofia do VE apenas para o grupotreinado adulto vs. sedentário;Treinamento físico no grupo de animaisjovens: ↓ 20% da atividade da ECAlocal e ↑ 75% da atividade da reninaplasmática vs. sedentário;Treinamento físico no grupo de animaisadultos: ↓ 11% a atividade sistêmicada ECA e 39% a atividade da reninaplasmática vs. sedentário↓ Ang II para ambos os grupos treina-dos vs. sedentários;No grupo de animais jovens treinadoshouve ↓ na expressão do gene doangiotensinogênio de 50% (P<0,05) vs.sedentário.

O TF não alterou a PAM em ambos osgrupos;Houve hipertrofia cardíaca em ambosos grupos treinados vs. respectivoscontroles sedentários;↑ concentração cardíaca de Ang II e ↓de Ang (1-7) plasmática para SHR se-dentários vs. Wistar sedentários;O TF ↓ níveis plasmáticos de Ang IIem ambos os grupos (SHR e Wistar);↑ Ang (1-7) no VE e ↑ expressão domRNA Mas para SHR treinado vs.SHR sedentário;↑ Ang(1-7)/AngII no VE para SHRtreinado vs. SHR sedentário.

Natação: 5 vezes/semana, 1h/dia, 8 semanas. Intensidade:aumento gradual da carga atéatingir 5% do peso corporal.

Natação: 5 vezes/semana, 1h/dia, 8 semanas. Intensidade:aumento gradual da carga atéatingir 5% do peso corporal.

Ratos SHR(Machos)

Ratos Wistar eSHR (Machos)

Zamo et al. 15

Gomes-Filhoet al.8

Verificar o efeito da nata-ção em diferentes estágiosda hipertensão em relaçãoaos parâmetros hemodinâ-micos e a atividade local esistêmica do SRA.

Verificar se os efeitos be-néficos do treinamento físi-co estão relacionados comalterações no receptor Mase nos níveis de Ang(1-7)no plasma e no coração.

51

Wistar: 51SHR: 47

NS - diferença não significativa; SHR - ratos espontaneamente hipertensos; SRA - sistema renina angiotensina; Ang II - angiotensina II; Ang (1-7) - angiotensina(1-7); Mas - receptor Mas ativa a via Ang (1-7); ECA e ECA2 - enzima conversora de angiotensina; VD - ventrículo direito; VE - ventrículo esquerdo; ARKO- linhagem de camundongos com insuficiência cardíaca; WT - camundongos selvagem, controle do ARKO; 2K1C - animais nefroctomizados (retirada dos doisrins e aplicação de 1 clipe para indução da hipertensão); IC - insuficiência cardíaca; PAS - pressão arterial sistólica; PAM - pressão arterial média; FC - frequênciacardíaca; NTS – núcleo trato solitário; TF: treinamento físico.

Estudos envolvendo seres humanosEstudos envolvendo seres humanosEstudos envolvendo seres humanosEstudos envolvendo seres humanosEstudos envolvendo seres humanos

Foram selecionados oito artigos envolvendoseres humanos e os critérios de exclusão estão de-monstrados na Figura 2. Os principais resultados des-tes estudos estão apresentados na Tabela 2.

Os primeiros estudos envolvendo seres huma-nos que relacionaram o exercício físico e o SRA in-vestigaram seus fatores neuro-humorais relacionadosàs respostas cardiovasculares em resposta ao exercí-

cio físico.19-22 Após esses estudos, as pesquisas nessaárea voltaram-se também para os aspectos genéticosdo SRA e sua relação com as respostas cardiovascu-lares e o exercício físico.23-26

Em relação ao protocolo de exercício físico,todos os estudos realizaram exercício aeróbico emcicloergômetro19,20,23,25,26 ou esteira.21,22,24 Quanto àduração, alguns estudos investigaram o efeito agudodo exercício físico20-23,25 e outros verificaram o efeitodo treinamento físico durante 7-8 dias,24 12 semanas26

251



e 10 a 20 semanas.19 A maior parte dos estudos en-volveram indivíduos hipertensos19,22-25 ou normoten-sos e hipertensos,20,21 sendo apenas um estudo envol-vendo amostra exclusivamente normotensa.26

Kinugawa et al.21 observaram que em situaçãode hipertensão, os níveis plasmáticos de alguns com-ponentes do SRA, como a AngII e a renina, apresen-tam-se elevados comparado à indivíduos normoten-sos. Além disso, esses mesmos autores também veri-ficaram que aqueles indivíduos hipertensos que apre-sentaram altos níveis de renina plasmática tinham ní-veis reduzidos de peptídeo atrial natriurético, tanto emrepouso quanto após uma sessão de exercício físico.Além disso, quando os indivíduos foram categoriza-dos de acordo com o nível de renina plasmática, não

foram observadas diferenças entre eles na PAS, PADe frequência cardíaca (FC), durante e após o exercí-cio21 o que sugere que a concentração de renina plas-mática pode ser um fator que não interfere na hipo-tensão pós-exercício.

