relaxometria t2* na doença de parkinson e tremor essencial · resumo introdução: alterações...
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Relaxometria T2* na Doença de Parkinson e
Tremor Essencial
João Carlos Saramago Nobre Gonçalves
Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em
Tecnologias Biomédicas
Orientadoras:
Doutora Rita Homem de Gouveia Costanzo Nunes
Professora Patrícia Margarida Piedade Figueiredo
Júri:
Presidente: Professor Raúl Daniel Lavado Carneiro Martins
Orientador: Doutora Rita Homem de Gouveia Costanzo Nunes
Vogal: Professor Alexandre da Rocha Freire de Andrade
Junho 2015
ii
iii
Agradecimentos
A presente dissertação foi desenvolvida no âmbito do Mestrado em Tecnologias
Biomédicas lecionado conjuntamente pelo Instituto Superior Técnico e pela
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Instituições às quais agradeço,
na figura dos seus docentes, por todo o apoio dado, em especial à Professora
Patrícia Figueiredo.
Por outro lado, foi no seio do Instituto de Biofísica e Engenharia Biomédica que
este projeto começou a ganhar forma, não podendo deixar de reconhecer todo o
apoio prestado por colegas e investigadores. Querendo dar um especial realce à
Professora Rita Nunes, sem dúvida que a sua simpatia, dedicação e disponibilidade
foram o pilar base para o desenvolvimento deste trabalho. Gostaria de fazer igual
realce à Doutora Sofia Reimão, minha coorientadora de facto, contribuindo para a
definição do projeto e área de estudo e fornecendo todas as imagens necessárias
para a realização deste trabalho; a sua disponibilidade e simpatia aliadas à paixão
pela prática clínica foram uma grande inspiração. Um muito obrigado a vós que
tornaram este árduo caminho muito mais fácil! Não podia terminar este parágrafo
sem deixar um agradecimento muito especial à minha colega Engenheira Ana
Morgado e à Dra. Daisy Abreu, sem elas seria muito mais complicado rejeitar a
hipótese nula, obrigado!
E porque há muito de nós que advém das nossas bases, gostaria de agradecer
aos Docentes da Área Científica de Radiologia da Escola Superior de Tecnologia da
Saúde de Lisboa. Com especial ênfase ao Professor Manuel Correia que me mostrou
a importância da disciplina e rigor. Agradeço também à Professora Cláudia Reis, o
seu entusiasmo e dedicação fizeram-me desenvolver um gosto especial pela
investigação científica.
Quero também agradecer a todos aqueles que têm estado ao meu lado ao longo
desta viagem. Aos meus colegas do MTBiom, sem dúvida que a partilha de
experiências das nossas vastas áreas foi muito enriquecedora! Aos meus amigos,
um enorme obrigado! Não terei caracteres suficientes para enumerar aqueles que
de uma forma ou outra marcaram a minha vida, mas a todos vós, um muito
obrigado pela amizade e pelo companheirismo! Quero ainda fazer uma ressalva à
Dra. Gabriela Rafael. Se não a tivesse conhecido, com certeza, esta Tese não teria o
mesmo registo!
Por fim, agradeço à minha família pelo apoio e preocupação! Sem descorar
daqueles a quem devo tudo - Obrigado Mãe e Pai! Obrigado pelo carinho, dedicação
iv
e por me apoiarem, mesmo quando não entendem as minhas escolhas! Sem a
vossa compreensão e incentivo nada disto seria possível. Quero também agradecer
ao meu irmão preferido, e único. Obrigado por seres aquela pessoa com quem eu
posso sempre contar!
Termino, agradecendo novamente à senhora minha mãe e ao senhor meu pai
que, conjuntamente com o Governo de Luxemburgo, financiaram este ciclo de
estudos!
A Todos Vós o Meu Muito Obrigado,
v
Abstract
Introduction: Alterations in the Basal Ganglia and Motor Cortex have been
described in Parkinson’s Disease (PD) and Essential Tremor (ET). Previous studies
suggested that T2* Relaxometry may detect differences in pathologic tissues.
The goal was to evaluate the T2* constant as a biomarker for PD and ET. For this,
the difference between groups was studied, as well as the evolution of PD and the
reproducibility of the T2* measurements.
Methods: 43 subjects were imaged at 3.0T: 11 Controls, 11 “de Novo” PD patients
(initially untreated), 8 PD patients diagnosed 2 to 5 years before the study (PD2-5)
and 13 patients with ET. Gradient echo images were acquired and two algorithms
were tested: a Robust approach including iterative weighting to reduce the
influence of outliers, and a linear fit assigning the same weight to all echoes.
Regions of interest were drawn to estimate mean T2* in the Motor Cortex and the
Basal Ganglia.
Results: Both algorithms provided reproducible results for Intra- (ICCrobust= 0.792,
ICCNon-robust=0.825) and Inter-Observer Reproducibility (KRobust= 0.832, KNon-
robust=0.689). The only significant difference in T2* was found in the medial region
of the SN between ET subjects and PD2-5 (pRobust=0.036; pNon-Robust=0.033). No
significant changes were detected over one year (p>0.375).
Conclusion: The Intra- and Inter-Observer Reproducibility are excellent for the T2*
measurements using the Robust algorithm.
Since differences between groups could only be detected in one region, T2*
measurements may not be sufficiently sensitive to be used as a biomarker for PD,
at least at an early disease stage.
Keywords: Parkinson’s Disease, Essential Tremor, Neuroimaging, MRI, T2*
Relaxometry
vi
vii
Resumo
Introdução: Alterações nos núcleos da base e no córtex motor são descritas na
Doença de Parkinson (PD) e Tremor Essencial (ET). Estudos anteriores sugerem que
a Relaxometria T2* é capaz de diferenciar o tecido patológico do saudável.
Este estudo tem como objetivo avaliar a Relaxometria T2* como um biomarcador
do PD e ET.
Métodos: 43 participantes foram subtidos a um exame de ressonância magnética:
11 controlos, 11 paciente PD de Novo (sem medicação anti-parkinsónica), 8
Pacientes com PD diagnosticados há 2 anos e com uma evolução da doença inferior
a 5 anos e 13 pacientes com ET.
Imagens de Gradiente de Eco foram adquiridas e dois algoritmos foram testados –
um Robusto que inclui uma ponderação interativa que reduz a influência de Outliers
e um Não-Robusto que dá a mesma ponderação a todos os valores.
As Regiões de Interesse para estimar a média do valor T2* foram o Córtex Motor e
os núcleos da base.
Resultados: Ambos os algoritmos demonstraram resultados reprodutíveis quer
intra (ICCrobusto= 0.792, ICCNão-robusto=0.825) quer Inter-Observador (KRobusto= 0.832,
KNão-robust0=0.689). A única diferença significativa foi encontrada na SN medial entre
o grupo ET e PD2-5 (pRobusto=0.036; pNão-Robusto=0.033). Não foram detetadas
diferenças na evolução de 1 ano (p>0.375).
Conclusão: Tanto a Reprodutibilidade Intra como a Inter-Observador foram
excelentes para o algoritmo Robusto.
Uma vez que apenas se identificaram diferenças em uma das regiões estudadas, a
Relaxometria T2* poderá não ser suficientemente sensível para ser um biomarcador
da PD, pelo menos em estádios iniciais da doença.
Palavras-chave: Doença de Parkinson, Tremor Essencial, Neuro-radiologia,
Imagem por Ressonância Magnética, Relaxometria T2*
viii
ix
Conteúdos
AGRADECIMENTOS ................................................................................... III
ABSTRACT................................................................................................... V
RESUMO ................................................................................................... VII
CONTEÚDOS ..............................................................................................IX
LISTA DE FIGURAS ................................................................................ XIII
LISTA DE TABELAS.................................................................................... XV
LISTA DE ACRÓNIMOS ........................................................................... XVII
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................... 1
1.1. ENQUADRAMENTO TEÓRICO ....................................................................... 1
1.2. ESTRUTURA DA DISSERTAÇÃO ..................................................................... 3
2. RELAXOMETRIA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA ................................. 5
2.1. SEQUÊNCIA GRADIENTE-ECO ..................................................................... 6
2.2. RELAXOMETRIA T2* ................................................................................ 7
2.2.1. Aplicações Clínicas ........................................................................ 9
3. PATOLOGIAS EM ESTUDO .................................................................... 11
3.1. DOENÇA DE PARKINSON .......................................................................... 11
3.1.1. Etiologia e Aspetos Gerais ............................................................. 11
3.1.2. Diagnóstico Clínico ....................................................................... 12
3.2. TREMOR ESSENCIAL ............................................................................... 14
3.2.1. Etiologia e Aspetos Gerais ............................................................. 14
3.2.2. Diagnóstico Clínico ....................................................................... 15
4. ANATOMIA & FISIOLOGIA ................................................................... 17
4.1. CÓRTEX MOTOR .................................................................................... 17
4.2. NÚCLEOS DA BASE ................................................................................ 18
5. TESTES ESTATÍSTICOS ........................................................................ 21
5.1. TESTES DE NORMALIDADE ........................................................................ 21
5.2. TESTES NÃO-PARAMÉTRICOS .................................................................... 21
x
5.2.1. Teste H de Kruskal-Wallis ............................................................. 22
5.2.2. Teste T de Wilcoxon ..................................................................... 22
5.3. TESTES DE REPRODUTIBILIDADE ................................................................. 22
5.3.1. Coeficiente de Correlação Intraclasses ............................................ 22
5.3.2. Método de Bland-Altman ............................................................... 23
5.3.3. Cohen’s Kappa............................................................................. 23
6. MATERIAIS E MÉTODOS ...................................................................... 25
6.1. RECRUTAMENTO .................................................................................... 25
6.1.1. Critérios de Inclusão .................................................................... 25
6.1.2. Critérios de Exclusão .................................................................... 25
6.2. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA ................................................................. 26
6.3. AQUISIÇÃO DAS IMAGENS DE RM ............................................................... 26
6.4. ANÁLISE DAS IMAGENS DE RM .................................................................. 27
6.4.1. Pré-processamento das Imagens ................................................... 27
6.4.2. Processamento das Imagens ......................................................... 27
6.5. SEGMENTAÇÃO DAS ESTRUTURAS ANATÓMICAS ............................................... 29
6.5.1. Marcação das ROI no Córtex Motor ................................................ 29
6.5.2. Marcação das ROI nos Núcleos da Base .......................................... 30
6.5.3. Marcação das ROI na Substantia Nigra ........................................... 32
6.6. ESTUDOS EFETUADOS ............................................................................. 33
6.6.1. Reprodutibilidade Intra-Observador ................................................ 33
6.6.2. Reprodutibilidade Inter-Observador ................................................ 34
6.6.3. Diferença entre Grupos ................................................................. 34
6.6.4. Evolução Temporal da PD .............................................................. 35
6.6.5. Algoritmo Robusto vs Não-Robusto ................................................ 35
7. RESULTADOS ....................................................................................... 37
7.1. REPRODUTIBILIDADE INTRA-OBSERVADOR ..................................................... 37
7.2. REPRODUTIBILIDADE INTER-OBSERVADOR ..................................................... 39
7.3. DIFERENÇA ENTRE GRUPOS ...................................................................... 42
xi
7.4. EVOLUÇÃO DA DOENÇA ........................................................................... 43
8. DISCUSSÃO DE RESULTADOS .............................................................. 44
8.1. ESTUDO DA REPRODUTIBILIDADE ................................................................ 44
8.1.1. Reprodutibilidade Intra-Observador ................................................ 44
8.1.2. Reprodutibilidade Inter-Observador ................................................ 45
8.2. DIFERENÇA ENTRE GRUPOS E EVOLUÇÃO ....................................................... 45
9. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................... 47
9.1. OBJETIVOS ATINGIDOS ........................................................................... 47
9.2. LIMITAÇÕES E TRABALHOS FUTUROS ............................................................ 48
10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................... 50
A. APÊNDICE A ........................................................................................ 56
