regina andreia torres malgueiro desenvolvimento de fibras...

Dissertação de Mestrado

Mestrado Integrado em Engenharia Biológica

Ramo Tecnologia do Ambiente

Trabalho efetuado sob a orientação do

Professor Doutor João Monteiro Peixoto

Regina Andreia Torres Malgueiro

Outubro de 2015

Universidade do Minho

Escola de Engenharia

Desenvolvimento de Fibras

Biocompatíveis para Libertação

Controlada de Agentes Ativos

DECLARAÇÃO

Nome

Regina Andreia Torres Malgueiro_________________________________________________________

Título dissertação □/tese □

_Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos___________________

_____________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

Orientador(es):

_Professor Doutor João Monteiro Peixoto_______________________________________________________

____________________________________________________ Ano de conclusão: __2015_____

Designação do Mestrado ou do Ramo de Conhecimento do Doutoramento:

_Mestrado Integrado em Engenharia Biológica – Ramo Tecnologia do Ambiente__________________________

É AUTORIZADA A REPRODUÇÃO INTEGRAL DESTA TESE/TRABALHO APENAS PARA EFEITOS DE INVESTIGAÇÃO, MEDIANTE DECLARAÇÃO ESCRITA DO INTERESSADO, QUE A TAL SE COMPROMETE;

Universidade do Minho, ___/___/______

Assinatura: ________________________________________________

Agradecimentos MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | v

Agradecimentos

A elaboração da presente dissertação esteve envolta em várias surpresas, tentativas

fracassadas e bem-sucedidas até ter chegado ao presente documento, o qual representa o meu

esforço, mas também o de todos que me acompanharam ao longo desta etapa.

Ao meu orientador, Professor Doutor João Monteiro Peixoto, pelo encorajamento,

disponibilidade, confiança em mim depositada e por todo o conhecimento que me transmitiu.

Muito obrigado por me mostrar que um engenheiro não se encontra limitado pela área em que

se especializou, desde que esteja disposto a enfrentar os desafios que a vida lhe apresenta.

Ao CeNTI - Centro de Nanotecnologia e Materiais Técnicos, Funcionais e Inteligentes,

pela oportunidade de realizar o meu estágio académico, em ambiente empresarial e pelo

subsídio fornecido que ajudou a custear as minhas deslocações para a empresa.

Aos meus supervisores, Engenheiro Nelson Durães e Engenheiro Nelson Cardoso, pela

orientação, disponibilidade, conhecimentos transmitidos, brainstormings, comentários e

sugestões, e pela confiança depositada em mim e no meu trabalho ao longo do meu estágio no

CeNTI.

Aos restantes trabalhadores e estagiários do CeNTI, em especial à Anabela Carvalho e à

Bruna Moura por me terem ensinado a trabalhar com um novo equipamento e confiarem em

mim para trabalhar autonomamente, e ao Ricardo Neto pela ajuda no laboratório, na discussão

de métodos para as várias etapas da prática experimental, e pela instigação ao meu pensamento

crítico e autonomia em relação aos métodos adotados e à comprovação de teorias.

Aos meus pais pelo apoio incondicional e sacrifícios que fizeram ao longo destes cinco

anos para me permitirem atingir os meus sonhos e os meus objetivos, porque sei que sem eles

não teria chegado onde cheguei, nem seria quem sou hoje.

À minha irmã, cunhado e sobrinho, por me apoiarem e me fazerem sorrir nos momentos

de maior tensão e por me ajudarem a ver os meus obstáculos por uma nova perspetiva.

Ao Tiago Pereira, por todo o apoio, coragem e carinho que me deu, por ter sido a luz

que muitas vezes me guiou quando pensava que não conseguia superar os obstáculos no meu

caminho. Obrigado por teres sempre acreditado em mim.

Agradecimentos MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | vi

Às minhas amigas e aos meus colegas, pelo companheirismo ao longo desta etapa.

Resumo MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | vii

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada

de Agentes Ativos

Resumo

Nos dias de hoje existem várias tecnologias associadas à libertação de agentes ativos,

sendo as que promovem uma libertação de forma pré-definida as mais atrativas para os mais

diversos setores de atividade económica. De entre os vários sistemas tem-se destacado

recentemente o grande potencial dos polímeros biodegradáveis como matriz de aprisionamento

de agentes ativos, devido a características como a biocompatibilidade, bioestabilidade e

biodisponibilidade.

O objetivo desta dissertação consistiu no desenvolvimento de sistemas de libertação

controlada de agentes ativos na forma de fibras poliméricas que pudessem ser aplicadas em

suturas, pensos ou compressas. Inicialmente estudaram-se cinco polímeros, dois solúveis em

meios aquosos (óxido de polietileno e ácido polivinílico), dois com capacidade de resposta à

humidade (expansão/contração) e um pH-responsivo (polímeros derivados de ácido acrílico e

metacrílico). Contudo, o processamento de fibras por técnicas de extrusão de polímeros só foi

possível para apenas um polímero solúvel, um polímero com capacidade expansão e um

polímero pH-responsivo. As três fibras desenvolvidas possuíam geometria de secção transversal

core-sheath, sendo a camada externa composta por cada um dos polímeros referidos carregados

com o agente ativo (ibuprofeno).

A fibra com maior capacidade de libertação de agente ativo (73.044 mg h-1) foi a

constituída pelo polímero solúvel em água, seguindo-se as fibras contendo o polímero

pH-responsivo (0.870 mg h-1) e o polímero sensível à humidade (0.186 mg h-1). O alongamento

de (57.19±8.14) %, (42.97±4.51) % e de (38.99±5.50) %, e a tenacidade de

(1.75±0.10) cN dtex-1, (1.97±0.08) cN dtex-1 e de (1.76±0.13) cN dtex-1 das fibras contendo o

polímero solúvel, o polímero sensível à humidade e o polímero pH-responsivo, respetivamente,

permitiram concluir que estas fibras se adequam ao processamento têxtil, como em

compressas, pensos e a ligaduras, sendo a primeira fibra apropriada a tratamentos de ação

rápida e as restantes a tratamentos prolongados.

Resumo MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | viii

Pelo estudo de mercado efetuado, concluiu-se que os produtos derivados das fibras

desenvolvidas seriam um bom concorrente para o único produto do género existente no

mercado, dado que são capazes de providenciar quantidades de agente ativo a velocidades

semelhantes e superiores às apresentadas por esse produto.

Abstract MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | ix

Development of Biocompatible Fibers for Controlled Release of Active

Agents

Abstract

Nowadays there are many technologies for drug delivery systems. The ones that promote

a controlled releasing rate are the most attractive in what commercial value concerns. Within the

existing systems it has recently been highlighted the great potential of bio-polymers as matrix for

active agents encapsulation.

The objective of this dissertation was the development of polymeric fibers with controlled

release of active agents. Such fibers could be applied in sutures and dressings. Initially, five

different polymers were studied, two of them were soluble in aqueous solutions (polyethylene

oxide and polyvinyl acid), two were humidity responsive and one was pH-responsive (polymers

derivated from acrylic and metacrylic acid). However the extrusion process was only possible for

one soluble polymer, one responsive to humidity polymer and for the pH-responsive polymer. The

three different fibers produced had a core-sheath cross section geometry, where the responsive

polymer filled with the active agent (ibuprofen) was placed in the external layer.

The fiber with the higher releasing rate (73.044 mg h-1) was the one produced with the

soluble polymer, followed by the fiber with the pH-responsive polymer (0.870 mg h-1) and finally

the fiber with the humidity responsive polymer (0.186 mg h-1). The elongation values

(57.19±8.14) %, (42.97±4.51) % and (38.99±5.50) %, and the tenacity values of

(1.75±0.10) cN dtex-1, (1.97±0.08) cN dtex-1 and (1.76±0.13) cN dtex-1 for the soluble polymer,

the humidity sensitive polymer and to the pH-responsive polymer, respectively, allows to

conclude that the fibers are able to be submitted to textiles processes. The fiber produced using

a soluble polymer, due to its high release rate is appropriate for rapid action treatments and the

ones pH-responsive and moisture responsive are most suited for prolonged treatments.

As benchmark it was used a commercial available product, the produced fibres shows

great potential once they are capable of provide quantities of active agent at least to the same

delivery rates of a commercial product.

MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | x

Índice MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xi

Índice

Agradecimentos ......................................................................................................................... v

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos......... vii

Resumo ................................................................................................................................... vii

Development of Biocompatible Fibers for Controlled Release of Active Agents ............................ ix

Abstract .................................................................................................................................... ix

Índice ....................................................................................................................................... xi

Índice de Figuras ..................................................................................................................... xv

Índice de Tabelas ................................................................................................................... xxv

Lista de Abreviaturas e Siglas ................................................................................................. xxix

Lista de Variáveis ................................................................................................................... xxxi

1. Introdução ........................................................................................................................ 1

1.1. Enquadramento ........................................................................................................ 1

1.2. Motivação ................................................................................................................. 2

1.3. Objetivos ................................................................................................................... 2

1.3.1. Abordagem ........................................................................................................ 3

1.4. Metodologias ............................................................................................................. 4

1.4.1. Análise Termogravimétrica ................................................................................. 4

1.4.2. Composição de Polímeros por Extrusão ............................................................. 5

1.4.3. Melt Spinning .................................................................................................... 6

1.4.4. Espectroscopia Ultravioleta-Visível ...................................................................... 8

1.4.5. Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier ........................... 8

1.4.6. Microscopia Ótica .............................................................................................. 9

1.4.7. Ensaios Mecânicos .......................................................................................... 11

2. Sistemas de Libertação de Agentes Ativos ....................................................................... 13

2.1. Agente Ativo: IBU .................................................................................................... 16


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xii

2.2. Mecanismos de Libertação Controlada..................................................................... 18

2.2.1. Difusão ............................................................................................................ 18

2.2.2. Erosão do Polímero ......................................................................................... 19

2.2.3. Sistema de Expansão Seguida de Difusão ........................................................ 20

2.2.4. Degradação ..................................................................................................... 20

2.3. Sistema de Libertação Transdérmico ....................................................................... 21

3. Polímeros para Sistemas de Libertação Controlada de Agentes Ativos .............................. 23

3.1. Fatores que Influenciam a Degradação dos Polímeros .............................................. 23

3.1.1. Vantagens e Desvantagens da Utilização de Polímeros Biodegradáveis ............. 24

3.2. Polímeros Sensíveis a Estímulos Ambientais ............................................................ 25

3.2.1. Polímeros pH-responsivos ................................................................................ 26

3.3. Polímeros Biocompatíveis ........................................................................................ 27

3.3.1. PEO................................................................................................................. 27

3.3.2. PVA ................................................................................................................. 28

3.3.3. Copolímeros Derivados de Ácido Acrílico e Metacrílico ...................................... 29

3.3.4. LDPE ............................................................................................................... 35

4. Fibras como Sistema de Libertação Controlada ............................................................... 37

4.1. Fibras pH-responsivas ............................................................................................. 38

4.2. Características e propriedades das fibras ................................................................. 39

4.3. Fibras bicomponentes ............................................................................................. 41

4.3.1. Fibras core-sheath ........................................................................................... 42

5. Materiais e Métodos ........................................................................................................ 43

5.1. Materiais ................................................................................................................. 43

5.2. TGA ........................................................................................................................ 44

5.3. Estudo Preliminar de Extrusão de Polímeros Aditivados ............................................ 44

5.4. Composição de Polímeros por Extrusão ................................................................... 45


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xiii

5.5. Melt Spinning .......................................................................................................... 46

5.6. Ensaios de Libertação ............................................................................................. 47

4.8.1. UV/VIS ................................................................................................................. 48

5.7. FTIR ........................................................................................................................ 48

5.8. Ensaios de Expansão de Compostos Poliméricos ..................................................... 48

5.9. Microscopia ótica .................................................................................................... 49

5.10. Ensaios Mecânicos .................................................................................................. 49

6. Resultados e Discussão ................................................................................................... 51

6.1. Estudo Preliminar de Extrusão de Polímeros Aditivados ............................................ 51

6.1.1. TGA ................................................................................................................. 51

6.1.2. Ensaios de Libertação ...................................................................................... 59

6.1.3. Ensaios de Expansão ....................................................................................... 68

6.2. Composição de Polímeros por Extrusão ................................................................... 73

6.2.1. TGA ................................................................................................................. 73

6.3. Fibras Processadas por Melt Spinning ..................................................................... 79

6.3.1. Ensaios de libertação ....................................................................................... 79

6.3.2. FTIR ................................................................................................................ 85

6.3.3. Ensaios de Expansão e Degradação ................................................................. 88

6.3.4. Ensaios mecânicos .......................................................................................... 96

7. Conclusão ....................................................................................................................... 97

7.1. Recomendações para Trabalhos Futuros ................................................................. 98

Bibliografia ............................................................................................................................. 99

Anexos ................................................................................................................................. 119

A. Tabelas e Figuras ...................................................................................................... 120

A.1. Estado da Arte dos Sistemas de Libertação Controlada ........................................... 120

A.2. TGA ....................................................................................................................... 133


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xiv

A.3. UV/VIS .................................................................................................................. 135

A.4. Ensaios Mecânicos ................................................................................................ 138

Índice de Figuras MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xv

Índice de Figuras

Figura 1 – Fotografias dos diferentes constituintes do equipamento de TGA. Na imagem a)

encontra-se representado um exemplo de equipamento no qual decorre a análise. Em b)

encontra-se o acessório denominado autosampler, o qual permite a realização de várias análises

de TGA seguindo uma ordem pré-definida. Em c) é possível visualizar o cadinho de porcelana

onde é colocada a amostra e em d) a termobalança. Na fotografia e) pode-se observar o forno no

compartimento de arrefecimento por ventilação com ar frio. A fotografia em f) representa o

momento em que o forno, devido à elevada temperatura, torna-se incandescente. [12]–[15] ............. 4

Figura 2 – Fotografias de um duplo fuso utilizado na técnica de composição de polímeros por

extrusão. Nesta fotografia visualizam-se as diferentes geometrias do sistema, as quais são

responsáveis pelo transporte e diferentes graus de mistura do objeto de estudo desde a

alimentação até à fieira. [16], [19], [20] ................................................................................................. 5

Figura 3 – Fotografias de uma extrusora tri-componente de melt spinning (a), dos seus

componentes (c), d) e e), e representação esquemática do processamento de materiais

poliméricos em fibras numa extrusora tri-componente (b)). O esquema em b) permite visualizar

que, após alimentação em cada uma das extrusoras de fusos, o material polimérico fundido é

conduzido pelos fusos até à fieira, de onde sai sob a forma de fibra e é arrefecido numa coluna

de ar frio. A partir deste ponto, a fibra polimérica é estirada num conjunto de rolos e bobinada. A

saída das fibras a partir da fieira é visível na fotografia c). Em d) e em e) pode-se observar um

rolo e uma bobine constituintes da linha de estiramento e bobinagem das fibras processadas. [23]–

[27] ............................................................................................................................................. 7

Figura 4 – Representação esquemática de um microscópio ótico e legenda da sua constituição.

[36] ........................................................................................................................................... 10

Figura 5 – Representação gráfica do perfil de libertação de agentes ativos num sistema de

libertação tradicional (curva com linha a cheio) e sua evolução após a administração de outras

dosagens (curvas com linha pontilhada), perfil de libertação mais comum dos sistemas de

libertação recentes (curva com linha tracejada e pontilhada) e limites de concentração mínima

tóxica (MTC) e de concentração mínima efetiva (MEC). [57] ........................................................ 14

Figura 6 – Representação esquemática dos diferentes perfis de libertação de agentes ativos em

função do tempo, sendo que o perfil de tipo I corresponde a uma libertação decrescente ao

longo do tempo, o perfil de tipo II a uma libertação constante com cinética de ordem zero, o


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xvi

perfil de tipo III a uma libertação com cinética de ordem zero e com um atraso substancial, o

perfil de tipo IV a uma libertação por pulsos com atraso e o perfil de tipo V a uma libertação

constante por pulsos múltiplos com atraso entre eles. [55] ......................................................... 15

Figura 7 – Estrutura química de uma molécula de IBU. [60] ....................................................... 16

Figura 8 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos ao longo do tempo a

partir de um sistema monolítico de libertação controlada por difusão. O gradiente de

concentração do agente ativo está representado por uma gradação de cor, sendo que a cor

cinzento-escuro indica uma maior concentração e a cor branca uma concentração muito menor

do mesmo. Com o avançar do tempo as moléculas de agente ativo que se encontram na zona

mais concentrada do sistema têm de percorrer distâncias maiores para saírem do mesmo. [5] . 18

Figura 9 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos a partir de um sistema de

libertação controlada por difusão na forma de reservatório. O gradiente de concentração do

agente ativo encontra-se representado por uma gradação da cor, sendo que a cor cinzento-

escuro indica uma maior concentração do agente ativo e a cor branca uma concentração muito

menor do mesmo. Com o avançar do tempo verifica-se que as moléculas de agente ativo que se

encontram no núcleo do sistema, apesar de em menor concentração, percorrem sempre a

mesma distância para saírem do mesmo. [5] ............................................................................. 19

Figura 10 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos aprisionados num

sistema de libertação controlado por expansão de um polímero sensível a estímulos seguida de

difusão. O esquema (a) representa um sistema de reservatório no qual o agente ativo se

encontra no núcleo e o polímero expansível na membrana. O esquema (b) representa um

sistema monolítico no qual o polímero expansível e o agente ativo encontram-se

homogeneamente misturados. Em ambos os casos, a libertação do agente ativo apenas se inicia

após a expansão do polímero. [5] .............................................................................................. 20

Figura 11 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos a partir de um sistema

de libertação controlada por degradação do volume do sistema, em (a), e por degradação da

superfície do sistema, em (b). [5] .............................................................................................. 21

Figura 12 – Fórmula química do PEO, onde n representa o número de repetições da unidade

estrutural presente entre parêntesis retos. [86] ........................................................................... 27

Figura 13 – Fórmula química do polímero PVA, na qual n refere-se ao número de repetições da

unidade estrutural presente entre parêntesis retos. [94] .............................................................. 28


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xvii

Figura 14 – Fórmula química do copolímero metacrílico. [101] ..................................................... 30

Figura 15 – Representação da reação de hidrólise ácida do copolímero metacrílico, catalisada

por moléculas de ácido clorídrico, da qual resulta o copolímero protonado e a formação de

moléculas de etanol. ............................................................................................................... 30

Figura 16 – Representação da reação de hidrólise básica do copolímero metacrílico, catalisada

por NaOH, da qual resulta o polímero ionizado e moléculas de etanol. .................................... 31

Figura 17 – Fórmula química do polímero poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-

trimetilamonioetil cloreto de metacrilato). [105] ........................................................................... 32

Figura 18 – Fórmula química do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)

metacrilato-co-metil metacrilato). [110] ........................................................................................ 33

Figura 19 – Representação da reação de hidrólise ácida do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-

dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato), catalisada por ácido clorídrico, da qual resulta

o polímero protonado e três álcoois. ....................................................................................... 34

Figura 20 – Representação da hidrólise básica do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-

dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato), catalisada por NaOH, da qual resulta o

polímero ionizado e três álcoois. ............................................................................................. 34

Figura 21 – Fórmula química do LDPE, na qual n representa o número de repetições da

estrutura química entre parêntesis retos. [114] ............................................................................ 35

Figura 22 – Fotografias de uma fibra contendo um polímero pH-responsivo. Na fotografia da

esquerda, a fibra encontra-se no estado anterior à sua exposição ao estímulo. Na fotografia

central é notável a resposta do polímero na fibra ao aumento do pH, o que resultou numa

expansão do polímero que é melhor visualizada na fotografia à direita. [122] ............................... 39

Figura 23 – Representação esquemática das diferentes geometrias de secção transversal

possíveis para uma fibra. [122] ................................................................................................... 42

Figura 24 – Representação esquemática de alguns exemplos de geometrias de seção transversal

core-sheath. [39] ........................................................................................................................ 42

Figura 25 – Representação gráfica da variação da massa (xm) de vários compostos em função do

aumento de temperatura (T). Neste gráfico, o perfil a (-- --) pertence ao polímero E_PO, o perfil a

(. . .) pertence ao polímero L100-55, o perfil a (----) corresponde ao polímero RL, o perfil a (----)

corresponde ao polímero RS, o perfil a (-- --) pertence ao polímero LDPE, o perfil a (-- . --)

corresponde ao polímero PEO, o perfil a (. . .) pertence ao polímero PVA, o perfil a (---- ----)

pertence ao agente ativo IBU e o perfil a (---- . . ----) pertence ao Br200. ....................................... 51


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xviii

Figura 26 – Representação gráfica dos perfis de degradação térmica do polímero RL, do agente

ativo IBU e do composto constituído por 70 % de RL e 30 % de IBU, nos quais se verifica a

variação da sua massa (xm) em função do aumento de temperatura (T). A curva a (----) diz

respeito ao perfil do polímero RL, a curva a (-- . --) corresponde ao perfil do IBU e a curva a (-- --

) corresponde ao perfil do composto. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de

degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem

perdas de massa no perfil do composto. ................................................................................. 54

Figura 27 – Representação gráfica da variação da massa (xm), em função da temperatura (T), do

agente ativo IBU, do polímero RS e do composto constituído por 30 % deste agente ativo e por

70 % deste polímero. A curva a (-- --) é representativa do perfil de degradação do composto, a

curva a (----) representa o perfil de degradação do polímero e a curva a (-- . --) representa o perfil

de degradação do agente ativo. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de degradação

do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de

massa no perfil do composto. ................................................................................................. 55

Figura 28 – Representação gráfica da variação da massa (xm), em função da temperatura (T), do

polímero E_PO, do agente ativo IBU e do filamento constituído por 70 % de E_PO e por 30 % de

IBU. O perfil a (-- --) pertence ao filamento, o perfil a (----) pertence ao polímero virgem e o perfil a

(-- . --) pertence ao agente ativo. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de degradação

do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de

massa no perfil do composto. ................................................................................................. 57

Figura 29 – Representação gráfica variação da massa de agente presente no meio de libertação

(mIBU) ao longo do tempo (t), sendo que a curva a (-------) corresponde ao sistema constituído por

99.34 % de PVA e 0.66 % de IBU e a curva a (--------) ao sistema composto por 99.34 % de PEO e

0.66 % de IBU. ....................................................................................................................... 59

Figura 30 – Representação gráfica da massa de IBU presente no meio de libertação (mIBU) ao

longo do tempo (t). A curva a (-----) referente à libertação de IBU a partir de uma matriz de L100-

55 em meio constituído pela mistura de soluções de NaOH e HCl, ambas a 0.1 mol dm -3, a

pH=4.5, e a curva a (-------) diz respeito à libertação de IBU a partir da mesma matriz num meio

constituído pela mistura das mesmas soluções, mas a pH=7.2. Neste composto, 0.66 % de

massa é constituída por IBU, 49.67 % por L100-55 e 49.67 % por PEG. .................................. 60

Figura 31 – Fotografia do sistema de libertação constituído por 0.66 % de IBU, 49.67 % de L100-

55 e por 49.67 % de PEG (à esquerda) e do respetivo controlo constituído por 50 % de L100-55


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xix

e 50 % de PEG (à direita). O presente sistema caracteriza-se por possuir um toque muito viscoso

e por possuir uma forma inconsistente, a qual tornava-se mais rígida quando em contacto com o

meio de libertação. ................................................................................................................. 62

Figura 32 – Representação gráfica da variação da massa de IBU presente no meio de libertação

(mIBU) ao longo do tempo (t), resultate da sua libertação de sistemas constituídos por 0.66 % de

agente ativo e 99.34 % de polímero. A curva a (---------) corresponde ao sistema contendo RL como

matriz polimérica e a curva a (----------) ao sistema constituído por uma matriz de RS. ................ 62

Figura 33 – Fotografias de um composto do sistema de libertação constituído por 99.34 % de RS

e 0.66 % de IBU. Em a) é possível observar a aparência do composto após a sua composição

por extrusão. Em b) pode-se observar o polímero seco após ter sido submetido a um ensaio de

libertação. Em c) é possível observar uma ampliação da fotografia b) onde é claramente visível

uma lasca do composto, causada por degradação física do mesmo durante o ensaio de

libertação. .............................................................................................................................. 63

Figura 34 – Representação gráfica da variação da massa de IBU presente no meio de libertação

(mIBU) ao longo do tempo (t) a partir de um sistema constituído em 0.66 % por agente ativo e em

99.34 % pelo polímero E_PO. A curva a (---------) diz respeito à libertação de IBU num meio de

libertação de pH=6.8 obtido por mistura de soluções de NaOH e de HCl, ambas a 0.1 mol dm -3.

A curva a (---------) corresponde à libertação de IBU num meio de libertação de pH=9.47, o qual foi

obtido por mistura das mesmas soluções................................................................................ 64

Figura 35 – Representação gráfica da variação da massa de IBU (mIBU) presente no meio de

libertação em função do tempo (t) a partir de sistemas constituídos por 30 % de agente ativo e

70 % de polímero. A curva a (---------) diz respeito ao sistema à base de RL e a curva a (---------) ao

sistema à base de RS, os quais foram introduzidos em água para libertação do agente ativo. A

libertação do agente ativo a partir do sistema constituído por E_PO, curva a (--------), foi realizada

em água com o pH ajustado para 6.8. .................................................................................... 65

Figura 36 – Fotografias do sistema de libertação constituído por 70 % de RL e por 30 % de IBU

em vários momentos de análise. Em a), os compostos deste sistema encontram-se num estado

expandido devido ao contacto com o meio de libertação. Em b), após 8158 min em expansão, os

compostos encontram-se muito mais expandidos e muito mais frágeis devido ao desgaste físico

sofrido. Em c) encontra-se uma fotografia dos compostos deste sistema após a sua composição

por extrusão e em c) encontra-se a fotografia dos mesmos compostos após o ensaio de


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xx

expansão, na qual é visível o desgaste físico sofrido pelos mesmos, principalmente após

comparação com c). ............................................................................................................... 66

Figura 37 – Fotografias dos grânulos de mistura de polímero com agente ativo por fundir

presentes nos compostos dos sistemas constituídos por 70 % de RL e 30 % de IBU (a), por 70 %

de RS e 30 % de IBU (b), e por 70 % de E_PO e 30 % de IBU (c). ............................................ 67

Figura 38 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do

tempo (t) dos sistemas de libertação constituídos por 99.34 % de RL e 0.66 % de IBU (---------) e

por 70 % de RL e 30 % de IBU (---------), e perfis de expansão dos controlos dos ensaios referidos

(curvas a --------- e a -------- respetivamente). Os controlos dos sistemas de libertação de agente ativo

consistem em compostos de RL puro que foram extrudidos nas mesmas condições que os

respetivos sistemas. Nestes sistemas o valor zero representa o diâmetro dos compostos anterior

à sua introdução em água. ..................................................................................................... 69


tempo (t) dos sistemas de libertação constituídos por 70 % de RS e 30 % de IBU (curva a --------) e

por 99.34 % de RS e 0.66 % de IBU (curva a --------), e perfis de expansão dos controlos dos

ensaios referidos (curvas a -------- e a ---------- respetivamente), constituídos por RS virgem. Nestes

sistemas o valor zero representa o diâmetro dos compostos antes da sua introdução em água. 70


tempo (t) dos sistemas de libertação à base de E_PO a pH=6.8. Os compostos constituídos por

99.34 % de polímero e 0.66 % de IBU (curva a ---------) e por 70 % de polímero e 30 % de IBU

(curva a --------), e os controlos dos ensaios referidos (curvas a -------- e a --------- respetivamente)

foram introduzidos numa mistura de soluções de NaOH e de HCl, ambas a 0.1 mol dm -3. Os

compostos constituídos por 70 % de polímero e 30 % de IBU (curva a --------) e o respetivo controlo

(curva a --------, sobreposta à curva verde) foram introduzidos em água com pH ajustado para 6.8.

Nestes sistemas, o valor zero é representativo do diâmetro dos compostos antes da sua

introdução em água. ............................................................................................................... 71

Figura 41 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em

função da temperatura (T). O perfil a (- - - -) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (--

-- --) representa a degradação térmica do PEO e os perfis a (-------) e a (-------) dizem respeito à

degradação térmica de compostos à base de PEO, sendo que o primeiro incorporou uma menor

fração mássica de Br200 do que o segundo. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxi

degradação do composto com maior fração de agente ativo, cujos pontos de inflexão indicam as

temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto. ................................ 74


função da temperatura (T). O perfil a (-- --) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (----

--) representa a degradação térmica do PVA e o perfil a (-------) diz respeito à degradação térmica

do composto à base de PVA. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do

composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa

no perfil do composto. ............................................................................................................ 75


função da temperatura (T). O perfil a (-- -- --) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (-

------) representa a degradação térmica do RL e o perfil a (------) diz respeito à degradação térmica

do composto à base de RL. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do




função da temperatura (T). O perfil a (-------) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (--

-- --) representa a degradação térmica do RS e o perfil a (------) diz respeito à degradação térmica

do composto à base de RS. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do




função da temperatura (T). O perfil a (------) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (--

--) representa a degradação térmica do E_PO e o perfil a (-----) diz respeito à degradação térmica

do composto à base de E_PO. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do



Figura 46 – Variação da massa de Br200 (mBr) libertada a partir da fibra

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_ 90LDPE ao longo do tempo (t). ............................................ 80

Figura 47 – Representação gráfica da variação da absorvância (A) do meio de libertação da fibra

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE, perfil a (---------), e da fibra

OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE, perfil a (----------) em função do tempo (t). .......................... 81


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxii

Figura 48 – Representação gráfica da variação da massa de Br200 no meio de libertação (mBr) ao

longo do tempo (t), libertada a partir dos sistemas OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, perfil

a (------------), OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE, perfil a (------------), e

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, perfil a (------------), tendo-se utilizado como controlos

dos ensaios as fibras OS_2015_09_30_10RL+Br200_90LDPE,

OS_2015_09_30_10RS+Br200_90LDPE e OS_2015_09_30_10E_PO+Br200_90LDPE,

respetivamente. ...................................................................................................................... 82

Figura 49 – Fotografias das fibras OS_2015_09_30_10RL_90LDPE e

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, fotografias a) e b) respetivamente, nas quais de

verificam irregularidades ocorridas durante o seu processamento. Em a) pode-se visualizar a

textura rugosa dos filamentos e em b) distribuição irregular da camada externa pelos filamentos

que constituem a fibra, existindo filamentos que, pela sua cor branca, aparentam não possuir

camada externa. ..................................................................................................................... 84

Figura 50 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do PEO

(perfil a ------), do Br200 (perfil a ------) e do meio de libertação no final do ensaio de libertação com a

fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE (perfil a ------) em função do número de onda. ... 86

Figura 51 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do PVA

(perfil a ------), do Br200 (perfil a ------) e do meio de libertação no final do ensaio de libertação com a

fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE (perfil a ------) em função do número de onda. .... 87

Figura 52 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do Br200

(perfil a ------) e dos meios de libertação no final dos ensaios de libertação com as fibras

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (perfil a ------), OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE

(perfil a - - - -), e OS_2015_10_01_10RE_PO+Br200_90LDPE (perfil a - - - -), em função do

número de onda. .................................................................................................................... 88


tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10RL_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, perfil a (-----------). ........................................................ 89

Figura 54 – Fotografias da expansão da camada externa da fibra

OS_2015_09_30_10RL_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (filamento de maior dimensão nas fotografias d), e) e f)),

aos 0 min, 120 min e 180 min do ensaio de expansão. .......................................................... 89


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxiii


tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10RS_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE, perfil a (-----------). ........................................................ 90


OS_2015_09_30_10Rs_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra

OS_2015_10_01_10Rs+Br200_90LDPE (fotografias d), e) e f)), aos 0 min, 60 min e 120 min do

ensaio de expansão. ............................................................................................................... 91


tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, perfil a (-----------). .................................................... 92


OS_2015_09_30_10RL_90LDPE (filamento rodeado nas fotografias a), b) e c)), e da fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (filamento de maior dimensão nas fotografias d), e) e f)),

aos 0 min, 60 min e 120 min do ensaio de expansão. ............................................................ 92

Figura 59 – Fotografias da degradação da camada externa da fibra

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE (fotografias a) e b)), e da fibra

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE (fotografias c) e d)), nos momentos inicial e final do

ensaio de degradação. ............................................................................................................ 94

Figura 60 – Fotografias da degradação da camada externa da fibra

OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE (fotografias d) e e)), nos momentos que antecederam e

precederam o ensaio de degradação. ...................................................................................... 95

Figura A.2. 1 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm/m) de várias amostras

em função da temperatura (T). O perfil a (---------) representa a degradação térmica do Br200, o

perfil a (----------) representa a degradação térmica do PEO e o perfil a (-------) diz respeito à

degradação térmica do composto à base de PEO aditivado com Br200.....................................134

Figura A.3. 1 – Representação gráfica da curva de calibração do IBU dissolvido em água, na qual

a relação da absorvância (A) com a concentração deste agente ativo ([IBU]) é definida pela

equação A=(0.0515±0.0070)[IBU]+(0.0022±0.0491), com R2=0.9906……………………………135

Figura A.3. 2 – Representação gráfica da curva de calibração do Br200 dissolvido em água, sendo

a relação absorvância (A) em função da concentração deste agente ativo ([B]) definida por

A=(0.0403±0.0093)[B]+(0.0013±0.0011), com R2=0.9996. ............................................... 135


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxiv

Figura A.3.3 – Representação gráfica da variação da absorvância (A) do meio de libertação da

fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE, perfil a (---------), e da fibra

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE, perfil a (----------) em função do tempo (t). ....................... 137

Figura A.3. 4 – Variação da massa de Br200 (mBr) libertada a partir da fibra

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE ao longo do tempo (t). ......................................... 137

Índice de Tabelas MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxv

Índice de Tabelas

Tabela 1 – Valores das temperaturas do fuso (Tfuso) e da fieira (Tfieira) utilizadas para a composição

por extrusão dos diferentes filamentos com a fração mássica de polímero (xm) e de agente ativo

(xa) pretendidas .................................................................................................................. 45

Tabela 2 – Valores das temperaturas estabelecidas para as diferentes zonas do fuso (Tfuso) e para

a fieira (Tfieira), para as diferentes composições dos grânulos desenvolvidos em polímero (xm) e em

agente ativo (xa) ................................................................................................................. 46

Tabela 3 – Valores das velocidades das bombas de débito, respetivas capacidades e caudais

mássicos e fração mássica de material debitado para cada secção das fibras produzidas (sheath

e core). ............................................................................................................................. 47

Tabela 4 – Valores de temperatura inicial (Ti) e final (Tf) de cada fase e respetivos valores fração

de massa perdida (mp) e de massa residual (mr) identificados para os polímeros E_PO, L100-55,

RL, RS, LDPE, PEO e PVA e para o agente ativo IBU na forma pura (IBU) e em formulação de

administração oral (Br200) .................................................................................................... 52

Tabela 5 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de

agente ativo perdido (xpIBU) no processo de composição de cada um dos compostos analisados

por TGA ............................................................................................................................ 58

Tabela 6 – Valores velocidades de libertação de agente ativo (va) e velocidade de degradação da

matriz polimérica (vd), para as diferentes formulações dos compostos desenvolvidos em polímero

(xm) e em agente ativo (xa) ................................................................................................... 68

Tabela 7 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de

agente ativo perdido ou ganho (xpIBU) no processo de composição de cada um dos compostos

analisados por TGA em relação à fração mássica expectada para o agente ativo, pelo que os

valores acompanhados por um sinal positivo são indicativos de um incremento na fração

mássica e os valores acompanhados por um sinal negativo são indicativos de uma diminuição da

mesma ............................................................................................................................. 79

Tabela 8 – Valores das velocidades de libertação de agente ativo (va) e velocidade de degradação

da camada externa das fibras (vd), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em

agente ativo (xa) ................................................................................................................. 83

Tabela 9 – Valores de alongamento (Al) e de tenacidade (Te) para cada uma das fibras

processadas ...................................................................................................................... 96


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxvi

Tabela A.1. 1 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos formulados em laboratório,

recorrendo à técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da

formulação, Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência

bibliográfica de onde foi extraída a informação.......................................................................120

Tabela A.1. 2 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos disponíveis comercialmente,

recorrendo à técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da

formulação, Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência

bibliográfica de onde foi extraída a informação ................................................................... 125

Tabela A.1. 3 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos patenteados, recorrendo à

técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da formulação,

Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência bibliográfica de

onde foi extraída a informação .......................................................................................... 127

Tabela A.2. 1 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e

de massa de amostra (ma) no processo de composição de cada um dos compostos analisados

por TGA................................................................................................................................133

Tabela A.2. 2 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e

de massa de amostra (ma) no processo de composição de cada um dos compostos analisados

por TGA .......................................................................................................................... 134

Tabela A.3. 1 – Valores do limite de deteção e do limite de quantificação do equipamento

relativamente ao IBU ........................................................................................................ 135

Tabela A.3. 2 – Valores do limite de deteção e do limite de quantificação do equipamento em

relação ao Br200 ................................................................................................................ 136

Tabela A.3. 3 – Valores das massas das amostras iniciais e finais dos compostos aditivados com

Br200 (mia e mfa) e das massas das amostras iniciais e finais dos compostos utilizados como

controlo (mic e mfc), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

...................................................................................................................................... 136

Tabela A.3. 4 – Valores das massas das amostras iniciais e finais dos compostos aditivados com

Br200 (mia e mfa) e das massas das amostras iniciais e finais dos compostos utilizados como

controlo (mic e mfc), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

na camada externa .......................................................................................................... 138

Tabela A.4. 1 – Valores de massa linear (mL) e de força de rotura (FR) de cada uma das fibras

processadas e estiradas ................................................................................................... 138


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxvii

Tabela A.4. 2 – Valores das massas volúmicas dos polímeros e do agente ativo constituintes das

fibras com sistemas de libertação à base de PEO, RS e E_PO ............................................. 139


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxviii

Lista de Abreviaturas e Siglas MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxix

Lista de Abreviaturas e Siglas

BCS – Biopharmaceutical Classification System;

Br200 – Brufen® 200 mg, fármaco constituído essencialmente por ibuprofeno;

DSC – Calorimetria diferencial de varrimento;

E_PO – Eudragit E PO;

FDA – Food and Drug Administration;

FTIR – Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (do inglês Fourier

Transform Infrared Spectroscopy);

IBU – Ibuprofeno;

L100-55 – Eudragit L100-55;

LDPE – Polietileno de baixa densidade;

MEC – Concentração mínima efetiva;

MTC – Concentração mínima tóxica;

PEG – Polietilenoglicol;

PEO – Óxido de polietileno;

PLA – Ácido polilático;

PLGA – Poli (ácido lático-co-glicólico);

PP – Polipropileno;

PVA – Álcool polivinílico;

RL – Eudragit RL PO;

RPCEV – Repulsão dos Pares Eletrónicos da Camada de Valência;

RS – Eudragit RS PO;

Lista de Abreviaturas e Siglas MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxx

TGA – Análise termogravimétrica (do inglês Thermogravimetric Analysis);

UV/VIS – Espectroscopia ultravioleta-visível.