Jindra et al.20 verificaram que o aumento inicialda PAS e da PAD promovido pelo exercício físicoapresenta forte relação do SRA com o sistema nervo-so simpático. Além disso, ao categorizar a amostrapor idade, observaram que não existem diferenças dosmais jovens para os mais idosos para a PAS, PAD,PAM e FC durante e após o exercício, em normoten-sos e hipertensos.20 Por outro lado, encontraram umacorrelação negativa significativa para a atividade darenina plasmática com a idade.20 Dessa forma, suge-

40 artigosencontrados

Excluídos14 artigos: não avaliaram o SRA e o exercício físico1 artigo: revisão de literatura3 artigos: indivíduos com diabetes

22 artigosrestantes

Excluídos3 artigos: não apresentaram o protocolo de exercício físico1 artigo: não avaliou componentes do SRA4 artigos: não realizaram avaliação cardiovascular

8 artigosselecionados

Figura 2. Processo de seleção dos artigos envolvendo seres humanos.

14 artigosrestantes

Excluídos2 artigos: não avaliaram o efeito do exercício físico1 artigo: exercício físico realizado em hipóxia3 artigos: realizaram apenas avaliação da hemodinâmica da artéria coronária

252



re-se que além do nível inicial de renina plasmática,21

a idade também parece não interferir na hipotensãopós-exercício.20 No entanto, outra variável que podeinterferir na hipotensão pós-exercício é a etnia.22 Osníveis basais elevados de renina podem explicar empartes as diferenças existentes entre brancos e ne-gros, considerando que indivíduos afro-americanosapresentam maiores níveis basais de renina compara-dos aos caucasianos, o que pode refletir na hipoten-são pós-exercício.22 Indivíduos negros também apre-sentam maior vasoconstrição em resposta aos níveiselevados de renina. No entanto, durante a recupera-ção do exercício, essas alterações no SRA não inter-feriram em outras variáveis hemodinâmicas, sugerin-do que os vasos periféricos de negros podem ser maissensíveis comparado aos efeitos vasoconstritores doSRA, em relação aos brancos.22

Nesse contexto, Kiyonaga et al.19 diferente-mente do estudo anterior,20 encontraram que a efici-ência do exercício físico em pacientes hipertensosdepende do valor inicial de renina plasmática. Indiví-duos que apresentaram redução na atividade da reninaplasmática após 10 a 20 semanas de treinamento tive-ram maiores reduções na PA, porém não foram ob-servadas outras alterações nos demais componentesdo SRA.19 Além disso, ao fazer a estratificação entreresponsivos e não responsivos ao treinamento físicocomo terapia anti-hipertensiva observam-se que hi-pertensos com menores níveis basais de renina res-pondem melhor ao treinamento físico.19 Consideran-do as controvérsias existentes na literatura e poucasinformações referentes aos aspectos que relacionamo SRA com a hipotensão pós-exercício, alguns estu-dos investigaram os fatores genéticos que podem es-tar envolvidos nesta relação.23-26

Em relação à etnia, indivíduos afro-americanoshomozigotos de genótipos II, apresentaram reduçõessignificativas na PAS, PAD e PAM 24 horas após otreinamento físico, comparado aos valores pré treina-mento.24 Por outro lado, em indivíduos da mesma raça,porém heterozigotos ID ou homozigotos DD, não fo-ram observadas alterações na PA após o treinamentofísico24. Dessa forma, observa-se que os estímulos dotreinamento físico alteram os sistemas fisiológicos, eque essas alterações são dependentes, em parte, dogenótipo, tendo em vista que indivíduos com genótipoII podem ser mais sensíveis às alterações induzidaspelo exercício físico. Nesse sentido, dois estudos tes-taram a hipótese de que diferentes intensidades (levee moderada) poderiam promover diferentes respostas

na PA de indivíduos hipertensos com genótipos dife-rentes.23,25 Assim, tais estudos observaram que indi-víduos homozigotos DD, que aparentemente são maisresistentes às alterações nas respostas hemodinâmi-cas cardiovasculares após o exercício, apresentaramreduções na PA apenas após o exercício de baixa in-tensidade (40% do VO2máx), sendo que nenhuma alte-ração foi observada para o exercício de intensidademoderada (60% do VO2máx)