A.1 – REPRODUTIBILIDADE INTRA-OBSERVADOR ..................................................... 56
A.2 – REPRODUTIBILIDADE INTER-OBSERVADOR ..................................................... 58
A.3 – DIFERENÇAS ENTRE GRUPOS ..................................................................... 59
SUBSTANTIA NIGRA .................................................................................. 59
NÚCLEO CAUDADO .................................................................................... 60
GLÓBULO PÁLIDO ..................................................................................... 61
PUTAMEN ............................................................................................... 61
CÓRTEX MOTOR ....................................................................................... 62
A.4 – EVOLUÇÃO TEMPORAL DA PD ................................................................ 62
B. APÊNDICE B ........................................................................................ 64
B.1 - POSTER “REPRODUCIBILITY OF T2* RELAXOMETRY IN PARKINSON’S DISEASE AND
ESSENTIAL TREMOR” ...................................................................................... 64
B.2 – RESUMO “INTRAOBSERVER REPRODUCIBILITY OF T2* MEASUREMENTS IN PARKINSON'S
DISEASE AND ESSENTIAL TREMOR” ..................................................................... 65
B.3 – RESUMO “DIAGNOSIS OF PARKINSON’S DISEASE AND ESSENTIAL TREMOR USING
SUPPORT VECTOR MACHINE ANALYSIS OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING DERIVED
PARAMETERS” .............................................................................................. 66
xii
xiii
Lista de Figuras
Figura 1 - Tempo de Relaxação Longitudinal (a)) e Transversal (b)) ..................... 5
Figura 2 – Ilustração da Sequência de Gradiente-Eco ......................................... 6
Figura 3 – Exemplo de Aquisição de Imagem Multi-Eco. ...................................... 7
Figura 4 – Ilustração do Decaimento T2 e T2* na Relaxação Transversal. ............. 8
Figura 5 – Exemplo de Mapa T2* de um Corte Axial. .......................................... 9
Figura 6 – Diagrama Esquemático do Parkinsonismo. ........................................ 11
Figura 7 - Manuscrito de um Paciente com ET. .................................................. 14
Figura 8 – Ilustração das áreas funcionais do Córtex Motor. ............................... 17
Figura 9 - Localização anatómica dos Núcleos da Base. ..................................... 18
Figura 10 - Anatomia Seccional dos Núcleos da Base......................................... 19
Figura 11- Ilustração da Interface Gráfica Inicial ............................................... 28
Figura 12- Ilustração da Interface Gráfica após as alterações ............................. 28
Figura 13 - Ilustração Esquemática das formas do Córtex Motor. ........................ 29
Figura 14 - Ilustração exemplificativa da marcação das ROIs no Córtex Motor. ..... 30
Figura 15 – Representação de Corte T2* Axial com Segmentação do Núcleo
Caudado (NC), Putamen (PM) e Glóbulo Pálido (GP). ......................................... 31
Figura 16 - Ilustração exemplificativa da marcação das ROIs nos Núcleos da Base 31
Figura 17 - Representação do corte T2* axial Dorsal (I) e Ventral (II) com
segmentação da Substantia Nigra (SN) e Núcleo Rubro (NR).............................. 32
Figura 18 - Ilustração exemplificativa da marcação das ROIs na SN. ................... 33
Figura 19 - Ilustração exemplificativa do alargamento dos espaços perivascular no
GP .............................................................................................................. 44
Gráfico 1- Caracterização da Concordância das Medições da SN pelo Método Bland-
Altman. ....................................................................................................... 37
Gráfico 2 - Caracterização da Reprodutibilidade Intra-Observador no NC. ............ 38
xiv
Gráfico 3 - Caracterização da Reprodutibilidade Intra-Observador no GP. ............. 38
Gráfico 4 – Caraterização da concordância entre medições por Grupo de Pacientes,
utilizando o algoritmo Robusto. ...................................................................... 41
Gráfico 5 – Caraterização da concordância entre medições por Grupo de Pacientes,
utilizando o algoritmo Não-Robusto. ................................................................ 41
Gráfico 6- Variação das medições com Evolução da PD ...................................... 43
Figura 17 - Ilustração exemplificativa do alargamento dos espaços perivascular no
GP……..……………………………………………………………………………………………………………………....55
A.3 Gráfico 1 – Diferença Gerais entre Grupos na Substantia Nigra ..................... 59
A.3 Gráfico 2 – Diferença entre Grupos nas diferentes Regiões da Substantia Nigra
para o algoritmo Robusto. .............................................................................. 59
A.3 Gráfico 3 – Diferença entre Grupos nas diferentes Regiões da Substantia Nigra
para o algoritmo Não-Robusto. ....................................................................... 60
A.3 Gráfico 4 – Diferença entre Grupos no Núcleo Caudado ............................... 60
A.3 Gráfico 5 – Diferença entre Grupos no Glóbulo Pálido .................................. 61
A.3 Gráfico 6 – Diferenças entre Grupos no Putamen ........................................ 61
A.3 Gráfico 7 – Diferença entre Grupos no Córtex Motor .................................... 62
xv
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Meta-Analise dos Estudos Realizados por Relaxometria T2* em PD e ET 2
Tabela 2 - Concentrações de Ferro no Córtex e Núcleos da Base ......................... 10
Tabela 3 - Critérios de Diagnóstico da United Kingdom Parkinson’s Disease Society
Brain Bank. .................................................................................................. 12
Tabela 4 - Potenciais Biomarcadores para Doença de Parkinson .......................... 13
Tabela 5 – Critérios Clínicos de diagnóstico de ET segundo a Movement Disorder
Society. ....................................................................................................... 15
Tabela 6 – Níveis de Concordância através do Método Cohen’s Kappa. ................. 23
Tabela 7 - Caracterização Resumida da Amostra em Estudo ............................. 26
Tabela 8 - Protocolo de aquisição da Relaxometria T2* ...................................... 27
Tabela 9 – Caraterização da Reprodutibilidade Inter-Observador Geral e por Grupo
de Pacientes. ............................................................................................... 39
Tabela 10 – Caraterização do módulo das diferenças entre as medições utilizando o
algoritmo Robusto ........................................................................................ 40
Tabela 11 – Caraterização das diferenças entre as medições utilizando o método
Não-Robusto. ............................................................................................... 40
Tabela 12 – Valores T2* dos Diferentes Grupos na Substantia Nigra. ................... 42
A.1 Tabela 1 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para a Substantia
Nigra. ......................................................................................................... 56
A.1 Tabela 2 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Núcleo
Caudado ...................................................................................................... 56
A.1 Tabela 3 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Glóbulo Pálido
.................................................................................................................. 57
A.1 Tabela 4 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Putamen ..... 57
A.4 Tabela 1 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para a
Substantia Nigra……………………………………………………………………………………………………..…62
A.4 Tabela 2 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para o Núcleo
Caudado…………………………………………………………………………………………………………………....63
xvi
A.4 Tabela 3 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para o Glóbulo
Pálido……………………………………………………………………………………………………………………...…63
A.4 Tabela 4 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para o
Putamen...………………………………………………………………………………………………………….………63
xvii
Lista de Acrónimos
CM – Córtex Motor
DICOM – Digital Imaging and Communication in Medicine
DTI – Tensor de Difusão (do inglês Diffusion Tensor Imaging)
ET – Tremor Essencial (do inglês Essential Tremor)
NC – Núcleo Caudado
NR – Núcleo Rubro
NST- Núcleo Subtalâmico
PD – Doença de Parkinson (do inglês Parkinson’s Disease)
PET – Tomografia por Emissão de Positrão (do inglês Positron Emission
Tomography)
PM – Putamen
RM – Ressonância Magnética
ROI – Região de Interesse (do inglês Region-Of-Interest)
SN – Substantia Nigra
SPECT – Tomografia Computorizada por Emissão de Fotão Único (do inglês Single
Photon Emission Computed Tomography)
TE – Tempo de Eco
TR – Tempo de Repetição
UPDRS - Unified Parkinson's Disease Rating Scale
xviii
1
1. Introdução
1.1. Enquadramento Teórico
A Doença de Parkinson (PD) e o Tremor Essencial (ET) são doenças neurológicas
progressivas, cujas etiologias não são bem conhecidas pela comunidade científica.
[1], [2] A primeira é o mais predominante dos síndromes parkinsónicos, afetando
mais de 2% da população com idade superior a 65 anos. Por sua vez, o Tremor
Essencial afecta 5% da mesma população [3], [4]
A PD caracteriza-se por sintomas motores (tremor, bradicinésia, instabilidade
postural e distúrbios da marcha) que se devem à perda de neurónios
dopaminérgicos, primariamente na Substantia Nigra pars compacta (SNpc),
podendo também existir em fases tardias comprometimento cognitivo / demência.
[5]–[7] Pensa-se que a lesão celular possa resultar de processos de stress
oxidativo, inflamação, danos mitocondriais, agregação anormal e remoção
deficiente de proteínas, sendo característica desta doença a presença de inclusões
proteicas (Corpos de Lewis) neuronais. [8], [9]
Por outro lado, no ET verifica-se tremor bilateral de baixa amplitude,
essencialmente ao nível da mão e antebraço. A etiologia desta patologia é ainda
incerta, no entanto estudos apontam para que a ET seja mais frequente em
pessoas com história familiar da doença. [10], [11]
Sabe-se ainda que o desenvolvimento destas patologias está intimamente ligado
a uma redução da atividade do córtex motor primário, córtex pré-motor e área
motora suplementar, consequência de alterações ao nível dos núcleos da base.
[11], [12]
Técnicas de imagem médica, mais concretamente a Ressonância Magnética,
permitem a avaliação tanto da PD como da ET. É assim possível recorrer a imagens
por Tensor de Difusão, de Suscetibilidade e à Relaxometria T2 e T2* para o estudo
destas patologias. [2], [13], [14]Sendo que a última permite analisar alterações
locais no campo magnético, possivelmente devido ao aumento da concentração de
ferro nas estruturas encefálicas. [15]–[17]
Estudos anteriores têm demonstrado inconsistência de resultados no que diz
respeito às alterações observadas nos valores de relaxação T2* - Tabela 1. Por um
lado, existe falta de consenso no que diz respeito às alterações da intensidade de
2
sinal, por outro lado existem estudos onde não são evidentes diferenças
significativas entre os diferentes grupos de participantes.
Ano Estudo Amostra Resultados
1989 Braffman et al.[18] 16 PD; 24 Ctrl Diminuição dos valores T2* na SN. Sem
diferenças significativas nos núcleos da base.
1995 Gorell et al.[19] 10 PD; 13 Ctrl Diferenças significativas na SN Lateral.
2008 Wayne Martin et al.[20] 26 PD; 13 Ctrl Diferenças significativas na SN Lateral, havendo um aumento dos valores em PD.
2010 Baudrexel et al.[21] 20 PD; 20 Ctrl Redução dos valores T2* na SN Medial.
2010 Péran et al. [22] 30 PD; 22 Ctrl Diminuição dos valores T2* na SN. Sem diferenças significativas nos núcleos da base.
2011 Du et al. [23] 16 PD; 16 Ctrl Aumento significativo em PD na SN.
2013 Novellino et al.[24] 24 ET; 25 Ctrl Diferenças significativas entre Controlos e ET. Aumento no valor T2* na SN, GP e NL.
2013 Rossi et al.[25] 37 PD; 21 Ctrl Aumento significativo em PD na SN medial e lateral. Sem diferenças significativas no GP.
Tabela 1 – Meta-Analise dos Estudos Realizados por Relaxometria T2* em PD e ET
O presente estudo pretende atingir 4 objetivos primordiais. Antes de mais,
avaliar se a constante de relaxação T2* seria um biomarcador fiável para a Doença
de Parkinson e Tremor Essencial, isto é, se através das medições realizadas seria
possível diferenciar Controlos e Pacientes de PD e/ou ET; estudar a variação dos
valores T2* consoante a evolução temporal da Doença através de uma nova
avaliação dos participantes um ano após o primeiro estudo; avaliar a
reprodutibilidade das medições de T2*, de modo a validar a metodologia utilizada
no estudo, de forma a avaliar o nível de concordância entre medições repetidas por
um mesmo observador ou realizadas por observadores distintos; investigar qual o
melhor algoritmo a utilizar, tendo em conta que, em termos práticos, diferem muito
no tempo necessário para o processamento.
3
1.2. Estrutura da Dissertação
A presente dissertação está organizada em 10 capítulos principais, os quais se
dividem em vários subcapítulos. Tenciona-se com esta estruturação que o leitor se
consiga integrar com o tema e assim facilitar a interpretação dos resultados finais.
No primeiro capítulo é introduzido o tema do trabalho, explicitando os conceitos
básicos do mesmo, as técnicas utilizadas e expondo o objetivo do trabalho.