Lista de Variáveis MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxxi

Lista de Variáveis

Ø – Diâmetro dos orifícios da fieira do equipamento de extrusão multicomponente por melt

spinning da Hills Inc.;

A – Absorvância de uma solução lida no equipamento UV/Vis;

Al – Alongamento de uma fibra, dada como a fração correspondente à diferença entre o

comprimento da fibra após e pré estiramento;

Alt – Área lateral de uma determinada fibra;

As – Área de secção transversal de uma fibra;

[B] – Concentração de Brufen® 200 mg numa solução padronizada;

Deq – Diâmetro equivalente de uma fibra;

DTGA – Derivada da fração mássica da amostra colocada no TGA, determinada ao longo do tempo;

FR – Força aplicada a uma fibra no momento da sua rotura;

[IBU] – Concentração de ibuprofeno numa solução padronizada;

ma – Massa de amostra recolhida para uma determinada análise;

mBr – Massa de Brufen® 200 mg quantificada durante um ensaio de libertação;

mBr real – Massa de Brufen® 200 mg efetivamente presente numa amostra;

mBr t – Massa de Brufen® 200 mg correspondente à fração mássica de agente ativo pretendida

numa amostra;

mfa – Massa final de uma amostra, de ensaio de libertação, de um composto ou fibra aditivada

com agente ativo;

mfc – Massa final de uma amostra de um composto ou fibra utilizada como controlo num ensaio

de libertação;


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxxii

mia – Massa inicial de uma amostra, para ensaio de libertação, de um composto ou fibra

aditivada com agente ativo;

mic – Massa inicial de uma amostra de um composto ou fibra utilizada como controlo num

ensaio de libertação;

mIBU – Massa de IBU libertada quantificada durante um ensaio de libertação;

mL – Massa linear de 100 m de uma fibra;

mp – Fração mássica referente à massa perdida por um material num determinado intervalo de

temperaturas do ensaio de TGA;

mr – Fração mássica correspondente à massa de resíduo de um material no final de um ensaio

de TGA;

Pe – Perímetro da secção transversal de uma fibra;

t – Tempo;

Te – Tenacidade de uma fibra;

Tf – Temperatura no final de uma fase de degradação térmica do perfil de uma amostra após

TGA;

Tfieira – Temperatura a que se encontra a fieira da extrusora de composição ou a extrusora de melt

spinning;

Tfuso – Temperatura a que se encontra uma determinada zona do fuso da extrusora de

composição ou da extrusora de melt spinning;

Tg – Temperatura de transição vítrea de um dado composto;

Ti – Temperatura de início de uma fase de degradação térmica do perfil de uma amostra após

TGA;

Tr – Transmitância de uma amostra lida no FTIR;

va – Velocidade de libertação de agente ativo a partir de um composto polimérico ou de uma

fibra;


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxxiii

vd – Velocidade de degradação da matriz polimérica de um composto polimérico ou fibra;

Xa – Fração mássica de agente ativo presente na camada externa de uma fibra ou num

composto polimérico;

xIBU – Fração mássica do agente ativo ibuprofeno num filamento ou numa fibra, sendo esta dada

pela razão entre a massa de ibuprofeno e massa total do filamento ou fibra;

xm – Fração mássica de um material, sendo esta dada pela razão entre a massa do mesmo a

uma determinada temperatura e a sua massa no início do TGA;

xpBr – Fração mássica de Brufen® 200 mg perdida relativamente à fração mássica deste agente

ativo pretendida para a amostra;

xpIBU – Fração mássica referente às perdas de agente ativo durante a etapa de composição de

polímeros por extrusão ou durante a etapa de melt spinning, resultando esta da diferença entre a

fração mássica de ibuprofeno pretendida e a fração mássica de ibuprofeno presente no filamento

ou fibra;

xpl – Fração mássica de um polímero presente num filamento ou fibra, sendo esta obtida pelo

quociente entre a massa do polímero e a massa total do filamento ou fibra.


Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | xxxiv

Introdução MIEB – Tecnologia do Ambiente

Desenvolvimento de Fibras Biocompatíveis para Libertação Controlada de Agentes Ativos | 1

1. Introdução

Atualmente existem várias tecnologias de libertação de agentes ativos, os quais podem

ser fármacos, pesticidas, corantes, entre outros exemplos, sendo os sistemas que têm por base

matrizes poliméricas os mais utilizados. De entre as tecnologias existentes, as que permitem

controlar a libertação dos agentes ativos de uma forma pré-determinada são as mais apelativas

para os mais diversos setores de atividade económica.

1.1. Enquadramento

Os sistemas de libertação projetados para o controlo da frequência de administração de

dosagem baseiam-se essencialmente na alteração da taxa de absorção do agente ativo. Apesar

deste tipo de produto estar disponível comercialmente há vários anos, atualmente têm sido

desenvolvidos sistemas que promovem a libertação localizada, o que normalmente não acontece

com as técnicas de dosagem mais convencionais. A libertação controlada dos agentes ativos por

estes sistemas é mais eficiente, aumentando consequentemente os benefícios terapêuticos e

minimizando os efeitos secundários. [1]–[5]

De entre os polímeros utilizados como constituintes deste tipo de sistemas, os polímeros

biodegradáveis têm demonstrado um grande potencial como matriz de aprisionamento do

agente ativo, pois permitem a marcação dos locais onde devem atuar. Um grande número de

polímeros biodegradáveis possui características que lhes conferem biocompatibilidade e que

contribuem para o aumento da estabilidade dos agentes ativos. Para além disso, os polímeros

são aplicados em vários sistemas de distribuição de fármacos por possuírem propriedades

únicas como, por exemplo, a bioestabilidade e a biodisponibilidade, para além das acima

referidas, que ainda não foram alcançadas por qualquer outro material. [1]–[5]

Nos últimos anos, as investigações realizadas sobre sistemas de libertação controlada,

entre outras aplicações, têm sido direcionadas também para a produção de fibras à base de

polímeros com agentes ativos incorporados para aplicações como suturas, compressas, pensos

ou suportes para cultura celular. Neste tipo de abordagem, os agentes ativos libertam-se de

acordo com o tipo de controlo implementado nas fibras e, após a sua depleção, o polímero é

bioabsorvido. Deste modo, é eliminada a dificuldade de sincronização da libertação dos agentes



ativos com a bioerosão da matriz polimérica, atingindo-se uma taxa de distribuição

específica. [2], [6]

1.2. Motivação

O tema surge da necessidade de desenvolver fibras com potencial de aplicação em

suturas, pensos e compressas ou sistemas de suporte a cultura celular, que sejam capazes de

libertar agentes ativos quando submetidas a um dado estímulo, podendo desta forma realizar

um tratamento mais localizado e mais eficiente em termos de dosagem. O recurso a polímeros

biodegradáveis para a formulação destes sistemas permitirá obter uma nova forma mais eficaz

para manter a saúde física. A escolha do polímero com as propriedades de superfície e de

volume apropriadas ao agente ativo selecionado permite otimizar a sua administração,

contribuindo assim para o aumento da eficiência do tratamento e para minimizar a ocorrência de

efeitos secundários. Deste modo, a libertação controlada do agente ativo mantém a

concentração deste na gama terapêutica, constituindo assim uma mais-valia na área médica. [2], [6]

Para além disso, a crescente preocupação ambiental tem conduzido à necessidade de

utilização e desenvolvimento de polímeros biodegradáveis, sendo dada ênfase aos polímeros de

origem biológica devido à mais fácil degradação dos produtos desenvolvidos com os mesmos. Os

subprodutos resultantes dessa degradação não são prejudiciais nem para a pessoa, nem para o

meio ambiente, sendo mineralizados e restituídos aos seus ciclos elementares. O ajustamento

da dosagem administrada conseguido nestes sistemas beneficia o ambiente pela diminuição da

poluição da água e do solo com fármacos. Estes afetam a fauna e a flora locais e contribuem

para o aumento da resistência de organismos patogénicos a fármacos, nomeadamente

antibióticos. Deste modo, os microrganismos são mais dificilmente eliminados em estações de

tratamento e no próprio corpo humano. [7]–[9]

1.3. Objetivos

O objetivo deste trabalho consistiu no desenvolvimento de sistemas de libertação

controlada de agentes ativos à base de fibras poliméricas com potencial de utilização em

suturas, pensos, compressas ou como suporte a sistemas de cultura celular.



1.3.1. Abordagem

A primeira fase deste trabalho consistiu na identificação, seleção e caracterização dos

materiais e dos sistemas de libertação. Para tal, efetuou-se um levantamento sobre o estado da

arte dos diferentes sistemas de libertação existentes passíveis de incorporação em matrizes

poliméricas por tecnologias de extrusão. Posteriormente, realizou-se um segundo levantamento

para o material base da fibra a desenvolver, tendo sido identificados polímeros biocompatíveis,

que pudessem ser ou não biodegradáveis. Dado o objetivo principal deste trabalho ser o

desenvolvimento de sistemas de libertação, com enfoque na geometria de secção transversal

das fibras, a seleção do agente ativo não foi tão criteriosa. Assim sendo, foi selecionado o

ibuprofeno (IBU) por ser um dos analgésicos e anti-inflamatórios mais utilizados na área médica.

Os materiais selecionados foram caracterizados termicamente, para a determinação dos

intervalos de temperatura de cada uma das suas fases de degradação. Esta caracterização

permitiu também definir a janela de temperaturas de processo para as etapas posteriores de

composição e fiação por extrusão dos compostos poliméricos.

Numa segunda fase foram produzidos compostos poliméricos utilizando os diferentes

sistemas de libertação selecionados, contendo IBU, pelo recurso à técnica de composição por

extrusão, tendo-se obtido no final um composto polimérico com o agente ativo aprisionado. As

composições mássicas de cada um dos componentes no composto polimérico final foram

definidas com base no estado da arte, nas propriedades de cada um dos polímeros, e nas

limitações processuais verificadas. Os compostos poliméricos com as características mais

adequadas a um processo de fiação por extrusão e melhores taxas de libertação do agente ativo

foram depois encaminhados para a produção de fibras.

A terceira fase consistiu no processamento das fibras a partir dos compostos poliméricos

produzidos recorrendo-se a tecnologias de fiação por extrusão. As fibras foram processadas com

a geometria de secção transversal mais utilizada, segundo o levantamento bibliográfico efetuado,

e com diferentes percentagens do composto previamente produzido, com o objetivo de

posteriormente se avaliar as matrizes no que toca à libertação do agente ativo. Para tal, foram

avaliadas as propriedades e as taxas de libertação das estruturas desenvolvidas em função das

condições de processo.



1.4. Metodologias

As metodologias utilizadas para a realização do trabalho experimental adjacente ao tema

da dissertação serão abordadas ao longo deste tópico, no qual será dada ênfase à utilidade que

cada uma das metodologias teve para a obtenção dos resultados experimentais.

1.4.1. Análise Termogravimétrica

A análise termogravimétrica (do inglês Thermogravimetric Analysis – TGA) é uma técnica

de análise na qual se monitoriza a variação de massa de uma determinada amostra ao longo do

tempo e em função do aumento da temperatura em atmosfera controlada. Esta técnica é

utilizada na análise de vários materiais (metais, cerâmicas, polímeros, materiais compósitos,

entre outros), os quais são submetidos a um aumento de temperatura até sofrerem degradação

térmica. A amostra a ser analisada pode encontrar-se na forma sólida ou líquida. [10], [11]

O equipamento no qual é realizado o TGA é constituído por uma termobalança

(responsável pela pesagem contínua da amostra), um forno, um sensor de temperatura, um

sistema de registo (dos valores de pesagem e de temperatura) e de controlo da atmosfera no

interior do forno. O resultado da análise efetuada é apresentado na forma de um gráfico fração

mássica em função da temperatura ou tempo, conforme se pretenda um ensaio dinâmico ou

isotérmico. [10] Os diferentes componentes do equipamento de TGA podem ser visualizados na

Figura 1.

Figura 1 – Fotografias dos diferentes constituintes do equipamento de TGA. Na imagem a) encontra-se representado um exemplo de equipamento no qual decorre a análise. Em b) encontra-se o acessório denominado autosampler, o qual permite a realização de várias análises de TGA seguindo uma ordem pré-definida. Em c) é possível visualizar o cadinho de porcelana onde é colocada a amostra e em d) a termobalança. Na fotografia e) pode-se observar o forno no compartimento de arrefecimento por ventilação com ar frio. A fotografia em f) representa o momento em que o forno, devido à elevada temperatura, torna-se

incandescente. [12]–[15]

a) b)

c) e)

f)

d)



Esta técnica teve a maior importância para a caracterização física das amostras, uma

vez que permitiu efetuar uma análise quantitativa à composição das amostras, ao longo do

ensaio. Para além disto, permitiu ainda conhecer a temperatura a partir da qual cada amostra

sofreu maior degradação térmica e determinar as perdas de agente ativo ocorridas nas etapas

de composição de polímeros por extrusão e de processamento de fibras por melt spinning. [11]

1.4.2. Composição de Polímeros por Extrusão

A composição de polímeros é o processo pelo qual um novo composto é obtido pela

passagem de um ou vários materiais no estado fundido por uma extrusora, pela ação de fusos

em rotação. As extrusoras de composição promovem uma intensa agitação e mistura, que

conduzem à desagregação de partículas, originando no final um polímero com dispersão

uniforme. Para a obtenção do produto final com as propriedades pretendidas é necessário que

cada composto seja termicamente estável nas temperaturas de extrusão utilizadas. [16]–[18]

As extrusoras são normalmente constituídas por um sistema de transporte e mistura de

material, uma fieira que modela o extrudido e um equipamento de arrefecimento, corte e recolha

dos grânulos colocado a jusante da fieira. As extrusoras de duplo fuso possuem dois fusos iguais

colocados lado a lado que se podem mover no mesmo sentido (co-rotação) ou em sentidos

opostos (contra-rotação). Comparativamente às extrusoras de fuso simples, estas possuem um

sistema de alimentação com maior capacidade de doseamento e de dispersão. Um exemplo de

um sistema de duplo fuso pode ser observado na Figura 2. [16]–[18]

Figura 2 – Fotografias de um duplo fuso utilizado na técnica de composição de polímeros por extrusão. Nesta fotografia visualizam-se as diferentes geometrias do sistema, as quais são responsáveis pelo transporte e diferentes graus de mistura do

objeto de estudo desde a alimentação até à fieira. [16], [19], [20]

No que diz respeito a formulações para a indústria farmacêutica, é necessário realizar

uma etapa prévia à sua alimentação na extrusora, de mistura dos polímeros, agentes ativos e

excipientes. Para além disso, a temperatura da zona de fusão utilizada é normalmente 15 °C a

60 °C superior à temperatura de fusão de polímeros semi-cristalinos ou à temperatura de



transição vítrea (Tg) de polímeros amorfos. Vários estudos comprovaram que a técnica

composição de polímeros por extrusão é uma opção viável à produção de sistemas de libertação

de agentes ativos, e que a sua libertação pode ser alterada pela adição de outras substâncias

ativas. [16]–[18]

Por vezes, a temperatura de processamento dos polímeros aproxima-se ou é superior à

temperatura de degradação do agente ativo ou de outros polímeros, constituindo um problema

para a obtenção do composto polimérico pretendido. Contudo, a adição de plastificantes à

formulação resulta na diminuição da temperatura de processo, torna o fundido mais flexível e

menos viscoso, melhorando as condições de processo e as propriedades do produto final. [16]–[18]

1.4.3. Melt Spinning

A técnica de processamento de fibras por melt spinning é a mais simples das técnicas

de fiação existentes, consistindo na formação de filamentos contínuos por extrusão de polímeros

fundidos, transportados por fusos ou bombas de débito apropriadas, através de uma fieira. Os

polímeros utilizados nesta técnica devem ser termicamente estáveis a temperaturas superiores

às da sua fusão. Após a extrusão, as fibras obtidas são arrefecidas, estiradas e bobinadas,

adquirindo a orientação pretendida e resistência mecânica durante o processo de estiramento,

passando por rolos com diferentes velocidades de rotação. As extrusoras de melt spinning

possuem diferentes morfologias consoante as características físicas das fibras a processar. [21], [22]

As fibras multicomponentes são deveras interessantes e representam um grande avanço

no campo do processamento de fibras sintéticas obtidas por melt spinning. Para a obtenção

destas fibras, o equipamento de melt spinning tem de possuir três extrusoras responsáveis pela

alimentação separada dos materiais constituintes das diferentes camadas da fibra final. Para

além disso, a presença destas juntamente com um pack de fiação, permite a obtenção de fibras

mono-, bi- e tri-componente a partir do mesmo equipamento e com diferentes geometrias de

secção transversal. O pack de fiação é responsável pelo direcionamento dos materiais fundidos,

provenientes de cada extrusora, para as respetivas zonas da secção transversal da fibra, através

de condutas discretas existentes no seu interior até à fieira. [23] Na Figura 3 encontra-se

representada uma instalação de melt spinning para obtenção de fibras multicomponentes.



Figura 3 – Fotografias de uma extrusora tri-componente de melt spinning (a), dos seus componentes (c), d) e e), e representação esquemática do processamento de materiais poliméricos em fibras numa extrusora tri-componente (b)). O esquema em b) permite visualizar que, após alimentação em cada uma das extrusoras de fusos, o material polimérico fundido é conduzido pelos fusos até à fieira, de onde sai sob a forma de fibra e é arrefecido numa coluna de ar frio. A partir deste ponto, a fibra polimérica é estirada num conjunto de rolos e bobinada. A saída das fibras a partir da fieira é visível na fotografia c). Em d)

e em e) pode-se observar um rolo e uma bobine constituintes da linha de estiramento e bobinagem das fibras processadas. [23]–[27]

As fibras obtidas por esta técnica possuem propriedades que estão diretamente ligadas

às condições processuais estabelecidas (por exemplo, temperatura e velocidade axial dos fusos).

Assim, grandes alterações das condições processuais terão impacto à escala visível (ao nível do

diâmetro e da temperatura da fibra) e à escala molecular (ao nível da orientação das cadeias

poliméricas e do grau de cristalinidade do polímero). Para além disto, as condições de

arrefecimento das fibras recém-extrudidas têm uma grande influência nas propriedades

estruturais das fibras, pelo que a variação destas condições ao longo de um conjunto de fibras

conduz à criação de não-uniformidades nas mesmas. A orientação das cadeias do polímero e a

resistência mecânica das fibras extrudidas dependem da velocidade de bobinagem dos rolos, a

qual deverá ser a mais elevada possível sem que ocorra a quebra dos filamentos. [28], [29]

As grandes vantagens desta técnica residem no facto de não serem utilizados solventes,

evitando-se as etapas associadas à purificação e recuperação dos mesmos, bem como poder ser

aplicada a uma vasta gama de polímeros biodegradáveis e biocompatíveis. Contudo, existe

sempre o risco de degradação do polímero durante o processo de fusão pelo que se deverão ter

em conta as condições de processo, nomeadamente temperaturas e tempo de residência do

material na linha de extrusão. [22], [30]

c) a) b)

d)

e)



1.4.4. Espectroscopia Ultravioleta-Visível

A espectroscopia ultravioleta-visível (UV/VIS) é a técnica que permite determinar a

concentração de compostos que absorvem ou transmitem radiação na gama do visível (380 nm

a 750 nm) e ultravioleta (190 nm a 380 nm) do espectro eletromagnético. As radiações,

ultravioleta e visível, interagem com a amostra ao nível atómico, promovendo transições dos

eletrões ao longo da nuvem eletrónica dos seus átomos. Devido à incidência da radiação, estes

excitam-se, passando do estado fundamental para um estado de energia maior. Quando estes

transitam para um estado de energia inferior, parte ou toda a energia absorvida é libertada. [31]–[33]

O comprimento de onda utilizado na quantificação do composto na amostra corresponde

ao valor para o qual se obtém o máximo de absorvância, possibilitando a deteção de

concentrações menores do mesmo em soluções de concentração desconhecida. A determinação

da concentração dos compostos, é feita por aplicação da lei de Lambert-Beer, Equação 1, na

qual A representa a absorvância da amostra, ε representa o coeficiente de absorção molar, C representa

a concentração do composto na amostra e l representa o comprimento ótico da célula: [31], [33]

� = � − − × − × (Equação 1)

Esta técnica foi de elevada importância, porque permitiu traçar os perfis de libertação de

agente ativo das diferentes formulações de compostos poliméricos e de fibras, através da

determinação da variação da concentração de IBU ao longo dos ensaios de libertação.

1.4.5. Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier

A Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (do inglês Fourier

Transform Infrared Spectroscopy - FTIR) é a técnica de espectroscopia mais utilizada na

caracterização química de amostras pela sua capacidade de medir simultaneamente todas as

frequências infravermelhas. Esta técnica consiste na passagem de radiação infravermelha

através da amostra a caracterizar, sendo parte da radiação incidente absorvida e a restante

transmitida. No final da análise, é possível observar um espectro de absorvância ou

transmitância cujas bandas são indicativas das frequências de vibração das ligações que

mantêm os átomos da amostra ligados. Dado que cada composto possui uma constituição

química única, é impossível que compostos diferentes consigam produzir espectros de



infravermelho iguais. Deste modo, o espetro de infravermelho de um dado composto fornece

informação qualitativa dos compostos presentes na amostra, enquanto os tamanhos dos picos

presentes no espectro indicam a quantidade dos mesmos. [34]

O equipamento utilizado possui uma fonte de radiação infravermelha, um interferómetro,

um detetor e um computador. A fonte de radiação infravermelha consiste num corpo negro

brilhante emissor de um feixe de radiação, com comprimento de onda entre 700 nm e

(1106) nm, que atravessa uma abertura que controla a radiação incidente na amostra, e

posteriormente no detetor. O interferómetro é um dispositivo ótico que produz um sinal contendo

todas as frequências do espectro infravermelho e que contém um divisor do feixe de radiação

emitido, dividindo-o em dois feixes óticos refletidos em dois espelhos planos. Um dos espelhos

encontra-se fixo enquanto o outro é móvel, e quando estes refletem os feixes de radiação, estes

são recombinados. O feixe resultante (sinal interferograma), que possui informação sobre todas

as frequências provenientes da fonte emissora, abandona o interferómetro, entra no

compartimento da amostra e é transmitido ou refletido na superfície desta. As frequências

específicas da radiação incidente são absorvidas pela amostra e o sinal interferograma,

transmitido ou refletido por esta, é encaminhado para o detetor onde é medido e depois para um

computador que o converte em sinais digitais por aplicação da transformada de Fourier. [34]

A presente técnica foi importante para o trabalho desenvolvido, uma vez que permitiu

caracterizar quimicamente os meios de libertação após o término dos ensaios de libertação

realizados às fibras desenvolvidas.

1.4.6. Microscopia Ótica

A microscopia ótica é a técnica de microscopia mais simples, consistindo na visualização

ampliada de um objeto invisível a olho nu, com recurso a um conjunto de lentes. Para a

execução desta técnica utiliza-se um microscópio composto que permite ampliar no máximo até

1500 ou 2000 vezes a imagem da amostra a visualizar, sendo este o limite de visualização com

luz visível. O conjunto de lentes responsável pela ampliação da imagem é constituído pela ocular

e pela objetiva, as quais se encontram na extremidade de um tubo ótico com comprimento

padronizado, como se pode observar na Figura 4.[35]



Figura 4 – Representação esquemática de um microscópio ótico e legenda da sua constituição. [36]

A constituição do microscópio ótico não se alterou muito ao longo dos anos, mas os

mais modernos têm incorporados no interior do tubo elementos como, por exemplo, filtros,

analisadores, espelhos e prismas, que permitem efetuar outras análises às amostras para além

de ampliar a imagem da amostra. A iluminação atualmente mais usada no microscópio para

visualização da amostra é por luz transmitida, a qual pode ser fornecida, por uma lâmpada. [35]

O microscópio ótico possui quatro objetivas com magnitudes de ampliação diferentes

montadas no revólver, a 4, 10, 40 e 100, correspondendo respetivamente a ampliações

de imagem de 4, 10, 40 e 100 vezes, relativamente à visualização a olho nu. Como cada lente

possui um tamanho e distância entre a lente e a amostra característicos, durante a observação

da amostra é necessário ter em atenção a distância utilizada, principalmente com as objetivas

de maior ampliação (mais compridas), para evitar o contacto entre a amostra e a lente, sob o

risco de danificar a amostra e/ou a lente. Apesar de a magnitude de ampliação de um

microscópio ser uma característica importante, esta não consegue ser tão importante quanto a

resolução do mesmo. A resolução de um microscópio entende-se pela distância mínima entre

dois pontos à qual estes ainda são visualizados distintamente, o que se encontra diretamente

dependente do comprimento de onda da luz a ser utilizado, pelo que quanto menor o valor deste

fator, menor e melhor a resolução do microscópio. [37], [38]

A presente técnica foi de maior importância para a análise da geometria de secção

transversal de cada uma das fibras processadas por melt spinning.



1.4.7. Ensaios Mecânicos

Os ensaios mecânicos realizados consistem na determinação do alongamento e da

tenacidade da fibra pela avaliação da sua resistência à rotura. A resistência da fibra é das

características das fibras mais utilizada para definir a sua qualidade, uma vez que esta depende

diretamente da orientação adotada pela sua estrutura molecular. Normalmente, durante o

estiramento das fibras, a estrutura molecular orienta-se na direção do seu eixo, mas com a sua

torção, o ângulo de inclinação da fibra aumenta, diminuindo a resistência da fibra na direção do

seu eixo. [39]

A resistência da fibra pode ser determinada através de testes a fibras individuais ou a

meadas, sendo que para cada tipo de teste deve ser utilizado um equipamento específico. No

caso do trabalho experimental associado ao presente documento, realizaram-se testes a fibras

individuais. Este teste é realizado num equipamento de teste da força de fibras individuais, o

qual possui dois suportes, alinhados verticalmente, nos quais as fibras são imobilizadas.

Dependendo da capacidade definida para o ensaio, um dos suportes move-se, aplicando uma

força contínua na fibra até que esta quebre. Enquanto ocorre a extensão da fibra, o equipamento

determina em simultâneo o alongamento da fibra pela diferença do comprimento da fibra no

início do ensaio e o seu comprimento durante o ensaio. Para além do valor de resistência da

fibra, é também determinada a sua tenacidade pelo cálculo da razão entre a força aplicada no

momento da rotura da fibra e o seu título, sendo expressa em N tex-1. [39], [40]

O título de uma fibra, com unidade de Sistema Internacional tex, consiste na relação

apresentada na Equação 2, na qual T representa o título da fibra, m a sua massa, l o seu

comprimento e k a sua constante de valor igual a 1000 g m-1. [41], [42]

� = × (Equação 2)

Na indústria têxtil, este parâmetro é determinado através do cálculo da massa linear da

amostra. Para tal, é muito usual utilizar uma meadeira, na qual se define o número de voltas a

ser dada pela fibra (sendo que cada volta tem 1 m de comprimento), e uma balança para pesar

a meada resultante. [39], [43]



Os presentes ensaios tiveram um impacto importante na determinação da aplicação

mais apropriada para as fibras processadas por melt spinning.

Sistemas de Libertação de Agentes Ativos MIEB – Tecnologia do Ambiente


2. Sistemas de Libertação de Agentes Ativos

Um sistema de libertação de agentes ativos consiste numa matriz formulada para a

libertação localizada de agentes ativos, por tempo determinado, com o objetivo de aumentar a

eficiência do tratamento. Uma libertação controlada de agentes ativos ocorre quando a

combinação do polímero da matriz com o agente ativo resulta na sua libertação de uma forma

pré-projetada. A forma de libertação pode ser constante ou cíclica durante um período de tempo,

ou estimulada por eventos ambientais ou externos. [2]

Existem vários sistemas de libertação controlada, obtidos por extrusão, já testados,

comercializados e patenteados. Por exemplo, Malin Lindén estudaram a incorporação de

Naproxen por extrusão em Eudragit L100-55 e HPMCAS a temperaturas compreendidas entre

120 °C e 165 °C. [17] Mendham et al investigaram o aprisionamento de propanolol HCl e de

diphenhydramine HCl numa matriz pH-responsiva à base de Eudragit L100 ou de Eudragit

L100-55 por extrusão. [44] Young et al aprisionaram guaifenesin numa matriz de óxido de

polietileno (PEO), contendo Ethocel 100 FP (polímero pH-responsivo), por recurso a extrusão. [45]

Crowley et al estudaram a incorporação de maleato de clorfeniramina numa matriz de PEO, por

extrusão de 70 °C a 105 °C, a qual libertou o agente ativo após expansão e dissolução. [46] Pinto

et al investigaram o aprisionamento de nifedipina em Klucel HPC por meio de extrusão a

temperaturas compreendidas entre 80 °C e 180 °C, e a sua libertação da matriz por difusão. [47]

Margetson et al aprisionaram quinina HCl em Eudragit E100, polímero pH-responsivo,

recorrendo a extrusão a temperaturas de 115 °C a 140 °C, e estudou a libertação do agente

ativo por difusão após expansão do polímero por alteração do pH do meio. [48] O medicamento

Zoladex, comercializado pela AstraZeneca para tratamento do cancro da próstata, consiste na

incorporação de goserrelina numa matriz à base de poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) por

meios de extrusão a 70 °C. [49], [50] O fármaco Gris-PEG, desenvolvido pela Pedinol para aplicação

em condições de onicomicoses, tem a forma de um comprimido à base de polietilenoglicol (PEG)

com griseofulvina aprisionada na sua matriz através de extrusão a 180 °C. [51] A empresa

farmacêutica Mercks’s desenvolveu o medicamento antifúngico Noxafil por incorporação de

posaconazole numa matriz de PEG por extrusão a temperaturas compreendidas entre 170 °C e

172 °C. [52], [53] Estes e outros exemplos podem ser observados em pormenor nas tabelas

presentes no Anexo A.1.



O principal objetivo de um sistema de libertação controlada é aumentar a eficiência dos

tratamentos médicos pelo ajuste da dosagem. Os restantes objetivos passam pela minimização

da quantidade de agente ativo degradado ou perdido, diminuir a possibilidade de ocorrência de

efeitos secundários, proteger agentes ativos com período de vida curto, obter taxas de libertação

do agente ativo previsíveis e reprodutíveis durante o período de tempo pretendido, estabilizar o

agente ativo no interior do sistema e aumentar a sua disponibilidade para o tratamento. [2], [3], [54], [55]

Os sistemas de libertação controlada tradicionais pretendiam tentar manter uma elevada

concentração de agente ativo por um grande período de tempo. No entanto, o perfil de libertação

do mesmo aumentava após a administração até atingir um máximo, e decrescia até ser

administrada uma nova dose, como se pode observar na Figura 5. Com os novos sistemas de

libertação controlada, a concentração do agente ativo mantém-se constante durante um grande

período de tempo, devendo estar compreendida entre a concentração máxima, que pode ser

tóxica, e a concentração mínima, que pode ser totalmente ineficiente. Deste modo, é possível

diminuir o número de administrações a efetuar, otimizar a dose administrada e aumentar a

confiança do cliente no tratamento. Contudo, existe a possibilidade de toxicidade ou de

incompatibilidade se os materiais utilizados não forem conhecidos como biocompatíveis,

originando subprodutos da degradação nefastos. Somando a isto, os custos associados a estes

sistemas são superiores aos custos das formulações farmacêuticas tradicionais. [2], [3], [54], [56]

Figura 5 – Representação gráfica do perfil de libertação de agentes ativos num sistema de libertação tradicional (curva com linha a cheio) e sua evolução após a administração de outras dosagens (curvas com linha pontilhada), perfil de libertação mais comum dos sistemas de libertação recentes (curva com linha tracejada e pontilhada) e limites de concentração mínima tóxica

(MTC) e de concentração mínima efetiva (MEC). [57]

Para que um sistema de libertação controlada de agentes ativos esteja próximo da

idealidade este deve ser inerte e biocompatível, confortável para o paciente, possuir força

mecânica, ser capaz de suportar uma elevada carga de agente ativo, de impedir a sua libertação

acidental e ser facilmente fabricado, esterilizado, administrado e removido. O agente ativo pode

Tempo



encontrar-se total ou parcialmente dissolvido ou disperso na matriz polimérica, sendo libertado

por difusão e, por vezes, acompanhado pela degradação do polímero. [16, 18]

A libertação do agente ativo do sistema de libertação que o contém pode decorrer

segundo cinco perfis desejáveis, apresentados na Figura 6, consoante a aplicação pretendida

para o sistema. O perfil I corresponde a uma libertação convencional atrasada não constante,

isto é, a quantidade de agente ativo libertado diminui ao longo do tempo. O perfil II consiste

numa libertação constante do agente ativo com uma cinética de ordem zero, na qual polímeros

sintéticos libertam o agente ativo a uma taxa constante, mantendo a sua concentração na

corrente sanguínea no nível ótimo para obtenção da eficiência máxima do tratamento. O perfil III

caracteriza-se por uma libertação atrasada seguida de uma libertação constante do agente ativo,

a qual é útil para a libertação de agentes ativos a partir de um determinado momento da noite. O

perfil tipo IV diz respeito a uma libertação atrasada seguida de um pequeno pulso de libertação

do agente ativo, sendo este adequado a períodos noturnos nos quais deverá ocorrer a libertação

de, por exemplo, uma hormona a ser administrada por pulsos e não por libertação constante. O

perfil V consiste na libertação de múltiplos pulsos em períodos de tempo específicos, como é

caso da administração de estradióis durante três dias por mês, ao longo de vários meses. Destes

cinco perfis de libertação possíveis, os mais utilizados nos sistemas de libertação atualmente

comercializados são os perfis números I e II. [55]

Figura 6 – Representação esquemática dos diferentes perfis de libertação de agentes ativos em função do tempo, sendo que o perfil de tipo I corresponde a uma libertação decrescente ao longo do tempo, o perfil de tipo II a uma libertação constante com cinética de ordem zero, o perfil de tipo III a uma libertação com cinética de ordem zero e com um atraso substancial, o perfil de tipo IV a uma libertação por pulsos com atraso e o perfil de tipo V a uma libertação constante por pulsos múltiplos com atraso

entre eles. [55]

Independentemente do perfil de libertação de agente ativo do sistema, a concentração

deste no sangue depende da massa libertada, da sua solubilidade nos tecidos e da

disponibilidade de sangue no local de absorção. Para além disso, fatores como a atividade física,

Taxa

Tempo



o stress emocional, a alimentação e o descanso do paciente causarão flutuações de curta

duração nas concentrações de agente ativo que se pretende manter constantes. [55]

Características como a solubilidade e a permeabilidade do agente ativo influenciam o

seu perfil de libertação e a sua biodisponibilidade para o paciente. Assim, um agente ativo pouco

solúvel e pouco permeável poderá não existir na quantidade desejada na corrente sanguínea.

Tendo em conta estas duas características, a Food and Drug Administration (FDA) criou o

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (do inglês Biopharmaceutical Classification System –

BCS), o qual divide os fármacos existente em quatro classes, I, II, III e IV, tendo por base a sua

solubilidade em água e a sua permeabilidade gastrointestinal (após ingestão, a sua absorção só

ocorre no intestino). Os agentes ativos pertencentes à Classe I caracterizam-se por serem muito

solúveis em solventes aquosos e por atravessarem rapidamente a membrana intestinal. No que

diz respeito à Classe II, a absorção dos fármacos no intestino é muito mais lenta devido à baixa

solubilidade dos mesmos em solventes aquosos, sendo necessário melhorar a sua dissolução.

Na Classe III, o fator condicionante é a permeabilidade do agente ativo pela membrana

intestinal, apesar da sua boa dissolução em solventes aquosos. A última Classe engloba todos os

fármacos com baixa solubilidade em solventes aquosos e com baixa permeabilidade, sendo

necessário melhorar estes dois fatores antes da sua administração. [58]

2.1. Agente Ativo: IBU

O IBU, ou ácido 2-(4-isobutilfenil)propanoico, Figura 7, é um fármaco de Classe II do

BCS, pertencente ao grupo das drogas anti-inflamatórias não-esteroides, cuja função consiste

principalmente no alívio da dor, atuando sobre uma substância química chamada

prostaglandina. Esta substância é libertada pelas células de uma determinada zona corporal

como resposta a uma doença ou lesão, causando dor, inflamação e inchaço, contribuindo para a

perceção de dor por parte do cérebro. Quando estas são libertadas no cérebro, pelo hipotálamo,

o indivíduo desenvolve um grande aumento de temperatura, ou seja, febre. [58], [59]

Figura 7 – Estrutura química de uma molécula de IBU. [60]



O efeito analgésico providenciado por este fármaco inicia-se rapidamente após dosagem,

mas o efeito anti-inflamatório é muito mais fraco, demorando muito tempo até que a inflamação

seja completamente tratada. Por este motivo, o IBU não é receitado para o tratamento de

doenças relacionadas unicamente com inflamações. O IBU pode ainda ser utilizado para fins de

diminuição da formação de coágulos no sangue por possuir propriedades anticoagulantes. [58], [59]

Como o IBU é utilizado em várias condições médicas, para cada uma delas a quantidade

a ser administrada varia. No entanto, existem limites mínimos de eficácia e de toxicidade, quer

para adultos, quer para crianças. As crianças até 12 anos devem ser medicadas com doses de

200 mg em intervalos de 6 h a 8 h e não mais do que isso. No caso dos adultos e crianças com

mais de 12 anos, a estes devem ser medicados 400 mg em intervalos de 6 h a 8 h, sem nunca

ultrapassar os 2400 mg diários, resultantes da ingestão de 600 mg de IBU a cada 6 h. [61]

O IBU funde a temperaturas entre os 75 °C e os 77 °C e sofre degradação térmica a

partir dos 110 °C. Para além disso, o IBU é um agente ativo higroscópico e praticamente

hidrofóbico, e pode atuar como plastificante para alguns polímeros de libertação prolongada com

temperaturas de processamento elevadas. A sua classificação como fármaco de Classe II no

BCS deve-se ao facto de este possuir uma solubilidade em água de 21 mg L -1 a 25 °C, tornando

a sua dissolução muito lenta e limitando a sua absorção no intestino. O IBU é também solúvel

em solventes orgânicos como o etanol (25 mg mL-1), éteres (na proporção 1:2), clorofórmio (na

proporção 1:1), acetona (na proporção 1:1.5), metanol (50 mg mL-1), entre outros. [58], [62]–[67]

O caráter praticamente hidrofóbico do IBU deve-se à sua estrutura química. Como se

pode observar na Figura 7, a molécula de IBU é essencialmente constituída por ligações

apolares C–C e C–H, e por um anel aromático, que contribuem para o seu caráter apolar quase

total e privilegiam as interações intermoleculares de natureza dipolo induzido-dipolo induzido

com outras moléculas orgânicas apolares. De acordo com o princípio da solubilidade

(“semelhante dissolve semelhante”), como as interações intermoleculares entre moléculas de

IBU e moléculas de solventes orgânicas possuem intensidades semelhantes, o IBU é muito

solúvel nestes. Contudo, os átomos de oxigénio do grupo carboxilo da molécula de IBU criam um

dipolo na mesma pelo estabelecimento de ligações covalentes polares simples e duplas C–O e

O–H, onde os eletrões envolvidos não se encontram igualmente distribuídos. Como o IBU possui

interações intermoleculares dipolo-dipolo de menor intensidade que as das moléculas de água e



estabelece poucas pontes de hidrogénio com estas, este é pouco solúvel em solventes aquosos.