.23,25 No entanto, mesmoque o exercício de intensidade moderada não tenhainterferência dos diferentes genótipos, houve uma re-dução da PAS em ambos os protocolos de exercíciofísico, comparado à sessão controle.23 Em relação àsrespostas para esses achados, a literatura não é muitoesclarecedora. Contudo, pode ser que o exercício debaixa intensidade não desencadeie efeitos vasocons-tritores e estímulos no sistema nervoso simpático e noSRA, os quais são observados com o exercício físicode intensidade moderada em indivíduos que apresen-tam polimorfismos no SRA.23

Além dos estudos envolvendo os polimorfismosnos genes II, ID e DD já demonstrados, outro estudotambém verificou a associação entre a melhora dosfatores de risco cardiovascular após o treinamentoaeróbio em polimorfismos de outros genes da ECA,do angiotensinogênio e dos receptores AT1 e AT2

26.Este estudo foi conduzido com mulheres normotensas,as quais participaram de um programa de treinamentocom duração de 12 semanas. Os principais achadosforam que o polimorfismo no gene da ECA foi o únicoque apresentou associação dos fatores de risco paradoença cardiovascular (obesidade e baixa aptidão car-diorrespiratória) com o treinamento físico. Dessa for-ma, o estudo demonstrou redução na PAS, peso cor-poral, índices lipídicos e glicose, além do aumento nacapacidade cardiorrespiratória, apenas para indivídu-os com polimorfismos da ECA. No entanto, os auto-res relatam a limitação do estudo devido à amostrareduzida, o que pode interferir nos resultados, fazen-do-se necessários, portanto, mais estudos nessa área.Além disso, por ter sido utilizada uma população depessoas normotensas, seria interessante testar essashipóteses em hipertensos, tendo em vista a interferên-cia que o estágio de hipertensão tem sobre as respos-tas após o treinamento físico.

Alguns estudos envolvendo seres humanos de-monstraram que existe uma relação de algumas va-riáveis do SRA, como a renina, por exemplo, com ahipotensão pós-exercício. Além disso, outros fatores,como a variação genética para o SRA, que além de

253



ser um fator de risco para o desenvolvimento de doen-ças cardiovasculares, também pode explicar, em par-tes, a resistência de alguns indivíduos em reduzir a PAapós realizar algum tipo de exercício físico. Dessaforma, os estudos envolvendo uma avaliação mais

aprimorada em relação ao SRA, tanto relacionado àavaliação humoral quanto genética, é interessante parauma prescrição de treinamento físico mais adequadopara cada indivíduo, principalmente quando tratar-sede um indivíduo hipertenso.

Tabela 2Respostas cardiovasculares e sistema renina angiotensina em resposta ao exercício físico em seres humanos

Estudo

Kiyonagaet al.19

Jindraet al.20

Kinugawaet al.21

Headleyet al.22

Joneset al.24

Pescatelloet al.25

Amostra

34-56 anos(M/F)

41±2 anos(M)

51±2 anos(M/F)

47±11anos (F)

53±2 anos(M/F)43,8±1,3anos (M)

Estágio dehipertensão

e/ounormotenso

Hipertensos(Estágio 1 e 2)

Normotensose Hipertensos(Estágio 1 e 2)

Normotensose Hipertensos(Estágio 1 e 2)

Hipertensas(limítrofes)

Hipertensos(Estágio 1)Hipertensos(Estágio 1)

Nº

12

46

52

20

31

50

Exercício

Cicloergômetro

Cicloergômetro

Esteira

Esteira

Esteira

Cicloergômetro

Intensidadee duração

Moderada([ ] de lactato ~50%VO2máx)60 min.

Protocolo incremental atéa exaustão

Protocolo incremental atéa exaustão~15 min.

50-60% VO2pico40 min.

65% FC de reserva50 min.

40% do VO2máx e 60%do VO2máx40 min.

Período detreinamento

10 a 20semanas

Uma sessão

Uma sessão

Uma sessão

7-8 dias

Duas sessões

Principais resultados

↓ FC após 20 semanas de treinamento;↓ PAS, PAD após 10 semanas de trei-namento com redução adicional após20 semanas;# NS componentes SRA após 10 se-manas de treinamento;Correlação negativa significativa entrea atividade da renina plasmática e a re-dução da PAM;Os efeitos antihipertensivos do treina-mento físico dependem dos níveis inici-ais da atividade da renina plasmática.

↑ inicial da PAS e PAD durante o exer-cício apresenta forte relação do SRAcom o sistema nervoso simpático.

↑ AngII de repouso para hipertensosvs. normotensos;PAS, PAD, FC durante o exercício se-melhante entre os grupos hipertensos,classificados de acordo com o nível derenina plasmática;Hipertensos ↑ [ ] de renina apresenta-ram ↓ níveis de peptídeo atrial natriuré-tico em repouso e após o exercício.