Seguidamente, no segundo capítulo, explora-se a aquisição de imagem através de
Relaxometria por Ressonância Magnética com um foco especial sobre a
Relaxometria T2*.
No que concerne ao terceiro e quarto capítulo, estes debruçam-se,
respetivamente, sobre as patologias em estudo, i.e.: Doença de Parkinson e
Tremor Essencial sendo explicada a anatomia neurológica das estruturas
afetadas pelas patologias. Posto isto, dá-se uma explicação sobre os testes
estatísticos (quinto capítulo) utilizados seguidos dos materiais e métodos. Neste
capítulo (sexto) é feita a caracterização da amostra e explicada a forma de
recrutamento, as sequências utilizadas para a aquisição das imagens, os estudos
realizados para a análise das respetivas imagens e os testes estatísticos.
Finalmente, são expostos os resultados no capítulo sete, sendo os mesmos
discutidos no capítulo seguinte. Apresentados e discutidos os resultados, o
penúltimo capítulo destina-se às conclusões retiradas e à sugestão de trabalhos
futuros. Por último é exposta a lista de referências bibliográficas, na qual se
apoia toda a pesquisa teórica e onde são referidos outros estudos que ajudam a
interpretar os resultados aqui obtidos.
4
5
2. Relaxometria por Ressonância
Magnética
A Ressonância Magnética (RM) baseia-se na interação de núcleos com spin
nuclear não nulo com um campo magnético intenso e estável (B0). Uma vez que
cerca de 65% do corpo humano é composto por água, sendo esta uma das maiores
fontes de hidrogénio, o protão deste elemento é o mais estudado por RM. [26]
Cada protão, sendo uma partícula carregada e com momento angular (spin),
funciona como um pequeno íman que, normalmente, se orienta de forma aleatória.
Na presença de um campo magnético exterior B0, os spins precessam em torno do
mesmo com uma frequência característica que depende da intensidade de B0.
Quando se aplica um campo variável B1, este irá excitar os núcleos que tenham
uma frequência natural igual à sua - experimentando o spin uma nova orientação.
Quando o campo B1 é desligado os protões regressam ao seu estado de energia
inicial, sendo que a este processo se dá o nome de relaxação. Para que ocorra
relaxação completa, tem que haver relaxação Longitudinal e Transversal (Figura 1).
[26]–[29]
b) a)
a) Processo de relaxação T1 (longitudinal) após impulso de rádio frequência de 90º. A relaxação Longitudinal
(Mz) segue uma recuperação exponencial até à magnetização de equilíbrio (M0).
b) Processo de relaxação T2/T2* (transversal), após impulso de rádio frequência de 90º. Inicialmente, a
Magnetização transversal (seta vermelha) tem uma amplitude máxima, havendo decaimento dessa
amplitude à medida que os spins se movem para fora de fase (setas pretas).
Figura 1 - Tempo de Relaxação Longitudinal (a)) e Transversal (b)) Adaptado de:[30]
6
A Relaxometria consiste num método de medição do tempo de relaxação das
imagens de RM, através do qual é possível estimar o tempo da relaxação
longitudinal (T1) e da relaxação transversal (T2/T2*), utilizando sequências e
parâmetros apropriados.[30], [31]
A relaxação T1 envolve a perda de energias dos protões para a sua rede
circundante e a relaxação T2 envolve a perda de coerência de fase (relação entre a
fase de cada spin). Por outro lado, a perda da coerência de fase ocorre por dois
mecanismos – T2 e T2*.[27]
2.1. Sequência Gradiente-Eco
A sequência de gradiente-eco constitui-se por uma série de impulsos de
excitação, cada um separado por um tempo de repetição (TR). A aquisição de
dados realiza-se nesse período ocorrendo um eco de gradiente num determinado
instante (TE), após a aplicação do impulso de radiofrequência – Figura 2. O
contraste da imagem pode variar com alterações de TR, TE e do ângulo escolhido
para o impulso RF.
Figura 2 – Ilustração da Sequência de Gradiente-Eco. Adaptado de [30]
Ilustração esquemática de uma sequência Gradiente de Eco, onde: rf – radiofrequência; TR-
Tempo de repetição; TE – Tempo de Eco; Gs – Gradiente de Seleção do Corte; Gp – Gradiente
de codificação de fase; Gf – Gradiente de codificação em frequência.
TR
7
Esta é uma sequência com tempos de aquisição curtos pois utiliza impulsos de
radiofrequência com ângulo inferior a 90º, o que irá promover uma recuperação
mais rápida da magnetização longitudinal e permitindo utilizar TR/TE mais curtos.
[30]
Variando estes dois parâmetros (TR/TE) poderemos obter, através da sequência
Gradiente-Eco, imagens ponderadas em T1, T2* e Densidade Protónica.
2.2. Relaxometria T2*
A Relaxometria T2* refere-se ao cálculo do tempo T2* a partir de imagens multi-
eco (Figura 3), isto é, estima-se o decaimento da magnetização transversal (Figura
4) nas sequências de Gradiente-Eco, quando aplicado um impulso de
radiofrequência (RF).
O decaimento exponencial ao longo dos vários ecos é dado pela Equação 1.1:
ln[𝑆(𝑇𝐸)] = ln[𝑆0] −𝑇𝐸
𝑇2∗ (1.1)
1º Eco 2º Eco 3º Eco 4º Eco
7º Eco 6º Eco 5º Eco
Figura 3 – Exemplo de Aquisição de Imagem Multi-Eco. Original do Estudo
Exemplificação da Aquisição de Imagem Multi-Eco utilizada no presente estudo, com aquisição de 7 ecos
8
A relaxação transversal T2* reflete em parte a variação espacial do campo
magnético, que por sua vez poderá ter duas causas – o facto de o campo principal
B0 gerado não ser totalmente homogéneo ou a variação local do campo magnético.
[27]
Estes desfasamentos locais advêm das diferenças de suscetibilidade magnética
entre os vários tecidos/estruturas e do deslocamento químico [32], [33].
Assim sendo, a Relaxação T2* é a combinação da relaxação T2 com a relaxação
causada pelas heterogeneidades de campo. A constante T2* é, em geral, mais
curta que T2 e a sua relação poderá ser expressa pela equação 1.2:
1
𝑇2∗=
1
𝑇2+ 𝛾∆𝐵𝑖𝑛ℎ𝑜𝑚 (1.2)
onde ΔBinhom corresponde às heterogeneidades de campo e γ a constante
giromagnética, que corresponde à frequência de ressonância de determinado
núcleo. [32]
Relaxação Transversal
Sinal Decaimento T2
Decaimento T2*
Tempo de Eco
Figura 4 – Ilustração do Decaimento T2 e T2* na Relaxação Transversal. Adaptado de [32]
Gráfico representativo do decaimento T2* a (linha a tracejado) e T2 (linha preenchida), mostrando que o
decaimento T2* é o mais curto.
9
2.2.1. Aplicações Clínicas
A Relaxometria T2* (Figura 5) poderá ser utilizada para estimar depósitos de
ferro em várias estruturas anatómicas como é o caso do Coração, Fígado, Pâncreas
e em estruturas cerebrais.
A interação dos iões de ferro com o campo B0 produz heterogeneidades neste, o
que leva a uma diminuição dos tempos de relaxação T2* o que leva ao decréscimo
da intensidade de sinal. Por outro lado, essa redução depende da distribuição e
concentração de ferro nos tecidos o que possibilita a sua quantificação.[34] No
entanto, de acordo com estudos anteriores, só são visualizadas mudanças de
contraste na imagem quando a concentração de ferro no tecido é superior a 0,1mM.
Estando a concentração normal de ferro no Córtex e nos núcleos da base acima
desse valor (Tabela 2).[35]
Figura 5 – Exemplo de Mapa T2* de um Corte Axial. Original do Estudo
Exemplificação de um Mapa T2* de um Corte Axial do Crânio, apresentado
segundo um código de cores que variam entre o azul e o vermelho, que
representam respetivamente 0 ms e 100ms.
10
Estrutura Anatómica Concentração (mM)
Córtex 0.73
Globo Pálido 3.8
Putamen 2.4
Núcleo Caudado
1.7
Substantia Nigra 3.3
Tabela 2 - Concentrações de Ferro no Córtex e Núcleos da Base Adaptado de [36]
Por outro lado, esta técnica é ainda sensível à concentração de água, o que
poderá perturbar a relação entre os níveis de ferro e os tempos T2* em tecido
neuronal patológico. Devido à morte neuronal, existe um aumento da concentração
de água o que diminui a complexidade celular e as flutuações de campo, o que leva
a uma alteração dos valores de T2 e T2*. [25], [37]
Concentrações normais de ferro num adulto saudável no Córtex e Núcleos da Base. mM - milimolar
11
3. Patologias em Estudo
No presente capítulo são abordados alguns mecanismos fisiopatológicos da
Doença de Parkinson (PD) e Tremor Essencial (ET). Sendo explorados aspetos
etiológicos e gerais dessas patologias.
3.1. Doença de Parkinson
3.1.1. Etiologia e Aspetos Gerais
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa, caraterizada pela
depleção de neurónios dopaminérgicos, principalmente na Substantia Nigra pars
compacta (SNc). [7] A Etiologia da doença é desconhecida, apesar de terem vindo
a aumentar as associações a causas genéticas e/ou ambientais. Por outro lado, é
sabido que a sua incidência aumenta com a idade.[38], [39]
A Doença de Parkinson é a mais frequente forma de parkinsonismo (Figura 6),
que se caracteriza pela diminuição da amplitude de movimento, tremor e
bradicinésia.[40]
Figura 6 – Diagrama Esquemático do Parkinsonismo. Adaptado de [41]
PSP - Parésia Supranuclear Progressiva; CBD – Degeneração Córticobasal; MSA – Atrofia multi-sistémica; DLB –
Demência com Corpos de Lewy;
PSP; CBD; MSA; DLB
Pós-Encefalítico;
Medicamentoso;
Arteriosclerótico;
Tóxico.
12
3.1.2. Diagnóstico Clínico
Apesar dos avanços científicos, os mecanismos fisiopatológicos das causas da
Doença de Parkinson ainda não são totalmente conhecidos. Desta forma, os
critérios de diagnóstico clínico para a DP são estabelecidos pela United Kingdom
Parkinson’s Disease Society Brain Bank - Tabela 3. [42]
Passo 1
Bradicinésia
Apresentar pelo menos um dos seguintes sintomas:
Rigidez
4-6 Hz de tremor residual;
Instabilidade de Postura não causada por disfunção primária
visual, vestibular, cerebelar ou proprioceptiva.
Passo 2
Excluir outras causas de parkinsonismo
Passo 3
Pelo menos três dos seguintes critérios:
Aparecimento Unilateral;
Tremor Residual;
Distúrbio Progressivo;
Assimetria persistente afetando principalmente o lado de início;
Excelente resposta (70-100%) para levodopa;
Discinesia;
Resposta à levodopa por 5 anos ou mais;
Evolução clínica de 10 ou mais anos.
Tabela 3 - Critérios de Diagnóstico da United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Adaptado de [42]
De forma a unificar os critérios de evolução da PD, foi criada uma escala global -
The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Esta incorpora elementos de
escalas pré-existentes e que se constitui como uma metodologia de avaliação
global, eficiente e flexível das incapacidades e deficiências relacionadas com a
Doença de Parkinson. A UPDRS permite avaliar quatro componentes distintas -
13
Parte I: Atividade mental, comportamento e humor; Parte II: Atividades
quotidianas; Parte III: Atividade Motora; Parte IV: Complicações Associadas.[43] A
escala varia dos 0 aos 199 pontos, que representam, respetivamente, sem
incapacidade e incapacidade total.[44]
Por outro lado, a investigação de biomarcadores em pacientes assintomáticos
tem sido realizada através de técnicas radiológicas e de testes laboratoriais e/ou
clínicos (Tabela 4). [45]
Técnicas Radiológicas
Imagem por 18F-deoxyglucose (Metabolismo estriado reduzido)
PET (Absorção de dopamina reduzida e descarboxilação)
PET (Alterações nos receptores de dopamina)
SPECT (Níveis de transportadores de dopamina)
Ultrassonografia Transcraniana (Avaliação de depósitos minerais)
Cintigrafia Cardíaca (Desnervação Cardíaca)
Testes Clínicos
Questionário de Personalidade
Testes Neuro-psiquiátricos
Evolução do Sono
Potenciais Evocados
Rastreio Olfactivo
Testes Bioquímicos
Rastreio Genético
Medições do Complexo Mitocondrial I Níveis de α-Synuclein no sangue
Tabela 4 - Potenciais Biomarcadores para Doença de Parkinson. Adaptado de [45]
Para além das metodologias anteriormente abordadas a Ressonância Magnética
tornou-se um grande auxílio para o diagnóstico desta patologia. Esta é uma técnica
versátil que fornece informação muito variada. É assim possível recorrer a imagens
ponderadas em suscetibilidade (SWI) e Relaxometria T2 e T2*, para avaliar os
Doentes de Parkinson analisando variações locais do campo magnético.[13], [14] A
SWI é obtida através da diferença de suscetibilidade magnética dos tecidos,
14
traduzindo a forma como cada tecido influencia a variação entre o campo
magnético principal e o campo local.[46] Por outro lado, a ponderação em DTI
(Diffusion Tensor Imaging) permite uma avaliação da variação espacial das
moléculas de água nos tecidos.[2]
3.2. Tremor Essencial
3.2.1. Etiologia e Aspetos Gerais
O Tremor Essencial (ET) é a mais comum desordem do movimento e estima-se
que possa afetar 0.9% da população. [47]
Trata-se de uma doença neurodegenerativa progressiva que se carateriza pelo
tremor pouco amplo nos membros superiores, mais concretamente ao nível das
mãos e antebraço, podendo também manifestar-se no segmento cefálico.