Quando solidificado, o grupo carboxilo do IBU estabelece pontes de hidrogénio com as moléculas

de água presentes no ar, conferindo-lhe o caráter higroscópico referido anteriormente. [62], [68]–[72]

2.2. Mecanismos de Libertação Controlada

A libertação controlada de agentes ativos pode ser classificada de acordo com o

mecanismo de libertação: difusão, erosão, expansão seguida de difusão e degradação. [5], [54]

2.2.1. Difusão

A libertação por difusão consiste na passagem do agente ativo através da matriz

polimérica do sistema de libertação controlada. Esta transferência de massa deve-se à presença

de um gradiente de concentração de agente ativo, pelo que este move-se do interior do sistema

(onde existe concentrado) para o seu exterior (onde a sua concentração é nula) até se atingir o

equilíbrio de concentração entre ambos. A difusão do agente ativo pode ocorrer pelos poros da

matriz polimérica (nível macroscópico) ou pelas cadeias poliméricas (nível molecular). [5], [54], [73]

Um sistema de libertação controlada por difusão obtido por mistura homogénea do

agente ativo com o polímero designa-se sistema matricial ou monolítico. À medida que a difusão

ocorre, a concentração no interior da matriz diminui ao mesmo tempo que a concentração

aumenta gradualmente no exterior, diminuindo a taxa de libertação do agente ativo, porque este

tem de percorrer distâncias cada vez maiores, como se pode visualizar na Figura 8. [5], [54], [73]

Figura 8 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos ao longo do tempo a partir de um sistema monolítico de libertação controlada por difusão. O gradiente de concentração do agente ativo está representado por uma gradação de cor, sendo que a cor cinzento-escuro indica uma maior concentração e a cor branca uma concentração muito menor do mesmo. Com o avançar do tempo as moléculas de agente ativo que se encontram na zona mais concentrada do sistema têm de

percorrer distâncias maiores para saírem do mesmo. [5]

No caso de o polímero funcionar como um reservatório para o agente ativo, isto é,

rodear o agente ativo com um filme ou membrana para limitar a sua libertação, devendo este

estar saturado no seu núcleo, como se pode observar na Figura 9. Este revestimento uniforme e

Tempo



de espessura constante permite que a difusão do agente ativo ocorra a uma taxa constante

durante o tempo de vida do sistema de libertação, ou seja, com uma cinética de ordem zero. No

final da libertação, o interior do sistema encontrar-se-á oco. [1], [5], [54], [55], [73]

Figura 9 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos a partir de um sistema de libertação controlada por difusão na forma de reservatório. O gradiente de concentração do agente ativo encontra-se representado por uma gradação da cor, sendo que a cor cinzento-escuro indica uma maior concentração do agente ativo e a cor branca uma concentração muito menor do mesmo. Com o avançar do tempo verifica-se que as moléculas de agente ativo que se encontram no núcleo do

sistema, apesar de em menor concentração, percorrem sempre a mesma distância para saírem do mesmo. [5]

2.2.2. Erosão do Polímero

O mecanismo de libertação controlada por erosão do polímero pode ser dividido em três

tipos. [2], [3], [5], [73]

A erosão de tipo I diz respeito aos polímeros solúveis em água, insolubilizados através de

ligações covalentes. Estes polímeros são inapropriados para a produção de fibras porque voltam

a solubilizar quando as ligações ou o seu próprio esqueleto sofrem clivagem hidrolítica. [2], [3], [5]

A erosão de tipo II refere-se a polímeros inicialmente insolúveis em água que solubilizam

após hidrólise, ionização ou protonação de um grupo pendente. Um exemplo de polímeros de

interesse são os que solubilizam por ionização de grupos de ácido carboxílico. [2], [3], [5]

A erosão de tipo III está relacionada com a conversão de polímeros hidrofóbicos em

pequenas moléculas solúveis em água através da clivagem do esqueleto do polímero. [2], [3], [5]

Atualmente existem duas abordagens em desenvolvimento com base neste mecanismo:

o envolvimento do núcleo contendo o agente ativo com uma membrana bioerodível, e a

dispersão do agente ativo no polímero para obtenção de um sistema monolítico bioerodível. [5]



2.2.3. Sistema de Expansão Seguida de Difusão

Este tipo de sistema de libertação controlada consiste num polímero, inicialmente seco,

que absorve água ou um fluido corporal e incha, sem ocorrer a sua dissolução. Quanto maior o

volume de fluido absorvido, maior o volume atingido durante a expansão do polímero. Deste

modo, com o aumento da porosidade por alargamento da malha polimérica, o agente ativo

aprisionado é libertado para o meio externo por difusão, Figura 10. Estes polímeros, designados

hidrofílicos, conseguem absorver até cerca de 60 % a 90 % de fluido. [5], [56]

Figura 10 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos aprisionados num sistema de libertação controlado por expansão de um polímero sensível a estímulos seguida de difusão. O esquema (a) representa um sistema de reservatório no qual o agente ativo se encontra no núcleo e o polímero expansível na membrana. O esquema (b) representa um sistema monolítico no qual o polímero expansível e o agente ativo encontram-se homogeneamente misturados. Em ambos os casos, a libertação do

agente ativo apenas se inicia após a expansão do polímero. [5]

A característica mais importante e útil destes polímeros é o facto de o aumento de

volume ser desencadeado por um estímulo proveniente do ambiente que rodeia o sistema de

libertação (mudança de pH, temperatura, força iónica, luz, campo magnético, entre outros),

sendo este dependente do próprio polímero. Este género de polímeros poderia ser incorporado

numa matriz polimérica resistente, na forma de fibras, para libertação de agentes ativos por

difusão após o desencadeamento da sua expansão por um determinado estímulo ambiental. [5], [56]

2.2.4. Degradação

O mecanismo de degradação está presente quando um polímero biodegradável se

degrada no interior do corpo, eliminando a necessidade de remoção após a completa libertação

do agente ativo. Esta degradação pode ocorrer por hidrólise uniforme da matriz polimérica, mas

alguns polímeros degradam-se apenas à superfície, sendo a velocidade de libertação do agente

ativo proporcional à área superficial do sistema de libertação, Figura 11. [5][

(a)

(b)



Figura 11 – Representação esquemática da libertação de agentes ativos a partir de um sistema de libertação controlada por

degradação do volume do sistema, em (a), e por degradação da superfície do sistema, em (b). [5]

2.3. Sistema de Libertação Transdérmico

Um sistema de libertação transdérmico consiste na mistura de um ou mais polímeros

com agentes ativos a serem libertados através da pele durante um período de tempo controlado.

A administração transdérmica deverá ser a maior aplicação dos sistemas de libertação

controlada de agentes ativos desenvolvidos neste trabalho, e uma possível solução para os

agentes ativos que não podem ser administrados por via oral, devido à sua baixa solubilidade e

risco de metabolização no fígado. Contudo, a pele constitui uma barreira natural do organismo,

sendo poucos os agentes ativos que a conseguem penetrar por partição e difusão. Para além

disso, sua a permeabilidade difere de paciente para paciente e entre zonas do corpo de um

mesmo paciente, pelo que o conhecimento dos sistemas de libertação e dos polímeros mais

adequados a sistemas de libertação transdérmicos é de grande importância. [5], [57]

Os polímeros a serem utilizados num sistema de libertação transdérmico devem ser

estáveis, inertes, fáceis de fabricar, biodegradáveis, os produtos da sua degradação não devem

ser tóxicos e não se devem degradar na presença de grandes quantidades de agentes ativos.

Assim sendo, os polímeros mais utilizados como matriz polimérica em sistemas de libertação

controlada transdérmicos são o quitosano, o colagénio, o alginato, o amido, a fibroína de seda, a

gelatina, o ácido hialurónico, os polímeros derivados de celulose, o ácido polilático, entre outros.

Contudo, nem todos os polímeros utilizados em vários sistemas de libertação transdérmicos

podem ser utilizados na formulação de fibras, porque não possuem as características

necessárias como, por exemplo, resistência mecânica. [5]

(a)

(b)

Polímeros para Sistemas de Libertação Controlada de Agentes Ativos MIEB – Tecnologia do Ambiente


3. Polímeros para Sistemas de Libertação Controlada de Agentes

Ativos

Os polímeros a utilizar em sistemas de libertação de agentes ativos, devem ser

permeáveis, biodegradáveis e biocompatíveis, e devem possuir resistência mecânica adequada

tanto à aplicação final como aos processos de produção têxteis. Estas propriedades dependem

umas das outras, pelo que a modificação de uma terá efeito nas restantes. Para além disto, o

polímero deverá ainda ser processável, esterilizável e estável durante o armazenamento. [6], [7]

Um polímero biocompatível é um polímero que, após contacto com tecidos e fluidos

corporais de um individuo, não desencadeia reações alérgicas, inflamatórias ou tóxicas no

mesmo. Os polímeros biodegradáveis são biocompatíveis se a sua degradação in vivo, por meio

de enzimas ou outros mecanismos, gerar subprodutos biocompatíveis ou não-tóxicos para o

organismo. No entanto, um polímero biocompatível pode não ser biodegradável e vice-versa.

Estes podem ser classificados como naturais, sintéticos ou semissintéticos, de acordo com a sua

origem. No presente trabalho foram apenas utilizados polímeros sintéticos de origem biológica,

os quais são analisados com maior pormenor no ponto 3.3.[2]–[7], [74]

A biodegradação consiste na conversão de compostos orgânicos em compostos mais

simples, que são mineralizados e distribuídos pelos ciclos elementares do carbono, azoto e

enxofre. Este processo de dois passos decorre apenas na biosfera, por ação enzimática e/ou por

deterioração química por parte de organismos vivos. O primeiro passo consiste na clivagem dos

polímeros em subprodutos de menor peso molecular por reações abióticas (oxidação,

foto-degradação ou hidrólise) ou bióticas (degradação por organismos). O segundo passo

consiste na assimilação e mineralização dos fragmentos por parte dos organismos. [3]–[7]

3.1. Fatores que Influenciam a Degradação dos Polímeros

A biodegradabilidade de um determinado polímero depende da sua origem, da estrutura

química, das condições de degradação ambiental a que se encontra exposto e de algumas

propriedades físicas. Por exemplo, a permeabilidade e a solubilidade em água do polímero são

cruciais para a determinação da velocidade de hidrólise. Os polímeros com fase amorfa são mais

propensos a ataques enzimáticos e a permeados. A temperatura de transição vítrea interfere

com a permeabilidade e com a mobilidade da cadeia molecular do polímero, sendo esta última



importante para a determinação da sua suscetibilidade a ataque enzimático. Para além disso,

um polímero vítreo impede que os fragmentos clivados se difundam para o exterior, promovendo

a autocatálise hidrolítica (possível quando resultam grupos ácidos ou básicos da clivagem do

polímero). O tamanho e a razão entre a superfície e o volume do polímero têm maior impacto

quando a biodegradação encontra-se num estado mais avançado, podendo ocorrer fagocitose. [6]

Para além destes fatores, ainda existem outros que afetam a biodegradação dos

polímeros, podendo facilitá-la ou dificultá-la. Estes fatores são a estrutura e a composição

química do polímero, a distribuição de unidades repetidas em multímeros, a presença de grupos

iónicos, a presença de unidades inesperadas ou de cadeias defeituosas, a estrutura de

configuração do polímero, o seu peso molecular e o seu índice de polidispersividade, a

morfologia (amorfa, com microestruturas ou tensões residuais), a presença de compostos de

baixo peso molecular, as condições de processamento, o annealing, o processo de esterilização,

o historial de armazenamento, a forma, o local de implantação, os compostos adsorvidos e

absorvidos no polímero (como, por exemplo, água, lípidos e iões), os fatores físico-químicos

(como a troca de iões, a variação dos coeficientes de difusão e as tensões mecânicas), e o

mecanismo de hidrólise. [3], [5]–[7]

3.1.1. Vantagens e Desvantagens da Utilização de Polímeros Biodegradáveis

Como referido anteriormente, os polímeros biodegradáveis possuem um elevado

potencial para servirem de base em sistemas de libertação controlada de agentes ativos. No

entanto, existem prós e contras associados à sua utilização. [6]

Estes polímeros são vantajosos por fornecerem o agente ativo a velocidade controlada e

constante durante um intervalo de tempo pré-determinado, controlando a sua libertação e

mantendo as suas características até à total depleção do mesmo. Para além disso, os polímeros

são degradados em subunidades não-tóxicas e absorvíveis, biologicamente aceites,

posteriormente removidas do organismo por vias metabólicas normais. A utilização de polímeros

biodegradáveis e biocompatíveis em sistemas de libertação controlada contribui para a

biocompatibilidade dos mesmos. Os polímeros biodegradáveis promovem a libertação localizada

do agente ativo, de forma sustentada e estável, reduzindo-se a frequência de dosagem, o

aparecimento de efeitos secundários e eliminando a necessidade de uma cirurgia para a

remoção do sistema polimérico aquando da depleção do agente ativo. [2], [6]



Por outro lado, a integração de polímeros biodegradáveis em sistemas de libertação

controlada é desvantajosa pela muito comum libertação inicial de grandes massas de agente

ativo logo após a aplicação do sistema. No que toca aos sistemas de libertação controlada por

difusão, apesar de muito eficazes, estes encontram-se limitados pela permeabilidade do

polímero utilizado na matriz e pelo aumento da concentração do agente ativo. [6]

As vantagens e desvantagens expostas aplicam-se à generalidade dos polímeros

biodegradáveis. Entre estes existem polímeros que apresentam maiores vantagens relativamente

a outros de acordo com as suas características. [2], [6]

3.2. Polímeros Sensíveis a Estímulos Ambientais

Os sistemas biológicos utilizam macromoléculas (proteínas, polissacarídeos e ácidos

nucleicos), estáveis em grandes gamas de variáveis externas, como materiais estruturais ou

componentes regulatórios das funções celulares, que sofrem grandes alterações

conformacionais quando uma das variáveis é alterada num dado valor crítico. Estes sistemas

conduziram ao desenvolvimento de estratégias de mimetização dos seus comportamentos, para

os mais variados fins, utilizando polímeros naturais e sintéticos sensíveis a estímulos. [75], [76]

Os polímeros sensíveis a estímulos ambientais, ou polímeros responsivos, definem-se

pela demonstração de uma grande alteração das suas propriedades como resposta a variações

muito pequenas no ambiente que os rodeia. Estas variações ocorrem a nível macroscópico,

resultando em alterações da forma, da solubilidade, das características de superfície, entre

outras, as quais são revertidas por remoção do estímulo. Para além de reconhecerem o

estímulo, estes são capazes de ajustar diretamente a resposta de acordo com a magnitude do

mesmo. O estímulo ambiental em questão depende do polímero, podendo consistir numa

mudança na temperatura, no pH, na força iónica, no campo magnético ou elétrico, a presença

de químicos metabólicos, a adição de um polímero com carga oposta, entre outros. [56], [75]–[82]

Os polímeros responsivos podem ser classificados de acordo com a sua forma física

(dendrímeros, micelas, vesículas ou superfícies inteligentes) ou de acordo com as características

do sistema de libertação (sistema aberto ou fechado). Os dendrímeros são macromoléculas de

estrutura ramificada, utilizadas como recipientes de libertação e transporte de agentes de

imagem e compostos terapeuticamente ativos. As micelas são estruturas esféricas anfifílicas em



forma de concha, com dimensões compreendidas entre 10 nm e 100 nm, cujo núcleo

hidrofóbico pode incorporar um agente ativo lipofílico, aumentando a sua concentração em

ambiente aquoso pela dissolução das micelas. As vesículas poliméricas são conchas esféricas,

cujo compartimento aquoso é envolvido por uma membrana dupla constituída por copolímeros

anfifílicos. Estas estruturas de grande resistência, estabilidade, com propriedades de membrana

ajustáveis e capacidade de transportar compostos hidrofílicos e hidrofóbicos, são apropriadas

para a libertação controlada de agentes ativos por resposta a estímulos externos. As superfícies

inteligentes são camadas e filmes de base polimérica capazes de interagir com mucos, tecidos e

células marcadas através de estímulos externos. [76], [81]

No que toca à segunda possível classificação, um sistema aberto diz respeito a um

sistema no qual a informação sobre a variável controlada não é utilizada para ajustar as suas

entradas como forma de alteração das variáveis do processo. Em sistemas fechados é realizada

a deteção da variável controlada para regulação da saída do sistema. Assim, pode-se dizer que

os sistemas fechados são autorregulados, enquanto os sistemas abertos são externamente

regulados, libertando o agente ativo de forma pulsada. As variáveis externas que influenciam os

sistemas abertos são alterações no campo magnético, nos ultrassons, na temperatura e no

campo elétrico. No que toca aos sistemas fechados, estes são regulados por alterações de pH,

reações enzima-substrato e hidrólises, sem qualquer intervenção do ambiente externo. [82]

Dadas as aplicações para as fibras do presente projeto, os estímulos apresentados mais

interessantes são a temperatura e o pH. A temperatura média do corpo humano ronda os

37 °C, podendo esta aumentar localmente devido a uma resposta inflamatória causada pela

presença de agentes patogénicos. O pH do corpo humano ronda o valor 7.2, mas em feridas ou

queimaduras, este valor pode alterar-se até 6.5 por desencadeamento de reações inflamatórias

ou de infeções, por exemplo. Deste modo, a alteração do pH ou da temperatura podem servir de

estímulo à libertação dos agentes ativos incorporados nas fibras. Por estas razões os polímeros

alvo de estudo no presente trabalho foram os polímeros pH-responsivos. [55], [56], [80], [83]

3.2.1. Polímeros pH-responsivos

Um polímero pH-responsivo é um polímero com esqueleto hidrofóbico protonado ou

ionizado, como resposta a mudanças de pH, que sofre expansão devido às fortes repulsões

eletrostáticas geradas pela alteração das cargas de grupos amina ou carboxilo presentes na sua



estrutura. A mudança de fase induzida por pH nestes polímeros ocorre entre 0.2 e 0.3 unidades

de pH, sendo o valor de pH ao qual ocorre designado de pKa. Os polímeros detentores de

muitos grupos ionizáveis, designados de polieletrólitos, podem ser divididos em poliácidos fracos

ou polibases fracas, tendo-se abordado os primeiros no presente documento. [55], [56], [77]–[79]

Os poliácidos fracos são polímeros que aceitam protões a pH ácido, libertando-os a pH

neutro ou básico. Dependendo do poliácido, a pH neutro ou básico este pode sofrer expansão do

seu volume ou dissolver-se, e a pH ácido dissolver-se ou precipitar. Desta forma, a pH superior

ao seu pKa, as alterações na estrutura molecular destes polímeros ocorrem inversamente

quando o pH se torna igual ou inferior ao valor de pKa. A passagem para o estado expandido é

mediada pela pressão osmótica dos contra-iões neutralizados pelas cargas opostas, ou seja,

estes polímeros expandem com o aumento do pH e colapsam quando diminui. [55], [77]–[80], [82], [84], [85]

3.3. Polímeros Biocompatíveis

Os polímeros sintéticos biodegradáveis e/ou biocompatíveis alvos de estudo foram o

PEO, os derivados de ésteres acrílicos, o álcool polivinílico (PVA), o polipropileno (PP) e o

polietileno de baixa densidade (LDPE). [2], [4], [6]

3.3.1. PEO

O PEO é o polímero solúvel em água com a estrutura química mais simples, observável

na Figura 12, sendo a cadeia principal constituída por éteres lineares a cada dois carbonos e por

grupos hidroxilo nas suas extremidades. [86]

Figura 12 – Fórmula química do PEO, onde n representa o número de repetições da unidade estrutural presente entre

parêntesis retos. [86]

Os dois grupos funcionais presentes na estrutura química do PEO conferem-lhe carácter

anfifílico, ou seja, tornam-no solúvel em solventes aquosos e orgânicos. O dipolo existente nas

ligações C–O, causado pela diferença de eletronegatividade entre os átomos envolvidos, desloca

os eletrões da ligação para o átomo mais eletronegativo, oxigénio, criando em si um polo

negativo e no átomo de carbono um polo positivo. Pela Teoria da Repulsão dos Pares Eletrónicos



da Camada de Valência (RPECV), os compostos adotam a geometria que minimiza a força

repulsiva entre um dado número de pares de eletrões. Neste caso, as ligações polares C–O dos

éteres da cadeia distribuem-se simetricamente, tornando o conjunto apolar (hidrofóbico) como as

ligações C–C, cujos eletrões se distribuem igualmente nas mesmas. Os grupos hidroxilo nas

extremidades do polímero, à semelhança das moléculas de água, constituem zonas polares

devido à diferença de eletronegatividade nas suas ligações O–H, as quais permitem o

estabelecimento de pontes de hidrogénio entre si. Pelo princípio da solubilidade (“semelhante

dissolve semelhante”), o PEO é solúvel em água por possuir zonas hidrofílicas (polares) com

interações intermoleculares dipolo-dipolo de igual intensidade às presentes nas moléculas de

água e é solúvel em solventes orgânicos que possuam interações intermoleculares dipolo

induzido-dipolo induzido de igual intensidade às presentes nas suas zonas hidrofóbicas. [69]–[72], [86]–[88]

O PEO é obtido por polimerização catalítica heterogénea de óxido de etileno. Este é um

polímero biodegradável, biocompatível, termoplástico e semi-cristalino utilizado para melhorar,

por exemplo, a resistência, a flexibilidade e a retenção de água de formulações farmacêuticas,

produtos de limpeza, entre outros. Em termos de características físicas, o PEO possui uma Tg

entre os 57 °C e os 50 °C, e uma temperatura de fusão entre os 62 °C e os 67 °C. [46], [89]–[92]

3.3.2. PVA

O PVA, Figura 13, é uma resina incolor e solúvel em água, muito utilizada no tratamento

de materiais têxteis, obtida por dissolução de acetato de polivinilo num álcool, na presença de

um catalisador alcalino. O acetato de polivinilo é hidrolisado, tendo removidos os grupos acetato

sem a quebra da sua cadeia estrutural. Se a reação de hidrólise for incompleta, a presença de

grupos acetato diminui a solubilidade do polímero em água e aumenta a solubilidade em alguns

solventes orgânicos. Para além disto, quando em contacto com água, o PVA expande o seu

volume e dissolve-se, sendo a velocidade de dissolução tanto maior quanto maior a temperatura

da água. [93]

Figura 13 – Fórmula química do polímero PVA, na qual n refere-se ao número de repetições da unidade estrutural presente

entre parêntesis retos. [94]



A solubilidade do PVA deve-se à presença de um grupo hidroxilo a cada 2 carbonos da

cadeia principal, formando um dipolo nessas ramificações graças à diferença de

eletronegatividade entre os átomos envolvidos nas ligações C–O e O–H. Dada a assimetria na

distribuição destas ligações, as interações intermoleculares prevalecentes são do tipo

dipolo-dipolo, conferindo-lhe polaridade. Para além disso, a presença dos grupos hidroxilo

permite o estabelecimento de pontes de hidrogénio com as moléculas de água. Como as

interações intermoleculares evidenciadas nas moléculas de PVA e nas moléculas de água são de

natureza e intensidade semelhantes, pelo princípio da solubilidade, o PVA é solúvel em água. [68]–

[72], [87], [88]

Este polímero caracteriza-se por ser biocompatível, biodegradável, termoplástico e

amorfo, e por fundir entre os 180 °C e os 190 °C. A sua degradação térmica inicia-se a 150 °C,

com o escurecimento do polímero, decompondo-se rapidamente a partir dos 220 °C, pelo que a

sua temperatura de processamento não deve exceder os 225 °C sob risco de aumento da

pressão de fusão e do esforço de torção. Este material é altamente higroscópico, causando o

aparecimento de bolhas no polímero fundido. Por esta razão, o PVA a processar deve ser

proveniente de uma embalagem aberta no momento ou seco durante 6 h a 8 h numa estufa

com ar circulante a 60 °C ou 80 °C. A solubilidade do PVA em água fria é de 50 mg mL-1, a sua

massa molar varia entre 30 000 g mol-1 e 70 000 g mol-1 e a extensão de hidrólise entre 87 % e

90 %. O PVA é aplicado em fibra, adesivos e emulsificantes, podendo ainda ser utilizado na

formulação de revestimentos e de sistemas de libertação controlada. [93]–[99]

3.3.3. Copolímeros Derivados de Ácido Acrílico e Metacrílico

Os copolímeros derivados de polímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico são

desenvolvidos para aplicações farmacêuticas como a libertação controlada de agentes ativos.

Apesar de biocompatíveis, a sua biodegradação não é possível, e as funcionalidades e

características físico-químicas de cada um são determinadas pelos seus grupos funcionais. [100]

3.3.3.1. Poli (ácido metacrílico-co-etilacrilato)

O polímero poli (ácido metacrílico-co-etilacrilato), Figura 14, também conhecido como

copolímero metacrílico, é um polímero aniónico pH-responsivo que sofre dissolução, com

consequente libertação do agente ativo, a pH>5.5. [101]



Figura 14 – Fórmula química do copolímero metacrílico. [101]

A pH<5.5, o copolímero metacrílico sofre hidrólise ácida como exemplificado na Figura

15, na qual o oxigénio da dupla ligação a carbono do grupo carboxilo de cada monómero é

protonado enquanto o grupo éster sofre hidrólise catalisada pelo ácido clorídrico utilizado para

diminuir o pH do meio. No primeiro caso, o oxigénio utiliza um par de eletrões não ligantes para

estabelecer uma ligação covalente dativa com o protão resultante da dissociação da molécula de

ácido clorídrico. De seguida, para obter uma configuração mais estável, um par de eletrões da

dupla ligação C–O é doado ao átomo de oxigénio, deslocando o défice de eletrões (carga

positiva) para o átomo de carbono, o qual é estabilizado pelos restantes carbonos da cadeia por

efeito indutivo e pela aproximação do o ião cloreto. No caso do éster, o ácido clorídrico quebra a

ligação entre o oxigénio e o grupo etilo, originando um grupo carboxilo e uma molécula de etanol

por cada éster hidrolisado. Apesar da possibilidade de estabelecimento de pontes de hidrogénio

com moléculas de água, como se trata de um polímero aniónico, este é insolúvel em meios

aquosos catiónicos (pH<5.5), porque possuem forças intermoleculares de intensidades

diferentes, embora de natureza semelhante, não cumprindo o princípio da solubilidade. [68]–[72], [88], [102]

Figura 15 – Representação da reação de hidrólise ácida do copolímero metacrílico, catalisada por moléculas de ácido clorídrico, da qual resulta o copolímero protonado e a formação de moléculas de etanol.

A pH>5.5, este polímero sofre hidrólise básica, como demonstrado na Figura 16. Ao

longo desta, o grupo carboxilo é ionizado por ação do ião hidróxido, proveniente do hidróxido de

sódio dissociado, originando uma molécula de água e conferindo mais um eletrão ao átomo de

oxigénio, o qual atrai o catião de sódio. O grupo éster sofre novamente hidrólise, mas desta vez

catalisada pelo hidróxido de sódio. O ião hidróxido quebra a ligação entre o oxigénio e o grupo

etilo, carregando negativamente o átomo de oxigénio, que atrai o catião de sódio, e



estabelecendo uma ligação covalente dativa com o grupo etilo deficiente em eletrões, formando

álcool etílico. A maior reatividade dos átomos de oxigénio, devida à sua carga negativa, aumenta

a polaridade do polímero, o qual pode mais facilmente estabelecer pontes de hidrogénio dadoras

com as moléculas de água. Para além disso, dadas as interações intermoleculares de natureza

aniónica e de intensidade semelhante entre o polímero e o meio em que se insere, pelo princípio

da solubilidade, o polímero dissolve-se neste. [68]–[72], [88], [102]

Figura 16 – Representação da reação de hidrólise básica do copolímero metacrílico, catalisada por NaOH, da qual resulta o polímero ionizado e moléculas de etanol.

O copolímero metacrílico pode ser utilizado como matriz de incorporação de agente ativo

ou como revestimento de uma matriz que o contenha. Dependendo da aplicação, este polímero

permite obter diferentes perfis de libertação do agente ativo, diminuir o número de doses a

administrar e otimizar o custo de processamento dos sistemas de libertação. Este polímero

degrada-se a temperaturas perto dos 176 °C e possui uma Tg entre 96 °C e 112.5 °C, a qual

pode ser diminuída até 75 °C quando a formulação do sistema contém 10 % de PEG. [100], [101], [103],

[104]

3.3.3.2. Poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil cloreto de metacrilato)

O polímero poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil cloreto de

metacrilato), presente na Figura 17, existe comercialmente com duas composições diferentes, a

1:2:0.1 e a 1:2:0.2, que diferem ao nível das suas características físico-químicas. Ambas as

formulações são utilizadas em sistemas de libertação controlada de agentes ativos pelo

mecanismo de expansão do polímero, quando em contacto com água, seguida de difusão do

agente ativo, sendo a sua libertação controlada pelo tempo e não por um estímulo externo. À

semelhança do anterior, a utilização deste polímero permite também otimizar a dosagem a ser

administrada e o custo do processamento do sistema de libertação controlada. [100], [105]



Figura 17 – Fórmula química do polímero poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil cloreto de metacrilato). [105]

Ambos os polímeros são praticamente insolúveis em água e solúveis em metanol, etanol

e álcool isopropílico na proporção de 1 g de polímero para 7 g de solução aquosa a 97 % de

solvente. A expansão do polímero na presença de água deve-se à permeabilidade conferida pelos

sais contendo aminas quaternárias. Apesar de as interações intermoleculares predominantes

serem de cariz apolar, o átomo de azoto da amina quaternária possui carga positiva devido ao

estabelecimento de uma ligação covalente dativa com um grupo metilo, conferindo-lhe

polaridade e reatividade. Para além disso, o átomo de azoto pode também estabelecer pontes de

hidrogénio dadoras com as moléculas de água, o que, pela teoria RPECV, conduz ao rearranjo

da geometria do polímero para minimizar a repulsão entre os pares de eletrões das moléculas,

alargando a malha polimérica e expandindo o polímero. As interações intermoleculares dipolo

induzido-dipolo induzido e a distribuição simétrica das ligações polares dos grupos éster e da

amina quaternária no polímero são diferentes das interações intermoleculares das moléculas de

água, o que desrespeita o princípio da solubilidade. [68]–[72], [87], [88], [105]–[107]

Ambas as formulações se degradam acima dos 325 °C, mas a formulação 1:2:0.1

possui uma Tg de 65 °C e é pouco permeável (menor quantidade de aminas quaternárias), ao

contrário da formulação 1:2:0.2, a qual é muito permeável e possui uma Tg de 63 °C. Assim,

esta última é mais expansível do que a formulação 1:2:0.1 por permear um maior número de

moléculas de água para o seu interior, gerando uma maior repulsão entre os pares de eletrões.

Por vezes estes dois polímeros são misturados para alterar a permeabilidade do sistema e,

assim, conseguir velocidades de libertação do agente ativo específicas para um determinado

fim. [68], [69], [100], [103]–[106], [108], [109]



3.3.3.3. Poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato)

O poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato), Figura

18, é um copolímero catiónico à base de dimetilaminoetilmetacrilato, butilmetacrilato e

metilmetacrilato, comercializado com a composição 1:2:1. Este é normalmente utilizado em

sistemas de libertação controlada de agentes ativos sensíveis a estímulos por se tratar de um

polímero pH-responsivo expansível e permeável a pH>5 e solúvel a pH<5. [110]

Figura 18 – Fórmula química do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato). [110]

A pH<5.0, o átomo de azoto da amina terciária de cada monómero do polímero é

protonado ao usar o seu par de eletrões não ligante para estabelecer uma ligação covalente

dativa com o protão resultante da dissociação da molécula de ácido clorídrico. Para além disso,

os grupos éster deste sofrem hidrólise catalisada pelo ácido, quebrando as ramificações, sendo

convertidos em grupos carboxilo e os restantes grupos em álcoois (por ligação covalente dativa

ao ião hidróxido proveniente da dissociação das moléculas de água). Os álcoois recém-formados

estabelecem pontes de hidrogénio e têm interações intermoleculares dipolo-dipolo de

intensidade semelhante às das moléculas de água, dissolvendo nesta. O sal contendo a amina

foi convertido em álcool após a hidrólise e a sua carga positiva torna o átomo de azoto mais

reativo, o que aumenta a sua polaridade e o número de pontes de hidrogénio estabelecidas.

Como as interações intermoleculares existentes entre este e as moléculas de água são

semelhantes, o sal é solúvel em água. Os grupos carboxilo presentes na cadeia principal

aumentam a polaridade do polímero e a quantidade de pontes de hidrogénio estabelecidas.

Como se trata de um polímero catiónico inserido num meio catiónico, as suas interações

intermoleculares são de natureza e intensidade semelhantes, pelo que o polímero dissolve-se em

água. [68]–[72], [88], [102] O resultado das reações referidas pode ser observado na Figura 19.



Figura 19 – Representação da reação de hidrólise ácida do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato), catalisada por ácido clorídrico, da qual resulta o polímero protonado e três álcoois.

A pH>5.0, o azoto da amina terciária presente no polímero não sofre alteração da sua

carga elétrica devido ao seu caráter básico, mas os grupos éster sofrem hidrólise catalisada por

hidróxido de sódio, Figura 20. O ião hidróxido quebra as ramificações após os grupos éster,

carregando negativamente o átomo de oxigénio, que atrai o catião de sódio, e estabelecendo

ligações covalentes dativas entre os grupos deficientes em eletrões e os iões hidróxido, formando

álcoois. A carga negativa dos átomos de oxigénio torna-os mais reativos e aumenta a polaridade

do polímero, possibilitando o estabelecimento de pontes de hidrogénio com as moléculas de

água. Segundo o princípio da solubilidade, os álcoois formados são solúveis no meio devido à

natureza e intensidade semelhantes das interações intermoleculares destes e da água. Como o

polímero é catiónico e o meio possui características neutras ou aniónicas, as interações

intermoleculares entre estes são de natureza semelhante, mas de intensidade diferente,

impedindo a solubilização do polímero. Contudo, o polímero possui capacidade de expansão

devido à carga negativa de alguns átomos de oxigénio e ao estabelecimento de pontes de

hidrogénio entre estes e as moléculas de água, porque pela teoria RPECV, o polímero altera a

sua geometria para diminuir a repulsão entre os pares de eletrões. [68]–[72], [88], [102]

Figura 20 – Representação da hidrólise básica do polímero poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato), catalisada por NaOH, da qual resulta o polímero ionizado e três álcoois.

O poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato)

caracteriza-se por ser amorfo, degradar-se a partir dos 200 °C e por possuir uma Tg de

(45±5) °C. Para além disso, este polímero dissolve-se em solventes orgânicos como o metanol,

o etanol, entre outros, e como não se degrada a aquando da libertação do agente ativo, após a

libertação completa do mesmo pode ser novamente recarregado. [110], [111]



3.3.4. LDPE

O LDPE, Figura 21 é um polímero termoplástico obtido a partir de etileno por

polimerização de radicais livres. Este possui uma massa volúmica compreendida entre

0.910 g cm-3 e 0.940 g cm-3 e uma baixa resistência mecânica provocada pela existência de

forças intermoleculares fracas como, por exemplo, uma menor atração dipolo-dipolo induzido.

Para além disto, o LDPE é semirrígido, transparente, estirável, insolúvel em água, funde a

120 °C e possui uma Tg de 125 °C. [112], [113]

Figura 21 – Fórmula química do LDPE, na qual n representa o número de repetições da estrutura química entre parêntesis

retos. [114]

O LDPE é biocompatível, mas não é biodegradável, constituindo uma fonte de poluição

persistente da água e do solo. No entanto, existem aditivos que, quando misturados com o

LDPE, contribuem para o aumento da sua biodegradabilidade. Graças a isto, este polímero pode

ser integrado em revestimentos, laminados e em sistemas de libertação de agentes ativos. [115]–[118]

A insolubilidade deste polímero em água está relacionada com o facto de na sua

constituição estarem presentes ligações de cariz apolar C–C e C–H, pelo que a diferença de

eletronegatividade das ligações é nula. Desta forma, atendendo ao princípio de solubilidade,

dada a diferente natureza e intensidade entre as interações intermoleculares deste polímero

(dipolo induzido-dipolo induzido) e as da água (dipolo-dipolo), o LDPE não é solúvel em

água. [63]-[67], [82], [83], [97]

Fibras como Sistemas de Libertação Controlada MIEB – Tecnologia do Ambiente


4. Fibras como Sistema de Libertação Controlada

As fibras constituem a unidade básica de qualquer produto têxtil, seja um fio ou um

tecido, possuindo um comprimento pelo menos 100 vezes superior ao seu diâmetro. Para além

disto, as fibras podem ser transformadas em fios por processos de fiação ou podem ser

diretamente processadas em diferentes produtos têxteis. O processo de fiação consiste na

extrusão de um fluido polimérico através de um ou mais orifícios pequenos designados de fieira.

Dependendo do tipo de fiação escolhido, este poderá realizar-se por extrusão de polímero

fundido, extrusão por via seca, extrusão por via húmida ou por condutividade elétrica, o processo

pode designar-se melt spinning, dry spinning, wet spinning ou electrospinning, respetivamente.