Afro-americanas apresentam ↑ níveisbasais de renina, refletindo na hipoten-são pós exercício comparada as cau-casianas.

Indivíduos homozigotos II↓ PAS, PAD e PAM durante 24h apóso treinamento vs. pré treinamento;↓ PA NS para indivíduos ID e o grupoDD ↓ PAD.

A hipotensão pós exercício agudo émodulada por interações entre a dietade cálcio, intensidade do exercício epolimorfismos no SRA;Homozigotos DD reduzem mais a PAapós o exercício de baixa intensidade.

254



Os genótipos e a variação dos alelosdo SRA foram semelhantes entre os in-divíduos;Ambas as intensidades de exercícioreduziram a PAS vs. sessão controle;↓ PAD exercício de baixa intensidadevs. controle;Exercício de baixa intensidade ↓ PASem homozigotos DD vs. II ou ID;As respostas ao exercício moderado nãoapresentou interferências dos genótipos.

PAS ↓ após 12 semanas detreinamento vs. pré;Os polimorfismos dos alelos doSRA (ECA, angiotensinogênio ereceptores AT1 e AT2) nãoapresentaram associações com aresposta cardiovasculares após otreinamento.

Duas sessões

12 semanas

40% do VO2máx e 60%do VO2máx40 min.

Inicial: 55% do VO2máx- 30 min.Final: 75% do VO2máx -50 min.

Cicloergômetro

Cicloergômetro

47

17

Hipertensos(Estágio 1)

Normotensas

44±1 anos(M)

53±6,5anos(F)

Blanchardet al.23

Baeet al.26

NS - diferença não significativa; M/F - masculino/feminino; FC - frequência cardíaca; PAS - pressão arterial sistólica; PAD - pressão arterial diastólica;PAM - pressão arterial média; SRA - sistema renina angiotensina; [ ] - concentração.

Considerações finaisConsiderações finaisConsiderações finaisConsiderações finaisConsiderações finais

Como observado em estudos envolvendo ani-mais e seres humanos, o SRA parece apresentar al-guma relação com as respostas cardiovasculares apóso exercício físico. No entanto, existem muitosquestionamentos quanto aos mecanismos envolvidosna hipotensão pós-exercício e a participação do SRAcomeçou a ser investigada mais recentemente. Des-sa forma, com essa revisão, percebe-se que o SRApode apresentar interferência nas respostas cardio-vasculares pós-exercício, tanto nos estudos que en-volveram análises humorais quanto naqueles que in-vestigaram os polimorfismos genéticos associados aosfatores de risco cardiovascular e às respostas ao exer-

cício físico. Portanto, novos estudos que associem asanálises humoral e genética do SRA com as respostascardiovasculares pós-exercício são importantes, a fimde identificar a causa de alguns indivíduos não seremresponsivos aos efeitos do exercício físico e, além dis-so, para uma prescrição de exercício físico como te-rapia anti-hipertensiva mais eficiente.

Conflito de interesses: os autores declaramnão haver conflito de interesses.

Agradecimentos: Bolsa de doutorado Capesde Karla F. Goessler e Bolsa de produtividade em pes-quisa CNPq de Marcos D. Polito.

ABSTRACT

Introduction and Objective: The renin angiotensin system (RAS) has an important function in the home-ostasis of cardiovascular system, and the activation of the classical pathway results in the formation ofangiotensin II which will lead to increased blood pressure (BP). However, new studies have shown theactivation of the angiotensin (1-7), which shows opposite responses to angiotensin II and consequentlyreduces the BP. Whereas exercise interferes in cardiovascular responses, this study aimed to review theliterature regarding the possible relationship of physical training with the RAS.Methods: The work was divided into sessions of studies involving animals and studies involving hu-mans. Searches were performed in Medline database, and the main criteria were samples with animalsor humans and articles published in English. After applied the inclusion and exclusion criteria, we se-lected 12 articles involving animals and 8 involving humans.Results: The studies involving animals and humans have shown that there is a relationship betweenphysical training and RAS, and cardiovascular responses observed after exercise may have some rela-

255



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tionship with the RAS. Furthermore, studies in humans have shown that polymorphisms in some genesof the RAS may also be crucial to the cardiovascular responses found after exercise.Conclusion: Given the recent research linking cardiovascular responses after exercise with the SRA, thisrelationship seems to be important to consider the mechanisms responsible for promoting certaincardiovascular responses after exercise, such as hypotension.

Key words: Renin-Angiotensin System. Cardiovascular System. Exercise.

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