Normalmente é bilateral e simétrico, ocorrendo durante a realização de movimentos
voluntários como é o caso do ato de escrever (Figura 7), comer e de outras
atividades diárias.[10], [48]
Estudos epidemiológicos identificam alguns fatores de risco para o
desenvolvimento da patologia. Sabe-se que com o avançar da idade existe maior
probabilidade de se vir a desenvolver a doença, estando o ET também associado à
história familiar e raça (mais frequente na raça caucasiana). [11], [49]–[51] Por
Figura 7 - Manuscrito de um Paciente com ET. Adaptado de [10]
Manuscrito (“High Colesterol”) de Paciente ET com evidência de tremor durante
a escrita.
15
outro lado, existe a indicação da patologia se desenvolver devido a alterações nos
núcleos da base. [10]
3.2.2. Diagnóstico Clínico
Dada a incerteza sobre a origem fisiopatologia do ET, o diagnóstico desta
patologia é realizado, essencialmente, através dos critérios da Movement Disorder
Society - Tabela 5.[11], [52], [53]
Critérios de Inclusão
Tremor bilateral que seja visível e persistente nas mãos e
antebraços;
Ocorrência de tremor, adicional ou isolado, na cabeça sem que
haja anormalidades posturais.
Critérios de Exclusão
Ser portador de outros sinais anormais, especialmente distonia A presença de causas conhecidas para o aumento do tremor,
incluindo consumo de álcool ou drogas Evidências históricas ou clínicas de origem psicogenia do
tremor Provas de inicio súbito e/ou detioração gradual do tremor
Tabela 5 – Critérios Clínicos de diagnóstico de ET segundo a Movement Disorder Society. Adaptado de [11], [52], [53]
É de salientar os avanços na área do radiodiagnóstico, onde a Ressonância
Magnética tem tido um papel bastante importante. Tendo sido realizados vários
estudos com o objetivo de avaliar a fiabilidade de técnicas como a DTI, DWI e
Relaxometria. Pelo que em alguns desses estudos ter-se-ão encontrado diferenças
entre pacientes com ET e controlos ao nível da Substantia Nigra e Núcleos da
Base.[24], [54]
16
17
4. Anatomia & Fisiologia
4.1. Córtex Motor
O córtex motor (Figura 8) situa-se no lobo frontal e participa na preparação e
execução de determinados movimentos voluntários. Este é formado por três áreas
funcionais – área motora primária, pré-motora e motora suplementar. [55]
O córtex Motor Primário localiza-se na circunvolução pré-central e em parte do
lóbulo paracentral. É a área funcional responsável pela regulação dos reflexos e do
tónus muscular. Por outro lado, a área pré-motora está situada anteriormente ao
córtex motor primário, ocupando parte do giro frontal superior. Tem como função
principal a regulação de processos essenciais para realização de atividades que
requerem ritmo e força da contração muscular. Por fim, o córtex motor suplementar
ocupa a porção medial do giro frontal superior. Sendo responsável por mediar a
contração, bilateral, dos músculos posturais. Tem ainda um papel importante no
planeamento e na iniciação do movimento. [12], [56], [57]
Figura 8 – Ilustração das áreas funcionais do Córtex Motor. Adaptado de http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_06/a_06_cr/a_06_cr_mou/a_06_cr_mou.html
18
4.2. Núcleos da Base
Os núcleos da base (Figura 9 e Figura 10) são estruturas subcorticais que se
relacionam funcionalmente entre si. Estas são bilaterais e estão envolvidas,
juntamente com o córtex motor, no planeamento, organização e coordenação dos
movimentos e da postura. Os núcleos da base possuem uma parte posterior ligada
à atividade sensorial (tálamo e estruturas contíguas) e uma porção anterior,
relacionada com a atividade motora e que será descrita posteriormente. [12], [58]
Assim sendo os maiores núcleos anteriores são o Núcleo Caudado e o Núcleo
Lenticular, estando localizados no cérebro hemisférico. Já no diencéfalo e
mesencéfalo localizam-se, respetivamente, o núcleo subtalâmico e a Substantia
Nigra. [12]
Núcleo Lenticular
Núcleo Caudado
(Cabeça)
Núcleo Caudado
(Corpo)
Massa intermédia
Tálamo
Cerebelo
Substantia Nigra Núcleo Caudado
(Cauda)
Núcleo Accumbens
Sulco Central
Figura 9 - Localização anatómica dos Núcleos da Base. Adaptado de [75]
Visualização sagital esquerda, onde se observa a proximidade dos núcleos da base e do tálamo.
19
Ao conjunto do núcleo caudado com o núcleo lenticular dá-se o nome de
striatum. Por sua vez, o núcleo lenticular subdivide-se no Putamen (região lateral) e
no Glóbulo Pálido (região medial).
Figura 10 - Anatomia Seccional dos Núcleos da Base. Adaptado de [76]
Visualização Axial dos Núcleos da Base: C – Núcleo Caudado; P – Putamen; G- Glóbulo Pálido; N – Substantia Nigra; I –
Cápsula Interna; F – Substância Branca Frontal; O – Vias Opticas; P – Substância Cinzenta Periaquedutal; R – Núcleos Rubro
20
21
5. Testes Estatísticos
Os testes estatísticos procuram confirmar se uma determinada hipótese (H0)
pode ser rejeitada. Para tal, é obtido um valor p que é comparado com o nível de
significância escolhido e que leva ou não à rejeição da hipótese H0.[59], [60]
Para a análise estatística do presente estudo recorreu-se ao programa R. Foram
eleitos os testes estatísticos mais adequados tendo por base a bibliografia da
especialidade, e que serão especificados seguidamente.
5.1. Testes de Normalidade
Os testes de normalidade permitem aferir se uma determinada população segue
uma distribuição normal. Sendo os testes de Kolmogorov-Smirnov (K-S) e de
Shapiro-Wilk (S-W) os mais utilizados.
Quando a média e desvio padrão são conhecidos, isto é, não são estimados a
partir da amostra, é utilizado o teste K-S. Por outro lado, recorre-se ao teste de S-
W quando a amostra tem uma dimensão inferior a 50 sujeitos. [61]
No presente estudo e dado o tamanho das amostras foi utilizado apenas o teste
de Shapiro-Wilk.
5.2. Testes Não-Paramétricos
Definem-se, essencialmente, dois testes na estatística inferencial – Os Testes
Paramétricos e os Não-Paramétricos. No primeiro caso, é exigida uma amostra
grande (>30) e com uma distribuição normal. Para além de se ter de garantir a
homocedastidade da população. Por outro lado, recorre-se aos testes não-
paramétricos quando não se consegue garantir algum dos requisitos anteriores.
Assim, no âmbito do presente trabalho consideraram-se os seguintes Testes Não-
Paramétricos: Teste H de Kruskal-Wallis (teste K-W) e Teste T de Wilcoxon, sendo o
nível de significância escolhido para rejeitar a hipótese nula (H0) p igual a 0.05.
[62], [63]
22
5.2.1. Teste H de Kruskal-Wallis
Este teste estatístico permite avaliar se K amostras provêm de uma mesma
distribuição, sendo K>2. Assim, testa-se se as amostras advêm da mesma
população ou de populações com a mesma distribuição (aceita-se H0) ou se a
amostra não tem a mesma distribuição (rejeita-se H0). [64]
No caso do teste K-W quando a hipótese nula é rejeitada, apenas é dada a
informação de que pelo menos uma das amostras difere das restantes, não a
especifica. Quando se pretende investigar que amostras diferem entre si recorre-se
a testes post-hoc, incluindo a Correção de Bonferroni.[65]
5.2.2. Teste T de Wilcoxon
Este teste não-paramétrico possibilita a comparação de duas amostras
dependentes ou emparelhadas, permitindo avaliar se duas medições distintas de
uma mesma amostra diferem entre si. Assim sendo, aceita-se H0 se a mediana
(Md)=0, isto é, as distribuições das duas amostras são idênticas e rejeita-se H0 se a
Md≠0, ou seja as distribuições das duas amostras diferem entre si. [59], [65]
5.3. Testes de Reprodutibilidade
5.3.1. Coeficiente de Correlação Intraclasses
Através do Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC) afere-se a fiabilidade de
medições, isto é, o ICC expõe a variabilidade entre medições. Neste sentido, o ICC
varia entre 0 e 1, onde se ICC≥0.75 a reprodutibilidade das medições é tida como
Excelente, Satisfatória/Boa se 0.4≤ICC<0.75 e Pobre quando ICC<0.4. [66]
Existem diferentes tipos de ICC, que podem ser estimados de diversas formas.
No âmbito desta dissertação foram considerados dois tipos dependendo se o objeto
em estudo seria a reprodutibilidade Intra ou Inter-Observador. Assim, no primeiro
caso considerou-se o ICC que avalia a concordância entre diferentes observações
de um mesmo observador. Já no caso da Reprodutibilidade Inter-Observador,
utilizou-se o ICC, que avalia a concordância entre observações de diferentes
observadores. [67], [68]
23
5.3.2. Método de Bland-Altman
O método de Bland-Altman é um método gráfico e estatístico capaz de avaliar a
concordância entre dois métodos de avaliação. Considera-se que os métodos são
concordantes se 95% das diferenças estiverem balizadas entre μd ± 2 SD, onde μd
corresponde à média das diferenças e SD o desvio padrão. [69]
5.3.3. Cohen’s Kappa
Este teste estatístico permite avaliar a reprodutibilidade inter-observador, isto é a
fiabilidade entre as medições feitas por diferentes observadores. À semelhança do
que acontece no ICC o Cohen’s Kappa (K) varia entre 0 e 1, sendo que a
concordância entre medições é tanto maior quanto mais próximo de 1 - Tabela 6.
[70]
Valores de K Nível de Concordância
0 Sem concordância
0.01-0.20 Fraca
0.21 – 0.40 Pouco Satisfatória
0.41 – 0.60 Moderada
0.61 – 0.80 Significativa
0.81 – 0.99 Excelente
1 Concordância Total
Tabela 6 – Níveis de Concordância através do Método Cohen’s Kappa. Adaptado de [70]
24
25
6. Materiais e Métodos
6.1. Recrutamento
Após aprovação pela Comissão de Ética para a Saúde do Centro Hospitalar
Lisboa Norte – Hospital Santa Maria e do consentimento informado dos
intervenientes, deu-se o recrutamento dos participantes da Unidade de Doenças do
Movimento. Pacientes e Controlos foram avaliados e subsequentemente avaliados
por um neurologista especialista em Doenças do Movimento.
6.1.1. Critérios de Inclusão
Para o presente estudo consideram-se critérios de seleção distintos, consoante o
grupo em que se enquadrava o paciente:
Controlos (Ctrl) – Pacientes que não apresentavam doenças do
movimento.
Doentes de Parkinson – Pacientes diagnosticados clinicamente com
Doença de Parkinson segundo os critérios da UKBBC, os quais foram
subdivididos em duas categorias distintas:
PD de Novo (PDN) – Pacientes com diagnóstico recente de PD, que
nunca tenham sido medicados com substâncias anti-parkinsónicas.