Após a fiação, as fibras, constituídas por um único ou por vários filamentos, são estiradas para

aumentar o grau de orientação das cadeias poliméricas, a sua cristalinidade e força tênsil. [21], [22],

[41], [119]

As fibras podem ser classificadas em naturais e em manufaturadas, tendo como critério

de diferenciação a forma da matéria-prima que as origina. Assim sendo, as fibras naturais

abrangem toda e qualquer fibra, proveniente de plantas e animais, que exista naturalmente sob

esta forma e possa ser prontamente processada em fios e tecidos. Nesta classe insere-se, por

exemplo, a lã, o algodão, a celulose e a seda. Por fibras manufaturadas entende-se toda e

qualquer fibra obtida por processos de manufatura de materiais que, num momento do seu

processamento, não possua a forma de fibra, mesmo que no seu estado inicial a possuísse. As

fibras manufaturadas podem ser divididas em orgânicas (resultantes do processamento de

polímeros) e inorgânicas (obtidas a partir de metais, vidro e carbono, por exemplo). Nas fibras

orgânicas incluem-se as fibras regeneradas e as fibras sintéticas. As fibras regeneradas dizem

respeito ao processamento em fibra de polímeros que existem naturalmente e não possuem a

forma de fibra, como o acetato e o alginato, por exemplo. As fibras sintéticas resultam do

processamento de polímeros sintetizados por processos petroquímicos, como é o caso dos

polímeros apresentados ao longo do ponto 3.3. do presente trabalho. [22], [41], [119]

Para além da classificação em naturais e manufaturadas, as fibras podem também ser

classificadas em convencionais e não-convencionais com base na finalidade do seu

processamento. As fibras convencionais referem-se às fibras utilizadas nos produtos têxteis do

dia-a-dia como indumentária, têxteis-lar, entre outros, tendo sido processadas para fins estéticos



ou decorativos, sendo em grande parte constituídas por fibras de origem natural. As fibras

não-convencionais integram todas as fibras processadas com o objetivo de desempenharem

uma função que não seja apenas estética. Estas fibras, para além de muitas outras aplicações,

são vastamente utilizadas em aplicações biomédicas, como sistemas de libertação controlada

de, por exemplo, fármacos. Devido à sua aplicação biológica específica e pelo seu desempenho

depender da interação com as células e fluídos biológicos (em termos de biocompatibilidade e

bioestabilidade dos polímeros que as constituem), estas fibras designam-se biotêxteis. [22], [120], [121]

As fibras como sistemas de libertação de agentes ativos podem ser utilizadas, por

exemplo, em suturas, o exemplo de utilização de têxteis mais simples e antigo na medicina. O

recurso a polímeros biodegradáveis para a formulação destas fibras contribui para o aumento da

área superficial e da porosidade das mesmas, características que podem ser otimizadas de

acordo com a sua aplicação final. Estas fibras podem ser utilizadas para um vasto número de

aplicações, nomeadamente na reparação de tecidos, formulação de próteses vasculares, suporte

ao crescimento de cartilagens de ossos, entre outros. A principal vantagem da utilização de

fibras biodegradáveis reside no facto de serem ultrapassados vários problemas dos tratamentos

convencionais, como o risco do local de doação. Contudo, o risco de infeção bacteriana ainda

não foi ultrapassado. [22]

A incorporação de polímeros sensíveis a estímulos na matriz polimérica das fibras

confere-lhes características que permitem a sua divisão em fibras com mudança de forma

(reversível ou não, com expansão ou regressão), armazenamento e libertação (de calor, de

agentes ativos, entre outros) e com funções eletrónicas (comunicação e monitorização). [122]

4.1. Fibras pH-responsivas

As fibras pH-responsivas são obtidas pela incorporação de polímeros pH-responsivos na

sua matriz polimérica. Como os polímeros sensíveis a estímulos externos possuem propriedades

mecânicas fracas, estes devem ser utilizados como estruturas finas quando incorporados em

fibras, o que contribui para a melhoria da resposta ao estímulo, que se encontra limitada pela

difusão lenta, e para o aumento da força de tensão. Assim, a fibra contendo o polímero

responsivo possui uma maior resistência mecânica, tornando-a apropriada, por exemplo, para

aplicações musculares. Esta aplicação é possível pelo facto de a expansão e regressão da fibra,



ativada por variações de pH, ser semelhante ao movimento do tecido muscular. Na Figura 22

pode-se observar o comportamento de uma fibra contendo um polímero pH-responsivo. [122]

Figura 22 – Fotografias de uma fibra contendo um polímero pH-responsivo. Na fotografia da esquerda, a fibra encontra-se no estado anterior à sua exposição ao estímulo. Na fotografia central é notável a resposta do polímero na fibra ao aumento do pH, o

que resultou numa expansão do polímero que é melhor visualizada na fotografia à direita. [122]

4.2. Características e propriedades das fibras

As fibras processadas para constituírem sistemas de libertação controlada de agentes

ativos, como todos os tipos de fibras, são avaliadas de acordo com as suas características físicas

e químicas, dado existirem muitas variáveis que podem afetar a sua morfologia e dimensões.

Para além disto, o conhecimento destas propriedades num sistema de libertação controlada de

agentes ativos sob a forma de fibras, esteja este implementado numa ligadura, compressa ou

sutura, é de maior importância para a seleção de um produto adaptado à finalidade desejada. As

características físicas das fibras avaliadas são o comprimento e diâmetro, a secção transversal, o

contorno da superfície e a contração do fio (crimp). Em termos químicos, é normal avaliar-se o

grupo genérico presente na fibra, os polímeros que a constituem, o processo e o grau de

polimerização dos mesmos, o arranjo e a orientação molecular durante o estiramento da fibra.

De uma forma geral, pretende-se que as fibras possuam uma razão entre comprimento e

largura, tenacidade (capacidade de resistir a deformação), flexibilidade, coesividade e

uniformidade adequadas às finalidades do produto final ou que influenciem as suas

propriedades. De igual forma, a estética da fibra (lustro, caimento, textura e toque) deve ser

ajustada em conformidade com o pretendido do produto final. Alguns exemplos de propriedades

das fibras que se refletem no produto final são o alongamento, a resistência a abrasão, a dureza,

a resistência ao envelhecimento, a elasticidade e o toque. [56], [82], [119], [123]

O alongamento diz respeito à habilidade de uma fibra ser estirada, a qual depende da

orientação da estrutura molecular da fibra e varia consoante a temperatura aplicada durante o



estiramento e com o facto da fibra se encontrar seca ou molhada durante o mesmo. Assim, uma

fibra estirada conferirá uma maior resistência à rotura e menor fragilidade ao produto final. [119]

A resistência à abrasão consiste na capacidade de uma fibra resistir à fricção resultante

da utilização diária do produto final, dependendo da força da camada externa, da fibra e da

flexibilidade das cadeias moleculares, determinando a durabilidade e a resistência à abrasão e

rutura do mesmo. A dureza de uma fibra é uma propriedade inerente da superfície da mesma e

que consiste na resistência à rotura que a mesma, ou do produto final que integra, perante a sua

deformação, oferecendo informação sobre a sua resistência à fricção. Por exemplo, espera-se

que as fibras de uma sutura possuam elevada resistência à abrasão e dureza para eliminar o

risco desta romper durante a suturação ou durante a cicatrização do tecido suturado, como

consequência do movimento do mesmo no dia-a-dia, conduzindo à reabertura da ferida. [119], [124]

A resistência ao envelhecimento da fibra relaciona-se com a sua estrutura química e

permite determinar o tempo e as condições de armazenamento apropriadas ao produto final. No

que respeita às fibras como sistemas de libertação controlada de agentes ativos, esta é uma

propriedade importante, porque os agentes ativos começam a perder a sua atividade após um

determinado intervalo de tempo, comprometendo a sua aplicabilidade. Por esta razão, as

condições de armazenamento deste género de produtos previnem a perda de atividade dos

mesmos antes do término do prazo de validade estipulado. Por exemplo, o IBU deve ser

armazenado no interior da sua embalagem original, a temperaturas inferiores a 25 °C, de forma

a impedir a absorção de humidade da atmosfera envolvente, visto que a temperatura e a

humidade são os fatores que mais afetam a atividade dos fármacos. [61], [119], [125]

A elasticidade de uma fibra consiste na capacidade de, após estiramento, a fibra retomar

imediatamente as suas dimensões iniciais. Desta forma, o produto final poderá possuir a mesma

capacidade, mas com uma velocidade menor de atuação, talvez quase impercetível. No caso de

uma fibra com agente ativo incorporado utilizada como sutura, esta é uma propriedade

importante, porque quando uma ferida suturada incha devido a uma resposta inflamatória, a

fibra deve ser capaz de acompanhar a sua expansão. Contudo, a sutura escolhida deve possuir

um módulo de elasticidade apropriado ao inchaço, porque se esta for esticada acima do seu

ponto de rendimento, a sutura permanecerá deformada após a regressão do tecido da ferida,

deixando-a aberta. Por outro lado, se a sutura possuir um módulo de elasticidade inferior ao do

tecido da ferida, existe o risco de a sutura romper o tecido inchado. [119], [123]



O toque é a propriedade que concerne ao modo como a fibra é sentida quando em

contacto com a pele e depende da geometria de secção transversal da fibra, da presença ou

ausência de crimp e das suas dimensões (diâmetro e comprimento). Deste modo, o toque da

fibra influenciará o toque do produto final que integrar, podendo este ser suave, sedoso, seco,

rugoso ou áspero, por exemplo. As fibras que constituem suturas devem possuir propriedades de

toque específicas para o seu fácil manuseamento e para providenciar o menor desconforto

possível ao paciente. Assim, uma sutura demasiado suave possui um coeficiente de fricção

baixo, resultando numa fácil passagem pelo tecido a suturar. No entanto, esta suavidade torna o

seu nó mais fácil de desfazer, podendo conduzir à abertura dos pontos. As fibras mais

adequadas para esta aplicação devem possuir uma elevada maleabilidade, de forma a facilitar a

sua utilização e sem que haja risco de o nó se desfazer. [119], [126]

Relativamente a sistemas de libertação controlada na forma de fibras, uma propriedade

muito importante é a sua velocidade de libertação do agente ativo incorporado. Consoante os

resultados obtidos de ensaios de libertação, o conhecimento da velocidade de libertação da fibra

permite adequar o produto final aos requisitos da aplicação pretendida e/ou otimizar o próprio

sistema de libertação controlada de agente ativo, pela alteração da sua composição, para o

mesmo fim e por questões de asseguração da qualidade do produto perante a sua aplicação. [127]

4.3. Fibras bicomponentes

As fibras bicomponente são filamentos constituídos por dois polímeros diferentes

extrudidos na mesma secção transversal, ou seja, cada filamento possui dois polímeros

diferentes separados por um plano. A combinação de dois polímeros num mesmo filamento

resulta da necessidade de obter um filamento com determinadas propriedades, resultantes da

combinação das propriedades de cada um dos polímeros escolhidos (por exemplo, a elevada

força mecânica de um e a capacidade de resposta a estímulos externos do outro), da

distribuição de cada um ao longo da fibra, a sua composição relativa e a espessura da fibra. [122]

As fibras bicomponentes podem ser classificadas como core-sheath, side by side,

segmented pie ou 64 islands in the sea, entre muitas outras, de acordo com a conformação de

secção transversal pretendida. A representação esquemática de cada uma das secções

transversais referidas pode ser visualizada na Figura 23, contudo, neste trabalho será dada uma

maior ênfase à geometria core-sheath. [122]



Figura 23 – Representação esquemática das diferentes geometrias de secção transversal possíveis para uma fibra. [122]

Para o sucesso da fiação de fibras bicomponentes é necessários que ambos os

polímeros possuam viscosidades e índices de fluidez semelhantes para evitar problemas de

escoamento aquando da passagem pela fieira. Os polímeros devem também possuir uma

capacidade de estiramento semelhante para que não se separem depois de passarem nessa

etapa processual. Os polímeros devem ainda ser compatíveis com o processo de fiação. [122]

4.3.1. Fibras core-sheath

As fibras com secção transversal core-sheath são constituídas por um núcleo rodeado

por um segundo polímero. Vários polímeros podem ser utilizados como sheath (camada externa)

ou como core (núcleo). A Figura 24 apresenta vários exemplos de conformação de secção

transversal core-sheath. [122]

Figura 24 – Representação esquemática de alguns exemplos de geometrias de seção transversal core-sheath. [39]

Como é possível observar na Figura 24, os núcleos podem ser centrados ou

descentrados de acordo com as aplicações pretendidas. Por exemplo, as fibras devem possuir

um núcleo centrado se se pretender que a fibra tenha maior resistência mecânica, mas caso se

pretenda que a fibra tenha volume, o núcleo deverá ser descentrado. [39] Como referido

anteriormente, devido à baixa resistência mecânica de polímeros responsivos, estes devem

constituir estruturas finas numa fibra, melhorando até a sua capacidade de resposta ao

estímulo. Desta forma, o núcleo da fibra responsiva deve ser centrado para lhe conferir

resistência mecânica e sua camada externa deve ser composta pelo polímero responsivo. [122]

Materiais e Métodos MIEB – Tecnologia do Ambiente


5. Materiais e Métodos

Ao longo desta secção serão indicados os materiais utilizados para a obtenção das fibras

finais, e serão expostos os procedimentos adotados para o mesmo fim e para a análise dos

mesmos.

5.1. Materiais

Os polímeros utilizados neste trabalho experimental foram:

Poli (ácido metacrílico-co-etilacrilato), fornecido pela Evonik sob a designação comercial

Eudragit L100-55 (L100-55), o qual se degrada em contacto com soluções com pH>5.5;

Poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil cloreto de metacrilato),

fornecido pela Evonik sob a designação comercial Eudragit RL PO (RL), que se

caracteriza por expandir quando em contacto com água;

Poli (etilacrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil cloreto de metacrilato),

fornecido pela Evonik sob a designação comercial Eudragit RS PO (RS), que se

caracteriza por expandir quando em contacto com água;

Poli (butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), fornecido

pela Evonik sob a designação comercial Eudragit E PO; o qual expande quando em

contacto com soluções com pH>5.0)

Poli (vinil álcool) (PVA) 87 % a 97 % hidrolisado com massa molecular entre

30 000 g mol-1 e 70 000 g mol-1 da Sigma-Aldrich, que se caracteriza por se dissolver

quando em contacto com água;

Óxido de polietileno (PEO), fornecido pela Dow Pharma & Food Solutions, sob a

designação comercial POLIOX WSR N10; que se dissolve quando em contacto com

água;

Polietileno de baixa densidade (LDPE) fornecido pela Dow Chemicals sob a designação

comercial DOWLEX SC 2107G, polímero utilizado para a produção de fibras.

Os fármacos usados como agente ativo foram o IBU puro e o Brufen® 200 mg (Br200) em

comprimidos da Abbott GmbH & Co. KG.



5.2. TGA

As análises de degradação térmica foram executadas para todos os materiais puros e

para os compostos poliméricos e fibras desenvolvidos, tendo-se recorrido para tal ao

equipamento Perkin-Elmer Pyris 1 TGA. Neste, utilizou-se um cadinho de cerâmica vazio como

referência e amostras de cada um dos materiais com uma massa aproximadamente igual a

5 mg. A degradação térmica das amostras decorreu na presença de ar, tendo-se iniciado aos

22 °C e terminado aos 910 °C, à velocidade de 20 °C min-1.

Após a obtenção das curvas de degradação, calculou-se a derivada de cada um destes

para determinar as abcissas dos seus pontos de inflexão. Nos perfis de degradação, para estas

temperaturas, traçaram-se retas tangentes cujas interseções (onset) permitiram a obtenção das

temperaturas que assinalavam a mudança de velocidade de degradação das amostras.

5.3. Estudo Preliminar de Extrusão de Polímeros Aditivados

A extrusão de compostos com o agente ativo incorporado foi conseguida por recurso a

uma extrusora de mistura laboratorial fornecida pela QUALITEST. Antes de cada ensaio, o fuso e

a fieira da extrusora foram aquecidos à temperatura de processamento do polímero a utilizar,

sendo seguidamente a extrusora purgada com o mesmo. Posteriormente, as misturas a testar

foram colocadas diretamente na extrusora e os filamentos formados foram recolhidos à saída da

fieira, tendo estes arrefecido à temperatura ambiente (cerca de 25 °C). Para cada mistura

extrudiu-se o polímero virgem que serviria de controlo e o composto contendo o agente ativo. As

temperaturas de processo utilizadas, bem como a constituição dos filamentos obtidos por

recurso a esta extrusora podem ser visualizadas na Tabela 1.



Tabela 1 – Valores das temperaturas do fuso (Tfuso) e da fieira (Tfieira) utilizadas para a composição por extrusão dos diferentes filamentos com a fração mássica de polímero (xm) e de agente ativo (xa) pretendidas

Polímero �%

��% � �°

� � � �°

PEO 99.34 0.66 120 110

PVA 99.34 0.66 191 225

L100-55 99.34 0.66 175 183

RL 99.34 0.66 160 150

RS 99.34 0.66 160 150

E_PO 99.34 0.66 155 145

RL 70 30 175 151

RS 70 30 175 160

E_PO 70 30 150 140

5.4. Composição de Polímeros por Extrusão

Por sua vez, a composição das matrizes poliméricas contendo o agente ativo, para

posterior processamento em fibras, foi realizada numa extrusora Rondol 21mm twin-screw. A

composição teve início com o aquecimento até cerca de 200 °C das quatro zonas dos fusos e

da fieira da extrusora de composição, seguida da alimentação de polipropileno (PP) para a

limpeza dos fusos e da fieira. De seguida, as temperaturas das quatro zonas dos fusos e da fieira

foram alteradas para as temperaturas de processamento de cada uma das misturas

posteriormente alimentadas. O material fundido, após passagem pela fieira, e sob a forma de

monofilamento, foi arrefecido por uma corrente de ar frio, tendo sido depois encaminhado para

um granulador, onde se recolheu o composto resultante sob a forma de grânulos. O composto

resultante serviu de matéria-prima na produção de fibras por melt spinning. Para cada mistura

retirou-se uma amostra do material virgem que constituiria a matriz polimérica dos grânulos para

posteriormente ser incorporado na fibra de controlo. A constituição dos compostos obtidos nesta

etapa do estudo pode ser observada na Tabela 2.



Tabela 2 – Valores das temperaturas estabelecidas para as diferentes zonas do fuso (Tfuso) e para a fieira (Tfieira), para as diferentes composições dos grânulos desenvolvidos em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

Polímero �%

��%

� �° � � � �°

Zona 1 Zona 2 Zona 3 Zona 4

E _PO 80 20 145 150 155 160 160

RS 80 20 150 153 155 160 155

RL 80 20 152 154 155 159 158

PEO 90 10 155 168 163 183 168

PVA 90 10 195 194 192 190 190

5.5. Melt Spinning

O processamento de fibras no equipamento de extrusão multicomponente, fornecido

pela Hills Inc., teve início com a montagem da fieira, a qual é composta por um conjunto de

placas de distribuição justapostas responsáveis pelo direcionamento e distribuição do material

fundido proveniente de cada uma das extrusoras de forma a se obter a geometria de secção

transversal pretendida para as fibras, culminando na fieira com 36 orifícios de Ø=0.6 mm cada,

responsáveis pela forma circular final das fibras.

Procedeu-se depois ao pré-aquecimento da fieira num forno, bem como ao aquecimento

da linha de extrusão até 190 °C. Atingida a temperatura pretendida, procedeu-se à limpeza dos

fusos das extrusoras e da fieira com PP para posterior confirmação da geometria de secção

transversal das fibras extrudidas. Posto isto, deu-se início ao processamento de fibras, ajustando-

se as temperaturas das várias zonas das extrusoras e da fieira. Adicionalmente, como se

pretendia obter uma geometria de secção transversal core-sheath para as fibras, ajustaram-se

também os caudais de alimentação dos materiais de forma a serem obtidas as espessuras de

camada externa e de núcleo pretendidas. De seguida, procedeu-se à alimentação das misturas

contendo o agente ativo e dos polímeros virgens, na extrusora A para constituírem a camada

externa da fibra, e à alimentação de LDPE na extrusora C para a constituição do núcleo das

mesmas. Para todas as fibras produzidas as temperaturas de processo utilizadas em ambas as

extrusoras foram mantidas entre os 165 °C e os 180 °C no fuso; a bomba de débito e a fieira

mantiveram-se a 190 °C.



As restantes condições de processo como caudais e percentagens de material presente

em cada secção da geometria da fibra foram mantidos de contantes para todas as fibras

produzidas e podem ser visualizadas na Tabela 3.

Tabela 3 – Valores das velocidades das bombas de débito, respetivas capacidades e caudais mássicos e fração mássica de material debitado para cada secção das fibras produzidas (sheath e core).

çã �ad �− � � cm �o�−

�� m�n− ℎ � ℎ% �%

Bomba de fluxo - A (sheath)

Bomba de fluxo – C

(core)

Bomba de fluxo - A (sheath)

Bomba de fluxo – C

(core) sheath Core Total

0.471 0.838 0.6 2.9 2.4 21.0 23.5 10 90

Desta forma foram produzidas 6 fibras nas condições descritas anteriormente. Na

camada mais externa (sheath) foram utilizados os sistemas de libertação aditivados com Br200 e

na camada mais interna (core) foi usado LDPE de forma a conferir melhor resistência mecânica

à fibra. Os sistemas de libertação que melhor estabilidade, a nível de processo de fiação,

demostraram, foram o PEO, o E_PO e o RS, tendo sido apenas obtidas e bobinadas fibras com

estes materiais. Para estas fibras foram produzidas 3 fibras controlo sem a adição de Br200.

5.6. Ensaios de Libertação

Para a obtenção dos perfis de libertação do agente ativo de diferentes matrizes

poliméricas, introduziu-se uma amostra de massa conhecida do sistema num recipiente com

0.1 L de água à temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). O controlo do ensaio consistiu

num segundo recipiente com o volume de água calculado para que ao introduzir uma massa

conhecida do polímero virgem, a concentração deste se mantivesse igual em ambos os

recipientes. Para as amostras cuja libertação do agente ativo se encontrava dependente do pH,

efetuou-se o ajuste do pH do meio de libertação para 4.5 e 7.2 para o sistema à base de

L100-55, e 6.8 e 9.47 para os sistemas à base de E_PO. Os meios de libertação obtidos por

mistura de soluções de NaOH a 0.1 mol L-1 e de HCl a 0.1 mol L-1 foram utlizados para os

sistemas constituídos por 0.66 % de IBU e 99.34 % de L100-55 ou E_PO. No caso do sistema

constituído por 30 % de Br200 e 70 % de polímero, o meio de libertação a pH 6.8 resultou do

ajuste do pH da água com as mesmas soluções. No decorrer do ensaio retiraram-se alíquotas de



3 mL de cada recipiente e efetuou-se a leitura da sua absorvância a 221 nm num

espectrofotómetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 35. Este procedimento foi efetuado para os

filamentos obtidos após composição por extrusão e para as fibras processadas por melt

spinning.

4.8.1. UV/VIS

Para a análise dos perfis de libertação de agente ativo a partir das amostras, começou-

se por determinar o espectro de absorvância do agente ativo. Para tal, prepararam-se soluções

aquosas de IBU de concentração 14.4 mg L-1 e de Br200 (após trituração em moinho de bolas) de

concentração 18 mg L-1, às quais se realizaram diluições de 1:2, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20. Duas

cuvettes com água desionizada foram utilizadas como branco nos ensaios realizados.

O varrimento do espectro visível e do espectro ultravioleta das soluções acima indicadas

e do branco foi realizado dos 300 nm aos 200 nm, à velocidade de 120 nm min-1. As amostras

foram analisadas da mais diluída para a mais concentrada e os valores de absorvância

registados na banda de absorvância máxima foram utilizados para a posterior construção das

curvas de calibração, as quais são apresentadas no Anexo A.3. Para as amostras dos ensaios de

libertação foram mantidas as mesmas condições de varrimento do espectro.

5.7. FTIR

A caracterização química dos meios de libertação, após a realização dos ensaios

libertação com as fibras desenvolvidas, teve lugar no equipamento Perkin-Elmer Spectrum 100

FTIR. O equipamento encontrava-se programado para ler a transmitância das amostras num

espectro compreendido entre 650 cm-1 e 4000 cm-1 e o branco das amostras consistiu na leitura

do espectro de transmitância do ar. Foram realizadas 16 leituras para cada medição e os valores

de transmitância expressos em percentagem após corrigidos de acordo com a linha de base

obtida previamente.

5.8. Ensaios de Expansão de Compostos Poliméricos

O estudo da expansão dos compostos à base dos polímeros RL, RS e E_PO contendo

diferentes composições em agente ativo consistiu na medição do diâmetro de monofilamentos



(obtidos a partir de amostras de cada um dos diferentes compostos) ao longo do tempo

enquanto estes permaneciam em frascos individuais contendo o meio de libertação utilizado nos

ensaios de libertação. No caso das matrizes à base de E_PO, para além do meio utilizado no

ensaio de libertação do filamento contendo 0.66 % de IBU, testou-se a sua expansão em água

com o pH ajustado para 6.8 de forma a determinar qual o meio de libertação a utilizar para o

filamento contendo 30 % de Br200. Uma vez atingido o máximo de expansão dos sistemas, estes

foram retirados dos frascos e registou-se a regressão do diâmetro até ao estado inicial. As

medições do diâmetro dos compostos ao longo dos ensaios foi conseguida por recurso a um

paquímetro Digital Caliper da KS TOOLS.

5.9. Microscopia ótica

O estudo da expansão das fibras processadas por melt spinning teve por base o princípio

referido anteriormente, tendo-se recorrido a um microscópio ótico de luz transmitida Leica DM

2500 M para a medição do diâmetro de cada fibra ao longo dos ensaios. Para tal, imobilizou-se

uma amostra de fibra numa lâmina de corte transversal para posterior captura da imagem da

secção transversal da mesma. A medição consistiu na ampliação da imagem transmitida da fibra

por uma ocular e por uma objetiva com poder de ampliação igual a 10 vezes e 20 vezes

respetivamente, e no seu envio para um computador. Neste otimizou-se a resolução da imagem

recorrendo aos parafusos micrométricos do microscópio e efetuou-se o cálculo do diâmetro da

fibra. Posteriormente, a secção de corte foi embebida no meio utilizado nos ensaios de libertação

e retiraram-se imagens da secção transversal ao longo do tempo. No caso das fibras contendo

PEO e PVA, dado o mecanismo de libertação do agente ativo, estudaram-se apenas as

diferenças ao nível da sua secção transversal no início e no final do ensaio.

5.10. Ensaios Mecânicos

Os ensaios mecânicos iniciaram-se com a medição da massa linear das fibras

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE, OS_2015_09_30_10RS_90LDPE, OS_2015_09_30_10E

_PO_90LDPE, OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE, OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE

e OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE,seguindo a norma EN ISO 2060:1995. As

medições foram realizadas em triplicado numa meadeira eletrónica Mesdan, modelo 161M, na

qual se definiu o número de voltas para 50 (sendo que cada volta corresponde a 1 m).



De seguida, procedeu-se à determinação da resistência mecânica de cada fibra de

acordo com a norma EN ISO 2062:2009. Para tal, as fibras receberam uma torção de 60 voltas

por cada metro e foram colocadas no equipamento Statimat M. Neste definiu-se uma distância

entre agarras de 250 mm e uma velocidade de movimento da garra inferior de 250 mm min-1.

Para cada uma das fibras referidas, os ensaios de resistência mecânica foram repetidos cinco

vezes. Os valores referentes à massa linear e à força exercida no ponto de rutura de cada fibra

podem ser encontrados no Anexo A.4.

Resultados e Discussão MIEB – Tecnologia do Ambiente


6. Resultados e Discussão

Na presente secção poderão ser encontrados os resultados das análises efetuadas em

cada etapa do trabalho experimental realizado, bem como a discussão dos mesmos.

6.1. Estudo Preliminar de Extrusão de Polímeros Aditivados

Ao longo deste ponto de discussão constam os resultados das análises realizadas antes

de se ter iniciado o processamento das fibras. Este estudo preliminar teve como objetivo estudar:

as propriedades térmicas dos polímeros e do agente ativo; o comportamento de cada polímero,

aditivado ou não com o agente ativo, aquando da extrusão com agente ativo; o mecanismo e o

perfil de libertação do agente ativo a partir das matrizes desenvolvidas.

6.1.1. TGA

A caracterização física de cada um dos polímeros utilizados e do agente ativo é uma

etapa necessária para a determinação da fração mássica correspondente a cada um destes num

determinado filamento. Desta forma, os perfis de degradação dos materiais referidos

anteriormente podem ser observados na Figura 25.

Figura 25 – Representação gráfica da variação da massa (xm) de vários compostos em função do aumento de temperatura (T).

Neste gráfico, o perfil a (-- --) pertence ao polímero E_PO, o perfil a (. . .) pertence ao polímero L100-55, o perfil a (----) corresponde ao polímero RL, o perfil a (----) corresponde ao polímero RS, o perfil a (-- --) pertence ao polímero LDPE, o perfil a

(-- . --) corresponde ao polímero PEO, o perfil a (. . .) pertence ao polímero PVA, o perfil a (---- ----) pertence ao agente ativo IBU e

o perfil a (---- . . ----) pertence ao Br200.

Pela análise da Figura 25 verifica-se que cada polímero possui um perfil de perda de

massa por degradação térmica único e que cada perfil pode ser dividido em diferentes fases de

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



acordo com o seu declive, isto é, de acordo com a velocidade de perda de massa. As diferentes

fases de degradação de cada composto testado por análise termogravimétrica podem ser

encontradas na Tabela 4.

Tabela 4 – Valores de temperatura inicial (Ti) e final (Tf) de cada fase e respetivos valores fração de massa perdida (mp) e de massa residual (mr) identificados para os polímeros E_PO, L100-55, RL, RS, LDPE, PEO e PVA e para o agente ativo IBU na forma pura (IBU) e em formulação de administração oral (Br200)

Polímero

Fase E_PO L100-55 RL RS LDPE PEO PVA IBU Br200

1

�°C 22 22 22 22 22 22 22 22 22 �°C 277.36 328.17 358.66 355.95 431.67 232.91 307.04 193.66 199.71

% 0 12.09 10.619 5.650 1.283 0 3.597 0 0

2

��°C 277.36 328.17 358.66 355.95 431.67 232.91 307.04 193.66 199.71 �°C 388.38 433.51 479.23 424.13 498.86 398.85 378.37 239.93 241.03

% 39.051 79.109 87.377 93.02 96.810 94.42 66.435 96.274 78.013

3

�°C 388.38 433.51 479.23 424.13 -------------- --------------- 378.37 239.93 241.03 �°C 454.18 580.54 583.74 569.40 -------------- --------------- 488.00 311.65 377.30

% 50.35 8.431 2.004 1.270 -------------- --------------- 18.581 3.294 13.276

4

�°C 454.18 --------------- --------------- --------------- -------------- --------------- 488.00 --------------- 377.30 �°C 613.09 --------------- --------------- --------------- -------------- --------------- 630.05 --------------- 510.71

% 9.46 --------------- --------------- --------------- -------------- --------------- 9.865 --------------- 6.783

5

�°C 613.09 580.54 583.74 569.40 498.86 398.85 630.05 311.65 510.71 �°C 900 900 900 900 900 900 900 900 900 % 0.65 0.35 0 0.05 0.37 2.07 0.69 0.11 1.72

Comparando os resultados apresentados na Figura 25 e na Tabela 4 com a literatura

verifica-se que estes são, na sua generalidade, idênticos. O perfil de degradação térmica de

LDPE obtido por V. Parthasarathy e R. Anbarasan apresenta estabilidade térmica até aos

425 °C, perdendo praticamente toda a sua massa até aos 490 °C. [128] Mukhopadhyay et al

obtiveram um perfil de degradação térmica para os polímeros RS e RL estável até aos 350 °C,

tendo-se registado para ambos a perda quase total da sua massa inicial até aos 420 °C. [129]

Dorothea Sauer e James McGinity, após realizarem um TGA ao polímero L100-55, obtiveram um

perfil termicamente estável até aos 210 °C, a partir dos quais ocorreu uma ligeira perda de

massa até aos 320 °C e perdendo de seguida, quase na totalidade, a massa restante de

amostra até aos 475 °C. [130] Suriani Ibrahim e Mohd Johan obtiveram um perfil de degradação



térmica de PEO estável até à temperatura de 210 °C, com posterior perda degradação quase

total da amostra até aos 400 °C, sensivelmente. [131] O perfil de TGA para PVA obtido por Santos

et al possui várias zonas de degradação térmica, sendo a que regista maior perda de massa de

amostra a compreendida entre os 300 °C e os 380 °C. [132] S. Ramukutty e E. Ramachandran

apresentaram um perfil de degradação de IBU termicamente estável até aos 280 °C, tendo-se

seguido a perda quase total da massa da amostra até aos 250 °C. [133] Hari et al obtiveram um

perfil de degradação térmica de E_PO estável até aos 275 °C, perdendo cerca de 30 % de

massa de amostra até aos 310 °C, aproximadamente mais 7 % até aos 380 °C e praticamente

toda a massa restante até aos 450 °C. [134]

A variação da velocidade de degradação dos compostos analisados ao longo do TGA

depende da estrutura química de cada um destes, uma vez que a sua exposição ao calor na

presença de ar desencadeia reações químicas por vezes complexas. Estas reações envolvem a

formação por oxidação de radicais livres ao longo da estrutura, quebrando ligações covalentes

nas cadeias insaturadas ou nas cadeias saturadas contendo carbonos terciários. Nestes locais

formam-se hidroperóxidos, os quais são rapidamente degradados e promovem a quebra de

ligações C–C. Assim sendo, nas zonas de maior declive ocorre a quebra das cadeias poliméricas

por rutura das ligações menos energéticas, originando-se moléculas de baixo peso molecular que

volatilizam facilmente (por exemplo grupos hidroxilo, carboxilo, entre outros). Este

comportamento deve-se ao facto destas moléculas serem constituídas por ligações simples C–C

e C–O, cujas energias de dissociação são iguais a 346 kJ mol-1 e a 358 kJ mol-1, respetivamente.

O resíduo resultante desta fase é constituído por cadeias longas com ligações simples C–C e

ligações simples e duplas C–O (com energia de dissociação igual a 799 kJ mol-1). Desta forma,

quanto maior o somatório das energias de dissociação das ligações de uma molécula, maior a

energia a ser fornecida para a sua degradação térmica, a qual é conseguida à temperatura cuja

energia equivale ou excede essa mesma soma. [135]–[137]

No que diz respeito ao agente ativo, ao analisar os perfis presentes na Figura 25,

constata-se que o perfil de degradação térmica do Br200 possui um comportamento muito

semelhante ao do IBU. Contudo, a presença de excipientes deste fármaco (celulose

microcristalina, croscarmelose sódica, lactose monohidratada, sílica coloidal anidra, laurilsulfato

de sódio, estearato de magnésio, hipromelose 2910, talco e dióxido de titânio) contribuiu para o

ligeiro prolongamento da estabilidade térmica do polímero até aos 199.71 °C. Para além disso,



evidenciam-se no perfil do Br200 fases de degradação térmica que se distanciam das

apresentadas no perfil do IBU. Este desvio é também causado pela presença de excipientes no

fármaco que necessitam de uma maior quantidade de energia para volatilizarem do que o IBU.

Por exemplo, segundo Feng-Yuan Huang, a cadeia principal da celulose só é degradada a partir

dos 300 °C e Listiohadi et al determinou que a lactose monohidratada sofria degradação a partir

dos 200 °C. [138], [139]

Por comparação dos perfis apresentados na Figura 25 e das temperaturas de fusão e de

transição vítrea de cada um dos compostos analisados, expostas no ponto 3.3 do presente

documento, foi possível concluir que as temperaturas de processamento destes materiais não

devem ultrapassar os 190 °C sob risco de degradação térmica do agente ativo.

Na Figura 26 pode ser observado o perfil de degradação térmica do composto obtido na

extrusora de composição de escala laboratorial, com composição igual a 70 % de RL e 30 % de

IBU, juntamente com os perfis de degradação dos mesmos compostos no estado puro.

Figura 26 – Representação gráfica dos perfis de degradação térmica do polímero RL, do agente ativo IBU e do composto constituído por 70 % de RL e 30 % de IBU, nos quais se verifica a variação da sua massa (xm) em função do aumento de

temperatura (T). A curva a (----) diz respeito ao perfil do polímero RL, a curva a (-- . --) corresponde ao perfil do IBU e a curva a (-- --) corresponde ao perfil do composto. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Por observação dos perfis de degradação presentes na Figura 26 é visível que o perfil de

degradação do composto difere dos perfis dos materiais que o constituem. Contudo,

comparando os três perfis é possível identificar semelhanças no comportamento de degradação

do composto com os perfis dos restantes. O composto, no início da análise termogravimétrica,

apresenta um comportamento mais próximo do apresentado no perfil do IBU, demonstrando

estabilidade térmica até ao início da sua degradação. No entanto, a presença maioritária de RL

no composto contribuiu para o ligeiro distanciamento da temperatura de início degradação

térmica deste (208.99 °C) relativamente à do IBU, o qual se mantém até à temperatura de

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800



254.06 °C, perdendo 16.58 % da sua massa. A partir desta temperatura verifica-se que a curva

do perfil do composto desloca-se para a direita, em direção ao perfil do RL, uma vez que a

temperatura da amostra começa a aproximar-se da temperatura de início de degradação deste

polímero. No entanto, a presença de IBU na formulação impede a sobreposição desta zona da

curva do composto à do perfil de RL, porque o agente ativo presente no composto não foi

completamente degradado no intervalo de temperaturas referido anteriormente, diminuindo a

temperatura de início da segunda fase de degradação do filamento (354.49 °C). Até se atingir

esta temperatura, o composto perdeu 24.15 % da sua massa inicial, estimando-se que grande

parte desta seria constituída por IBU.

A segunda fase de degradação térmica do composto prolonga-se até aos 408.51 °C,

perdendo-se 69.18 % da massa inicial da amostra. Dada a proximidade desta curva

relativamente à curva de degradação do polímero RL, estima-se que esta seja constituída

maioritariamente por este polímero e não por IBU. Da temperatura de 408.51 °C até à

temperatura de 558.80 °C, o perfil de degradação do composto é intermédio ao perfil de

degradação do IBU e do RL, pelo que durante esta fase, os 5.93 % de massa perdida pelo

composto são constituídos por ambos. A partir desta temperatura, o comportamento do

composto coincide com o do polímero RL até ao final do TGA, restando apenas 0.583 % da

massa inicial da amostra do composto, constituídos por resíduos da matriz polimérica.

Os perfis de degradação térmica do IBU, do polímero RS e do composto constituído por

estes dois materiais na proporção de 30 % de agente ativo para 70 % de polímero são

apresentados na Figura 27.

Figura 27 – Representação gráfica da variação da massa (xm), em função da temperatura (T), do agente ativo IBU, do polímero RS e do composto constituído por 30 % deste agente ativo e por 70 % deste polímero. A curva a (-- --) é representativa do perfil de

degradação do composto, a curva a (----) representa o perfil de degradação do polímero e a curva a (-- . --) representa o perfil de degradação do agente ativo. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800



Na Figura 27, à semelhança do observado na Figura 26, verifica-se que apesar das

diferenças entre os três perfis de degradação, estes apresentam semelhanças entre si ao nível

do comportamento de degradação. No início do TGA, o comportamento do composto

aproxima-se mais do comportamento apresentado pelo IBU, devido à estabilidade térmica

apresentada até ao início da sua degradação. Contudo, como o RS encontra-se em maior

quantidade no composto, este contribuiu para o distanciamento da temperatura de início

degradação térmica do filamento (214.50 °C) relativamente à do IBU. Desta temperatura até

aos 362.40 °C, pode-se observar que a curva do perfil do composto aproxima-se gradualmente

do perfil do RS, à medida que a temperatura da amostra se aproxima da temperatura de início

de degradação deste polímero. No entanto, devido à presença de IBU na formulação, esta zona

da curva do composto não se sobrepõe à do perfil do polímero, porque o agente ativo não foi

completamente degradado durante este intervalo de temperaturas. Até ao final deste intervalo, o

composto regista uma perda de 20.15 % da sua massa inicial, estimando-se que grande parte

desta seja constituída por IBU.