PD de 2 a 5 anos (PD2-5) – Pacientes, com diagnóstico clínico com
mais de 2 anos e cuja evolução da doença não ultrapassasse os 5
anos.
Pacientes com Tremor Essencial (ET) – Pacientes diagnosticados com
Tremor Essencial de acordo com os critérios da MDST.
6.1.2. Critérios de Exclusão
Foram excluídos do estudo, todos os pacientes cuja situação clínica não
permitisse a realização do exame radiológico, isto é da Ressonância Magnética, ou
que tivessem historial clínico de doença neurológica e/ou psiquiátrica.
26
6.2. Caracterização da Amostra
Com base nos critérios de seleção supramencionados, foram incluídos no
estudo um total de 42 sujeitos, dos quais 10 Ctrl, 11 DPN, 8 DP2-5 e 13 ET. Os
participantes, de ambos os géneros (masculino e feminino), tinham idades
compreendidas entre os 47 e 81 anos, sendo descritos de forma mais detalhada na
Tabela 7.
Grupo Número (M/F) Idade UPDRS Total
Controlos 10 (6/4) 61.2 (±7.4) 8.1 (±21.4) PDN 11(5/6) 60.9 (±11.2) 43.7 (± 28.3) PD2-5 8 (6/2) 67.1 (±7.2) 43.3 (± 14.7) ET 13 (5/8) 74.2 (±7.3) -
Tabela 7 - Caracterização Resumida da Amostra em Estudo
Como é possível de observar a média de idades dos grupos em estudo é
bastante semelhante, fator que foi tido em conta para que o “fator idade” não
tivesse impacto nos resultados finais.
6.3. Aquisição das Imagens de RM
No presente estudo foram considerados dois momentos de aquisição de
imagem, o 1º momento que corresponde ao primeiro exame realizado por todos os
sujeitos e um segundo momento realizado 1 ano após o primeiro. Alguns pacientes
foram submetidos também a um exame seis meses após a primeira avaliação, o
qual foi considerado unicamente nos casos em que não tenha sido realizado o 2º
momento de aquisição.
As imagens foram adquiridas entre 2011 e 2014 em equipamentos Philips
Achieva 3.0T X-Series MRI no Hospital de Santa Maria e Hospital da Cruz Vermelha
Portuguesa. Apesar do protocolo de aquisição contemplar várias sequências de RM,
apenas foi considerada para o estudo a sequência utilizada para Relaxometria T2*.
Amostra distribuída por grupos de estudo, com indicação do número de sujeitos total e por
género (M - Masculino e F - Feminino) de cada grupo. É também exposta a idade média de
cada grupo, em anos, e a média do Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) total.
27
As imagens foram adquiridas por uma sequência de gradiente de eco com
múltiplos ecos, mais concretamente 7. Os principais parâmetros de aquisição
encontram-se apresentados na Tabela 8.
Sequência TR
(ms) TE
(ms) ΔTE (ms)
Nº de Cortes
FOV (mm3)
Matriz de Aquisição
Espessura de Corte (mm)
Flip Angle (º)
GE 1406 13,8 4,7 28 240x180x139 268x160 4 18
Tabela 8 - Protocolo de aquisição da Relaxometria T2*
6.4. Análise das Imagens de RM
6.4.1. Pré-processamento das Imagens
Todas as imagens foram exportadas do equipamento de aquisição em
formato DICOM e posteriormente transferidas para uma estação de trabalho do
Instituto de Biofísica e Engenharia Biomédica. Devido ao tamanho digital dos
ficheiros DICOM, estes foram convertidos para o formato NIfTI, através da
ferramenta dicm2nii do programa MatLab.
6.4.2. Processamento das Imagens
O Processamento das Imagens foi realizado através de uma interface gráfica
(Figura 11) no MatLab previamente desenvolvida no IBEB [71] tendo havido
familiarização com o código desenvolvido, o que possibilitou a realização de vários
ajustes e correções na interface de forma a estar totalmente ajustada às
necessidades específicas do estudo (Figura 12).
Nomeadamente:
Foram incluídas na secção 4 todas as áreas dedicadas exclusivamente às
estruturas em estudo;
Tornar funcional, ao nível do código, a Marcação de ROI livre e permitir
intitulá-la;
Caracterização detalhada do protocolo de aquisição da sequência de Relaxometria T2*. Onde se discrimina o
Tempo de Repetição (TR), Tempo de Eco (TE) e a sua variação entre ecos, o número de cortes, Field of View (FOV),
Matriz de Aquisição, Espessura de Corte e Flip Angle.
28
Permitir gravar a localização das ROI na imagem, para permitir o estudo dos
dois algoritmos exatamente na mesma região.
Definir um tamanho standard para a ROI, passível de alterações;
Figura 12- Ilustração da Interface Gráfica após as alterações. Original do Estudo
Secção 1 – Local da interface onde é possível localizar na diretoria o exame, em formato DICOM ou NIfTI, que será
apresentada também nessa secção no corte definido pelo utilizador; Secção 2 – Após se escolher a área de estudo (máscara) e
selecionado o algoritmo a utilizar no de estudo (Robusto ou Não Robusto), nesta secção gera-se e visualiza-se o mapa dos
valores T2*; Secções 3 – Fornecem-se, nesta secção, alguns dados que permitem identificar o exame em estudo; Secção 4 –
Nesta secção define-se as características da ROI da estrutura a analisar, a qual será marcada na primeira secção; Secção 5 –
Permite avaliar a qualidade de ajuste de um determinado pixel, selecionado pelo utilizador.
SECÇÃO 2 SECÇÃO 3
SECÇÃO 5
SECÇÃO 4
SECÇÃO 1
Figura 11- Ilustração da Interface Gráfica Inicial. Adaptado de [71]
29
Os valores T2* foram obtidos, fazendo um ajuste à curva dada pela equação
1.1. Esse ajuste pode ser realizado utilizando dois algoritmos distintos, um Robusto
com ponderação iterativa que reduz a influencia de Outliers e um Não-Robusto que
dá a mesma ponderação a toda a intensidade de sinal S(TE).
6.5. Segmentação das Estruturas Anatómicas
Para realizar a segmentação das estruturas anatómicas em estudo, definiu-
se um tamanho padrão para a ROI que foi invariável ao longo do estudo, i.e. todas
as marcações foram efetuadas com uma ROI de 4 pixeis x 4 pixeis de diâmetro
perfazendo uma área de 2.3mm2. Estas marcações foram realizadas, em ambos os
hemicrânios (direito e esquerdo), nas imagens ponderadas em T2* e nunca no
mapa de Relaxometria, de forma a evitar viés da mesma. Por outro lado, a
informação recolhida representa o valor médio de T2* dos voxeis contidos na área
da ROI.
6.5.1. Marcação das ROI no Córtex Motor
A marcação do Córtex Motor deu-se no corte onde se identificava uma
estrutura em ómega (Ω) invertido e hiperintenso. Nem sempre a estrutura assume
uma forma regular, pelo que dependendo dos pacientes o ómega poderá aparecer
subdividido ou mais horizontalizado (Figura 13).
ÓMEGA ÉPSILON ASSIMETRIA MEDIAL
ÉPSILON ÉPSILON ASSIMETRIA LATERAL
NULO
Figura 13 - Ilustração Esquemática das formas do Córtex Motor. Adaptado de [77]
30
Após esta identificação, colocou-se uma ROI na porção convexa mais central
da estrutura. Estando essa região de interesse tão próxima quanto possível do
ómega hiperintenso, sem nunca o abranger (Figura 14). Nas variações em Épsilon a
ROI foi colocada de igual forma, mas sob o sulco mais medial.
Tal como nas restantes estruturas, a marcação foi bilateral.
6.5.2. Marcação das ROI nos Núcleos da Base
Para o estudo do Núcleo Caudado, Glóbulo Pálido e Putamen colocou-se uma
ROI no centro de cada uma destas estruturas anatómicas, de forma a tentar
garantir que a medição se referisse única e exclusivamente à estrutura pretendida.
O Núcleo Caudado localiza-se lateralmente à parede dos ventrículos laterais
e apresenta-se, em imagens axiais ponderadas em T2*, como uma cauda
hiperintensa face à substância branca. Já o Putamen é o mais lateral dos núcleos da
base estando próximo do Glóbulo Pálido. No que diz respeito ao aspeto radiológico
em cortes axiais T2*, o Glóbulo Pálido apresenta-se hipointenso em relação ao
Putamen, o qual que apresenta ligeiramente hiperintenso face à substância branca
(Figura 15).
Figura 14 - Ilustração exemplificativa da marcação
das ROIs no Córtex Motor. Original do Estudo
31
O Corte da marcação das ROI foi aquele onde cada estrutura apresentava a
sua máxima extensão. Dada a proximidade das regiões em estudo, esse corte foi
por vezes o mesmo tal como demonstra a Figura 16.
Figura 16 - Ilustração exemplificativa da marcação das ROIs nos Núcleos da Base Original do Estudo
NC
PM
GP
Figura 15 – Representação de Corte T2* Axial com Segmentação do Núcleo Caudado (NC), Putamen (PM) e Glóbulo Pálido (GP). Original do Estudo
32
6.5.3. Marcação das ROI na Substantia Nigra
Apesar de se poder dividir a SN em duas porções funcionais distintas (compacta e
reticular), a definição espacial das imagens de ressonância magnética não permite
essa distinção. Na Substantia Nigra realizou-se a marcação de três regiões de
interesse em cada hemicrânio, i.e. SN rostral, medial e caudal tal como
Vaillancourt.[72]
Nas imagens ponderadas em T2* a Substantia Nigra apresenta-se como uma banda
hipointensa, localizada entre o núcleo rubro e o pedúnculo cerebral. No que
concerne à marcação da ROI, primariamente identificou-se o corte onde a
proeminência do núcleo rubro (NR), núcleo subtalâmico (NST) e a SN (Figura 17 I).
Identificado o corte supramencionado, a marcação das regiões de interesse fez-se
no corte imediatamente inferior a esse (Figura 17 II). Esta eleição deve-se ao facto
da SN estar também bem visível nesse corte e de permitir diminuir o risco de
contaminação das medições por parte do NR e NST.
II I
SN
SN
NR
Figura 17 - Representação do corte T2* axial Dorsal (I) e Ventral (II) com segmentação da Substantia Nigra (SN) e Núcleo Rubro (NR). Original do Estudo
33
Assim, colocou-se uma ROI na porção mais anterior da banda hipointensa, i.e.
porção rostral da SN. As restantes ROI foram colocadas abaixo da primeira de
forma a dividir a SN em 3 porções equivalentes, sem que estas se intersetassem
em nenhum ponto - Figura 18.
6.6. Estudos Efetuados
6.6.1. Reprodutibilidade Intra-Observador
No caso da reprodutibilidade Intra-Observador, é estudada a concordância entre
duas medições efetuadas pelo mesmo observador. Na presente dissertação estas
mesmas medições tiveram um espaçamento temporal de 1 semana.
As medições efetuaram-se nos 42 participantes, recorrendo ao algoritmo Robusto e
Não-Robusto mantendo sempre a mesma máscara e as mesmas ROI. Ao contrário
de outros estudos para a reprodutibilidade intra-observador não foi analisado o
Córtex Motor, pois foi uma estrutura que se incluiu no estudo posteriormente.
Para a análise estatística recorreu-se ao Coeficiente de Correlação Intraclasses.
c)
b)
a)
Figura 18 - Ilustração exemplificativa da marcação das ROIs na SN. Original do Estudo
Exemplo da divisão em 3 porções equivalentes da SN. a) Porção Rostral; b) Porção Medial;
c) Porção Caudal
34
6.6.2. Reprodutibilidade Inter-Observador
Neste ponto foi avaliada a concordância entre as medições feitas por dois
Observadores, de formar a garantir que os valores das medições serão
independentes dos mesmos. As análises realizaram-se comparando as medições
efetuadas na presente dissertação com outras adquiridas em dois estudos distintos
realizados no IBEB no âmbito de duas teses de mestrado. Estas medições seguiram
o mesmo critério, sendo que todas as ROI possuíam as mesmas dimensões (4 x 4
pixéis), embora os estudos anteriores tenham estudado unicamente a SN.
Assim, avaliou-se a concordância entre as medições do algoritmo Robusto com
aquelas realizadas por Sara Ferreira [71], uma vez que o seu trabalho apenas
incluiu este algoritmo. Tendo sido comparadas as medições realizadas aos 26
participantes comuns aos dois estudos – 9 Ctrl; 10 PDN; 7 PD2-5.
No que diz respeito à avaliação da reprodutibilidade inter-observador do algoritmo
Não-Robusto, comparou-se as medições realizadas por Joana Leitão que se
encontra a desenvolver a sua tese. Assim, avaliou-se a concordância entre as
medições de 42 participantes – 10 Ctrl; 11 PDN; 8 PD2-5; 13 ET.
Para a análise estatística recorreu-se ao Coeficiente de Correlação Intraclasses e o
teste de Cohen’s Kappa.
6.6.3. Diferença entre Grupos
Este estudo permite avaliar as variações dos valores T2* entre diferentes grupos de
pacientes, isto é averiguar se são encontradas diferenças significativas entre
pacientes com PD, ET e controlos. Para tal, foram analisados os 42 participantes
incluídos no estudo nas seguintes Regiões de Interesse: Substantia Nigra, Glóbulo
Pálido, Putamen, Núcleo Caudado e Córtex Motor.
Para a análise estatística recorreu-se ao Teste de Kruskal-Wallis e teste post-hoc
com correção de Bonferroni.
35
6.6.4. Evolução Temporal da PD
Este estudo permite avaliar as variações na concentração de ferro, no mesmo
paciente, com um ano de evolução da doença. Ou seja, analisou-se dois exames de
um mesmo paciente – O primeiro e um outro realizado passado um ano. É de
salientar que alguns pacientes apenas efetuaram um exame 6 meses após o
primeiro, nesse caso ou na presença de artefactos no exame de 1 ano, o estudo da
evolução realizou-se com o intervalo de 6 meses. Tal como na “Diferença entre
Grupos” para o presente estudo foram analisados os exames dos 42 em estudo na
SN, GP, PM e NC.
Para a análise estatística recorreu-se ao Teste de Wilcoxon.
6.6.5. Algoritmo Robusto vs Não-Robusto
Em termos práticos os algoritmos Robusto e Não-Robusto variam entre si pelo
tempo de processamento. Em 10 medições, realizadas no mesmo equipamento e
apenas variando o algoritmo em uso, verificou-se que a média de processamento
do algoritmo Robusto foi de 1 minuto e 20 segundos. Já o tempo de processamento
do algoritmo Robusto foi em média 12 segundos. Assim, apesar de o método
Robusto ter uma ponderação iterativa que diminui o efeito dos outliers o fato de ser
moroso poderá ser uma desvantagem para uma investigação. Deste modo é
objetivo deste estudo averiguar qual o melhor algoritmo a ter em conta.
36
37
7. Resultados
Neste capítulo serão apresentados os resultados obtidos relativamente às
diferentes questões abordadas nesta dissertação. No entanto, apenas serão
apresentados os elementos de análise de maior relevância, sendo a totalidade dos
Dados/Gráficos/Tabelas remetidos para apêndice.
7.1. Reprodutibilidade Intra-Observador
De acordo com os resultados estatísticos é possível afirmar que existe
concordância entre as duas medições efetuadas pelo autor (Gráfico 1).
Posteriormente e recorrendo ao Coeficiente de Correlação Intraclasse
obtiveram-se valores estatísticos que indicam uma Reprodutibilidade Intra-
Observador Excelente (ICCRobust= 0.792, ICCNon-Robust=0.825). Sendo que, a
estrutura anatómica que registou melhor concordância entre as duas
Gráfico 1- Caracterização da Concordância das Medições da SN pelo Método Bland-Altman.
Análise da Reprodutibilidade Intra-Observador, avaliando a concordância da 1ª observação (I) com a 2ª, realizada após uma
semana (II), tendo em conta ambos os algoritmos de medição. É demonstrado assim um pequeno viés para ambos os
algoritmos.
Não-Robusto Robusto
38
observações foi o Núcleo Caudado (ICCRobust= 0.935, ICCNon-Robust=0.922) - Gráfico
2.
Por outro lado, a concordância mais fraca entre as duas observações
registou-se no Glóbulo Pálido (ICCRobust= 0.486, ICCNon-Robust=0.610) - Gráfico 3.
Gráfico 2 - Caracterização da Reprodutibilidade Intra-Observador no NC.
A análise da Reprodutibilidade Intra-Observador no NC demonstra que as duas medições são bastante similares
para ambos os algoritmos.
Não-Robusto Robusto
Robusto Não-Robusto
Gráfico 3 - Caracterização da Reprodutibilidade Intra-Observador no GP.
A concordância entre as duas medições no GP, apesar de ser a mais baixa, assume-se como Boa/Satisfatória.
39
7.2. Reprodutibilidade Inter-Observador
Primariamente, consideraram-se todas as medições correspondentes tendo-
se obtido uma reprodutibilidade inter-observador satisfatória para o algoritmo
Robusto (KRobust= 0.623) e moderada para o Não-Robusto (KNon-Robust=0.529).
Grupo Algoritmo Coeficiente de Correlação Intraclasse Cohen's Kappa
ICC IC95% p-value K p-value
SN
ALL Robusto 0,548 0,204 0,770 0,0019 0,623 0,0014
Não-Robusto 0,497 0,217 0,699 0,0005 0,529 0,0002
Ctrl Robusto 0,109 -0,585 0,697 0,3830 0,346 0,2660
Não-Robusto 0,425 -0,113 0,805 0,0624 0,457 0,0720
PDN Robusto 0,550 -0,016 0,861 0,0280 0,519 0,0675
Não-Robusto 0,689 0,177 0,906 0,0076 0,562 0,0611
PD2-5 Robusto 0,971 0,857 0,995 0,0000 0,934 0,0132
Não-Robusto 0,512 -0,318 0,882 0,0943 0,648 0,0645
ET Não-Robusto 0,438 -0,107 0,793 0,0709 0,377 0,0384
Tabela 9 – Caraterização da Reprodutibilidade Inter-Observador Geral e por Grupo de Pacientes.
Uma vez que se obteve uma fraca reprodutibilidade inter-observador para
o grupo controlo, olhou-se a nível individual para as duas medições (Tabela 9). Foi
então detetada a presença de Outliers pontuais nas medições efetuadas com
ambos os algoritmos (Tabelas 10 e 11). É importante salientar que todos estes
exames apresentavam, pelo menos, uma das seguintes características: O corte
onde a SN apresentava a sua maior extensão abrangia o Núcleo Rubro, a SN
apresentava-se como uma estrutura de contornos mal definidos e o exame
apresentava artefactos de movimento.
Avaliação da concordância das medições realizadas pelos observadores, havendo destaque do ICC e do K dos
valores gerais para ambos os algoritmos. Sobressai ainda o fato de a reprodutibilidade para o grupo Controlo ser
fraca.
40
Sujeito Grupo Diferença
Sujeito Grupo Diferença
S01 Ctrl 1,0
S16 PDN 0,2
S02 Ctrl 1,7
S17 PDN 8,2
S03 Ctrl 1,4
S18 PDN 2,3
S04 Ctrl 2,8
S19 PDN 0,5
S05 Ctrl 0,7
S20 PDN 3,0
S06 Ctrl 1,8
S21 PDN 7,1
S07 Ctrl 21,0
S23 PD2-5 0,6
S08 Ctrl 2,9
S24 PD2-5 0,0
S09 Ctrl 0,7
S25 PD2-5 0,7
S11 PDN 1,4
S26 PD2-5 1,4
S13 PDN 2,3
S28 PD2-5 0,0
S14 PDN 16,0
S29 PD2-5 0,4
S15 PDN 0,0
S30 PD2-5 3,8
Tabela 10 – Caraterização do módulo das diferenças entre as medições utilizando o algoritmo Robusto
Sujeito Grupo Diferença
Sujeito Grupo Diferença
Sujeito Grupo Diferença
S01 Ctrl 2,5
S15 PDN 2,0
S30 PD2-5 4,8
S02 Ctrl 1,8
S16 PDN 0,9
S33 ET 1,1
S03 Ctrl 3,4
S17 PDN 2,6
S36 ET 10,1
S04 Ctrl 3,2
S18 PDN 2,0
S37 ET 0,6
S05 Ctrl 10,4
S19 PDN 0,1
S38 ET 3,6
S06 Ctrl 2,7
S20 PDN 1,0
S39 ET 16,2
S07 Ctrl 0,7
S21 PDN 7,7
S40 ET 13,4
S08 Ctrl 2,0
S23 PD2-5 0,6
S41 ET 16,6
S09 Ctrl 0,1
S24 PD2-5 1,6
S42 ET 4,0
S10 Ctrl 3,8
S25 PD2-5 0,5
S43 ET 0,2
S11 PDN 0,7
S26 PD2-5 2,4
S44 ET 13,1
S12 PDN 0,1
S27 PD2-5 13,1
S45 ET 0,4
S13 PDN 0,5
S28 PD2-5 0,2
S46 ET 5,0
S14 PDN 14,0
S29 PD2-5 12,6
S47 ET 11,3
Tabela 11 – Caraterização das diferenças entre as medições utilizando o método
Não-Robusto.
Avaliação do módulo da diferença entre os valores T2* (ms) das medições realizadas pelos observadores
utilizando o algoritmo Robusto, havendo destaque para os Outliers mais evidentes.
Avaliação do módulo da diferença entre os valores T2* (ms) das medições realizadas pelos observadores tendo
em conta o algoritmo Não-Robusto, havendo destaque para o Outlier mais evidente em cada um dos grupos.
41
Neste sentido, procedeu-se à avaliação da concordância entre as medições
dos observadores sem os Outliers supramencionados (Tabelas 9 e 10). Desta vez
obteve-se uma Reprodutibilidade Inter-Observador Excelente (KRobust= 0.832)
quando se recorreu ao algoritmo Robusto para efetuar as medições e
Significativa quando essas mesmas medições foram feitas pelo algoritmo Não-
Robusto (KNão-Robust= 0.689) – Gráfico 4 e 5.
Gráfico 4 – Caraterização da concordância entre medições por Grupo de Pacientes, utilizando o algoritmo Robusto. Observa-se uma distribuição bastante similar entre as duas medições em cada grupo. Tendo para o grupo
Controlo KRobust= 0.706; PDN KRobust= 0.725 e para o grupo PD2-5 KRobust= 0.934.
Gráfico 5 – Caraterização da concordância entre medições por Grupo de Pacientes, utilizando o algoritmo Não-Robusto. Observa-se uma distribuição muito similar entre as duas medições em cada grupo. Tendo para o grupo Controlo
KRobust= 0.699; PDN KRobust= 0.744; PD2-5 KRobust= 0.744 e para o ET KRobust= 0.802.
42
7.3. Diferença entre Grupos
No que à diferença de grupos diz respeito, em termos gerais, não foram
encontradas diferenças significativas quer realizando as medições com o algoritmo
Robusto quer com o Não-Robusto.
Todavia, é possível relatar uma diferença pouco significativa detetada em
ambos os algoritmos, na Porção Medial da Substantia Nigra (pRobust= 0.050,
pNon-Robust=0.054). No teste post-hoc observou-se, entre o grupo PD2-5 e o ET,
uma diferença significativa (pRobust= 0.036, pNon-Robust=0.033) - Tabela 12.
Estrutura Anatómica
Algoritmo CTRL PDN PD2-5 ET
Mdn Amplitude Mdn Amplitude Mdn Amplitude Mdn Amplitude
SN
Total
Robusto 23.9 10.3 26.0 22.1 23.6 15.4 31.4 27.3
Não-Robusto 23.6 10.6 24.6 22.3 23.2 15.6 31.2 28.8
SN
Rostral
Robusto 20.0 15.4 18.5 19.4 20.6 11.6 22.3 21.8
Não-Robusto 20.2 16.9 18.8 19.7 19.2 10.9 22.8 21.9
SN
Medial
Robusto 23.6 17.2 28.4 21.9 20.1 18.3 30.9 35.4
Não-Robusto 23.7 20.2 27.4 21.9 18.4 17.2 30.9 35.7
SN
Caudal
Robusto 29.3 18.7 29.6 39.2 27.2 19.7 37.6 37.9
Não-Robusto 29.0 19.0 29.5 39.2 27.1 21.3 35.3 39.3
Tabela 12 – Valores T2* dos Diferentes Grupos na Substantia Nigra.