A segunda fase de degradação térmica do composto prolonga-se até aos 414.56 °C,

registando-se uma perda de massa do mesmo na ordem dos 75.07 %. Como esta zona do perfil

de degradação do composto encontra-se muito próxima à curva de degradação do polímero,

estima-se que a massa perdida seja constituída quase ou totalmente por este e não por IBU.

Desta temperatura até aos 563.25 °C, o perfil de degradação do composto encontra-se

aproximadamente equidistante aos perfis de degradação do agente ativo e do polímero, pelo que

os 4.14 % de massa perdida pelo composto deverão ser constituídos em igual proporção por

ambos. A partir dos 563.25 °C, o comportamento do composto aproxima-se novamente do

comportamento do polímero RS, mantendo-se até ao final do TGA. Nesse ponto, resta apenas

0.74 % da massa inicial da amostra do composto, a qual se estima ser composta

maioritariamente pelo polímero.

Os perfis de degradação do agente ativo IBU, do polímero E_PO e do composto

contendo 30 % de agente ativo podem ser observados na Figura 28.



Figura 28 – Representação gráfica da variação da massa (xm), em função da temperatura (T), do polímero E_PO, do agente ativo IBU e do filamento constituído por 70 % de E_PO e por 30 % de IBU. O perfil a (-- --) pertence ao filamento, o perfil a (----)

pertence ao polímero virgem e o perfil a (-- . --) pertence ao agente ativo. O perfil a (-------) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

À semelhança das figuras anteriores, os perfis apresentados na Figura 28, para além

das diferenças, possuem comportamentos de degradação térmica semelhantes entre si. No

início da análise, o perfil do composto possui um comportamento idêntico ao do IBU,

apresentando estabilidade térmica até ao início da zona de maior velocidade de perda de massa.

Como o E_PO está persente em maior quantidade no composto, a temperatura de início de

degradação térmica deste distancia-se da do IBU em 32.54 °C. Entre os 232.25 °C e os

375.45 °C, a distância do perfil do composto ao perfil do IBU mantém-se aproximadamente

constante, mas desta temperatura até aos 324.15 °C o perfil do composto aproxima-se do perfil

do E_PO. Isto deve-se ao facto de aos 270.99 °C a temperatura da amostra de composto estar

próxima da temperatura de início de degradação do E_PO e de a 375.45 °C estar próxima da

segunda fase de degradação térmica do mesmo. Porém, a presença de IBU não degradado na

formulação impossibilita a sobreposição desta zona ao perfil do polímero. Assim sendo,

estima-se que no intervalo de 232.25 °C a 270.99 °C os 21.92 % de massa perdida pelo

composto sejam constituídos maioritariamente por IBU e que no intervalo de 270.99 °C a

375.45 °C os 27.01 % de massa perdidos possuam uma percentagem de polímero superior à

do intervalo anterior.

A segunda fase de degradação térmica do composto estende-se até aos 446.50 °C,

durante a qual ocorre a perda de 41.71 % da sua massa. Dado que esta zona do perfil de

degradação encontra-se muito próxima ao perfil do polímero E_PO, estima-se que este constitua

grande parte da massa perdida. A partir dos 446.50 °C a influência do IBU sobre o perfil de

degradação do composto é quase inexistente, pelo que os 8.53 % de massa perdida são

praticamente constituídos pelo polímero. Quando atingidos os 573.65 °C, o perfil de degradação

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800



do composto coincide com o perfil de degradação do E_PO, mantendo este comportamento até

ao final do TGA. Deste modo é fortemente provável que os 0.73 % de massa residual sejam

constituídos apenas pelo polímero E_PO.

De uma forma geral, pode-se assumir que as fases de degradação térmica dos

compostos analisados nas Figuras 26, 27 e 28 com comportamento semelhante ao perfil do IBU

dizem respeito apenas à degradação deste composto. As frações mássicas referentes ao agente

ativo e ao polímero, presentes nos compostos, bem como a fração mássica referente às perdas

de agente ativo detetadas para cada composto podem ser encontradas na Tabela 5. As frações

mássicas relativas à perda de agente ativo foram calculadas tendo por base a massa de amostra

referente à fração mássica de agente ativo pretendida, como demonstrado no Anexo A.2. As

massas das amostras utilizadas também podem ser observadas no Anexo A.2.

Tabela 5 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de agente ativo perdido (xpIBU) no processo de composição de cada um dos compostos analisados por TGA

Composto �� %

�% � � �%

70 % RL e 30 % IBU 22.516 77.484 24.97

70 % RS e 30 % IBU 22.225 77.775 25.92

70 % E_PO e 30 % IBU 21.915 78.085 26.95

As frações mássicas relativas às perdas de IBU dizem respeito às perdas ocorridas

durante a etapa de composição por extrusão detetadas nas amostras pelo equipamento de TGA.

Apesar dos valores apresentados na Tabela 5, existe uma variação da fração mássica de IBU ao

longo do composto, uma vez que é impossível obter uma mistura homogénea de agente ativo e

de polímero. Para além disto, a diferença de viscosidade dos dois materiais no estado fundido

também conduz a uma distribuição desigual do agente ativo no polímero que o incorpora.

Apesar de terem sido formulados sistemas de libertação constituídos por 99.34 % de

polímero (PVA, PEO, RL, RS, E_PO e L100-55) e 0.66 % de IBU, não foram efetuados TGAs a

estes. Dada a presença vestigial de agente ativo nos compostos, a perda de massa referente ao

IBU não seria detetável durante a análise, prevendo-se que o perfil do composto se iria sobrepor

total ou maioritariamente ao perfil do polímero utilizado para constituir a matriz polimérica.



6.1.2. Ensaios de Libertação

O estudo da libertação do agente ativo selecionado de um sistema de libertação de base

polimérica foi necessário para a determinação da velocidade de libertação e para a compreensão

do comportamento de libertação do mesmo a partir das diferentes matrizes extrudidas. Os

ensaios de libertação foram realizados à temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) por

uma questão de facilitar a posterior realização dos ensaios de expansão dos compostos e fibras

desenvolvidos. Tal só foi possível porque a diferença entre a presente temperatura e a

temperatura fisiológica não tem um impacto significativo sobre as propriedades dos polímeros ou

do agente ativo. Ao nível dos polímeros, estes são termicamente estáveis às temperaturas

referidas e estas são inferiores às suas Tg (no caso dos polímeros amorfos) e às temperaturas

de fusão (no caso dos polímeros cristalinos), pelo que as propriedades dos polímeros não se

alteram nesta gama. No caso do agente ativo, a sua concentração no meio de libertação

depende, não só do gradiente de concentrações, mas também da solubilidade do mesmo no

meio de libertação. Segundo Luis Garzón e Fleming Martínez (2004), a solubilidade do IBU à

temperatura de 35 °C é aproximadamente igual a 21 mg L-1. [140] Dado que este valor é igual ao

valor de solubilidade a 25 °C apresentado no ponto 2.1, concluiu-se que a realização dos

ensaios de libertação e de expansão a esta temperatura ou à temperatura fisiológica não

deveriam apresentar diferenças significativas. Na Figura 29 encontram-se os perfis de libertação

de IBU a partir de duas matrizes poliméricas, uma constituída por PEO e outra constituída por

PVA.

Figura 29 – Representação gráfica variação da massa de agente presente no meio de libertação (mIBU) ao longo do tempo (t), sendo que a curva a (-------) corresponde ao sistema constituído por 99.34 % de PVA e 0.66 % de IBU e a curva a (--------) ao sistema composto por 99.34 % de PEO e 0.66 % de IBU.

Numa primeira análise da Figura 29 constata-se que ambos os perfis apresentados

podem ser aproximados a uma cinética de ordem zero, dado que após um determinado intervalo

de tempo, à semelhança do referido por Ronald Siegel e Michael Rathbone, a massa de IBU

presente no meio de libertação manteve-se aproximadamente constante. [57] Porém, é também

0

5

10

15

20

0 50 100 150 200 250



possível observar que no final dos referidos ensaios de libertação ocorreu um ligeiro aumento da

massa de IBU libertada. Tendo em conta que na realidade não é possível obter uma mistura

100 % homogénea e que o mecanismo de libertação destes dois polímeros baseia-se na

degradação da matriz polimérica por dissolução em água, é possível que os aumentos de massa

de IBU referidos se devam à dissolução de uma massa de filamento que continha uma maior

fração de IBU. Da análise desta figura é ainda possível verificar que as massas de IBU presentes

no meio de libertação são inferiores aos 20 mg que corresponderiam a 0.66 % da massa do

composto, registando-se uma massa de 5 mg para o composto à base de PEO e de 16.4 mg

para o composto à base de PVA. As perdas de massa de IBU podem ser explicadas pelas suas

propriedades electroestáticas, pelo que este pode ter interagido com as paredes metálicas da

tremonha de alimentação e com o fuso da extrusora, ficando retido e diminuindo a sua fração

mássica no composto.

A Figura 30 diz respeito aos perfis de libertação de agente ativo de uma matriz à base de

L100-55 em meios com diferentes valores de pH. Dada a elevada viscosidade e a elevada Tg

(entre 96 °C e 112.5 °C) deste polímero, foi necessário incorporar na composição dos

compostos apresentados na Figura 30 um plastificante (PEG) para possibilitar o seu

processamento.

Figura 30 – Representação gráfica da massa de IBU presente no meio de libertação (mIBU) ao longo do tempo (t). A curva a (-----) referente à libertação de IBU a partir de uma matriz de L100-55 em meio constituído pela mistura de soluções de NaOH e HCl,

ambas a 0.1 mol dm-3

, a pH=4.5, e a curva a (-------) diz respeito à libertação de IBU a partir da mesma matriz num meio constituído pela mistura das mesmas soluções, mas a pH=7.2. Neste composto, 0.66 % de massa é constituída por IBU, 49.67 % por L100-55 e 49.67 % por PEG.

Após a análise da Figura 30 verifica-se que, de uma forma generalizada, a libertação de

IBU a partir da matriz formada pelo polímero L100-55 assemelha-se a uma cinética de libertação

de ordem zero, porque a partir dos 216 min do ensaio a pH=7.2 a massa de IBU no meio de

libertação manteve-se aproximadamente constante, assim como a partir do minuto 35 do ensaio

a pH=4.5. [57] Para além disso, é possível comprovar que a libertação de agente ativo em meios

de libertação a pH<5.5 é vestigial, ocorrendo por difusão das moléculas de IBU à superfície do

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0 100 200 300 400 500 600 700 800



sistema. Contudo, esperava-se que no ensaio realizado a pH>5.5 fosse possível visualizar a

dissolução do polímero com consequente libertação do agente ativo aprisionado no seu interior.

Na realidade, como se pode observar na Figura 30, o aumento da massa de IBU no meio de

libertação foi ligeiramente superior ao registado para o ensaio realizado a pH=4.5, pelo que a

libertação decorreu a uma velocidade muito baixa e visualmente não se detetou qualquer sinal

de que a matriz do sistema tivesse sofrido qualquer alteração conformacional. O comportamento

observado pode ter sido causado pela ação conjunta do plastificante adicionado e do agente

ativo, que segundo Ozguney et al possui propriedades plastificantes. [63] Estes materiais,

possivelmente pelo estabelecimento de pontes de hidrogénio ou por algum mecanismo de

complexação, poderão ter impossibilitado a dissolução da matriz de L100-55, pelo que a massa

de IBU libertada ao longo do ensaio de libertação foi vestigial. Por outro lado, as ligeiras

variações nestes perfis devem-se ao facto de as massas quantificadas corresponderem a

concentrações de IBU inferiores ao limite de deteção da curva de calibração, apresentado no

Anexo A.3, pelo que a probabilidade de ocorrência de erros de leitura é superior. [141]

A excessiva ação plastificante destes compostos foi também detetada aquando da

composição por extrusão destes sistemas, uma vez que o fundido à saída da fieira da extrusora

se apresentava demasiado fluído e com caudal inconstante. Segundo David Cadogan e

Christopher Howick, as moléculas de plastificantes quebram as interações entre as moléculas de

polímero, tornando a estrutura do polímero mais flexível e menos coesa, tal como verificado. [142]

No entanto, a extrusão de um sistema à base de L100-55 sem o recurso a um plastificante era

impossível. Devido à sua elevada viscosidade, este material apresenta temperaturas de processo

superiores ás da sua degradação térmica. Contudo, a extrusão deste sistema apenas foi possível

numa proporção de 1:1 de L100-55 e PEG. Tomando em consideração a instabilidade

processual deste sistema, decidiu-se não utilizar este polímero na fase de processamento de

fibras pela técnica de melt spinning. Na Figura 31 pode ser observado o estado final deste

sistema de libertação.



Figura 31 – Fotografia do sistema de libertação constituído por 0.66 % de IBU, 49.67 % de L100-55 e por 49.67 % de PEG (à esquerda) e do respetivo controlo constituído por 50 % de L100-55 e 50 % de PEG (à direita). O presente sistema caracteriza-se por possuir um toque muito viscoso e por possuir uma forma inconsistente, a qual tornava-se mais rígida quando em contacto com o meio de libertação.

Os perfis de libertação de IBU a partir de matrizes constituídas em 99.34 % por RS e RL

podem ser observadas na Figura 32.

Figura 32 – Representação gráfica da variação da massa de IBU presente no meio de libertação (mIBU) ao longo do tempo (t), resultate da sua libertação de sistemas constituídos por 0.66 % de agente ativo e 99.34 % de polímero. A curva a (---------) corresponde ao sistema contendo RL como matriz polimérica e a curva a (----------) ao sistema constituído por uma matriz de RS.

Analisando os perfis presentes na Figura 32, verifica-se que, apesar do aumento global

da massa de IBU presente no meio de libertação, existem momentos em que esta diminuiu. A

inconsistência destes valores pode estar relacionada com o facto de as massas registadas

corresponderem a concentrações de agente ativo que se encontram abaixo do limite de deteção

da curva de calibração do IBU, existindo uma maior probabilidade de erro nos valores

medidos. [141]

De acordo com Sultana et al, os polímeros utilizados nestes sistemas podem ser

utilizados para libertação de agentes ativos de duração superior a 3 dias (72 h), tal como se

pode observar pela Figura 32. [143] Posto isto, verifica-se que ao fim de 5910 min (98.5 h)

libertaram-se apenas 0.14 mg de IBU pelo composto à base de RL e que ao fim de 5810 min

(96.8 h) o composto à base de RS libertara apenas 0.57 mg de IBU. Tendo isto em conta,

concluiu-se que a carga de agente ativo incorporada nestes compostos era insuficiente para a

sua deteção com elevado grau de confiança. Como tal, extrudiram-se novos compostos com

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000



estes polímeros, mas com uma carga de agente ativo que garantisse a sua deteção no meio de

libertação com maior grau de confiança.

Na Figura 32 é ainda possível observar que, apesar das quantidades vestigiais de IBU

libertadas, a maior massa registada do mesmo ocorre no perfil de libertação do composto à base

de RS. Este comportamento não era expectável porque, como referido no ponto 3.3.3.2, o

polímero RL possui uma maior quantidade de aminas quaternárias, que o tornam mais

permeável à água e, por isso, com maior capacidade de expansão relativamente ao polímero RS.

Para além disto, segundo Mohsen et al, o polímero RS é mais eficiente na retardação da

libertação de agente ativo do que o polímero RL. [144] Desta forma, esperava-se que o composto à

base de RL detivesse o perfil com maior libertação de IBU. Por esta razão decidiu-se fazer um

estudo de expansão destes polímeros para verificar qual dos polímeros possuía uma maior

capacidade de expansão do seu volume, encontrando-se os resultados destes ensaios discutidos

no ponto 6.4 do presente documento. Adicionando a isto, as absorvâncias lidas pelo UV/Vis, que

resultaram no perfil do composto à base de RS, poderão ter sido influenciadas por partículas em

suspensão deste polímero. Ao longo do ensaio de libertação deste composto verificou-se que

este oferecia maior resistência à expansão, fragmentando-se, principalmente o composto

contendo IBU, Figura 33, originando partículas que ficaram em suspensão. Estas poderão ter

conduzido a absorvâncias que não correspondiam à massa de IBU realmente libertada, visto

que, em contacto com a água, o polímero adquiria uma tonalidade branca, aumentando a

quantidade de luz absorvida. [145] Deste modo, decidiu-se que em ensaios futuros se procederia à

filtração de cada uma das amostras retiradas ao longo do ensaio com estes polímeros.

Figura 33 – Fotografias de um composto do sistema de libertação constituído por 99.34 % de RS e 0.66 % de IBU. Em a) é possível observar a aparência do composto após a sua composição por extrusão. Em b) pode-se observar o polímero seco após ter sido submetido a um ensaio de libertação. Em c) é possível observar uma ampliação da fotografia b) onde é claramente visível uma lasca do composto, causada por degradação física do mesmo durante o ensaio de libertação.

a) b) c)



Na Figura 34 podem ser observados os perfis de libertação de IBU de um sistema de

libertação à base de E_PO submetido a meios de libertação com valores de pH iguais a 6.8 e a

9.47.

Figura 34 – Representação gráfica da variação da massa de IBU presente no meio de libertação (mIBU) ao longo do tempo (t) a partir de um sistema constituído em 0.66 % por agente ativo e em 99.34 % pelo polímero E_PO. A curva a (---------) diz respeito à

libertação de IBU num meio de libertação de pH=6.8 obtido por mistura de soluções de NaOH e de HCl, ambas a 0.1 mol dm-3.

A curva a (---------) corresponde à libertação de IBU num meio de libertação de pH=9.47, o qual foi obtido por mistura das mesmas soluções.

Após a análise dos perfis apresentados na Figura 34 constatou-se que as quantidades de

IBU libertadas pelo sistema à base de E_PO foram extremamente baixas, não atingindo os

0.05 mg no ensaio realizado a pH=6.8 e os 0.01 mg no ensaio realizado a pH=9.47. Para além

disso, ambos os perfis exibem um comportamento incoerente, principalmente o perfil do ensaio

realizado a pH=9.47. Isto deve-se ao facto de as massas de IBU em solução corresponderem a

concentrações muito inferiores ao limite de deteção da curva de calibração do agente ativo,

existindo um maior erro associado à sua medição. [141] Também pela análise destes perfis se

verificou que, à semelhança dos perfis apresentados na Figura 32, a carga de IBU efetuada no

presente sistema foi insuficiente, dada a frequente incorporação de E_PO em sistemas de

libertação prolongada. Por esta razão, extrudiram-se novos compostos com uma carga de agente

que garantisse a sua libertação em quantidades detetáveis com maior grau de confiança, isto é,

acima do limite de deteção da sua curva de calibração.

Sabendo da capacidade de expansão do E_PO a valores de pH>5.0, a escolha do

pH=6.8 teve por base o estudo realizado por Moustafine et al, no qual a expansão máxima de

E_PO foi obtida para o presente pH, e o facto de este valor estar compreendido entre o pH

fisiológico (pH=7.2) e o pH de uma ferida (pH=6.5). [80], [146] Desta forma, à medida que a zona alvo

de tratamento se for curando, o seu pH aumentará até ao pH fisiológico, diminuindo a

capacidade de libertação deste polímero, ajustando a quantidade de IBU libertada, dado que a

essa altura não serão necessárias doses tão elevadas como no início do tratamento. No entanto,

-0,01

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0 10 20 30 40 50 60 70



devido às baixas massas de IBU registadas, realizou-se um ensaio num meio de pH superior,

neste caso 9.47, para verificar se, num meio com pH alcalino, a libertação de IBU por parte

deste sistema seria superior à verificada no ensaio em meio de pH=6.8. Como se pôde verificar

pela análise da Figura 34, tal comportamento não se verificou. Para além disto, em nenhum

destes dois ensaios se constatou visualmente o aumento do volume do filamento, pelo que se

considerou a possibilidade de a força iónica do meio de libertação influenciar a capacidade de

expansão do polímero. [146] Por este motivo, realizou-se um ensaio de expansão com os novos

compostos para apurar o efeito de um meio sem NaCl, resultante da mistura de NaOH e HCl, na

capacidade de expansão deste polímero comparativamente com o meio de libertação utilizado

para obter os perfis apresentados na Figura 34.

Os perfis de libertação dos sistemas constituídos por 70 % de RL, RS ou E_PO e por

30 % de IBU podem ser observados na Figura 35.

Figura 35 – Representação gráfica da variação da massa de IBU (mIBU) presente no meio de libertação em função do tempo (t) a partir de sistemas constituídos por 30 % de agente ativo e 70 % de polímero. A curva a (---------) diz respeito ao sistema à base de RL e a curva a (---------) ao sistema à base de RS, os quais foram introduzidos em água para libertação do agente ativo. A libertação do agente ativo a partir do sistema constituído por E_PO, curva a (--------), foi realizada em água com o pH ajustado para 6.8.

Efetuando uma primeira análise à Figura 35 é possível constatar que, para os três

sistemas testados, as massas de agente ativo presentes no meio de libertação são muito

superiores às apresentadas para os sistemas de igual matriz polimérica nas Figuras 32 e 34

(56.7 mg, 4.2 mg e 8.9 mg de IBU para os sistemas à base de RL, RS e E_PO, respetivamente).

Isto deve-se em parte ao aumento do gradiente de concentrações entre o meio no interior das

matrizes e o meio de libertação nestes sistemas, cuja composição possui mais 29.34 % de

agente ativo do que os sistemas apresentados nas Figuras 32 e 34. Para além disto, as

diferenças entre os perfis das Figuras 32, 34 e 35 poderão estar também relacionadas com

variações na capacidade de expansão dos polímeros, não tão visíveis a olho nu para os sistemas

à base de RS e de E_PO, mas visíveis para os sistemas à base de RL. Devido a este

comportamento, decidiu-se efetuar um ensaio de expansão aos sistemas responsáveis pelos

-20

0

20

40

60

80

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000



perfis da Figura 32 para comparação com os resultados dos ensaios de expansão dos sistemas

com apenas 0.66 % de agente ativo e para estudar o efeito da adição de agente ativo na

capacidade de expansão dos polímeros. Os resultados deste estudo estão presentes no ponto de

discussão seguinte.

A análise dos perfis presentes na Figura 35 permitiu ainda verificar que, após o início da

libertação, a massa de IBU presente na água atingiu uma fase estacionária a partir dos

2435 min para o composto à base de RL (19.76 mg de IBU), dos 3265 min para o composto à

base de RS (1.70 mg de IBU) e dos 2575 min para o composto à base de E_PO (8.68 mg de

IBU). Contudo, a partir do minuto 8158 para o sistema à base de RL e do minuto 7745 para o

sistema à base de RS, a massa de IBU presente na água começou a aumentar novamente,

notoriamente no primeiro sistema, dirigindo-se para uma segunda fase estacionária. Este

segundo aumento de massa de agente ativo poderá estar relacionado com o desgaste físico dos

polímeros, causado por inúmeros minutos no estado expandido, tendo tornado os polímeros

mais frágeis, degradando a sua estrutura e libertando maiores quantidades de agente ativo como

consequência. Visualmente, este desgaste físico é muito notório para o sistema à base de RL,

como se pode observar na Figura 36.

Figura 36 – Fotografias do sistema de libertação constituído por 70 % de RL e por 30 % de IBU em vários momentos de análise. Em a), os compostos deste sistema encontram-se num estado expandido devido ao contacto com o meio de libertação. Em b), após 8158 min em expansão, os compostos encontram-se muito mais expandidos e muito mais frágeis devido ao desgaste físico sofrido. Em c) encontra-se uma fotografia dos compostos deste sistema após a sua composição por extrusão e em c) encontra-se a fotografia dos mesmos compostos após o ensaio de expansão, na qual é visível o desgaste físico sofrido pelos mesmos, principalmente após comparação com c).

Para além disto, aquando da composição por extrusão dos compostos em causa, a

mistura em pó de polímero com o agente ativo não se apresentava uniforme, como se pode

observar na Figura 37. Estes, quando libertados, eram responsáveis pelo aumento mais

acentuado da massa de IBU em solução. Dadas as dimensões destes grânulos, a sua libertação

poderá ter ocorrido mais facilmente após o referido desgaste físico dos polímeros. Uma vez

a)

d)

b) c)



visualizado este comportamento, o ensaio de libertação realizado para o composto à base de

E_PO foi interrompido quando se atingiu a primeira fase estacionária.

Figura 37 – Fotografias dos grânulos de mistura de polímero com agente ativo por fundir presentes nos compostos dos sistemas constituídos por 70 % de RL e 30 % de IBU (a), por 70 % de RS e 30 % de IBU (b), e por 70 % de E_PO e 30 % de IBU (c).

Por comparação dos perfis apresentados na Figura 35, pode-se constatar que o sistema

com maior capacidade de libertação é o constituído por RL, sendo seguido pelo constituído por

E_PO e por último pelo constituído por RS, dado que, por volta dos 2200 min de ensaio, a

massa de agente ativo presente em solução para cada sistema era de 19.1 mg, 6.5 mg e

1.5 mg respetivamente. Como esperado e referido no ponto 3.3.3.2, o composto à base de RL

apresentou uma maior libertação do que o composto à base de RS, por possuir maior

quantidade de aminas quaternárias na sua composição. Dado a possuírem estruturas químicas

semelhantes, seria de interesse misturar estes polímeros para se obterem perfis de libertação

intermédios aos apresentados, à semelhança do estudo realizado por Apu et al para a libertação

de carbamazepina. [109] Assim poder-se-ia adequar a libertação do agente ativo à finalidade do

produto a desenvolver. Para tal, seria necessário caracterizar a libertação de agente ativo a partir

de matrizes poliméricas com diferentes composições destes dois polímeros.

Os ensaios de libertação que deram origem aos perfis presentes na Figura 35 foram

interrompidos antes de se ter alcançado a total libertação da massa incorporada nos compostos,

pois seriam necessários meses para que tal acontecesse. As velocidades de libertação de agente

ativo e de degradação das matrizes poliméricas, para cada um dos compostos desenvolvidos,

podem ser observadas na Tabela 6.

a) b) c)



Tabela 6 – Valores velocidades de libertação de agente ativo (va) e velocidade de degradação da matriz polimérica (vd), para as diferentes formulações dos compostos desenvolvidos em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

Polímero �%

�a% �am� �−

�m� �−

PEO 99.34 0.66 18.516 3.819

PVA 99.34 0.66 13.644 1.146

L100-55 pH 7.2 99.34 0.66 0.096 0

L100-55 pH 4.5 99.34 0.66 0.096 0

RL 99.34 0.66 0.003 1.452 × −

RL 70 30 0.558 2.483 × −

RS 99.34 0.66 0.024 0.010

RS 70 30 0.048 1.720 × −

E_PO 99.34 0.66 0.138 5.538 × −

E_PO 70 30 0.348 1.115 × −

Como se pode perceber pela análise da Tabela 6, os compostos à base de PEO e de

PVA conseguem fornecer agente ativo a velocidades muito superiores às dos compostos à base

de polímeros Eudragit. Estes resultados são indicativos de que tanto o PEO e o PVA serão mais

qualificados para constituírem sistemas de rápida libertação de agente ativo, enquanto os

restantes seriam mais adequados a sistemas de libertação prolongada.

Os resultados apresentados neste ponto de discussão serviram de base para o

processamento das fibras apresentadas na Tabela 3, uma vez que possibilitaram definir a carga

de agente ativo mínima a adicionar no polímero de aprisionamento, de forma a ser datável por

UV/Vis, bem como a carga máxima possível de adicionar de forma a ter um processo de

extrusão estável.

6.1.3. Ensaios de Expansão

A libertação do agente ativo para alguns dos sistemas de libertação desenvolvidos

encontra-se dependente da sua capacidade de expansão, pelo que se estudou esta componente

para cada um dos sistemas à base de RL, RS e E_PO.

Na Figura 38 pode-se observar os perfis de expansão dos filamentos à base de RL

constituídos por 0.66 % e 30 % de IBU, e os perfis de expansão dos respetivos sistemas de

controlo.



Figura 38 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) dos sistemas de libertação constituídos por 70 % de RL e 30 % de IBU (---------) e por 99.34 % de RL e 0.66 % de IBU (---------), e perfis de expansão dos controlos dos ensaios referidos (curvas a --------- e a -------- respetivamente). Os controlos dos sistemas de libertação de agente ativo consistem em compostos de RL puro que foram extrudidos nas mesmas condições que os respetivos sistemas. Nestes sistemas o valor zero representa o diâmetro dos compostos anterior à sua introdução em água.

Pela análise dos perfis presentes na Figura 38 verificou-se a existência da capacidade de

expansão deste polímero na presença de água, referida por Moustafine et al e na folha de

especificação de produto, e a sua capacidade de regredir até às suas dimensões originais após

remoção do estímulo. [105], [146] Desta forma comprovou-se que as aminas quaternárias presentes no

polímero permitiram a permeação de moléculas de água e o estabelecimento de pontes de

hidrogénio com as mesmas, aumentando a repulsão entre as cadeias poliméricas.

Consequentemente, as cadeias poliméricas afastaram-se para diminuir a repulsão gerada,

alargando a malha polimérica, tal como referido no ponto 3.3.3.2.

Comparando os perfis de expansão dos filamentos da Figura 38 pode-se observar que o

ponto de máxima expansão difere entre compostos, sendo este igual a 25.9 % para o composto

contendo 0.66 % de IBU e igual a 122.7 % para o composto contendo 30 % de IBU. Os controlos

destes ensaios, apesar de possuírem a mesma composição, apresentam pontos de dilatação

máxima do seu diâmetro ligeiramente diferentes (20.2 % e 27.9 % de expansão para o controlo

do composto com menor teor em agente ativo e para o controlo do composto com maior teor em

agente ativo, respetivamente).

Analisando ainda a Figura 38 constata-se que o agente ativo incorporado aumentou a

capacidade de expansão do polímero, relativamente aos controlos, tendo esta sido maior para o

composto contendo mais agente ativo. Como referido anteriormente, a introdução de moléculas

de água na estrutura do polímero resulta no aumento da repulsão entre as cadeias,

afastando-as. De forma semelhante, a incorporação de moléculas de IBU na matriz constituída

por RL poderá ter resultado num aumento da repulsão entre as moléculas constituintes do

sistema de libertação após estabelecimento de pontes de hidrogénio com as moléculas de água.

Esta terá sido causada pelos pares de eletrões não ligantes dos átomos de oxigénio provenientes

0

40

80

120

160

0 50 100 150 200 250 300



do agente ativo, pelo que quanto maior a quantidade de IBU incorporada no sistema, maior a

repulsão gerada e maior a capacidade de expansão, como se verifica na Figura 38. Deste modo,

a maior expansão do sistema permitiu a libertação de uma maior quantidade de moléculas de

IBU do interior da matriz polimérica, facilitando a difusão e aumentando a velocidade de

libertação deste, como verificado por comparação das Figuras 32 e 35. [68]–[71], [88]

A Figura 39 apresenta os perfis de expansão dos sistemas à base de RS, contendo

0.66 % de IBU e 30 % de IBU, e os perfis de expansão dos respetivos sistemas de controlo.

Figura 39 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) dos sistemas de libertação constituídos por 70 % de RS e 30 % de IBU (curva a --------) e por 99.34 % de RS e 0.66 % de IBU (curva a --------), e perfis de expansão dos controlos dos ensaios referidos (curvas a -------- e a ---------- respetivamente), constituídos por RS virgem. Nestes sistemas o valor zero representa o diâmetro dos compostos antes da sua introdução em água.

Analisando os perfis apresentados na Figura 39 constatou-se que, na presença de água,

também matrizes de RS possuem capacidade de expansão, regredindo até às dimensões iniciais

quando secas, como referido por Moustafine et al e na folha de especificação de produto. [107], [146]

Comparando estes perfis com os da Figura 38, verificou-se que os compostos à base de RS não

expandem tanto quanto os primeiros (máximos de 9.4 % de expansão para o composto com

0.66 % de IBU, 5.9 % de expansão para o composto com 30 % de IBU, 7.7 % e 3.4 % para os

respetivos controlos). Isto deve-se à presença de uma menor quantidade de aminas quaternárias

no polímero RS, o que resulta na permeação de menos moléculas de água neste do que no

polímero RL, como referido no ponto 3.3.3.2. Assim, o estabelecimento de menos pontes de

hidrogénio com as moléculas de água impede que a malha polimérica destes compostos alargue

tanto como na matriz de RL, dado que a repulsão gerada entre as cadeias das moléculas era

menor na matriz de RS.

Também pela análise da Figura 39 constata-se que a presença do agente ativo

contribuiu para o aumento da capacidade de expansão do polímero, relativamente aos controlos,

contudo não se obteve o mesmo comportamento quando se aumentou a fração mássica de

agente ativo no composto. De uma forma geral, as moléculas de IBU aprisionadas no interior da

0

4

8

12

0 50 100 150 200 250



matriz de RS aumentaram o número de pontes de hidrogénio estabelecidas com as moléculas

de água, relativamente aos compostos de controlo contendo apenas polímero. Assim, os pares

de eletrões não ligantes dos átomos de oxigénio do IBU, por lhes conferirem eletronegatividade,

contribuíram para a geração de uma repulsão entre as cadeias das moléculas superior à gerada

entre as cadeias dos compostos dos seus controlos. [63]-[66], [83]

Posto isto, esperava-se que o aumento da carga de agente ativo na matriz de RS

resultasse no aumento da capacidade de expansão da mesma, conferindo assim uma maior

velocidade de libertação de agente ativo ao composto com 30 % de IBU, visto que uma matriz

mais alargada facilitaria a difusão das suas moléculas para o meio externo. Todavia, por

observação da Figura 39, o composto contendo 0.66 % de IBU possui maior capacidade de

expansão do que o composto contendo 30 % de IBU, mas este último possui uma velocidade de

libertação de agente ativo duas vezes superior à do primeiro, como se verifica pela comparação

das Figuras 32 e 35. Para melhor se perceber o sucedido e o comportamento de expansão do

polímero RS com diferentes cargas de agente ativo seria necessário efetuar novos ensaios de

expansão com novos compostos. [68]–[71], [88]

Os perfis de expansão a pH=6.8 dos compostos à base de E_PO, contendo 0.66 % de

IBU e 30 % de IBU, e os perfis de expansão dos respetivos sistemas de controlo, encontram-se

presentes na Figura 40.

Figura 40 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) dos sistemas de libertação à base de E_PO a pH=6.8. Os compostos constituídos por 99.34 % de polímero e 0.66 % de IBU (curva a ---------) e por 70 % de polímero e 30 % de IBU (curva a --------), e os controlos dos ensaios referidos (curvas a -------- e a --------- respetivamente) foram introduzidos numa

mistura de soluções de NaOH e de HCl, ambas a 0.1 mol dm -3. Os compostos constituídos por 70 % de polímero e 30 % de IBU (curva a --------) e o respetivo controlo (curva a --------, sobreposta à curva verde) foram introduzidos em água com pH ajustado para 6.8. Nestes sistemas, o valor zero é representativo do diâmetro dos compostos antes da sua introdução em água.

Após análise da Figura 40 constatou-se que na presença de soluções aquosas a pH=6.8,

todos os compostos sofreram expansão do seu diâmetro, tendo este regredido até ao estado

inicial após remoção do estímulo, tal como referido por Moustafine et al e na folha de

especificação de produto. [110], [146] Como resposta ao pH do meio, o polímero foi hidrolisado e

0

20

40

60

80

0 50 100 150 200 250 300



ionizado, tendo conferido maior eletronegatividade e reatividade aos seus átomos de oxigénio e

promovido o estabelecimento de pontes de hidrogénio com as moléculas de água do meio.

Deste modo, para diminuir a repulsão gerada entre as cadeias, estas afastaram-se, alargando a

malha polimérica do composto, como referido no ponto 3.3.3.3 deste documento. Este

comportamento é visível para todos os pares de compostos com 30 % de IBU e respetivos

compostos de controlo, mas não para o para composto constituído por 0.66 % de IBU e

respetivo controlo.

Comparando os perfis dos compostos contendo 30 % de IBU e dos respetivos controlos

da Figura 40 constata-se que a incorporação do agente ativo resultou no aumento da capacidade

de expansão do polímero em relação aos controlos (65.8 % e 6.1 % de expansão em água a

pH=6.8 para os compostos com agente ativo e seu controlo e 47.9 % e 6.1 % de expansão em

solução aquosa de NaOH e HCl a igual pH para o composto com agente ativo e seu controlo).

Isto deve-se ao facto de a incorporação de IBU na matriz polimérica aumentar o número de

pontes de hidrogénio estabelecidas com as moléculas de água, aumentando a repulsão no

interior do sistema através da eletronegatividade dos pares não ligantes dos átomos de oxigénio

do agente ativo, expandindo-o. [68]–[71], [88] Contudo, o composto com 0.66 % de IBU expandiu menos

do que o seu controlo (10.5 % e 14.1 % de expansão máxima, respetivamente), o que pode ser

devido a perdas de IBU durante a etapa de composição.

Analisando o efeito da força iónica na capacidade de expansão dos compostos contendo

30 % de Br200, por observação da Figura 40 verificou-se que os compostos introduzidos em água

com o pH ajustado para 6.8 apresentavam uma maior capacidade de expansão do que os

compostos introduzidos numa solução aquosa de NaOH e HCl com igual valor de pH. Por

exemplo, às 24.9 h, o aumento do diâmetro era de 59 % e 6.1 % para o composto com agente

ativo e seu controlo introduzidos em água a pH=6.8, e de 47.9 % e 6.1 % para o composto com

agente ativo e seu controlo introduzidos no meio constituído por NaOH e HCl. A diferença

verificada nos comportamentos dos compostos deve-se à diferença na pressão osmótica de

ambos os meios de expansão. Segundo N. Gupta e H. G. Shivakumar (2012), as soluções

salinas são responsáveis pela diminuição da capacidade de expansão de polímeros iónicos,

porque os iões Na+ e Cl- alteram a pressão osmótica entre o interior do polímero e o meio de

expansão. [147] Neste caso, os iões Na+ e Cl- resultantes da mistura de NaOH com HCl diminuíram

a diferença de concentração de aniões e catiões entre o interior do polímero e a água,



diminuindo a pressão osmótica do meio. No meio com água a pH=6.8, a concentração deste sal

é praticamente nula, existindo um elevado gradiente de concentrações entre o interior do

polímero e o meio externo e, por isso, uma elevada pressão osmótica. Assim, a quantidade de

água permeada para o interior do polímero foi maior neste meio do que no primeiro, tendo

criado maior repulsão no interior do sistema, o que resultou num maior alargamento da malha

polimérica do mesmo. [68]–[71], [88] Por esta razão, a água com pH ajustado para 6.8 foi o meio

escolhido para o ensaio de libertação de agente ativo, visto que a sua maior expansão tornaria a

difusão de agente ativo para o meio de libertação mais fácil e rápida, como se comprovou por

análise da Figura 35 e da Tabela 6.

6.2. Composição de Polímeros por Extrusão

Ao longo do presente tópico são apresentados os resultados dos TGAs efetuados aos

compostos poliméricos, desenvolvidos pela técnica de composição de polímeros por extrusão.

Uma vez que estes compostos constituíram a camada externa das fibras processadas, foi

necessário verificar a presença do agente ativo adicionado a cada polímero em pó nas matrizes

desenvolvidas após a extrusão das misturas.

6.2.1. TGA

A caracterização física das matrizes poliméricas desenvolvidas teve como objetivo

quantificar as perdas de agente ativo ocorridas durante esta etapa processual, bem como

estudar as propriedades térmicas dos compostos desenvolvidos. As frações mássicas de agente

ativo de 10 % para os compostos à base de PEO e PVA, e de 20 % para os compostos à base de

RL, RS e E_PO resultaram de uma distribuição da massa de agente ativo disponível pelos

polímeros a processar baseada na quantidade disponível de cada polímero, no mecanismo e na

velocidade de libertação dos mesmos.

Na Figura 41 podem ser observados os perfis de degradação térmica do composto à

base de PEO aditivado em 10 % com Br200, e os perfis dos materiais virgens que o constituem.



Figura 41 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (- - - -) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (-- -- --) representa a degradação térmica do PEO e os perfis a (-------) e a (-------) dizem respeito à degradação térmica de compostos à base de PEO, sendo que o primeiro incorporou uma menor fração mássica de Br200 do que o segundo. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto com maior fração de agente ativo, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Por observação da Figura 41 verifica-se que o comportamento dos perfis dos compostos

desenvolvidos em relação aos perfis dos seus constituintes difere do comportamento verificado

no ponto 6.1.1, dado que o composto em questão oferece maior resistência a degradação

térmica do que o Br200 e o PEO individualmente, distanciando-se do perfil do PEO em direção a

temperaturas superiores a 400 °C. Contudo, para perceber a razão por detrás deste

comportamento seria necessário estudar em detalhe as interações que possam ocorrer entre os

constituintes do Br200 e o PEO que possam conferir uma maior estabilidade térmica à mistura.

Para além disto, também seria de interesse entender como se processa a transferência de calor

na mistura, dado que a disposição do material com menor poder calorífico no fluido poderia

constituir uma resistência à transferência de calor, pelo que a energia necessária para a

degradação da mistura só é conseguida a temperaturas elevadas. No Anexo A.2 pode ser

encontrado um terceiro perfil de degradação do composto desenvolvido, o qual não foi incluído

na Figura 41 porque o comportamento verificado era semelhante ao apresentado pelo perfil a

preto na figura referida.

Analisando ainda a Figura 41 verifica-se que quanto maior a fração de agente ativo na

mistura, maior é esta distância. Esta variação da fração mássica do Br200 no composto deve-se ao

facto de a mistura alimentada à extrusora de composição não se encontrar homogénea e por

ambos os materiais possuírem viscosidades diferentes, conferindo-lhes velocidades de

escoamento ao longo do fuso diferentes e diferente carga de Br200 ao longo do composto

extrudido. No entanto, dos dois perfis de composto apresentados, o que mais se assemelha à

composição pretendida é o perfil a preto, no qual se regista uma perda de amostra de 13.07 %

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



entre os 221 °C e os 319.69 °C que deve ser maioritariamente constituída por Br200, porque o

declive desta zona de degradação assemelha-se ao declive do perfil do agente ativo para a

mesma gama de temperaturas.

De um modo geral, o composto apresentado na Figura 41, apesar dos 2.86 % de massa

de amostra perdidos, caracteriza-se por ser termicamente estável até aos 221 °C, uma vez que

a fração mássica perdida corresponde à humidade absorvida pelo composto. A esta fase do

perfil do composto segue-se a degradação da fração mássica de Br200, referida anteriormente, e a

degradação da fração mássica referente ao PEO, a qual se encontra dividida em 3 fases. A

primeira fase de degradação do PEO ocorre entre os 319.69 °C e os 419.66 °C, durante a qual

ocorre a perda de 76.97 % de massa da amostra inicial. Posteriormente, até aos 488.61 °C, o

composto regista uma perda de massa igual a 4.361 %, a qual é seguida por uma perda final de

0.38 % até aos 900 °C.

O perfil de degradação térmica do composto constituído em 10 % por Br200 e em 90 % por

PVA e os perfis de degradação dos seus constituintes podem ser observados na Figura 42.

Figura 42 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (-- --) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (------) representa a degradação térmica do PVA e o perfil a (-------) diz respeito à degradação térmica do composto à base de PVA. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Pela análise da Figura 42 constata-se que o comportamento do perfil do composto

desenvolvido assemelha-se ao verificado na Figura 41, porque o composto oferece maior

resistência a degradação térmica do que os seus constituintes, distanciando-se ligeiramente do

perfil do PVA. Todavia, para compreender a base deste comportamento seria necessário realizar

um estudo semelhante ao sugerido para o composto à base de PEO contendo 10 % de Br200.

Com base no observado na Figura 42, o composto é termicamente estável até aos

100 °C, temperatura a partir da qual se registou uma perda de 5.70 % da massa inicial de

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



amostra até aos 311.48 °C. Visto que esta zona do perfil de degradação do composto possui

um declive semelhante ao apresentado pelo perfil do Br200 para a mesma gama de temperaturas,

é possível afirmar que a massa perdida neste intervalo seria constituída essencialmente pelo

agente ativo. De seguida, seguiu-se a perda de 56.70 % da massa inicial da amostra até aos

385.43 °C, estimando-se que grande parte desta massa fosse constituída por PVA. As três fases

seguintes do perfil de degradação do composto possuem um comportamento semelhante aos

perfis do PVA e do Br200, contudo a proximidade ao perfil do PVA permite afirmar que os 25.60 %

de massa perdida até aos 493.45 °C, os 7.84 % de massa perdidos entre os 493.45 °C e os

666.58 °C e os 0.82 % de massa de amostra perdidos entre 666.58 °C e os 781.39 °C

deverão ser constituídos essencialmente por este polímero. A última fase de degradação do

composto desenvolvido ocorre até aos 900 °C, durante a qual ocorre a perda de 1.21 % da

massa inicial de amostra, constituída neste ponto por PVA.

Na Figura 43 podem ser encontrados os perfis de degradação térmica do RL, do Br200 e

do composto à base de RL contendo 20 % de agente ativo.

Figura 43 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (-- -- --) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (-------) representa a degradação térmica do RL e o perfil a (------) diz respeito à degradação térmica do composto à base de RL. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Observando a Figura 43 foi possível verificar que o perfil do composto desenvolvido

possui, em grande parte, o mesmo comportamento que o perfil do seu polímero base. A

degradação térmica do composto inicia-se aos 196.51 °C com uma perda de massa inicial de

1.20 % correspondente à humidade absorvida pelo mesmo. A partir desta temperatura até aos

324.651 °C regista-se a degradação de uma fração mássica igual a 16.17 % que deverá ser

maioritariamente constituída por Br200, porque o declive desta zona do perfil do composto é

semelhante ao apresentado pelo perfil do Br200 para a mesma gama de temperaturas. A partir

deste ponto, a variação da massa da amostra em relação à sua massa inicial deve-se

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



essencialmente à degradação da fração mássica correspondente ao polímero RL, a qual se

divide em várias fases, uma vez que o perfil do composto é muito similar ao do seu polímero

base. Assim sendo, numa primeira fase ocorre a perda de 80.37 % da massa inicial de amostra

até aos 429.76 °C, seguindo-se uma perda de massa igual a 2.1 % até aos 512.74 °C,

mantendo-se uma fração mássica residual igual a 0.16 % até aos 900 °C.

Os perfis de degradação térmica do polímero RS, do agente ativo Br200 e do composto à

base deste polímero, contendo 20 % de Br200 podem ser encontrados na Figura 44.

Figura 44 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (-------) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (-- -- --) representa a degradação térmica do RS e o perfil a (------) diz respeito à degradação térmica do composto à base de RS. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Após a análise da Figura 44 constatou-se que o comportamento do perfil do composto é,

em grande parte, semelhante ao apresentado pelo perfil do polímero RS. O composto é

termicamente estável até aos 196.65 °C, apesar da perda de massa inicial de 1.18 % devida à

humidade absorvida pelo mesmo. No intervalo entre esta temperatura e os 378.06 °C regista-se

a degradação de uma fração mássica igual a 12.62 %, a qual deverá ser em grande parte

constituída por Br200, dado que esta zona do perfil do composto possui um declive semelhante ao

do perfil do agente ativo para a mesma gama de temperaturas. Deste ponto em diante, à

semelhança do sucedido na Figura 43, a variação da massa da amostra relativamente à sua

massa inicial deve-se fundamentalmente à degradação da fração mássica correspondente ao

polímero RS, dado que o perfil do composto é muito similar ao do seu polímero base. Deste

modo, ocorre a perda inicial de 84.09 % da massa inicial de amostra até aos 431.84 °C,

seguindo-se uma perda de massa igual a 1.90 % até aos 510.69 °C, restando-se uma fração

mássica igual a 0.21 % até aos 900 °C.

-40

-30

-20

-10

0

10

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



Na Figura 45 podem ser visualizados os perfis de degradação térmica do polímero

E_PO, do agente ativo Br200 e do composto à base deste polímero contendo 20 % de agente ativo.

Figura 45 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (------) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (-- --) representa a degradação térmica do E_PO e o perfil a (-----) diz respeito à degradação térmica do composto à base de E_PO. O perfil a (- - - -) diz respeito à derivada do perfil de degradação do composto, cujos pontos de inflexão indicam as temperaturas às quais ocorrem perdas de massa no perfil do composto.

Pela análise da Figura 45 foi possível verificar que o perfil de degradação térmica do

composto desenvolvido é idêntico ao perfil de degradação do seu polímero base, uma vez que as

fases de degradação e as perdas de massa registadas em cada uma são idênticas às

apresentadas na Tabela 4 do presente documento. A constatação deste facto leva a considerar a

perda total de agente ativo aquando da composição do polímero por extrusão. Contudo, a

ausência de Br200 na amostra do composto desenvolvido não implica a sua ausência nos

restantes grânulo de composto. Por outras palavras, no momento da recolha da amostra pode

ter sido escolhido um grânulo que não contivesse uma fração de agente ativo significativa para a

sua deteção no TGA. Esta possível variação da fração mássica de Br200 ao longo do composto

deve-se à impossibilidade de obter uma mistura homogénea e à diferença de viscosidade dos

dois materiais no estado fundido, o que conduz a uma distribuição desigual do agente ativo no

polímero que o incorpora. Apesar de a presença de Br200 não ter sido detetada nesta análise, esta

poderá ser confirmada no ensaio de libertação realizado com estas fibras.

Com o objetivo de quantificar as perdas de agente ativo ocorridas durante esta etapa

processual, assumiu-se que as fases de degradação térmica dos compostos com

comportamento semelhante ao perfil do Br200 dizem respeito apenas à degradação deste

composto. Assim sendo, as frações mássicas referentes ao agente ativo e ao polímero, presentes

nos compostos, bem como a fração mássica referente às perdas de agente ativo durante a etapa

de composição por extrusão, podem ser encontradas na Tabela 7.

-20

-15

-10

-5

0

5

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



Tabela 7 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de agente ativo perdido ou ganho (xpIBU) no processo de composição de cada um dos compostos analisados por TGA em relação à fração mássica expectada para o agente ativo, pelo que os valores acompanhados por um sinal positivo são indicativos de um incremento na fração mássica e os valores acompanhados por um sinal negativo são indicativos de uma diminuição da mesma

Composto �� %

�% � � �%

90% PEO e 10 % Br200 13.07 86.93 +30.26

90% PVA e 10 % Br200 5.70 94.30 -42.86

80 % RL e 20 % Br200 16.17 83.83 -19.01

80 % RS e 20 % Br200 12.62 87.38 -36.69

80 % E_PO e 20 % Br200 0 100 -100

6.3. Fibras Processadas por Melt Spinning

Ao longo do presente ponto de discussão são apresentados os resultados das análises

de caracterização da capacidade de libertação e de expansão dos compostos desenvolvidos e

apresentados no ponto anterior após o seu processamento sob a forma de fibras. Apesar de

serem apresentados os resultados para fibras contendo na camada externa os cinco polímeros

selecionados para a fase de composição, apenas se conseguiu obter fibras estiradas e

bobinadas utilizando na camada externa PEO, RS ou E_PO, sendo que para o PVA e o RL o

processo se apresentou bastante instável não sendo possível obter filamentos bobinados, sendo

apenas possível recolher amostras á saída da fieira para posterior análise.

6.3.1. Ensaios de libertação

O estudo da libertação do agente ativo aprisionado nas fibras processadas teve como

objetivo caracterizar a sua libertação e determinar, nomeadamente no que diz respeito à

velocidade de libertação do mesmo e à velocidade de degradação da matriz.

Na Figura 46 é apresentado o perfil de libertação de libertação de Br200 a partir da fibra

que contém na zona mais periférica da sua geometria de secção transversal 10% do composto

PEO+Br200 (OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE). Como controlo do ensaio foi utilizada a

fibra que contem na zona mais periférica da sua geometria de secção transversal 10% de apenas

PEO (OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE).



Figura 46 – Variação da massa de Br200 (mBr) libertada a partir da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_ 90LDPE ao longo do tempo (t).

Pela análise da Figura 46 verificou-se que a variação da massa de Br200 ao longo do

tempo não se assemelha a uma cinética de ordem zero, na medida em que a massa de agente

ativo após os primeiros 6 min de ensaio começou a diminuir e a estabilizar. Apesar de se ter

realizado outra repetição do presente ensaio, a qual se encontra no Anexo A.3, o comportamento

apresentado nesta figura foi recorrente. Uma possível explicação para o sucedido apoia-se no

facto de a agitação no banho termostático não ser eficaz o suficiente para garantir uma mistura

homogénea durante o intervalo de tempo em que o gradiente de concentração é muito elevado.

Deste modo, são criadas zonas de diferentes concentrações no meio de libertação, pelo que as

amostras retiradas durante os primeiros 6 min de ensaio podem ter sido retiradas de uma zona

muito concentrada. Assim, apenas quando o gradiente de concentrações diminuiu, a agitação do

banho termostático conseguiu homogeneizar o meio de libertação, diminuindo a concentração

dessas zonas e criando no perfil a ilusão de diminuição da massa de Br200 em solução. [148]

Por outro lado, tendo por base que nos ensaios preliminares o composto à base de PEO

se dissolveu completamente em água em 30 min e libertou a totalidade do IBU incorporado para

a água, no final do ensaio de libertação apresentado na Figura 46 foram libertadas 3.61 mg.

Sabendo que a fração mássica de Br200 pretendida para a fibra era de 1 %, verificou-se que

apenas se conseguiu incorporar uma fração mássica de 0.06 %. Por outras palavras, a fibra

processada possui 0.94 % da fração mássica pretendida, o que aponta para uma perda de

agente ativo ao longo das etapas de extrusão na ordem dos 94.01 %. Levando ainda em

consideração o intervalo de tempo até à total dissolução do PEO nos ensaios preliminares, a

reduzida espessura da camada externa após estiramento e a duração do ensaio apresentado na

Figura 46, pode-se estimar que durante os momentos iniciais ocorreu a completa dissolução do

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 10 20 30 40 50 60



PEO e que durante o resto do ensaio ocorreu a lenta dissolução do agente ativo no meio de

libertação.

Na Figura 47 é apresentado o perfil de libertação de libertação de Br200 a partir da fibra

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE e os perfis de variação de absorvância desta fibra e da

fibra OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE, utilizada como controlo no ensaio.

Figura 47 – Representação gráfica da variação da absorvância (A) do meio de libertação da fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE, perfil a (---------), e da fibra OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE, perfil a (----------) em função do tempo (t).

Depois de observar os perfis apresentados na Figura 47 foi possível constatar que a

determinação da massa de Br200 em solução no decorrer do ensaio foi impossível de determinar

devido à absorvância do meio de libertação da fibra de controlo ser superior à absorvância lida

para o meio de libertação da fibra contendo Br200, o que resultaria em valores negativos da

variável em questão. O comportamento verificado para a fibra de controlo pode ser resultado do

facto de o PVA apresentar absorvâncias na mesma gama de deteção do Br200, o que poderá ter

influenciado a leitura das amostras, sendo por isso os resultados nas fibras á base de PVA

inconclusivos no que diz respeito à libertação.

Dada a impossibilidade de determinar a massa de Br200 para o presente ensaio de

libertação, torna-se também impossível estimar a fração mássica correspondente à perda de

agente ativo ao longo dos processos de extrusão. Como tentativa de comprovar a presença de

agente ativo no meio de libertação, decidiu-se recolher amostras deste no momento final do

ensaio e efetuar uma análise de FTIR. Para além disto, decidiu-se repetir este procedimento para

os restantes meios de libertação.

Na Figura 48 podem ser encontrados os perfis de libertação de Br200 a partir das fibras à

base de RL, RS e E_PO (OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE,

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100



OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE e OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE), tendo-se

utilizado como controlos as fibras processadas nas mesmas condições, mas sem aditivação de

Br200.

Figura 48 – Representação gráfica da variação da massa de Br200 no meio de libertação (mBr) ao longo do tempo (t), libertada a partir dos sistemas OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, perfil a (------------), OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE, perfil a (------------), e OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, perfil a (------------), tendo-se utilizado como controlos dos ensaios as fibras OS_2015_09_30_10RL+Br200_90LDPE, OS_2015_09_30_10RS+Br200_90LDPE e OS_2015_09_30_10E_PO+Br200_90LDPE, respetivamente.

Por comparação dos perfis apresentados na Figura 48, constatou-se que os três

sistemas apresentados possuem um comportamento semelhante a uma cinética de ordem zero,

dado que após o aumento quase linear da massa de Br200 em solução nos momentos iniciais,

esta massa tende a estabilizar. No caso da fibra que contém Br200 encapsulado em RL a

estabilização inicia-se aos 150 min, quando se atinge 1.32 mg de Br200 em solução. O perfil da

fibra com o Br200 imobilizado em RS estabilizou aos 20 min ao atingir os 0.08 mg de Br200 no meio

de libertação e o perfil da fibra cujo sistema utilizado foi o E_PO estabilizou aos 20 min quando

se registaram 0.33 mg de agente ativo em solução. Para além disto, verifica-se novamente que o

sistema com maior capacidade de libertação é o constituído por RL, seguindo-se o sistema

contendo E_PO e por último o que contém RS, porque aos 120 min de ensaio, a massa de Br200

presente em solução para cada sistema era de 1.06 mg, 0.32 mg e 0.12 mg respetivamente.

A análise dos perfis presentes na Figura 48 permitiu ainda verificar que, à semelhança

do verificado nos ensaios preliminares, os perfis das fibras com camada externa à base de RL e

de RS iniciam um segundo aumento de massa de Br200 em solução a partir dos 420 min e dos

150 min, respetivamente, mais notório no primeiro sistema, dirigindo-se para uma segunda fase

estacionária. Este segundo aumento de massa de agente ativo poderá estar relacionado com o

desgaste físico dos polímeros, tornado os polímeros mais frágeis ao longo do tempo, degradando

a sua estrutura e libertando maiores quantidades de agente ativo como consequência. Uma

outra explicação reside no facto de as moléculas de água serem gradualmente permeadas para

0

1

2

3

4

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500



o interior da matriz destes polímeros, pelo que o aumento da quantidade destas moléculas pode

ter desencadeado um segundo momento de expansão como resposta às forças repulsivas no

interior da matriz. [68]

Os ensaios de libertação que originaram os perfis apresentados na Figura 48 não

decorreram até à libertação da carga total de Br200 efetuada, porque o principal objetivo residia na

obtenção da zona linear destes perfis como forma de simular o gradiente de concentração entre

a fibra e o contínuo fluxo sanguíneo. Assim, a partir da zona linear do perfil seria possível

posterior determinação da velocidade de libertação de agente ativo. Desta forma, não foi possível

determinar posteriormente a fração mássica correspondente à perda de Br200 para estes

polímeros. Na Tabela 8 podem encontram-se contempladas as velocidades de libertação do

agente ativo e a velocidade de degradação dos sistemas de libertação. No caso das fibras

contendo PEO na camada externa, considerou-se que a degradação do polímero estaria

completa no momento em que a absorvância do meio de libertação das fibras de controlo (Anexo

A.3) se tornasse aproximadamente constante.

Tabela 8 – Valores das velocidades de libertação de agente ativo (va) e velocidade de degradação da camada externa das fibras

(vd), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

Polímero �%

�a% �am� �−

�m� �−

PEO 90 10 73.044 2.400

RL 80 20 0.480 0.004

RS 80 20 0.186 4.667 × −

E_PO 80 20 0.870 0.010

Pela comparação das velocidades de libertação presentes na Tabela 8 com os perfis

apresentados na Figura 48, constata-se que, apesar de a fibra contendo RL possuir o perfil com

maior libertação de Br200 ao longo do tempo, a fibra contendo E_PO possui a maior velocidade de

libertação inicial. Atendendo à informação da Tabela 8, de entre as fibras estiradas, a fibra à

base de PEO aparenta ser a mais adequada a uma aplicação de libertação rápida de agente

ativo, enquanto a fibra em que se utilizou E_PO seria a mais apropriada a uma aplicação de

libertação prolongada. A impossibilidade de estirar a fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE deveu-se a um defeito de processamento, talvez

provocado pela diferença entre as viscosidades do RL e do LDPE, o que lhe conferiu a

rugosidade e fragilidade visíveis na Figura 49. Contudo, a sua mistura com RS talvez permitisse



o estiramento de uma fibra com velocidade de libertação superior a 0.186 mg h-1, devido à

presença de RL, e mais forte que a fibra contendo RL, devido à presença de RS.

Figura 49 – Fotografias das fibras OS_2015_09_30_10RL_90LDPE e OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, fotografias a) e b) respetivamente, nas quais de verificam irregularidades ocorridas durante o seu processamento. Em a) pode-se visualizar a textura rugosa dos filamentos e em b) distribuição irregular da camada externa pelos filamentos que constituem a fibra, existindo filamentos que, pela sua cor branca, aparentam não possuir camada externa.

Dado que se pretende que as fibras processadas sejam utilizadas na composição de, por

exemplo, suturas, compressas e ligaduras, na maior parte dos casos, a libertação do agente

ativo seria transdérmica. Nesse caso, as velocidades de libertação de Br200 seriam muito

diferentes das obtidas pelo método utilizado, uma vez que a pele e os tecidos constituem uma

barreira à difusão do agente ativo até à corrente sanguínea. No entanto, o meio utilizado no

presente trabalho para desencadear a libertação de Br200 a partir das matrizes desenvolvidas

pode ser usado como simulador de fluídos corporais que se encontram presentes em

abundância em certas condições médicas. No caso das suturas, estas podem ser aplicadas para

fechar um corte na pele, no qual o contacto com fluidos seria reduzido, ou para fechar um corte

realizado num tecido no interior do corpo durante uma intervenção cirúrgica, onde a sutura

estaria embebida em fluidos corporais. No que diz respeito a compressas e ligaduras, para que

possam atingir velocidades de libertação próximas das apresentadas na

Tabela 8, também podem ser aplicadas em pacientes com condições médicas que exponham

fluidos corporais, como é o caso das feridas ulcerosas causadas, por exemplo, pela diabetes,

obesidade, hipertensão, doenças coronárias e insuficiência venosa. [149]–[151]

b) a)



No mercado de medicamentos para as condições clínicas referidas existe apenas um

produto farmacêutico utilizado exclusivamente para o seu tratamento. O Biatain® é uma gama de

espumas à base de poliuretano absorvente que contém uma carga de IBU de 0.5 mg m -2

homogeneamente dispersos pela sua matriz, sendo capaz de libertar 60 mg durante um

intervalo de tempo superior a 7 dias. [152], [153] Dos diferentes produtos desta gama, a que possui

uma libertação mais lenta caracteriza-se por possuir uma constante de cinética ordem zero igual

a 0.0038 mg m-2 h-1, enquanto a gama mais elevada possui uma constante cinética de ordem

zero igual a 0.0147 mg m-2 h-1. [154] Tomando por base o título da fibra, a massa da amostra e a

massa volúmica de cada um dos materiais constituintes da fibra, converteu-se as velocidades de

libertação de agente ativo, como exemplificado no Anexo A.4, tendo-se obtido os valores de

0.0996 mg m-2 h-1, 0.0002 mg m-2 h-1 e 0.0010 mg m-2 h-1 para as fibras à base de PEO, RS e

E_PO, respetivamente. Comparando estes valores com os do produto de referência, constatou-se

que as fibras OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE e

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE possuem velocidades de libertação de Br200 inferiores

às dos produtos Biatain®, e a fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE possui uma

velocidade de libertação aproximadamente 6 vezes superior à velocidade de libertação da gama

de produtos Biatain® de elevada libertação. Apesar de as velocidades de libertação das fibras

contendo RS e E_PO serem inferiores à gama de baixa libertação do produto de referência,

pode-se aferir que as fibras processadas poderão ser comercialmente competitivas após a

otimização do seu processo produtivo, isto é, após a diminuição das perdas de agente ativo

ocorridas durante o mesmo. Desta forma, será possível providenciar uma quantidade de agente

ativo igual ou superior à dos produtos Biatain® ao local afetado, consoante se pretenda uma ação

rápida ou prolongada do agente ativo.

6.3.2. FTIR

As análises de FTIR realizadas aos meios de libertação no final do ensaio de cada fibra

tiveram o objetivo de tentar comprovar a libertação de agente ativo a partir das fibras.

Na Figura 50 podem ser observados os resultados da análise de FTIR ao meio de

libertação da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE, à água, ao agente ativo e ao PEO.



Figura 50 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do PEO (perfil a ------), do Br200 (perfil a ------) e do meio de libertação no final do ensaio de libertação com a fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE (perfil a ------) em função do número de onda.

Da análise realizada aos perfis de FTIR apresentado na Figura 50, verificou-se que cada

um dos perfis dos compostos puros presentes no meio de libertação possuíam um conjunto de

bandas distintas que permitiam a sua identificação. O perfil de transmitância da água

caracteriza-se pelo aparecimento de duas bandas, uma entre os 3400 cm -1 e os 3200 cm-1 e a

outra aos 1650 cm-1 que, de acordo com John Coates, são causadas pelo alongamento normal

das ligações O–H presentes nas suas moléculas. [155] No caso do Br200, o seu perfil de

transmitância caracteriza-se pelo aparecimento de múltiplas bandas entre os 1500 cm-1 e os

650 cm-1, relacionadas com presença de grupos metilo na sua estrutura molecular e com a

vibração das ligações que o constituem, segundo M. Vueba et al. [156] Para além disto, o Br200

caracteriza-se ainda por possuir uma banda de transmitância aos 1720 cm-1, causada pelo

alongamento da ligação dupla C–O, e três bandas adicionais aos 2992 cm-1, 2874 cm-1 e aos

2869 cm-1 correspondentes a alongamentos nos dois grupos metilo da molécula e no

alongamento das ligações C–H, respetivamente, segundo a mesma fonte. [156] Após a análise do

perfil de transmitância do PEO verificou-se que este também possui várias bandas entre os

1500 cm-1 e os 840 cm-1 representativas de vibrações ao nível de ligações C–H, destacando-se as

bandas de 1294 cm-1 e de 1250 cm-1 que dizem respeito a vibrações de carbonos secundários e

de ligações C–O–C, como referido por Khenfouch et al. [157]

Pela comparação destes três perfis com o perfil de transmitância obtido para o meio de

libertação da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE foi possível verificar que durante a

análise apenas foi detetada a transmitância das moléculas de água ao longo do varrimento do

5001000150020002500300035004000



espectro, tendo resultado um perfil idêntico ao obtido para a água pura. Porém, este

acontecimento não determina a inexistência de agente ativo em solução, dado que o PEO

dissolvido também não foi detetado. Os resultados obtidos apenas permitem afirmar que estes

dois compostos encontram-se dissolvidos em água, mas em concentrações muito baixas.

Na Figura 51 encontram-se os resultados da análise de FTIR ao meio de libertação da

fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE, à água, ao agente ativo e ao PVA.

Figura 51 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do PVA (perfil a ------), do Br200 (perfil a ------) e do meio de libertação no final do ensaio de libertação com a fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE (perfil a ------) em função do número de onda.

Pela observação da Figura 51 foi possível constatar que o PVA também possui várias

bandas de transmitância entre 1500 cm-1 e os 650 cm-1, bem como uma banda aos 1720 cm-1,

aos 2900 cm-1 e aos 3348 cm-1. Destas bandas, as de maior relevância, segundo Shaik et al, são

as bandas de transmitância a 1380 cm-1 e a 1030 cm-1, causadas por ligações C–OH, a banda a

1720 cm-1, indicativa de ligações duplas C–O, e a banda a 3348 cm-1, a qual é indicativa da

presença de ligações O–H. [158]

Após a comparação dos perfis dos materiais puros com o perfil de transmitância do

meio de libertação da fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE, verificou-se que durante o

FTIR apenas foi detetada a transmitância das moléculas de água ao longo do varrimento do

espectro, o que resultou na obtenção de um perfil idêntico ao da água pura. Contudo, este

acontecimento por si só não comprova a inexistência de Br200 em solução, porque o PVA

dissolvido também não foi detetado. Os resultados presentes na Figura 51 permitem apenas

afirmar que o PVA e o Br200 encontram-se dissolvidos em água, mas em concentrações muito

baixas.

5001000150020002500300035004000



Os resultados da análise de FTIR aos meios de libertação das fibras

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE e

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, à água e ao agente ativo podem ser encontradas na

Figura 52.

Figura 52 – Representação gráfica dos perfis de transmitância (Tr) da água (perfil a ------), do Br200 (perfil a ------) e dos meios de libertação no final dos ensaios de libertação com as fibras OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (perfil a ------), OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE (perfil a - - - -), e OS_2015_10_01_10RE_PO+Br200_90LDPE (perfil a - - - -), em função do número de onda.

Pela observação dos perfis apresentados na Figura 52, verificou-se que durante as

análises de FTIR realizadas aos três meios de libertação, à semelhança do sucedido nas Figuras

50 e 51, apenas foi detetado o espectro de transmitância das moléculas de água. Deste modo,

os espectros obtidos para cada um dos meios de libertação são idênticos ao da água pura e

entre si. Todavia, estes resultados não são suficientes para comprovar a ausência de Br200 em

solução, apenas permitem afirmar que este pode encontrar-se dissolvidos em concentrações

muito baixas.

6.3.3. Ensaios de Expansão e Degradação

Os ensaios de expansão realizados às fibras processadas teve como objetivo caracterizar

a resposta da camada externa de cada uma das fibras face ao estímulo que desencadeia o

mecanismo de libertação do agente ativo incorporado na sua matriz.

Na Figura 53 podem ser visualizados os perfis de expansão para as fibras

OS_2015_09_30_10RL_90LDPE e OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE.

5001000150020002500300035004000



Figura 53 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10RL_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, perfil a (-----------).

Pela observação da Figura 53, verificou-se que o comportamento evidenciado no ponto

6.1.3 relativo à capacidade de expansão do polímero RL na presença e na ausência de água,

mantém-se após o seu processamento em fibra. Para além disso, a maior capacidade de

expansão da fibra aditivada com Br200 em relação à fibra de controlo, como anteriormente

evidenciado, reforça a explicação de que a incorporação de Br200, juntamente com a introdução

de moléculas de água, na matriz cause um aumento da repulsão entre as cargas presentes no

seu interior, obrigando o polímero a rearranjar a sua geometria para diminuir essa mesma

repulsão. Posto isto, a camada externa da fibra OS_2015_09_30_10RL_90LDPE atinge a

expansão máxima de 24.90 % da sua espessura inicial em 150 min, enquanto a camada externa

da fibra OS_2015_10_01_10RL+Br_90LDPE atinge a expansão máxima de 26.98 % no mesmo

espaço de tempo. A evolução da camada externa destas duas fibras, durante o presente ensaio

de expansão pode ser observada na Figura 54.

Figura 54 – Fotografias da expansão da camada externa da fibra OS_2015_09_30_10RL_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (filamento de maior dimensão nas fotografias d), e) e f)), aos 0 min, 120 min e 180 min do ensaio de expansão.

0

10

20

30

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

a) b) c)

c

c) d) e)



Pela análise da Figura 54, constatou-se que a expansão da camada externa das duas

fibras em questão não era facilmente percetível devido às dimensões das fibras, resultantes do

facto de estas não se encontrarem estiradas. No entanto, nas fotografias da fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE é visível a discrepância na distribuição da camada

externa contendo Br200 pelos vários filamentos da fibra, como evidenciado na Figura 49. Nesta

fibra, os filamentos contendo camada possuem um diâmetro superior ao dos restantes

filamentos, o que pode também ter contribuído para o aumento da sua fragilidade e para

impossibilitar o seu estiramento.

Os perfis de expansão das fibras OS_2015_09_30_10RS_90LDPE e

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE podem ser observados na Figura 55.

Figura 55 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10RS_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE, perfil a (-----------).

Após a análise da Figura 55, verifica-se que o comportamento evidenciado no ponto

6.1.3 para o polímero RS na presença e na ausência de água também se manteve após ter sido

processado em fibra. Adicionalmente, verifica-se um ligeiro aumento da capacidade de expansão

para a fibra aditivada com Br200, relativamente à fibra de controlo, como resultado da

incorporação de agente ativo na matriz e da permeação de moléculas de água para o seu

interior, tendo aumentado a repulsão entre as cargas e provocando a alteração da geometria do

polímero para a diminuir. Posto isto, a camada externa da fibra

OS_2015_09_30_10RS_90LDPE expande no máximo até 13.39 % da sua espessura inicial em

60 min, e a camada externa da fibra OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE expande no

máximo até 13.83 % no mesmo intervalo de tempo. A evolução da espessura da camada externa

das fibras em questão, durante este ensaio de expansão pode ser observada na Figura 56.

0

5

10

15

0 20 40 60 80 100 120 140 160

c



Figura 56 – Fotografias da expansão da camada externa da fibra OS_2015_09_30_10Rs_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra OS_2015_10_01_10Rs+Br200_90LDPE (fotografias d), e) e f)), aos 0 min, 60 min e 120 min do ensaio de expansão.

Terminada a observação da Figura 56, foi possível constatar que a expansão da camada

externa das duas fibras em questão não é facilmente detetável, o que se pode explicar pela

reduzida capacidade de expansão deste polímero, causada pela reduzida quantidade de aminas

quaternárias presentes na sua estrutura química. Contudo, prestando maior atenção ao lado

inferior direito do filamento de maior dimensão, consegue-se perceber que as fibras em torno

deste são ligeiramente afastadas à medida que a camada externa expande. Comparando com a

Figura 54, a expansão da camada externa desta fibra é aproximadamente metade da

apresentada pela fibra OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE. À semelhança do sucedido na

Figura 54, também para a fibra OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE se verifica a existência

de uma discrepância na distribuição da camada externa pelos filamentos da fibra, sendo que os

que possuem camada externa detêm um diâmetro superior ao dos restantes filamentos.

Contudo, para a fibra em questão, tal comportamento não impossibilitou o seu estiramento.

Na Figura 57 podem ser visualizados os perfis de expansão para as fibras

OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE e OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE.

a) b) c)

d) e) f)



Figura 57 – Representação gráfica do aumento do diâmetro dos compostos (xdp) em função do tempo (t) da fibra de controlo OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE, perfil a (----------), e da fibra OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, perfil a (-----------).

Por comparação dos perfis apresentados na Figura 57 com os perfis apresentados na

Figura 40, verifica-se que o comportamento demonstrado no ponto 6.1.3 na presença e na

ausência do estímulo manteve-se após o seu processamento em fibra. À semelhança do

anteriormente constatado, também na fibra se verifica um pequeno aumento da capacidade de

expansão na fibra OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE, em relação à fibra de controlo,

causado pela incorporação de agente ativo e pela entrada de moléculas de água no interior da

matriz da camada externa. Desta forma, o sistema teve aumentada a repulsão entre as cargas

no seu interior, o que provocou a alteração da geometria do polímero para a diminuir. Desta

forma, a camada externa da fibra OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE expande no máximo até

16.19 % da sua espessura inicial em 120 min, e a camada externa da fibra

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE expande no máximo até 16.98 % no mesmo intervalo

de tempo. A variação da espessura da camada externa destas duas fibras, durante este ensaio

de expansão pode ser observada na Figura 58.

Figura 58 – Fotografias da expansão da camada externa da fibra OS_2015_09_30_10RL_90LDPE (filamento rodeado nas fotografias a), b) e c)), e da fibra OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE (filamento de maior dimensão nas fotografias d), e) e f)), aos 0 min, 60 min e 120 min do ensaio de expansão.

0

5

10

15

20

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

a) b) c)

d) e) f)

c



Depois de analisar a Figura 58, verificou-se que a expansão da camada externa da fibra

utilizada como controlo não era facilmente detetável, a não ser pela ligeira diminuição dos

espaços vazios entre o filamento assinalado e os que o rodeiam. No que diz respeito à fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, a expansão da sua camada externa é notória, tendo

esta deformado, ocupado o espaço vazio entre filamentos e expandindo para cima de outros

devido à falta de espaço. Comparando com as Figuras 54 e 56, a expansão da camada externa

é intermédia à expansão da camada externa das fibras OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE e

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE. Contudo, como verificado nas figuras referidas, nem

todos os filamentos da fibra OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE possuem camada

externa, e os que possuem camada externa detêm um diâmetro superior ao dos restantes

filamentos. À semelhança da fibra com camada externa à base de RS, a discrepância na

distribuição da camada externa pelos filamentos da fibra em questão não impossibilitou o seu

estiramento.

Comparando a capacidade de expansão das fibras apresentadas nas Figuras 53, 55 e

57, com as capacidades de libertação das mesmas na Figura 48, verifica-se que a libertação de

Br200 a partir da camada externa destas fibras é tanto maior quanto maior for a sua capacidade

de expansão, tal como observado no ponto 6.1.3. Desta forma, a fibra

OS_2015_10_01_10RL+Br200_90LDPE, por possuir maior capacidade de expansão que as

restantes, possui maior capacidade de libertação, sendo seguida pela fibra

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE e, por último, pela fibra

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE.

No caso das fibras com camada externa à base de PEO e de PVA, como o seu

mecanismo de libertação de agente ativo baseia-se na degradação da camada externa por

dissolução do polímero base, e dado que estes dois polímeros são altamente solúveis em água,

não foi possível traçar um perfil de degradação das matrizes que constituem a camada externa

destas fibras.

Na Figura 59, podem ser observadas as diferenças entre as fibras

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE e OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE nos momentos

que antecederam e precederam o ensaio de degradação.



Figura 59 – Fotografias da degradação da camada externa da fibra OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE (fotografias a) e b)), e da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE (fotografias c) e d)), nos momentos inicial e final do ensaio de degradação.