Dados relativos à amplitude de variação e Mediana na Análise da SN tendo em conta a avaliação da diferença entre
grupos. Destaque dos valores referentes à diferença estatística, encontrada entre os grupos PD2-5 e ET na SN medial.
43
7.4. Evolução da Doença
No presente trabalho não foram encontradas diferenças significativas entre o
intervalo temporal estipulado, segundo os testes de Wilcoxon, pelo que p>0.375.
Tendo sido no GP, utilizando o algoritmo Robusto, que se verificou maior variação,
ainda que não significativa – Gráfico 6.
Gráfico 6- Variação das medições com Evolução da PD
Variação das medições do primeiro exame (Sessão I) e após um ano de evolução da PD (Sessão II), no Glóbulo Pálido
utilizando o algoritmo robusto.
44
8. Discussão de Resultados
8.1. Estudo da Reprodutibilidade
Durante a análise à literatura da especialidade, não foram encontrados
estudos que utilizassem Relaxometria T2* e analisassem a reprodutibilidade desta
técnica quando aplicada ao estudo da Doença de Parkinson e/ou Tremor Essencial.
8.1.1. Reprodutibilidade Intra-Observador
Analisando os resultados obtidos é possível aferir que existe uma
Reprodutibilidade Intra-Observador excelente, isto é, se o mesmo observador
repetir a análise de dados nas mesmas condições obtém resultados muito próximos
dos iniciais.
A estrutura anatómica onde se verificou pior concordância entre medições foi o
glóbulo pálido, fato que poderá ser justificado por ser uma estrutura com contornos
pouco definidos no tipo de imagens utilizado (gradiente de eco). Observou-se ainda
uma alta frequência de lacunas e espaços perivasculares alargados. Fator
encontrado em pelo menos 10 participantes e que poderá ter influenciado o
posicionamento desta ROI – Figura 19 [73].
Figura 19 - Ilustração exemplificativa do alargamento dos espaços perivascular no GP. Original do Estudo
Alargamento dos espaços perivascular (região hipointensa) identificado pelas setas cor de
laranja.
45
8.1.2. Reprodutibilidade Inter-Observador
No subcapítulo 7.2 “Reprodutibilidade Inter-Observador” aferiu-se a
concordância entre as avaliações feitas por diferentes observadores. Tendo em
conta todos os resultados obtidos, a Reprodutibilidade Inter-Observador foi,
respetivamente, Satisfatória e Moderada para os algoritmos Robusto e Não-
Robusto. No entanto, e como descrito no mesmo subcapítulo, foram detetados
Outliers. Estes deveram-se provavelmente a erros nas medições por parte de um
ou dos dois observadores, que poderão estar por detrás de alguns artefactos de
movimento ou da existência do espaço perivascular em algumas estruturas.
Retirando estes Outliers a Reprodutibilidade Inter-Observador foi Excelente para
o algoritmo Robusto e Significativa para o Não Robusto.
8.2. Diferença entre Grupos e Evolução
Os resultados obtidos demonstram que existem diferenças significativas ao
nível da Substantia Nigra Medial entre os pacientes com Tremor Essencial e PD2-5.
Não havendo registo de alterações no Grupo Controlo, ao contrário do observado
nos grupos de participantes diagnosticados clinicamente.
Tendo em conta estudos anteriores, é possível salientar uma inconsistência
nos resultados obtidos utilizando a Relaxometria T2* como biomarcador da Doença
de Parkinson e Tremor Essencial – Tabela 1. Alguns autores observaram um
aumento dos valores de T2* em participantes com essas patologias [20], [23]–[25]
enquanto outros registam uma diminuição desses mesmos valores [18], [21], [22].
Por outro lado, é de salientar que o presente estudo apenas engloba estádios
muito iniciais das patologias consideradas. Ainda assim, a única diferença
observada para valores de T2* foi detetada no estádio mais avançado incluído no
estudo (PD2-5), fator que sugere que a Relaxometria não é indicada para o estudo
precoce da PD e ET. Por outro lado, Snyder e Connor [74] defendem que as
variações das medições de T2* variam mais com o aumento da idade do paciente
do que propriamente com o estádio da PD.
46
47
9. Considerações Finais
9.1. Objetivos Atingidos
Reprodutibilidade das Medições
Apesar da inexistência de estudos anterior no que concerne à
Reprodutibilidade da Relaxometria T2*, é possível concluir, através do presente
estudo, que as medições apresentam concordância entre si quer repetindo a
mesma análise, por um mesmo observador, num espaço temporal distinto, quer
realizando a mesma análise por diferentes observadores. Por outro lado, é possível
eleger o algoritmo Robusto como o mais adequado para a realização de estudos
semelhantes. Apesar de ser mais moroso (Robusto 1’20’’; Não-Robusto 12’’), o que
poderá ser uma desvantagem, é aquele que representa as medições mais
semelhantes entre si, ou seja melhor reprodutibilidade Intra e Inter-Observador
(Excelente).
Relaxometria T2* como Biomarcador da PD e ET
Existem estudos anteriores que consideram a Relaxometria T2* uma
metodologia a ter em conta na avaliação no estudo de doenças neurodegenerativas,
mais concretamente na PD e ET [19], [24]. No entanto, os resultados provenientes
do estudo desta técnica têm sido muito inconsistentes. Através da presente
dissertação não foi demonstrada uma diferenciação consistente entre o grupo de
controlo e os pacientes clinicamente diagnosticados, facto que sugere que a
constante de relaxação T2* poderá não ser um bom biomarcador, pelo menos para
estádios tão precoces das patologias. É apenas de destacar uma diferença pouco
significativa na porção medial da SN, que através de testes post-hoc se verificou
ser significativa apenas quando comparados os resultados obtidos para PD2-5 e o
ET.
Evolução Temporal da DP
Tal como Snyder e Connor [74] demonstraram anteriormente, não se
observaram diferenças significativas nos valores T2* com a progressão da
patologia. Pensa-se que a variação desses valores esteja relacionada, entre outros
fatores, com os depósitos de ferro nas estruturas cerebrais. Os mesmos autores
48
defendem que esse aumento deve-se principalmente com o avançar da idade e não
com a evolução da doença.
Fruto do desenvolvimento desta dissertação, foi apresentado no 7th Workshop
on Biomedical Engineering (WBME) na Faculdade de Ciências da Universidade de
Lisboa, um Poster, que recebeu o prémio de melhor poster da sessão. Para além
disso foram ainda submetidos dois Resumos para o European Society of Magnetic
Resonance in Medicine and Biology (ESMRMB) 2015 Congress - Apêndice B.
9.2. Limitações e Trabalhos Futuros
No decorrer dos trabalhos foram encontradas algumas limitações.
Primariamente o tamanho populacional da amostra, que caso fosse maior poderia
fornecer-nos resultados mais fidedignos; apesar do acompanhamento dos trabalhos
por uma neurorradiologista especializada, a segmentação das estruturas tornou-se
um desafio em alguns casos, principalmente a nível do Glóbulo Pálido. A Substantia
Nigra também acarretou algumas dificuldades, pois a sua localização nas imagens
nem sempre era óbvia e em alguns casos não foi possível isolá-la num corte que
não contivesse também o Núcleo Rubro. O que poderá estar relacionado com facto
de a SN ter dimensões reduzidas e os exames se realizarem com uma espessura de
corte de 3mm.
Para trabalhos futuros deveria procurar-se incluir um maior número de
participantes, tanto Controlos como Pacientes, sendo igualmente interessante
estudar estádios mais avançado da DP. Por outro lado, seria importante optimizar a
sequência utilizada, reduzindo a espessura de corte e tornando-a mais direcionada
aos núcleos da base e tronco cerebral – Ajustar inclinação do corte, abranger
apenas as estruturas anatómicas em estudo. Por fim, sugere-se que haja uma
avaliação dos valores T2, uma vez que é possível observar diferenças estruturais
nessa sequência e seria interessante avalia-las de forma quantitativa.
49
50
10. Referências Bibliográficas
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56
A. Apêndice A
No presente apêndice serão apresentados todos os dados obtidos no Capitulo 7,
em forma de Tabelas ou Gráficos.
A.1 – Reprodutibilidade Intra-Observador
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p
SN
ALL
R 25,3 (32,2) 0,96 0,094 24, 7 (33,9) 0,95 0,063 607 0,053 0,897 0,804 0,945 6,09E-11
NR 24,7 (32,4) 0,95 0,090 24,0 (33,4) 0,95 0,051 594 0,077 0,898 0,806 0,945 4,11E-11
Ctrl
R 23,9 (10,3) 0,91 0,271 23,8 (11,2) 0,97 0,906 35 0,492 0,671 -,261 0,917 5,06E-02
NR 23,6 (10,6) 0,90 0,199 23,0 (12,3) 0,97 0,906 38 0,322 0,735 0,002 0,933 2,32E-02
PDN
R 25,4 (22,1) 0,98 0,956 23,0 (19,7) 0,96 0,711 58 0,024 0,798 0,286 0,945 6,70E-03
NR 24,6 (22,3) 0,97 0,867 22,6 (20,1) 0,95 0,671 57 0,032 0,831 0,401 0,954 3,26E-03
PD2-5
R 23,6 (15,4) 0,91 0,337 23, 8 (17,9) 0,94 0,615 11 0,383 0,991 0,959 0,998 3,07E-07
NR 23,2 (15,6) 0,94 0,561 23,8 (17,7) 0,94 0,567 0 0,014 0,992 0,928 0,998 6,01E-05
ET R 31,4 (27,3) 0,94 0,437 29,3 (30,8) 0,96 0,784 59 0,376 0,896 0,674 0,968 1,21E-04
NR 31,2 (28,8) 0,94 0,506 28,5 (31,1) 0,96 0,812 60 0,340 0,891 0,658 0,966 1,57E-04
A.1 Tabela 1 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para a Substantia Nigra.
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p
NC
ALL
R 36,9 (36,3) 0,99 0,985 36.2 (44,1) 0,97 0,331 435 0,837 0,935 0,880 0,965 3,08E-15
NR 37 (34,7) 0,99 0,972 35.7 (42,6) 0,96 0,181 481 0,717 0,922 0,855 0,958 1,56E-13
Ctrl
R 35,0 (24,5) 0,95 0,612 35.6 (23,7) 0,96 0,799 27 1,000 0,942 0,775 0,986 9,01E-05
NR 35.5 (23,1) 0,98 0,956 35.0 (26,0) 0,98 0,949 28 1,000 0,963 0,855 0,991 1,42E-05
PDN
R 36,6 (28,5) 0,96 0,746 35,0 (29,6) 0,90 0,178 44 0,350 0,946 0,797 0,985 4,98E-05
NR 38,2 (27,8) 0,96 0,715 34,8 (28,4) 0,90 0,135 52 0,102 0,956 0,821 0,989 3,01E-05
PD2-5
R 36,2 (27,5) 0,92 0,430 39,1 (34,0) 0,95 0,693 15 0,742 0,931 0,685 0,986 6,55E-04
NR 36.1 (26,1) 0,89 0,225 39,2 (33,4) 0,93 0,519 14 0,641 0,937 0,713 0,987 4,16E-04
ET R 39,5 (20,2) 0,95 0,579 39,2 (19,2) 0,97 0,885 32 0,376 0,920 0,742 0,975 4,88E-05
NR 37,2 (19,3) 0,99 1,000 37,3 (18,4) 0,94 0,454 41 0,753 0,782 0,285 0,934 6,82E-03
A.1 Tabela 2 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Núcleo Caudado
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
57
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p
GP
ALL
R 21,0 (22,7) 0,99 0,949 19,0 (21,1) 0,99 0,865 613 0,045 0,486 0,063 0,720 1,49E-02
NR 20,4 (20,9) 0,99 0,929 18,8 (20,7) 0,98 0,775 559 0,097 0,610 0,282 0,789 1,36E-03
Ctrl
R 22,2 (17,6) 0,88 0,113 18,9 (12,3) 0,96 0,814 41 0,193 0,767 0,152 0,941 1,38E-02
NR 20,9 (15,8) 0,92 0,332 19,0 (12,7) 0,96 0,780 41 0,193 0,797 0,250 0,948 8,71E-03
PDN
R 21,9 (8,0) 0,94 0,510 18,9 (15,3) 0,95 0,700 60 0,014 0,329 -,774 0,798 2,24E-02
NR 22,0 (11,9) 0,93 0,360 19,8 (15,2) 0,92 0,332 59 0,023 0,911 0,298 0,980 9,80E-03
PD2-5
R 17,3 (20,5) 0,86 0,128 17,6 (8,7) 0,91 0,320 21 0,742 0,660 -,747 0,932 8,96E-02
NR 16,2 (20,1) 0,75 0,007 17,8 (9,5) 0,94 0,606 14 0,641 0,394 -3,57 0,886 2,83E-01
ET R 19,3 (15,5) 0,96 0,754 20,6 (19,2) 0,96 0,729 48 0,893 0,082 -2,63 0,734 4,47E-01
NR 18,6 (16,2) 0,97 0,861 19,8 (17,3) 0,97 0,297 42 0,845 0,252 -1,84 0,781 3,23E-01
A.1 Tabela 3 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Glóbulo Pálido
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p
PM
ALL
R 30,1 (29,5) 0,95 0,060 28,7 (28,8) 0,98 0,462 649 0,014 0,848 0,710 0,919 2,30E-08
NR 29,2 (31,2) 0,95 0,050 28,7 (27,5) 0,98 0,488 622 0,034 0,871 0,758 0,931 8,80E-10
Ctrl
R 30,1 (23,5) 0,95 0,609 26,1) 28,8) 0,94 0,593 35 0,492 0,868 0,494 0,967 2,22E-03
NR 28,4 (22,7) 0,95 0,662 29,1 (27,3) 0,95 0,657 29 0,922 0,970 0,879 0,993 9,67E-06
PDN
R 30,2 (18,9) 0,95 0,669 28,7 (15,5) 0,95 0,660 57 0,032 0,926 0,527 0,983 2,91E-03
NR 30,2 (19,3) 0,96 0,769 28,6 (15,1) 0,95 0,670 57 0,032 0,931 0,598 0,983 1,61E-03
PD2-5
R 27,2 (20,7) 0,96 0,774 27,9 (24,4) 0,95 0,713 11 0,383 0,957 0,805 0,991 9,48E-05
NR 26,6 (21,0) 0,92 0,424 27,9 (22,9) 0,97 0,914 12 0,461 0,951 0,776 0,990 1,77E-04
ET R 30,7 (25,7) 0,90 0,136 29.2 (16,1) 0,93 0,372 75 0,043 0,718 0,136 0,912 1,34E-02
NR 31,0 (27,3) 0,91 0,162 28.9 (16,5) 0,92 0,244 74 0,048 0,720 0,134 0,913 1,36E-02
A.1 Tabela 4 – Valores da Reprodutibilidade Intra-Observador para o Putamen
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
58
A.2 – Reprodutibilidade Inter-Observador
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Cohen’s Kappa
Mdn (Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p K p
PM
ALL
R 23,9 (22,8) 0,97 0,719 23,5 (27,2) 0,95 0,283 354 0,779 0,548 0,204 0,770 1,89E-03 0,623 1,36E-03
NR 24,7 (32,4) 0,95 0,090 22,4 (23,5) 0,95 0,088 1088 0,066 0,497 0,217 0,699 5,07E-04 0,529 1,97E-04
Ctrl
R 23,6 (10,3) 0,88 0,163 24,8 (23,1) 0,88 0,162 33 0,546 0,109 -,585 0,697 3,83E-01 0,346 2,66E-01
NR 23,6 (10,6) 0,90 0,199 21,6 (9,2) 0,95 0,652 68 0,190 0,425 -,113 0,805 6,24E-02 0,457 7,20E-02
PDN
R 25,3 (22,1) 0,98 0,953 22,7 (19,1) 0,93 0,450 63 0,353 0,550 -,016 0,861 2,80E-02 0,519 6,75E-02
NR 24,6 (22,3) 0,97 0,867 24,38 (19,7) 0,97 0,841 61 1 0,689 0,177 0,906 7,62E-03 0,562 6,11E-02
PD2-5
R 22,0 (15,4) 0,91 0,395 20,6 (16,9) 0,91 0,399 24 1 0,971 0,857 0,995 1,20E-05 0,934 1,32E-02
NR 23,2 (15,6) 0,94 0,561 18,5 (22,1) 0,84 0,070 30 0,879 0,512 -,318 0,882 9,43E-02 0,648 6,45E-02
ET R 31,2 (28,8) 0,94 0,506 22,2 (17,8) 0,93 0,319 128 0,026 0,438 -,107 0,793 7,09E-02 0,377 3,84E-02
A.2 Tabela 1 – Valores da Reprodutibilidade Inter-Observador de todos os participantes para a Substantia Nigra.
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon
Coeficiente de Correlação
Intraclasse Cohen’s Kappa
Mdn (Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p ICC IC95% p K p
PM
ALL
R 23,9 (22,8)
0,97 0,56 23,5 (19,8) 0,96 0,531 301 0,798 0,878 0,740 0,945 3,24E-09 0,832 4,05E-05
NR 24,6 (32,4) 0,94 0,031 22,5 (22,4) 0,97 0,385 850 0,185 0,641 0,372 0,803 3,72E-05 0,689 8,34E-06
Ctrl
R 23,9 (10,3) 0,89 0,241 24,7 (10,3) 0,99 0,989 32 1,000 0,885 0,537 0,976 8,17E-04 0,706 4,30E-02
NR 23,4 (10,1) 0,91 0,294 21,9 (9,2) 0,96 0,787 51 0,387 0,728 0,174 0,932 7,57E-03 0,699 2,01E-02
PDN
R 25,2 (22,1) 0,97 0,869 123,1 (9,1) 0,95 0,673 46 0,667 0,810 0,392 0,953 1,59E-03 0,725 2,38E-02
NR 24,6 (22,3) 0,95 0,709 24,8 (19,7) 0,97 0,851 43 0,623 0,903 0,669 0,975 4,99E-05 0,744 1,48E-02
PD2-5
R 22,0 (15,4) 0,91 0,395 20,6 (16,9) 0,91 0,399 24 1,000 0,971 0,857 0,995 1,20E-05 0,934 1,32E-02
NR 22,0 (15,6) 0,93 0,552 17,4 (16,2) 0,82 0,071 25 1,000 0,601 -,215 0,919 6,12E-02 0,697 6,30E-02
ET R 29,4 (28,8) 0,94 0,440 22,9 (17,8) 0,92 0,287 104 0,068 0,520 -,086 0,842 5,52E-02 0,502 1,72E-02
A.2 Tabela 2 - Valores da Reprodutibilidade Inter-Observador na Substantia Nigra sem Outliers.
Resultados da Reprodutibilidade Intra-Observador, proveniente da análise de todos os exames em estudo.
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
Resultados da Reprodutibilidade Intra-Observador, proveniente da exclusão de Outliers.
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
59
A.3 – Diferenças entre Grupos
Substantia Nigra
Robusto Não-Robusto
Ilustração gráfica das diferençavas gerais observadas na SN quer para o algoritmo
Robusto quer para o Não-Robusto
A.3 Gráfico 1 – Diferença Gerais entre Grupos na Substantia Nigra
A.3 Gráfico 2 – Diferença entre Grupos nas diferentes Regiões da Substantia Nigra
para o algoritmo Robusto.
Ilustração gráfica das diferenças observadas nas regiões da SN (Rostral, Medial e Caudal) para o
algoritmo Robusto.
60
Núcleo Caudado
A.3 Gráfico 3 – Diferença entre Grupos nas diferentes Regiões da Substantia Nigra para o algoritmo Não-Robusto.
Ilustração gráfica das diferenças observadas nas regiões da SN (Rostral, Medial e Caudal) para o algoritmo Não-
Robusto.
Robusto Não-Robusto
A.3 Gráfico 4 – Diferença entre Grupos no Núcleo Caudado
61
Glóbulo Pálido
Putamen
Robusto Não-Robusto
A.3 Gráfico 6 – Diferenças entre Grupos no Putamen
Robusto Não-Robusto
A.3 Gráfico 5 – Diferença entre Grupos no Glóbulo Pálido
62
Córtex Motor
A.4 – Evolução Temporal da PD
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p
SN
Ctrl
R 23,9 (10,3) 0,91 0,271 23,7 (33,0) 0,70 0,001 37 0,375
NR 23,6 (10,6) 0,90 0,199 22,7 (31,4) 0,68 0,000 36 0,432
PDN
R 25,3 (22,1) 0,98 0,953 24,0 (25,4) 0,95 0,695 28 1,000
NR 24,6 (22,3) 0,96 0,824 23,8 (25,5) 0,94 0,542 25 0,846
PD2-5
R 22,0 (13,1) 0,88 0,240 22,2 (10,5) 0,97 0,920 13 0,938
NR 22,0 (12,5) 0,90 0,324 21,9 (9,2) 0,99 0,984 12 0,813
A.4 Tabela 1 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para a Substantia Nigra
Robusto Não-Robusto
A.3 Gráfico 7 – Diferença entre Grupos no Córtex Motor
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
63
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p
NC
Ctrl
R 35,6 (23,7) 0,96 0,799 136,4 (8,8) 0,91 0,299 24 0,770
NR 35,0 (26,0) 0,98 0,949 35,1 (11,8) 0,89 0,176 25 0,846
PDN
R 35,6 (15,9) 0,91 0,266 36,3 (26,5) 0,95 0,702 34 0,557
NR 35,5 (13,8) 0,83 0,037 35,9 (23,7) 0,96 0,823 35 0,507
PD2-5
R 35,6 (33,9) 0,93 0,534 38,1 (45,9) 0,86 0,147 16 0,813
NR 35,3 (33,4) 0,91 0,415 37,7 (37,7) 0,91 0,408 17 0,688
A.4 Tabela 2 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para a Núcleo Caudado
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p
GP
Ctrl
R 22,2 (17,6) 0,87 0,113 19,7 (16,9) 0,98 0,975 37 0,375
NR 20,9 (15,8) 0,92 0,332 19,6 (15,8) 0,98 0,982 34 0,557
PDN
R 21,9 (6,9) 0,93 0,404 20,7 (15,5) 0,81 0,017 35 0,492
NR 21,7 (11,9) 0,94 0,559 20,2 (14,5) 0,77 0,006 29 0,919
PD2-5
R 18,9 (20,5) 0,89 0,264 18,1 (20,5) 0,92 0,505 12 0,813
NR 16,3 (20,1) 0,78 0,026 20,4 (23,2) 0,99 0,997 10 0,578
A.4 Tabela 3 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para o Glóbulo
Pálido
1ª Observação 2ª Observação Teste de
Wilcoxon Mdn
(Amplitude)
Teste de SW Mdn
(Amplitude)
Teste de SW
W p W p V p
PM
Ctrl
R 26,1 (28,8) 0,94 0,593 27,6 (23,6) 0,92 0,333 18,00 0,375
NR 29,1 (27,3) 0,95 0,657 27,5 (21,4) 0,93 0,458 26,50 0,959
PDN
R 28,7 (12,1) 0,94 0,516 27,8 (17,5) 0,95 0,651 25,00 0,838
NR 28,2 (12,2) 0,95 0,651 27,1 (18,2) 0,97 0,854 27,00 1,000
PD2-5
R 28,7 (24,4) 0,97 0,908 25,6 (17,5) 0,95 0,740 18,00 0,578
NR 28,8 (22,9) 0,99 0,986 25,5 (17,8) 0,95 0,772 17,00 0,688
A.4 Tabela 4 – Valores T2* para avaliar a evolução da PD em 1 ano para o Putamen
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
SW – Teste de Shapiro-Wilk; Mdn – Mediana; Amplitude – Amplitude de Variação; p – Valor de p
64
B. Apêndice B
Neste apêndice serão apresentados os trabalhos resultantes dos estudos
realizados ao longo da presente dissertação
B.1 - Poster “Reproducibility of T2* Relaxometry in Parkinson’s Disease
and Essential Tremor” apresentado a 18 de Abril no 7th WBME, na Faculdade de
Ciências da Universidade de Lisboa. Vencedor do prémio de melhor Poster da
Sessão.
65
B.2 – Resumo “Intraobserver Reproducibility of T2* Measurements in
Parkinson's Disease and Essential Tremor” submetido para o ESMRMB 2015
Congress. Aprovado para Apresentação Oral.
66
B.3 – Resumo “Diagnosis of Parkinson’s Disease and Essential Tremor
using Support Vector Machine Analysis of Magnetic Resonance Imaging
Derived Parameters” submetido para o ESMRMB 2015 Congress. Aprovado para a
sessão de Posters.
67