Observando mais de perto a Figura 59, pôde-se verificar que, no momento inicial do

ensaio, todos os filamentos das fibras OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE e

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE possuíam uma camada externa uniformemente

distribuída e de espessura semelhante, ao contrário do verificado para as fibras com camada

externa à base de polímeros Eudragit. Para além disto, pela análise desta figura pode-se ainda

verificar que com a dissolução das camadas externas, os filamentos ficaram reduzidos ao seu

núcleo de LDPE e a dimensão dos espaços vazios entre os filamentos aumentou.

As diferenças entre as fibras OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE e

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE nos momentos inicial e final do ensaio de degradação,

podem ser observadas na Figura 60.

a) b)

c) d)



Figura 60 – Fotografias da degradação da camada externa da fibra OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE (fotografias a), b) e c)), e da fibra OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE (fotografias d) e e)), nos momentos que antecederam e precederam o ensaio de degradação.

As fotografias a) e b) da Figura 60 dizem ambas respeito a filamentos da fibra

OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE no momento anterior ao início do ensaio. No entanto, a

fotografia a) justifica a impossibilidade de estiramento desta fibra e a necessidade de introduzir

fibras estiradas de PP na secção de corte da lâmina para esta fibra e para a

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE. Observando a fotografia a) verifica-se a quase total

inexistência de adesão entre a camada externa da fibra e o seu núcleo, o que conferiu

instabilidade à fibra durante o estiramento, quebrando muito facilmente. Para além disto, esta

fata de adesão impossibilitou a realização do estudo de degradação apenas com filamentos

desta fibra, dado que a adição de água provocava a perda dos filamentos imobilizados na secção

de corte da lâmina, tendo sido necessário adicional filamentos de uma fibra estirada à base de

PP, para melhor imobilizar os filamentos.

Da análise da Figura 60, foi ainda possível constatar que, antes de se ter iniciado o

ensaio, todos os filamentos das fibras OS_2015_09_30_10PVA_90LDPE e

OS_2015_10_01_10PVA+Br200_90LDPE também detinham camada externa de espessura

semelhante e que, após a sua dissolução, os filamentos possuíam apenas o seu núcleo de

LDPE.

a) b) c)

d) e)



6.3.4. Ensaios mecânicos

Os ensaios mecânicos realizados às fibras processadas e estiradas tiveram como

objetivo a sua caracterização em termos de alongamento e tenacidade, com o objetivo de melhor

definir a aplicabilidade de cada uma das fibras.

Na Tabela 9 podem ser observados os valores de alongamento e tenacidade de cada

uma das fibras processadas.

Tabela 9 – Valores de alongamento (Al) e de tenacidade (Te) para cada uma das fibras processadas

Fibra �%

�cN d��−

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE 30.9±11.32 1.83±0.07

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE 57.19±8.14 1.75±0.10

OS_2015_09_30_10RS_90LDPE 70.94±6.62 2.15±0.11

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE 42.97±4.51 1.97±0.08

OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE 33.67±5.45 1.88±0.10

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE 38.99±5.50 1.76±0.13

Após a análise dos valores apresentados na Tabela 9 foi possível concluir que a

incorporação de Br200 na camada externa das fibras processadas resultou, de um modo geral, na

diminuição da capacidade de alongamento das fibras, à exceção da fibra

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE. Desta forma, pode-se afirmar que, apenas no caso

desta fibra, a presença de Br200 aumentou a sua resistência à rotura. No que diz respeito à

tenacidade das fibras, verificou-se que a adição de agente ativo, de forma geral, resultou na

diminuição da sua tenacidade.

Em termos de tenacidade, segundo C. C. CHU, a tenacidade das suturas utilizadas varia

entre os 3.43 cN dtex-1 (sutura de seda) e os 6.55 cN dtex-1 (sutura de Vicryl). [123] Comparando

estes valores com os apresentados na Tabela 9, verificou-se que as fibras processadas possuem

tenacidades inferiores às das suturas convencionais. No que diz respeito a compressas e

ligaduras, segundo Lee et al, a tenacidade das suas fibras deve estar compreendida entre os

1.5 cN dtex-1 e os 2.5 cN dtex-1, gama esta que inclui todas as fibras apresentadas na Tabela 9.

[159] Desta forma, é possível afirmar que as fibras aditivadas com Br200 seriam melhor aplicadas em

produtos como compressas e ligaduras do que em suturas.

Conclusão MIEB – Tecnologia do Ambiente


7. Conclusão

O objetivo da presente dissertação consistiu no desenvolvimento de sistemas de

libertação controlada de agentes ativos sob a forma de fibras poliméricas com potencial de

aplicação em suturas, pensos, compressas, entre outros produtos de aplicações médicas. Com a

realização dos estudos associados a este objetivo foi possível concluir que a composição por

extrusão de polímeros com capacidade de libertação, juntamente com o agente ativo

selecionado, e o seu processamento em fibras por melt spinning, era possível para os polímeros

PEO, RS e E_PO.

Posteriormente, do estudo do mecanismo de libertação dos polímeros referidos

(degradação por dissolução do PEO, expansão e libertação ao longo do tempo para o RS e

expansão a pH superior a 5.0 para o E_PO) e do perfil de libertação de Br200 das fibras,

concluiu-se que a velocidade de libertação relacionava-se diretamente com o mecanismo de

libertação. Assim, a fibra á base de PEO possuía a velocidade de libertação mais elevada

(73.044 mg h-1) devido à elevada solubilidade e velocidade de degradação do PEO

(2.400 mg h-1), e devido à insolubilidade e velocidades de degradação próximas de zero do RS e

do E_PO (4.66710-4 mg h-1 e 0.010 mg h-1, respetivamente). De entre as restantes fibras, a fibra

à base de E_PO foi a que apresentou maior velocidade de libertação do que a fibra à base de RS

(0.870 mg h-1 e 0.186 mg h-1, respetivamente), porque possuía maior capacidade de expansão

(16.98 % e 13.83 %, respetivamente), permitindo-lhe libertar uma maior quantidade de Br200.

No que diz respeito às características mecânicas das fibras obtidas, o alongamento de

(57.19±8.14) %, (42.97±4.51) % e de (38.99±5.50) %, e a tenacidade de (1.75±0.10) cN dtex -1,

(1.97±0.08) cN dtex-1 e de (1.76±0.13) cN dtex-1 das fibras à base de PEO, RS e E_PO,

respetivamente, quando comparado com as propriedades requeridas para cada aplicação,

permitiu concluir que a aplicação mais adequada para estas seriam as compressas, os pensos e

as ligaduras. Atendendo às velocidades de libertação referidas, concluiu-se ainda que os

produtos que incorporassem fibras à base de PEO seriam apropriados a tratamentos de ação

rápida, enquanto as fibras à base de RS e E_PO seriam mais indicadas para tratamentos

prolongados, porque seriam capazes de fornecer agente ativo ao longo de vários dias. Para além

disso, para manter as velocidades de libertação das fibras, concluiu-se que as condições

Conclusão MIEB – Tecnologia do Ambiente


médicas mais favoráveis seriam as que expusessem fluidos corporais, como é o caso das feridas

ulcerosas. Por fim, pelo levantamento de mercado efetuado, os produtos que incorporassem

estas fibras, após a sua otimização, seriam um bom concorrente para o único produto do género

existente no mercado (Biatain®) devido a possuírem velocidades de libertação de agente ativo

similares às apresentadas por esse produto.

7.1. Recomendações para Trabalhos Futuros

Como sugestões para trabalhos futuros ou para a continuação da presente investigação,

seria interessante estudar o efeito da temperatura de processamento dos polímeros no seu

mecanismo de libertação, como forma de utilizar as temperaturas que favorecem a melhor

libertação de agente ativo. Uma vez definida esta temperatura, seria aconselhável não a alterar

quando se realizarem repetições ou quando se efetuar a passagem da extrusora de composição

para a extrusora de fiação por melt spinning, de modo a evitar variações na capacidade de

libertação das fibras resultantes.

Ainda nas etapas de processamento térmico, é imperativo otimizar a mistura de agente

ativo com o polímero base, de forma a tentar minimizar as perdas de agente ativo, a

homogeneizar a sua fração mássica ao longo do composto processado, aumentando assim a

sua concentração ao longo da fibra. Para além disso, seria também importante processar fibras

com diferentes composições em agente ativo, de modo a criar fibras com dosagens diferentes,

ajudando a definir a fibra mais adequada a determinada situação e podendo aumentar o

mercado de aplicação das fibras desenvolvidas. Adicionalmente, poder-se-ia estudar a

incorporação e a libertação de outros agentes ativos nestas fibras.

Ao nível dos ensaios de libertação, seria interessante estudar a libertação dos agente

ativo incorporado nas fibras em meios que simulassem a pele humana, de forma a determinar

as velocidades de libertação por via transdérmica para aferir sobre a viabilidade da sua aplicação

em tratamentos exclusivamente transdérmicos. Em caso afirmativo poder-se-ia alargar o

mercado de aplicação das fibras desenvolvidas. Para além disto, seria também interessante

explorar outras técnicas de deteção de compostos em meios líquidos que permitam determinar a

sua concentração em meios líquidos com maior exatidão como, por exemplo, a cromatografia

líquida, desde que a sua execução seja compatível com o tempo de amostragem do ensaio de

libertação.

Bibliografia MIEB – Tecnologia do Ambiente


Bibliografia

[1] K. S. Soppimath, T. M. Aminabhavi, A. R. Kulkarni, and W. E. Rudzinski, “Biodegradable

polymeric nanoparticles as drug delivery devices.,” J. Control. release, vol. 70, pp. 1–20, 2001.

[2] S. Pallerla and B. Prabhakar, “Review on Polymers in Drug Delivery,” Am. J. Pharmatech

Res., vol. 3, no. Jun, pp. 900–917, 2013.

[3] M. R. Shaik, M. Korsapati, and D. Panati, “Polymers in Controlled Drug Delivery

Systems,” Int. J. Pharma Sci., vol. 2, no. 4, pp. 112–116, 2012.

[4] B. Rayaprolu and V. Sachdeva, “Biodegradable Polymers in the Controlled Release of

Drugs from Nanoparticles.”

[5] K. Sharma, V. Singh, and A. Arora, “NATURAL BIODEGRADABLE POLYMERS AS

MATRICES IN TRANSDERMAL DRUG DELIVERY,” Int. J. Drug Dev. Res., vol. 3, no. 2, pp.

85–103, 2011.

[6] J. A. Y. R. Joshi and R. P. Patel, “ROLE OF BIODEGRADABLE POLYMERS IN DRUG

DELIVERY,” Int. J. Pharm. Res., vol. 4, no. 4, pp. 74–81, 2012.

[7] S. Aggarwal, A. Goel, and S. Singla, “Drug Delivery: Special Emphasis Given on

Biodegradable Polymers,” Adv. Polym. Sci. Technol. An Int. J., vol. 2, no. 1, pp. 1–15,

2012.

[8] E. T. Abreu, J. A. Pretto, Â. D. O. Caleare, R. Granhen, and C. Vataru, “Avaliação da

resistência a antibióticos de bactérias isoladas de efluente hospitalar,” Acta Sci. Technol.,

vol. 32, pp. 1–5, 2010.

[9] C. NETTO, “Estudo avalia impactos de efluentes em ETEs,” Cidade Universitária, vol.

590, no. Dissertação analisa efeitos de fármacos nas plantas de tratamento de esgoto,

Campinas, 14-Mar-2014.



[10] G. Denari, “PRINCÍPIOS E APLICAÇÕES DE ANÁLISE TÉRMICA,” São Carlos, 2012.

[11] I. Anderson Materials Evaluation, “Thermogravimetry ( TG ) or Thermogravimetric Analysis

( TGA ) or Thermal Gravimetric Analysis.” [Online]. Disponível:

http://www.andersonmaterials.com/tga.html. [Consultado: 12-Mar-2015].

[12] GoIndustry DoveBid, “Perkin Elmer TGA.” [Online]. Disponível: http://www.go-

dove.com/shared/auction/images/photos/62650/62649441.jpg. [Consultado: 06-Ago-

2015].

[13] Perkin ELmer, “Thermogravimetry.” [Online]. Disponível:

http://www.perkinelmer.com/catalog/category/id/thermogravimetry tga tgdta.

[Consultado: 06-Ago-2015].

[14] Perkin ELmer, “Better Characterization of Water in Pharmaceuticals Using the Pyris 1

TGA Accupik Accessory,” 2012.

[15] L. CS Ceramic Co., “TGA ceramics.” [Online]. Disponível:

http://g01.a.alicdn.com/kf/HTB1S7_yHpXXXXX5aXXXq6xXFXXXG/202709933/HTB1S7

_yHpXXXXX5aXXXq6xXFXXXG.jpg. [Consultado: 06-Ago-2015].

[16] A. Patel, D. Sahu, A. Dashora, R. Garg, P. Agraval, P. Patel, and P. Patel, “A Review of

Hot Melt Extrusion Technique,” Int. J. Innov. Res. Sci. Eng. Technol., vol. 2, no. 6, pp.

2194–2198, 2013.

[17] M. Lindén, “Hot-melt Extrusion of Modified Release Pellets,” Chalmers University of

Technology, 2012.

[18] N. Apichatwatana, “Hot melt extrusion for the production of controlled drug delivery

systems,” 2011.



[19] QUALITEST, “LME Laboratory Mixing Extruder.” [Online]. Disponível:

http://www.worldoftest.com/lme-laboratory-mixing-extruder. [Consultado: 06-Ago-2015].

[20] B. Murray, “Rondol Participation in European Framework Projects.” [Online]. Disponível:

https://sbri.innovateuk.org/documents/3247751/3675103/Brian+Murray,

Rondol+Limited.pdf/01b1d544-e668-4ce3-b356-6d5766412dc5. [Consultado: 06-Ago-

2015].

[21] A. P. Fibers, N. Fibers, N. York, and H. B. Company, “Artificial Fibers - Polymeric fibers ,

Other synthetic fibers.” [Online]. Disponível:

http://science.jrank.org/pages/532/Artificial-Fibers.html. [Consultado: 06-Jan-2015].

[22] K. Tuzlakoglu and R. L. Reis, “Biodegradable Polymeric Fiber Structures in Tissue

Engineering,” Tissue Eng., vol. 15, no. 1, 2009.

[23] Empa, “Multicomponent fibers.” [Online]. Disponível:

http://www.empa.ch/plugin/template/empa/*/42462/---/l=2. [Consultado: 06-Ago-

2015].

[24] Nonwoven, “The New Melt-spun Nonwoven Pilot Plant at CETI,” 2013. [Online].

Disponível: http://www.nonwoven.co.uk/2013/12/the-new-melt-spun-nonwoven-pilot-

plant.html . [Consultado: 06-Ago-2015].

[25] NC State University, “Textile Engineering , Chemistry and Science Tri-Component Melt

Extrusion Laboratory.” [Online]. Disponível:

https://www.tx.ncsu.edu/tecs/images/labs/trico-3.jpg. [Consultado: 06-Ago-2015].

[26] Textile World, “Drawing line and winding.” [Online]. Disponível:

http://www.textileworld.com/Articles/2007/May-June/featured/ge_plastic.jpg .

[Consultado: 06-Ago-2015].

[27] Fiber Extrusion Technology, “Extruded Yarns and Fibers for Biomedical Use.” [Online].



Disponível: http://www.fetuk.com/biomedical.html. [Consultado: 06-Ago-2015].

[28] Y.-P. Jeon and C. Cox, “Simulation of Multifilament Semicrystalline Polymer Fiber Melt-

Spinning,” J. Eng. Fiber. Fabr., vol. 4, no. 1, pp. 34–43, 2009.

[29] Textile Innovation Knowledge Platform, “Melt Spinning.” [Online]. Disponível:

http://www.tikp.co.uk/knowledge/technology/fibre-and-filament-production/melt-

spinning/. [Consultado: 29-Abr-2015].

[30] “Types of Spinning ( Man ‐ Made Fibers ),” 2010. [Online]. Disponível:

http://textileengineerr.blogspot.pt/2010/10/types-of-spinning-man-made-fibers.html.

[Consultado: 14-Jan-2015].

[31] Polymer Solutions, “UV-Vis Analysis.” [Online]. Disponível:

https://www.polymersolutions.com/capabilities/uv-vis-analysis/. [Consultado: 09-Fev-

2015].

[32] Agilent Technologies, “Fundamentals of UV-visible spectroscopy: Workbook,” 2000.

[33] “Theory of Ultraviolet Visible ( UV Vis ) Spectroscopy.” [Online]. Disponível:

http://www.chem.ucla.edu/~bacher/UV-vis/uv_vis_tetracyclone.html.html. [Consultado:

16-Mar-2015].

[34] Thermo Nicolet Corporation, “Introduction to Fourier Transform Infrared Spectrometry,”

2001.

[35] H. Goldenstein, “Microscopia Ótica.”

[36] Vida Microscópica, “Microscópio - Ótico e Eletrônico,” 2012. [Online]. Disponível:

http://vida-microscopica.blogspot.pt/2011/11/microscopio-optico-e-eletronico.html.

[Consultado: 04-Set-2015].



[37] “Microscopy: Parts of the microscope.” [Online]. Disponível:

http://www2.hendrix.edu/biology/CellWeb/Techniques/microparts.html. [Consultado:

31-Jul-2015].

[38] “Microscopy: Theory of Microscopy.” [Online]. Disponível:

http://www2.hendrix.edu/biology/CellWeb/Techniques/Microscopy.html. [Consultado:

31-Jul-2015].

[39] R. Vasconcelos, “Contribuição à aplicação de técnicas de inteligência artificial na

tecnologia da fiação,” Universidade do Minho, 1993.

[40] PRESTO, “Single Yarn Breaking Tester.” [Online]. Disponível:

http://www.prestogroup.com/products/single-yarn-breaking-tester. [Consultado: 28-Out-

2015].

[41] “Processos têxteis: Fibras têxteis.” [Online]. Disponível:

http://www.troficolor.com/img/ficheiros/file/295.pdf. [Consultado: 11-Mar-2015].

[42] “Titulação de fios têxteis.” [Online]. Disponível:

http://www.forumtextil.com.br/titulacao.htm. [Consultado: 30-Out-2015].

[43] kimak, “Meadeira.” [Online]. Disponível:

http://www.kimak.com.br/produtos/equipamentos-de-laboratorio/meadeira/.

[Consultado: 26-Out-2015].

[44] M. Maniruzzaman, D. J. Morgan, A. P. Mendham, J. Pang, M. J. Snowden, and D.

Douroumis, “Drug – polymer intermolecular interactions in hot-melt extruded solid

dispersions,” Int. J. Pharm., vol. 443, no. 1–2, pp. 199–208, 2013.

[45] C. R. Young, M. Crowley, C. Dietzsch, and J. W. Mcginity, “Physicochemical properties of

film-coated melt-extruded pellets,” J. Microencapsul., vol. 24, no. Fevereiro, pp. 57–71,

2007.



[46] M. M. Crowley, F. Zhang, J. J. Koleng, and J. W. Mcginity, “Stability of polyethylene oxide

in matrix tablets prepared by hot-melt extrusion,” Biomaterials, vol. 23, pp. 4241–4248,

2002.

[47] E. Pinto, H. Yang, A. Pittman, D. Tewari, and T. Dürig, “Klucel TM HPC in Hot Melt

Extrusion Applications,” 2011.

[48] D. Margetson, D. Jones, G. Andrews, and M. McAllister, “Physicochemical and Drug

Release Characteristics of Quinine and Polymers Prepared by Hot-melt Extrusion,”

Process. Pharm. Polym., pp. 1–6, 2007.

[49] S. Nadkarni, J. Abraham, A. Kesarwani, and A. Parmar, “Pharmaceutical composition

containing goserelin for in-situ implant,” WO2011161531 A1.

[50] A. M. Hillery and A. W. Lloyd, Drug Delivery and Targeting : For Pharmacists and

Pharmaceutical Scientists. Londres: Taylor & Francis Group, 2001.

[51] S. Riegelman and W. L. Chiou, “Increasing the absorption rate of insoluble drugs,”

US4151273 A, 1979.

[52] European Medicines Agency, “Assessment report: Noxafil,” 2014.

[53] PubChem, “Noxafil.” [Online]. Disponível:

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/147912. [Consultado: 03-Mar-2015].

[54] P. Job, “Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery - I,” 2014.

[55] A. K. Bajpai, S. K. Shukla, S. Bhanu, and S. Kankane, “Responsive polymers in controlled

drug delivery,” Prog. Polym. Sci., vol. 33, pp. 1088–1118, 2008.

[56] L. Nikkola, “Methods for Controlling Drug Release from Biodegradable Matrix and



Development of Multidrug Releasing Materials,” Tampere University of Technology, 2009.

[57] R. A. Siegel and M. J. Rathbone, “Overview of Controlled Release Mechanisms,” pp. 19–

44.

[58] A. Alves, “Investigação de co-cristais (R,S)- e (S)-Ibuprofeno,” Universidade de Coinbra,

2012.

[59] N H S Choices, “Painkillers , ibuprofen,” 2014. [Online]. Disponível:

http://www.nhs.uk/Conditions/Painkillersibuprofen/Pages/Introduction.aspx.

[Consultado: 18-Mar-2015].

[60] QUÍMICA PARA TODOS, “O Ibuprofeno : Um fármaco com sucesso,” 2011. [Online].

Disponível:

http://1.bp.blogspot.com/_DiUZu4MFUFo/TTnIv8G1M7I/AAAAAAAAAH0/m1a5XaWLim

Y/s1600/ibuprofeno.jpg. [Consultado: 24-Ago-2015].

[61] INFARMED, “Brufen 600 mg granulado efervescente.” 2012.

[62] S. F. Chow, M. Chen, L. Shi, A. H. L. Chow, and C. C. Sun, “Simultaneously Improving

the Mechanical Properties , Dissolution Performance , and Hygroscopicity of Ibuprofen

and Flurbiprofen by Cocrystallization with Nicotinamide,” Springer, pp. 1854–1865,

2012.

[63] D. Shuwisitkul, R. Bodmeier, and I. Ozguney, “Development and characterization of

extended release Kollidon Ò SR mini-matrices prepared by hot-melt extrusion,” Eur. J.

Pharm. Biopharm., vol. 73, pp. 140–145, 2009.

[64] S. Motola, R. G. Blank, and R. Alan, “Inhibition of thermal degradation of ibuprofen,”

US5185373, 1993.

[65] A. Fini, C. Cavallari, and F. Ospitali, “Effect of Ultrasound on the Compaction of



Ibuprofen/Isomalt Systems,” Pharmaceutics, pp. 3–19, 2009.

[66] PubChem, “Ibuprofen.” [Online]. Disponível:

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ibuprofen#section=MeltingPoint.

[Consultado: 24-Abr-2015].

[67] Santa Cruz Biotechnology, “Ibuprofen (CAS 15687 27 1).” [Online]. Disponível:

http://www.scbt.com/datasheet-200534-ibuprofen.html. [Consultado: 24-Abr-2015].

[68] A. P. Esteves, “Ligação Química - Parte 1.”

[69] A. P. Esteves, “Ligação Química - Parte 2.”

[70] A. P. Esteves, “CAPÍTULO 2 - FORÇAS INTERMOLECULARES.”

[71] A. P. Esteves, “Capítulo 4 - Compostos Orgânicos: estrutura, nomenclaturas,

propriedades físicas.”

[72] “Princípios de solubilidade.” [Online]. Disponível:

http://educacao.globo.com/quimica/assunto/solucoes/solubilidade.html. [Consultado:

01-Jun-2015].

[73] M. L. Noble, “Biomaterials Tutorial: Drug Delivery Systems.” [Online]. Disponível:

http://www.uweb.engr.washington.edu/research/tutorials/drugdelivery.html.

[74] Knoow Enciclopédia Temática, “Conceito de Biomateriais,” 2015. [Online]. Disponível:

http://www.knoow.net/ciencterravida/biologia/biomateriais.htm. [Consultado: 13-Abr-

2015].

[75] B. J. F. Mano, “Stimuli-Responsive Polymeric Systems for Biomedical Applications,” Adv.

Eng. Mater., vol. 10, no. 6, pp. 515–527, 2008.



[76] B. J. Shi, N. M. Alves, and J. F. Mano, “Thermally Responsive Biomineralization on

Biodegradable Substrates,” Adv. Funct. Mater., vol. 17, pp. 3312–3318, 2007.

[77] A. Kumar, A. Srivastava, I. Yu, and B. Mattiasson, “Smart polymers : Physical forms and

bioengineering applications,” Prog. Polym. Sci., vol. 32, pp. 1205–1237, 2007.

[78] H. P. James, R. John, A. Alex, and K. R. Anoop, “Smart polymers for the controlled

delivery of drugs – a concise overview,” Acta Pharm. Sin. B, vol. 4, no. 2, pp. 120–127,

2014.

[79] E. S. Gil and S. M. Hudson, “Stimuli-reponsive polymers and their bioconjugates,” Prog.

Polym. Sci., vol. 29, pp. 1173–1222, 2004.

[80] D. Schmaljohann, “Thermo- and pH-responsive polymers in drug delivery ☆,” Adv. Drug

Deliv. Rev., vol. 58, pp. 1655–1670, 2006.

[81] E. Cabane, X. Zhang, K. Langowska, C. G. Palivan, and W. Meier, “Stimuli-Responsive

Polymers and Their Applications in Nanomedicine,” Biointerphases, pp. 1–27, 2012.

[82] Universidade do Minho, “‘ SMART POLYMERS ’ IN DRUG DELIVERY SYSTEMS: Smart

Polymers in the Context of Biomimetics.”

[83] S. Ganta, H. Devalapally, A. Shahiwala, and M. Amiji, “A review of stimuli-responsive

nanocarriers for drug and gene delivery,” J. Control. Release, vol. 126, pp. 187–204,

2008.

[84] M. Alves, “Drug Release of pH / Temperature-Responsive Calcium Alginate / Poly ( N -

isopropylacrylamide ) Semi-IPN Beads,” Macromol. Biosci., pp. 358–363, 2006.

[85] J. Shi, M. Alves, and F. Mano, “Chitosan Coated Alginate Beads Containing Poly ( N -

isopropylacrylamide ) for Dual-Stimuli-Responsive Drug Release,” Wiley Intersci., pp. 595–

603, 2007.



[86] Sigma-Aldrich, “Product Specification: Poly(ethylene oxide) - average Mv 600,000,

powder.”

[87] P. L. W. Mckeen, “Polarity,” in Permeability Properties of Plastics and Elastomers, .

[88] “Ligações intermoleculares,” 2015. [Online]. Disponível:

http://profs.ccems.pt/PauloPortugal/CHYMICA/index.htm. [Consultado: 01-Jun-2015].

[89] DOW, “Poly ( ethylene ) Oxide.” [Online]. Disponível:

http://www.dow.com/dowwolff/en/industrial_solutions/polymers/polyethylene/.

[Consultado: 18-Mar-2015].

[90] A. C. Quental, F. Pires, S. Tada, M. I. Felisberti, and U. Estadual, “Blends of PHB and its

copolymers : miscibility and compatibility,” Quim. Nova, 2010.

[91] DOW, “POLYOX: Combining Flexibility with Consistency.” [Online]. Disponível:

http://pharmaandfood.dow.com/en/pharma-solutions/products/polyox. [Consultado: 09-

Mar-2015].

[92] DOW, “POLYOX: Glass Transition Temperature.” [Online]. Disponível:

http://dowac.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1442/~/polyox-glass-transition-

temperature.

[93] ENCYCLOPAEDIA BRITANNICA, “Polyvinyl alcohol ( PVA ).” [Online]. Disponível:

http://www.britannica.com/EBchecked/topic/469236/polyvinyl-alcohol-PVA.

[Consultado: 13-Abr-2015].

[94] Sigma-Aldrich, “Product Information: Polyvinylalcohol.”

[95] Polymer Processing, “poly(vinyl alcohol),” 2001. [Online]. Disponível:

http://www.polymerprocessing.com/polymers/PVOH.html. [Consultado: 13-Abr-2015].



[96] R. Tubbs, “Melting point and heat of fusion of poly ( vinyl alcohol ),” J. Polym. Sci. Part A

Gen. Pap., vol. 3, no. 12, pp. 4181–4189, 2003.

[97] G. Paradossi, F. Cavalieri, and C. Spagnoli, “Poly ( vinyl alcohol ) as versatile applications

biomaterial for potential biomedical applications,” J. Mater. Sci. Mater. Med., vol. 14, no.

8, pp. 687–691, 2003.

[98] D. M. Larking, R. J. Crawford, G. B. Y. Christie, and G. T. Lonergan, “Enhanced

Degradation of Polyvinyl Alcohol by Pycnoporus cinnabarinus after Pretreatment with

Fenton ’ s Reagent,” Appl. Environ. Microbiol., vol. 65, no. 4, pp. 1798–1800, 1999.

[99] Sigma-Aldrich, “Product Specification: Poly(vinyl alcohol) - 87-90% hydrolyzed, average

mol wt 30,000-70,000.”

[100] E. Industries, “Polímeros Acrílicos para Formas Farmacêuticas Sólidas Orais.” [Online].

Disponível: http://eudragit.evonik.com/sites/lists/HN/Documents/evonik-brochure-

eudragit-PT.pdf. [Consultado: 22-Dez-2014].

[101] Evonik Industries, “Eudragit® l 100‐55.”

[102] L. M. Saran, “Química Orgânica: Ácidos Carboxílicos e Ésteres.”

[103] Röhm Pharma Polymers, “Thermal Properties of EUDRAGIT Products.”

[104] T. Parikh, S. S. Gupta, A. Meena, and A. T. M. Serajuddin, “Investigation of thermal and

viscoelastic properties of polymers relevant to hot melt extrusion - III : Polymethacrylates

and polymethacrylic acid based polymers .,” Int. Pharm. Excipients Counc., vol. 5, no.

March, pp. 56–64, 2014.

[105] Evonik Industries, “Eudragit® rl 100.”



[106] Evonik Industries, “EUDRAGIT ® RL 100, EUDRAGIT ® RL PO, EUDRAGIT ® RS 100 and

EUDRAGIT ® RS PO,” 2015.

[107] Evonik Industries, “EUDRAGIT ® RS 100.”

[108] Z. J. A. Amer, J. K. Ahmed, and S. F. Abbas, “Chitosan / PMMA Bioblend for Drug

Release Applications,” Int. J. Eng. Technol., vol. 4, no. 5, pp. 318–324, 2014.

[109] A. S. Apu, A. H. Pathan, D. Shrestha, and R. Jalil, “Investigation of In vitro Release

Kinetics of Carbamazepine from Eudragit ® RS PO and RL PO Matrix Tablets,” Trop. J.

Pharm. Res., vol. 8, no. 2, pp. 145–152, 2009.

[110] Evonik Industries, “EUDRAGIT ® E PO.”

[111] J. Liu, F. Cao, C. Zhang, and Q. Ping, “Use of polymer combinations in the preparation of

solid dispersions of a thermally unstable drug by hot-melt extrusion,” Acta Pharm. Sin. B,

pp. 1–10, 2013.

[112] Dynalab Corp, “Plastic Properties of Low Density Polyethylene.” [Online]. Disponível:

https://dynalon.com//technical_info_ld_polyethylene.asp. [Consultado: 13-Abr-2015].

[113] I. D&M Plastics, “Polyethylene: Chemical Composition.” [Online]. Disponível:

http://www.plasticmoulding.ca/polymers/polyethylene.htm. [Consultado: 13-Abr-2015].

[114] C. Kornbeck and T. B. Hansen, “Purification of peptides prepared by solid phase

synthesis,” US20120149868 A1, 2012.

[115] R. Meyers, Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference. .

[116] RESINEX, “Distribution of Plastics & Elastomers: Medical & Pharmaceutical Industry.”

[Online]. Disponível: http://www.resinex.co.uk/industries/medical-and-pharmaceutical-

industry.html. [Consultado: 13-Abr-2015].



[117] RESINEX, “Distribution of Plastics & Elastomers Dow ® LDPE.” [Online]. Disponível:

http://www.resinex.co.uk/products/dow-ldpe.html. [Consultado: 13-Abr-2015].

[118] BIO-TEC, “Biodegradable * LDPE and LLDPE Resins with EcoPure ®,” 2011. [Online].

Disponível: http://www.goecopure.com/biodegradable-ldpe-lldpe-plastic/. [Consultado:

13-Abr-2015].

[119] I. Shaik, Ed., POCKET FIBERS EXPERT - A Practical Handbook on Textile Fibres.

Paquistão, 2006.

[120] “What are technical textiles.” [Online]. Disponível:

http://image.slidesharecdn.com/technicaltextilespresentation-13128722646916-

phpapp02-110809014510-phpapp02/95/technical-textiles-presentation-3-

728.jpg?cb=1312854437. [Consultado: 24-Ago-2015].

[121] N. C. Fibres, “Comparison Between Conventional and Non- Conventional Fibres.”

[Online]. Disponível: https://www.academia.edu/3070815/Comparison_Between_Conve

ntional_and_Non_Conventional_Fibres. [Consultado: 24-Ago-2015].

[122] NPTEL, “MODULE 7 . SMART , FUNCTIONAL & SPECIALITY FIBRES,” 2011. [Online].

Disponível: http://nptel.ac.in/courses/116102006/13.

[123] C. CHU, “Mechanical Properties of Suture Materials,” Ithaca, 1980.

[124] K. Srinivasulu and N. D. Kumar, “A REVIEW ON PROPERTIES OF SURGICAL SUTURES

AND APPLICATIONS IN MEDICAL FIELD,” Int. J. Res. Eng. Technol., vol. 2, no. 2, pp.

85–96, 2014.

[125] M. Cohrn, “Understanding the meaning of expiration dates on drug labels,” The Inquirer,

24-Dez-2014.



[126] DermNet, “Suture materials,” 2013. [Online]. Disponível:

http://www.dermnetnz.org/procedures/sutures.html. [Consultado: 26-Ago-2015].

[127] S. Benita, Ed., Microencapsulation: Methods and Industrial Applications, 2a Edição. Taylor

& Francis Group, 2006.

[128] V. Parthasarathy and R. Anbarasan, “Thermolysis of LDPE with Mercaptoesters – A

Comparative Thermal Study,” J. Chem. Sci. Technol., vol. 2, pp. 197–208, 2013.

[129] H. K. Mukhopadhyay, S. K. Das, M. Bhowmik, S. Ray, L. Ghosh, and B. Kumar,

“PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF POLYMETHACRYLATE-BASED MATRIX

MICROSPHERES OF CARBAMAZEPINE USING SOLVENT EVAPORATION METHOD"” vol.

62, pp. 137–158, 2014.

[130] D. Sauer and J. W. Mcginity, “Influence of additives on melt viscosity , surface tension ,

and film formation of dry powder coatings,” Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 35, no. 6, pp.

646–654, 2009.

[131] S. Ibrahim and M. R. Johan, “Thermolysis and Conductivity Studies of Poly ( Ethylene

Oxide ) ( PEO ) Based Polymer Electrolytes Doped with Carbon Nanotube,” vol. 7, pp.

2596–2615, 2012.

[132] C. Santos, C. J. Silva, Z. Büttel, R. Guimarães, S. B. Pereira, P. Tamagnini, and A. Zille,

“Preparation and characterization of polysaccharides / PVA blend nanofibrous

membranes by electrospinning method,” Carbohydr. Polym., vol. 99, pp. 584–592,

2014.

[133] S. Ramukutty and E. Ramachandran, “Growth , spectral and thermal studies of ibuprofen

crystals,” vol. 38, no. 1, pp. 31–38, 2012.

[134] B. N. V. Hari, N. Narayanan, and K. Dhevedaran, “Efavirenz – eudragit E-100

nanoparticle-loaded aerosol foam for sustained release : in-vitro and ex-vivo evaluation,”



vol. 69, no. 2, pp. 358–367, 2015.

[135] B. Rocha, J. Velhos, R. Widmar, and R. Portinho, “POLÍMEROS,” 2010.

[136] Ligações Químicas, “Eletronegatividade de Pauling e o caráter iônico das ligações

químicas.” [Online]. Disponível:

http://200.156.70.12/sme/cursos/EQU/EQ20/modulo1/aula0/aula03/03.html.

[Consultado: 30-Jun-2015].

[137] Universidade Federal de Viçosa, Revista Árvore. 1992.

[138] F. Huang, “Thermal Properties and Thermal Degradation of Cellulose Tri-Stearate (CTs),”

pp. 1012–1024, 2012.

[139] Y. Listiohadi, J. A. Hourigan, R. W. Sleigh, R. John, Y. Listiohadi, J. A. Hourigan, R. W.

Sleigh, R. John, and S. Thermal, “Thermal analysis of amorphous lactose and α -lactose

monohydrate,” 2009.

[140] L. C. Garzón and F. Martínez, “Temperature Dependence of Solubility for Ibuprofen in

Some Organic and Aqueous Solvents,” vol. 33, no. 11, 2004.

[141] L. Domingues, “Laboratórios de Tecnologia Química: Introdução à análise e tratamento

de resultados experimentais,” 2012.

[142] D. Adogan and C. Howick, “Plasticizers,” Encycl. Ind. Chemestry, 2012.

[143] Y. Sultana, M. Aqil, and A. Ali, “Ocular inserts for controlled delivery of pefloxacin

mesylate : preparation and evaluation.,” Acta Pharm., vol. 55, no. 3, pp. 305–314.

[144] A. Mohsen, O. M. Khoweysa, and R. A. Shoukri, “OPTIMIZATION OF ACECLOFENAC

ONCE DAILY MATRIX TABLETS : IN-VITRO AND IN-VIVO STUDIES,” J. Pharm. Res. Opin.,

vol. 1, pp. 12–22, 2012.



[145] J. Kenkel, “8.4 - Interferences, Deviations, Maintenance and Troubleshooting,” in

Analytical Chemestry fo Technicians, 3a Edição.

[146] R. I. Moustafine, I. M. Zaharov, and V. A. Kemenova, “Physicochemical characterization

and drug release properties of Eudragit w E PO / Eudragit w L 100-55 interpolyelectrolyte

complexes,” vol. 63, pp. 26–36, 2006.

[147] S. Behavior, M. Properties, S. Superporous, H. Composite, and V. Gupta, “Investigation of

Swelling Behavior and Mechanical Properties of a pH - Sensitive Superporous Hydrogel

Composite,” vol. 11, no. 2, pp. 1–10, 2015.

[148] P. da E. Química, “Transferência de Massa,” 2015. [Online]. Disponível:

http://labvirtual.eq.uc.pt/siteJoomla/index.php?Itemid=423&id=249&option=com_conte

nt&task=view. [Consultado: 20-Out-2015].

[149] M. Barros, R. Gorgal, and A. P. Machado, “PRINCÍPIOS BÁSICOS EM CIRURGIA : Fios de

Sutura,” vol. 24, pp. 1051–1056, 2011.

[150] Coloplast, “Superior absortion – for infected wounds that need extra adhesion Biatain ®

Ag: Adhesive Treatment of a highly exuding stage III sacral pressure injury with Biatain ®

Ag,” 2012.

[151] C. K. Sen, G. M. Gordillo, S. Roy, R. Kirsner, and L. Lambert, “Human Skin Wounds : A

Major and Snowballing Threat to Public Health and the Economy,” vol. 17, no. 6, pp.

763–771, 2009.

[152] Coloplast, “Biatain® Ibu Soft-Hold.” [Online]. Disponível:

http://www.coloplast.ca/Biatain-Ibu-Soft-Hold-en-ca.aspx#section=product-description_3.

[Consultado: 17-Jun-2015].

[153] Coloplast, “10 months treatment with Biatain ® Ag,” 2012.



[154] M. A. Mallah, S. Tufail, H. Sherazi, and S. A. Mahesar, “Simultaneous Quantification of

Ibuprofen and Paracetamol in Tablet Formulations Using Transmission Fourier Transform

Infrared Spectroscopy,” vol. 2012, no. Agosto, pp. 503–511, 2012.

[155] J. Coates, R. A. M. Ed, and J. Coates, “Interpretation of Infrared Spectra , A Practical

Approach,” pp. 10815–10837, 2000.

[156] M. L. Vueba, M. E. Pina, and L. A. E. B. D. E. Carvalho, “Conformational Stability of

Ibuprofen : Assessed by DFT Calculations and Optical Vibrational Spectroscopy,” vol. 97,

no. 2, pp. 845–859, 2008.

[157] M. Khenfouch, H. Aarab, and M. Maaza, “Morphological , Vibrational and Thermal

Properties of Confined Graphene Nanosheets in an Individual Polymeric Nanochannel by

Electrospinning,” vol. 2012, no. Outubro, pp. 15–20, 2012.

[158] R. P. Shaikh, P. Kumar, Y. E. Choonara, L. C. Toit, and V. Pillay, “Crosslinked electrospun

PVA nanofibrous membranes : elucidation of their physicochemical , physicomechanical

and molecular disposition,” vol. 025002.

[159] A. Acton, Chlorides — Advances in Research and Application, Edição de 2013.

[160] E. Roblegg, E. Jäger, A. Hodzic, G. Koscher, S. Mohr, A. Zimmer, and J. Khinast,

“Development of sustained-release lipophilic calcium stearate pellets via hot melt

extrusion,” Eur. J. Pharm. Biopharm., 2011.

[161] S. de Bruyn, “The production of hot melt extruded high drug load formulations with

polyurethanes and dicarboxylic acids,” Ghent University, 2014.

[162] A. Almeida, L. Brabant, F. Siepmann, T. De Beer, W. Bouquet, L. Van Hoorebeke, J.

Siepmann, J. P. Remon, and C. Vervaet, “Sustained release from hot-melt extruded

matrices based on ethylene vinyl acetate and polyethylene oxide,” Eur. J. Pharm.



Biopharm., vol. 82, no. 3, pp. 526–533, 2012.

[163] G. Loreti, A. Maroni, M. Dorly, D. Curto, A. Melocchi, A. Gazzaniga, and L. Zema,

“Evaluation of hot-melt extrusion technique in the preparation of HPC matrices for

prolonged release,” Eur. J. Pharm. Sci., vol. 52, pp. 77–85, 2014.

[164] M. Fukuda, D. A. Miller, N. A. Peppas, and J. W. Mcginity, “Influence of sulfobutyl ether ␤

-cyclodextrin ( Captisol ® ) on the dissolution properties of a poorly soluble drug from

extrudates prepared by hot-melt extrusion,” Int. J. Pharm., vol. 350, pp. 188–196, 2008.

[165] E. Verhoeven, T. R. M. De Beer, E. Schacht, G. Van Den Mooter, J. P. Remon, and C.

Vervaet, “Influence of polyethylene glycol / polyethylene oxide on the release

characteristics of sustained-release ethylcellulose mini-matrices produced by hot-melt

extrusion : in vitro and in vivo evaluations,” Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 72, no. 2, pp.

463–470, 2009.

[166] Bausch + Lomb, “LACRISERT ( hydroxypropyl cellulose ophthalmic insert ).” [Online].

Disponível: http://www.bausch.com/ecp/our-products/rx-pharmaceuticals/rx-

pharmaceuticals/lacrisert#.VO_JNvmsUV8. [Consultado: 03-Mar-2015].

[167] R. O. North, S. County, and B. Park, “Implanon NXT.” [Online]. Disponível:

http://www.medicines.ie/medicine/14810/SPC/Implanon+NXT/. [Consultado: 03-Mar-

2015].

[168] INFARMED, “Folheto Informativo: NuvaRing,” 2014.

[169] “Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using PubMed

Commons,” vol. 19, no. 2, p. 16751122.

[170] W. C. Pollock, S. A. Groosman, and A. H. O. Jr, “Polymeric drug delivery systems and

processes for producing such systems,” WO2010120389 A2, 2010.



[171] W. C. Pollock, S. A. Grossman, and A. H. Owens, “Patentes Polymeric drug delivery

systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems,”

WO2009051819 A1, 2009.

[172] M. M. Crowley, J. M. Keen, J. J. Koleng, and F. Zhang, “Process for the preparation of a

hot melt extruded laminate,” US8465759 B2, 2013.

[173] M. W. Crowley, J. M. Keen, J. John, and F. Zhang, “Stabilized compositions containing

alkaline labile drugs,” EP2010156 A2, 2009.

[174] D. Gases, “Óxido de Eteno,” 2007. [Online]. Disponível:

http://www.gamagases.com.br/propriedades_oxidodeeteno.htm. [Consultado: 30-Out-

2015].

[175] “Tabela de densidade dos materiais.” [Online]. Disponível:

http://www.euroaktion.com.br/Tabela de Densidade dos Materiais.pdf. [Consultado: 30-

Out-2015].

Anexos MIEB – Tecnologia do Ambiente


Anexos



A. Tabelas e Figuras

Ao longo deste anexo podem ser encontradas todas as tabelas e figuras que contribuíram para o desenvolvimento do presente relatório.

A.1. Estado da Arte dos Sistemas de Libertação Controlada

A Tabela A.1.1 contém os sistemas de libertação controlada formulados em laboratório através da técnica de composição de polímeros por extrusão.

Tabela A.1. 1 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos formulados em laboratório, recorrendo à técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da formulação, Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência bibliográfica de onde foi extraída a informação

P.B. Princípio de libertação Agente Ativo Aditivos,

plastificantes, outros

Proporções utilizadas Processo de

Mistura

��°C Rf

---------------------------- Eudragit L100-55 e HPMCAS; polímeros pH-responsivos

Naproxen e AZD1305 TEC (Triehtyl citrate) usado como plastificante

5 % Naproxen, 20 % TEC, 75 % Eudragit L100-55 ou HPMCAS

Mistura dos componentes numa proveta

120 °C ou 160 °C para HPMCAS e 140 °C ou 165 °C para Eudragit L100-55

[17]

---------------------------- Polímeros pH-responsivos: Eudragit L100 e Eudragit L100-55

Propanolol HCl (PRP) e diphenhydramine HCl (DPD),

---------------------------------------------- 10 % agente ativo e 90 % polímero ---------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------

[44]

PEO Etilenocelulose (Ethocel 100FP); polímero pH-responsivo

Guaifenesin Lubrificante térmico 20 % agente ativo, 63 % PEO, 15 % etilenocelulose, 2 % lubrificante térmico

---------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------

[45]



----------------------------

Difusão do agente ativo e/ou erosão do sistema matricial, expansão do polímero seguida de difusão do agente ativo. Polímeros: Eudragit®RS PO, Eudragit®L 100-55, Eudragit®S 100, HPMCAS, HPMCP, MethocelTM E5, EC, EthocelTM Standard 7 cP premium, KSR, Kollidon® SR, BASF AG

Tartarato de metoprolol, diltiazem HCl, propranolol HCl, cafeína anidra, diprofilina, teofilina anidra, carbamazepina, ácido 5-aminosalicílico

TEC

Matrizes: 190 % Eudragit RS e 10 % TEC; 90 % Kollidon SR e 10 % TEC; 290 % Eticelulose e 10 % TEC; 370 % Eticelulose (contendo tartarato de metoprolol) e 30 % TEC.

---------------------------------------------- 120 °C para a matriz 1; 130 °C para a matriz 2; 90 °C para a matriz 3

[18]

CaSt Difusão Paracetamol

Plastificantes: monoestearato de gliceril (GMS) e tributil citrato (TBC)

As formulações são dadas para fieiras com diâmetro igual a 1 mm ou 1.5 mm: CaSt_1 e CaSt_1.5 (100 % de CaSt); CaSt/G5%_1 e CaSt/G5%_1.5 (95 % de CaSt e 5 % de GMS); CaSt/T5%_1 e CaSt/T5%_1.5 (95 % de CaSt e 5 % de TBC); CaSt/T10%_1 e CaSt/T10%_1.5 (90 % de CaSt e 10 % de TBC); CaSt/P20%_1 e CaSt/P20%_1.5 (80 % de CaSt e 20 % de paracetamol); CaSt/P40%_1 e CaSt/P40%_1.5 (60 % de CaSt e 40 % de paracetamol); CaSt/P20%/G5%_1 e CaSt/P20%/G5%_1.5 (75 % de CaSt, 20 % de paracetamol e 5 % de GMS); CaSt/P40%/G5%_1 e CaSt/P40%/G5%_1.5 (55 % de CaSt, 40 % de paracetamol e 5 % de GMS); CaSt/P20%/T5%_1 e CaSt/P20%/T5%_1.5 (75 % de CaSt, 20 % de paracetamol e 5 % de TBC); CaSt/P40%/T5%_1 e CaSt/P40%/T5%_1.5 (55 % de CaSt, 40 % de paracetamol e 5 % de TBC); CaSt/P20%/T10%_1 e CaSt/P20%/T10%_1.5 (70 % de CaSt, 20 % de paracetamol e 10 % de TBC); CaSt/P40%/T10%_1 e CaSt/P40%/T10%_1.5 (50 % de CaSt, 40 % de paracetamol e 10 % de TBC).

Pré-mistura do polímero para constituição da matriz (CaSt) com cada um dos plastificantes e com o paracetamol num misturador de turbula a 60 Hz durante 20 minutos.

100-110 °C para CaSt_1 e CaSt_1.5; 90-110 °C para CaSt/G5%_1 e CaSt/G5%_1.5; 80-100 °C para CaSt/T5%_1 e CaSt/T5%_1.5; 60-90 °C para CaSt/T10%_1 e CaSt/T10%_1.5; 100-130 °C para CaSt/P20%_1 e CaSt/P20%_1.5; 100-130 °C para CaSt/P40%_1 e CaSt/P40%_1.5; 90-110 °C para CaSt/P20%/G5%_1 e CaSt/P20%/G5%_1.5; 90-110 °C para CaSt/P40%/G5%_1 e CaSt/P40%/G5%_1.5; 110-130 °C para CaSt/P20%/T5%_1 e CaSt/P20%/T5%_1.5; 110-130 °C para CaSt/P40%/T5%_1 e CaSt/P40%/T5%_1.5; 80-140 °C para CaSt/P20%/T10%_1 e CaSt/P20%/T10%_1.5; 80-140 °C para CaSt/P40%/T10%_1 e CaSt/P40%/T10%_1.5.

[160]



Tecoflex 72D e 1001A (termoplástico de poliuretano)

Ácidos dicarboxílicos como agentes modificadores da libertação do agente ativo comercializados pela Sigma-Aldrich: ácido malónico, ácido maleico, ácido glutárico e ácido succínico

Difilina ----------------------------------------------

Formulações sem adição de ácidos dicarboxílicos: 150 % de agente ativo e 50 % de Tecoflex; 265 % de agente ativo e 35 % de Tecoflex; 375 % de agente ativo e 25 % de Tecoflex. As formulações com a adição de ácidos dicarboxílicos mantiveram as proporções agente ativo/matriz polimérica referidas, mas 0.5, 1, 2.5, 5 e 10 % da proporção correspondente à matriz polimérica é constituída pelo ácido carboxílico.

Mistura num almofariz e um pilão.

140 °C para todas as formulações

[161]

PEO Expansão e dissolução do polímero base seguida de difusão do agente ativo

Maleato de clorfeniramina (CPM) ---------------------------------------------- 20 % de CPM e 80 % de PEO

Diluição do polímero e do agente ativo e introdução num "Robot Coupe High Shear Blender (Model RS1 3VG, Jackson, MS)" a 2000 rpm por 3 minutos.

70 °C a 105 °C [46]

Klucel HPC Difusão Nifedipina (NIF)

Celulose microcristalina - MCC (diluente utilizado para aumentar o volume ou massa de dosagem)

1 33 % de NIF, 33 % de HPC, 33 % MCC; 2 33 % de NIF e 66 % de HPC; 3 25 % de NIF, 50 % de HPC e 25 % MCC.

----------------------------------------------

1→Zona 1: 80 °C, Zona 2: 100

°C, Zona 3: 120 °, Zonas 4 e 5: 140 °C, Zona 6: 140 °C, Zonas 7 e 8: 140 °C; Zona 1: 80 °C, Zona 2: 110 °C, Zona 3: 140 °C, Zonas 4 e 5: 180 °C, Zona 6: 160 °C, Zonas 7 e 8: 140 °C; 2→Zona 1: 80 °C, Zona 2: 100

°C, Zonas 3, 4, 5, 6, 7 e 8: 120 °C; 3→Zona 1: 80 °C, Zona 2: 100

°C, Zona 3: 120 °C, Zonas 4, 5, 6, 7 e 8: 140 °C.

[47]

PEO Expansão do polímero base seguida de difusão do agente ativo

Carbamazepina (CBZ) Poloxamer 407 (Lutrol F127, BASF) – plastificante

CPL1 (10 % CBZ, 70 % PEO 301 e 20 % Lutrol F127); CPL2 (20 % CBZ, 60 % PEO 301 e 20 % Lutrol F127); CPL3 (25 % CBZ, 55 % PEO 301 e 20 % Lutrol F127); CPL4 (25 % CBZ, 60 % PEO 301 e 15 % Lutrol F127).

----------------------------------------------

Para todas as formulaçõesZona 1: 90 °C; Zona 2: 100 °C; Zona 3: 105 °C; Zona 4: 110 °C



Eudragit E100

Expansão do polímero pH-responsivo que constitui a matriz e posterior difusão do agente ativo

Quinina HCl ou quinina base ----------------------------------------------

199 % Eudragit e 1 % quinina base); 2 (95 % Eudragit e 5 % quinina base); 3 (90 % Eudragit e 10 % quinina base); 4 (80 % Eudragit e 20 % quinina base); 5 (99 % Eudragit e 1 % quinina HCl); 6 (95 % Eudragit e 5 % quinina HCl); 7 (90 % Eudragit e 10 % quinina HCl); 8 (80 % Eudragit e 20 % quinina HCl).

Mistura do polímero com o agente ativo num Pharmatch Base Blender, usando um contentor de 5 L intermediário a 100 rpm durante 15 minutos.

Para todas as formulaçõesZona 1: 115 °C; Zona 2: 130 °C; Zona 3: 135 °C; Zona 4: 140 °C; Fieira: 140 °C

[48]

Etileno acetato de vinila (EVA)

Polímeros hidrofílicos com capacidade de expansão distintas: PEO

Tartarato de metoprolol (MPT)

Copolímero polioxipropileno-polioxietileno (Lutrol F68, recentemente denominado Kolliphor P 188, BASF) adicionado para aumentar a libertação do agente ativo

1 5 % PEO, 47.5 % EVA 40 e 47.5 % MPT; 2 5 % PEO, 47.5 % EVA 28 e 47.5 % MPT; 3 5 % PEO, 47.5 % EVA 15 e 47.5 % MPT; 4 5 % PEO, 47.5 % EVA 9 e 47.5 % MPT; 5 5 % PEO, 57 % EVA 40 e 38 % MPT; 6 5 % PEO, 57 % EVA 28 e 38 % MPT; 7 5 % PEO, 57 % EVA 15 e 38 % MPT; 8 5 % PEO, 57 % EVA 9 e 38 % MPT; 9 10 % PEO, 45 % EVA 40 e 45 % MPT; 10 10 % PEO, 54 % EVA 40 e 36 % MPT; 11 10 % PEO, 54 % EVA 28 e 36 % MPT; 12 10 % PEO, 54 % EVA 15 e 36 % MPT; 13 10 % PEO, 54 % EVA 9 e 36 % MPT; 14 10 % PEO, 63 % EVA 15, 27 % MPT; 15 10 % PEO, 63 % EVA 9 e 27 % MPT

Homogeneização da mistura dos polímeros e do agente ativo com a ajuda de um almofariz e de um pilão.

1 90 °C; 2 90 °C; 3 110 °C; 4 110 °C; 5 90 °C; 6 90 °C; 7 110 °C; 8 110 °C; 9 90 °C; 10 90 °C; 11 90 °C; 12 110 °C; 13 110 °C; 14 110 °C; 15 110 °C.

[162]

HPC Difusão Teofilina e cetoprofeno ---------------------------------------------- As matrizes terão uma razão agente ativo/polímero na ordem dos 5-70 % para a teofilina e na ordem dos 5-40 % para o cetoprofeno

Mistura dos pós numa turbula.

Zona 1: 150 °C; Zona 2: 155 °C; Zona 3: 160 °C; Fieira: 150 °C

[163]

Éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (SBE7-β-CD e β-ciclodextrina (β-CD)

Difusão Cetoprofeno da Spectrum Chemical

------------------------------- 50 % cetoprofeno e 50 % β-CD ou SBE7-B-CD

Mistura do agente ativo com o polímero com a ajuda de um almofariz e de uma espátula e depois misturados num contentor de polietileno

Zona 1: 90 °C; Zona 2: 95 °C; Zona 3: 100 °C; Fieira: 100 °C

[164]



Ethocel Std 10 FP Premium

Polímeros hidrofílicos com capacidade de expansão: PEG e PEO

Tartarato de metoprolol (MPT) Sebacato de dibutilo (DBS)

1 30 % MPT, 46.7 % EC e 23.3 % DBS; 2 30 % MPT, 1 % PEG ou PEO, 46 % EC e 23 % DBS; 3 30 % MPT, 2.5 % PEG ou PEO, 45 % EC e 22.5 % DBS; 4 30 % MPT, 5 % PEG ou PEO, 43.3 % EC e 21.7 % DBS; 5 30 % MPT, 10 % PEG ou PEO, 40 % EC e 16.7 % DBS; 6 30 % MPT, 20 % PEG ou PEO, 33.3 % EC e 16.7 % DBS; 7 30 % MPT, 70 % PEG ou PEO.

---------------------------------------------- 100 °C – 200 °C [165]

Kollidon SR e Klucel LF

Difusão Ibuprofeno e teofilina TEC

1 25 % ibuprofeno e 75 % Kollidon SR; 2 35 % ibuprofeno e 65 % Kollidon SR; 3 50 % ibuprofeno e 50 % Kollidon SR; 4 25 % ibuprofeno, 52.5 % Kollidon SR e 22.5 % Klucel LF; 5 35 % ibuprofeno, 45.5 % Kollidon SR e 19.5 % Klucel LF; 6 35 % ibuprofeno, 55.25 % Kollidon SR e 9.75 % Klucel LF; 7 25 % teofilina e 75 % Kollidon SR; 8 35 % teofilina e 65 % Kollidon SR; 9 50 % teofilina e 50 % Kollidon SR; 10 35 % teofilina, 61.75 % Kollidon SR e 3.25 % TEC; 11 35 % teofilina, 58.5 % Kollidon SR e 6.5 % TEC; 12 50 % teofilina, 47.5 % Kollidon SR e 2.5 % TEC; 13 50 % teofilina, 45 % Kollidon SR e 5 % TEC; 14 25 % teofilina, 48.75 % Kollidon SR, 3.75 % TEC e 22.5 % Klucel LF; 15 35 % teofilina, 42.25 % Kollidon SR, 3.25 TEC e 19.5 % Klucel LF; 16 35 % teofilina, 52 % Kollidon SR, 3.25 % TEC e 9.75 % Klucel LF.

A mistura física do agente ativo e dos polímeros foi homogeneizada utilizando um almofariz.

70 °C-80 °C para as formulações contendo ibuprofeno (formulações 1-6) e 80 °C-90 °C para as formulações contendo teofilina (formulações 7-16)

[63]

Na Tabela A.1.2 podem ser visualizadas todas as formulações de sistemas de libertação controlada, obtidas por composição de polímeros por extrusão,

que são atualmente comercializadas.



Tabela A.1. 2 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos disponíveis comercialmente, recorrendo à técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da formulação, Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência bibliográfica de onde foi extraída a informação

Produto Aplicação P.B. Princípio de libertação

Agente Ativo Aditivos,

plastificantes, outros Proporções utilizadas

Processo de Mistura

��°C Taxa de

Libertação Rf

Lacrisert, Valeant Sídrome de olhos secos e inserção ocular

HPC --------------------------------------- ----------------------------------------------------- ---------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------------------------- ------------------------------- --------------------------------------------

[166]

Zoladex, Astra Zeneca

Cancro da próstata, inserção subcutânea na parede abdominal anterior abaixo da linha do umbigo

PLGA

Hidrólise do polímero em ácido lático e em ácido glicólico, os quais são depois degradados em dióxido de carbono e água.

Goserrelina ----------------------------------------------

Cada implante possui 3.6 mg de agente ativo, os quais correspondem a cerca de 5 % da mistura total. 40 % da mistura é constituída por PLGA (50:50; 0.2 dL/g) e os restantes 55 % da mistura são constituídos por N-metil-2-pirrolidona (NMP).

------------------------------- 70 °C --------------------------------------------

[49]

Implanon, Merck

Contracetivo, implantação subcutânea lado interior da parte superior do braço

EVA

Difusão partindo do núcleo, através do revestimento, até ao meio exterior

Etonogestrel Estearato de magnésio (lubrificante)

43 mg de EVA, 15 mg de sulfato de bário e 0.1 mg de estearato de magnésio para o núcleo e 15 mg de EVA para o revestimento. Cada implante contém 68 mg de etonogestrel.

------------------------------- -------------------------------

60-70 µg/dia durante 5 a 6 semanas. Sabendo que a taxa de libertação diminui ao longo do tempo, no final do 1º ano a taxa de libertação estava compreendida entre 35-45 µg/dia, no final do 2º ano entre 30-40 µg/dia e no final do 3º ano entre 25-30 µg/dia.

[167]

NuvaRing, Merck Contracetivo, anel intravaginal

EVA --------------------------------------- Etonogestrel e etilvinilo estradiol

Estearato de magnésio 11.7 mg de etonogestrel e 2.7 mg de etilvinilo estradiol

------------------------------- -------------------------------

O etonogestrel é libertado do anel de EVA à taxa de 0.120 mg/dia e o etilvinilo estradiol é libertado à taxa de 0.015 mg/dia, ambos durante 3 semanas

[168]



Nurofen, Meltlets lemon

Analgésico, comprimido via oral

HPMC Difusão, expansão e erosão

Ibuprofeno Estearato de magnésio (lubrificante)

-------------------------------------------------- ------------------------------- ------------------------------- --------------------------------------------

[169]

Noxafil, Merck's Antifúngico, comprimido via oral

PEG Hipromelose acetato succinato (polímero pH-responsivo)

Posaconazole

Estearato de magnésio, celulose microcristalina, hiprolose (desintegrante e aglutinante para sólidos), sílica do tipo dental (reforço de polímeros), croscarmelose de sódio (desintegrante), álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro amarelo

Cada comprimido possui 100 mg de posaconazole.

Mistura prévia e mesclagem dos vários componentes da mistura.

170-172 °C --------------------------------------------

[52]

Na Tabela A.1.3 estão contempladas alguns exemplos de sistemas de libertação controlada de agentes ativos patenteados que foram obtidos por

aplicação da técnica de composição de polímeros por extrusão.



Tabela A.1. 3 – Sistemas de libertação controlada de agentes ativos patenteados, recorrendo à técnica de composição de polímeros por extrusão, sendo P.B. o polímero base da formulação, Tp a temperatura utilizada para o processamento do sistema e Rf a referência bibliográfica de onde foi extraída a informação

Patente Resumo da patente P.B. Princípio de libertação

Agente Ativo Aditivos, plastificantes,

outros Proporções utilizadas

Processo de Mistura

��°C Rf

WO 2009051819 A1/US 20100303883 A1/EP 2211760 A1 "Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems"

A invenção trata-se de um sistema de libertação subcutâneo que compreende uma matriz polimérica termoplástic biocompatível, um agente ativo incorporado homogeneamente na matriz. A geometria consiste numa parede de revestimento externa e num canal interior para libertação do agente ativo. o agente ativo é "hydromorphone", representando 40 % ou 50 % da matriz polimérica, a qual também inclui EVA. Também fazem parte da invenção o método de produção do implante subcutâneo e o método de providenciar o alívio prolongado da dor através da administração subcutânea do sistema de libertação descrito.

Polietileno de baixa densidade (LDPE)

Difusão

"Hydromorphone" HCl, podendo no lugar desta utilizar-se "Dextromethorphan" HBr

Elvax 40W (resina à base de etileno-acetato de vinilo utilizada nos revestimentos e na matriz), podendo no lugar desta utilizar-se Tecoflex EG-80, Tecoflex EG-85, Tecoflex EG-60, Tecoflex EG-93A. Para além destes podem ser utilizados os copolímeros de EVA comercializados: Evatene 42-60, Evatene 33-400, Evatene 28-800

Formulação 1: 50 % agente ativo, 50 % Elvax 40W; Formulação 2: 50 % agente ativo, 25 % Elvax 40W, 25% LDPE; Formulação 3: 50 % agente ativo, 12 % Elvax 40W, 38 % LDPE; Formulação 4: 50 % agente ativo, 50 % LDPE; Formulação 5: 50 % "Dextromethorphan" HBr, 50 % Evatene

Mistura

Para a mistura de "Dextromethorphan" Hbr com Evatene 42-60 a extrusão ocorreu a 130 °C, podendo dar-se a degradação do agente ativo; para a mistura do mesmo agente ativo com Evatene 33-400 a extrusão ocorreu a 95 °C e a 110 °C; para a mistura do mesmo agente ativo com Evatene 28-800 a extrusão ocorreu a 95 °C, apresentando uma viscosidade semelhante à da mistura anterior a 110 °C

[170]



WO 2010120389 A2/EP 2419139 A2/ US 20120034306 A1 "Polymeric drug delivery systems and processes for producing such systems"

A presente invenção consiste num sistema de libertação subcutâneo compreendendo uma matriz de elastómero (termoplástico biocompatível), um agente terapeutico disperso homogeneamente na matriz e um revestimento da matriz à base de um polímero termoplástico impermeável ao agente ativo, pelo que este será libertado a partir do canal no interior do revestimento. nesta invenção estão também compreendidos o método de produção do implante subcutâneo e o método de providenciar um alívio prolongado da dor pela administração do sistema de libertação subcutâneo descrito.

Polietileno de baixa densidade (LDPE)

Difusão

"Hydromorphone" HCl, podendo no lugar desta utilizar-se "Dextromethorphan" HBr

Elvax 40W (resina à base de etileno-acetato de vinilo utilizada nos revestimentos e na matriz), podendo no lugar desta utilizar-se Tecoflex EG-80, Tecoflex EG-85, Tecoflex EG-60, Tecoflex EG-93A. Para além destes podem ser utilizados os copolímeros de EVA comercializados: Evatene 42-60, Evatene 33-400, Evatene 28-800

Formulação 1: 50 % agente ativo, 50 % Elvax 40W; Formulação 2: 50 % agente ativo, 25 % Elvax 40W, 25% LDPE; Formulação 3: 50 % agente ativo, 12 % Elvax 40W, 38 % LDPE; Formulação 4: 50 % agente ativo, 50 % LDPE; Formulação 5: 50 % "Dextromethorphan" HBr, 50 % Evatene

Mistura

Para a mistura de "Dextromethorphan" Hbr com Evatene 42-60 a extrusão ocorreu a 130 °C, podendo dar-se a degradação do agente ativo; para a mistura do mesmo agente ativo com Evatene 33-400 a extrusão ocorreu a 95 °C e a 110 °C; para a mistura do mesmo agente ativo com Evatene 28-800 a extrusão ocorreu a 95 °C, apresentando uma viscosidade semelhante à da mistura anterior a 110 °C

[171]



US 8465759 B2/WO 2007112285 A2/CN 20130259920 A1/CA 2647801 A1/US 20130259920 A1 "Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate"

A presente invenção consiste num processo para a preparação de um laminado bioadesivo compreendendo uma camada reservatório obtida por extrusão e uma segunda camada também obtida por extrusão. A camada reservatório é composta por um termoplástico bioadesivo hidrofílico e por um agente ativo. A segunda camada é constituída por um polímero hidrofóbico. As duas camadas serão obtidas por coextrusão. O laminado obtido deverá possuir uma secção transversal e/ou secção longitudinal uniformes ao longo da maior parte do comprimento do laminado.

Polímero hidrofílico: PEO (PolyOx WSR N80, N12K, 301 e 205), podendo também ser utilizados o PLA, PLGA, HPMC e outros derivados de celulose, PCL, entre outros. Polímero hidrofóbico: alquilceluloses, etilcelulose, Eudragit RS, ceras, poliésters, combinações destes, entre outros.

Expansão seguida de difusão do agente ativo

Testosterona, mas podem ser usados muitos outros agentes ativos como, por exemplo, anti-inflamatórios, anticoagulantes, antimicrobianos

Sebacato de dibutilo (plastificante); dióxido de titânio (composto opaco); "vitamin E succinate" (lubrificante térmico); hidroxitolueno butilado (antioxidante); poloxamer 407 (surfactante); monohidrato de ácido cítrico (agente quelante); policarbofil (polímero adesivo); FD&C Red 40 Lake (corante); carbopol 974P (polímero acídico).

Camada reservatório→Formulação 1:

15% testosterona, 26.85 % PolyOx WSR N80, 20.36 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 5 % "vitamin E succinate", 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407; Formulação 2: 15% testosterona, 26.85 % PolyOx WSR N80, 20.36 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 1 % monohidrato de ácido cítrico, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407; Formulação 3: 15% testosterona, 26.85 % PolyOx WSR N80, 20.36 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 5 % monohidrato de ácido cítrico, 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407; Formulação 4: 15% testosterona, 26.85 % PolyOx WSR N80, 20.36 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 6 % poloxamer 407; Formulação 5: 15% testosterona, 26.85 % PolyOx WSR N80, 18.86 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 7.5 % poloxamer 407; Formulação 6: 15% testosterona, 26.85

Mistura dos componentes em pó numa "v-shell blender"

Zona 1: 65 °C; Zona 2: 125 °C; Zona 3: 135 °C; Zona 4: 140 °C; Fieira: 135 °C.

[172]



% PolyOx WSR N80, 19.36 % PolyOx WSR N12K, 16.79 % PolyOx WSR 301, 10 % carbopol 974P, 2 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 9 % poloxamer 407; Formulação 7: 72 % PolyOx WSR N80, 20 % testosterona, 2 % policarbofil, 5 % "vitamin E succinate", 1 % dióxido de titânio; entre muitas outras; Segunda camada→Formulação 1: 10

% PolyOx WSR N80, 7.5 % PolyOx WSR 205, 36.5 % PolyOx WSR 301, 35 % Eudragit RS PO, 6.25 %etilcelulose Std 100, 0.15 % FD&C Red 40 Lake, 0.6 % dióxido de titânio, 1 % monohidrato de ácido cítrico, 3 % sebacato de dibutilo; Formulação 2: 5 % PolyOx WSR N80, 5 % PolyOx WSR 205, 45 % PolyOx WSR 301, 35 % Eudragit RS PO, 6.25 %etilcelulose Std 100, 0.15 % FD&C Red 40 Lake, 1 % monohidrato de ácido cítrico, 3 % sebacato de dibutilo.



US 8173152 B2/WO 2007112286 A3/US 8883187 B2/EP 2010156 A2/WO 2007112286 A2/CA 2647809 A1/CN 101484142 B "Stabilized compositions containing alkaline labile drugs"

A presente invenção consiste numa composição bioadesiva estabilizada contendo um agente ativo alcalino instável e num método para a sua preparação (composição de polímeros por extrusão). A composição será formada por um componente acídico e um polímero termoplástico alcalino para a formação da matriz. Assim, a degradação do agente ativo é diminuida durante a extrusão.

Polímero hidrofílico: PEO (PolyOx WSR N80, N12K, 301 E 205), podendo também ser utilizados o PLA, PLGA, PCL, HPMC, carboximetilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, goma de guar, goma de acácia, goma de tragacanto, goma xantana, povidona, PEO, carboximetilcelulose, carboxipolimetileno, PEG, ácido algínico, gelatina, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, poliacrilamidas, polimetacrilamidas,

Expansão seguida de difusão do agente ativo

Testosterona, mas podem ser usados muitos outros como compostos terapeuticos, nutrientes e agentes nutricionais, agentes hematológicos, fármacos anti-inflamatórios (ibuprofeno), entre muitos outros.

Poloxamer (plastificante); ácido cítrico (componente acídico); carbopol (polímero acídico e bioadesivo); vitamina E (antioxidante); FD&C Red Nº 3, 8 e 20, FD&C Yellow Nº 6, FD&C Blue Nº2, FD&C Green Nº 5, FD&C Orange Nº5, caramelo, óxido de ferro, extrato de pele de uva, pó vermelho de beterraba, β-caroteno,

urucum, carmim, curcuma, açafrão, paprika, entre outros corantes; EDTA, ácidos policarboxílicos, poliaminas e derivados destes (agentes quelantes).

Formulações para a matriz hidrofílica→Formulação 1:

15 % testosterona, 64 % PEO, 10 % carbopol 974P, 5 % "vitamin E succinate", 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407. Formulação 2: 15 % testosterona, 64 % PEO, 10 % carbopol 974P, 1 % monohidrato de ácido cítrico, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407. Formulação 3: 15 % testosterona, 26.85 % PEO (PoluOx WSR N80), 16.79 % PEO (PolyOx WSR 301), 10 % carbopol 974P, 5 % monohidrato de ácido cítrico, 1 % dióxido de titânio, 5 % poloxamer 407. Formulação 4: 15 % testosterona, 64 % PEO, 10 % carbopol 974P, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 6 % poloxamer 407. Formulação 5: 15 % testosterona, 26.85 % PEO (PolyOx WSR N80), 18.86 % PEO (PolyOx WSR N12K), 16.79 % PEO (PolyOx WSR 301), 10 % carbopol, 4 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 7.5 % poloxamer 407. Formulação 6: 15 % testosterona, 26.85 % PEO (PolyOx WSR N80), 19.36 % PEO (PolyOx WSR N12K), 16.79 % PEO (PolyOx WSR 301), 10 % carbopol 974P, 2 % hidroxitolueno butilado, 1 % dióxido de titânio, 9 % poloxamer 407. Formulação 7: 15 % testosterona, 63 % PEO, 10

Granulação húmida com água ou com um solvente orgânico aquoso

Para todas as formulações a gama de temperaturas foi a seguinte→Zona 1:

65 °C, Zona 2: 120 °C, Zona 3: 125 °C, Zona 4: 135 °C, Fieira: 135 °C. No entanto, as temperaturas podem ser alteradas até um máximo de 145 °C.

[173]



polifosfazinas, polioxazolidinas, poli (ácidos hidroxialquilcarboxilicos) alginatos de carragenato, carbómero, alginato de amónio, alginato de sódio ou misturas destes. Polímeros hidrofóbicos: alquilceluloses, etilcelulose, Eudragit RS, ceras, poliéster e combinações destes.

% carbopol 974P, 2 % vitamina E, 1 % dióxido de titânio, 9 % poloxamer 407. Formulação para o filme/camada hidrofóbica: 10 % PEO (PolyOx WSR N80), 7.5 % PEO (PolyOx WSR 205), 36.5 % PEO (PolyOx WSR 301), 35 % Eudragit RS PO, 6.25 % etil celulose Std 100, 0.15 % FD&C Red 40 Lake, 0.6 % dióxido de titânio, 1 % monohidrato de ácido cítrico, 3 % sebacato de dibutilo.



A.2. TGA

Na Tabela A.2.1 podem ser observadas as massas de amostra, recolhidas para TGA, de

cada um dos compostos desenvolvidos durante a etapa de estudos preliminares.

Tabela A.2. 1 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de massa de amostra (ma) no processo de composição de cada um dos compostos analisados por TGA

Polímero �� %

�%

RL 30 70 5.100

RS 30 70 6.724

E_PO 30 70 5.036

Os valores de massa de amostra e de fração mássica de agente ativo apresentados na

Tabela A.2.1, e os valores de fração mássica de agente ativo, detetados por TGA, apresentados

na Tabela 5 permitiram calcular a fração mássica referente à perda de Br200. Tomando o

composto à base de RL como exemplo, o cálculo da perda de Br200 durante esta etapa iniciou-se

pela determinação da massa de agente ativo que teoricamente deveria estar contida no

composto, como exemplificado na Equação 3.

B t = . × . ⟺ B t = . ⟺ B t = . m� (Equação 3)

De seguida, procedeu-se à determinação da massa de Br200 efetivamente presente na

amostra, como demonstrado na Equação 4, utilizando para esse efeito o valor de fração mássica

apresentado na Tabela 5.

B eal = . × . ⟺ B eal = . ⟺ B a = . m� (Equação 4)

Por fim, com estes dois valores calculou-se a fração mássica de Br200 perdida durante a

composição de polímeros por extrusão nos estudos preliminares como explicado na Equação 5.

� B% = . − . �. � × ⟺ � B% = . ⟺ � B = . % (Equação 5)

Na Figura A.2.1 pode ser visualizado o perfil de degradação térmica do composto à base

de PEO contendo 10 % de Br200 na sua constituição. Este perfil constitui uma repetição do ensaio

apresentado anteriormente na Figura 41, encontrando-se também aqui acompanhado pelos

perfis do PEO e do agente ativo.



Figura A.2. 1 – Representação gráfica da variação da fração mássica (xm/m) de várias amostras em função da temperatura (T). O perfil a (---------) representa a degradação térmica do Br200, o perfil a (----------) representa a degradação térmica do PEO e o perfil a (-------) diz respeito à degradação térmica do composto à base de PEO aditivado com Br200.

Analisando a Figura A.2.1 verificou-se que o composto apresentado, à semelhança do

resultado apresentado na Figura 41, caracteriza-se por ser termicamente estável até aos

221 °C, perdendo apenas 2.86 % de massa de amostra, correspondentes à humidade absorvida

pelo composto. A esta fase do perfil do composto seguiu-se a degradação da fração mássica de

Br200, na qual se registou uma perda de amostra de cerca de 13.07 % entre os 221 °C e os

319.69 °C. Posteriormente ocorreu a degradação da fração mássica referente ao PEO, a qual se

dividiu em 3 fases. A primeira fase de degradação do PEO ocorreu entre os 319.69 °C e os

419.66 °C, durante a qual perdeu-se 76.97 % de massa da amostra inicial. Posteriormente, até

aos 488.61 °C, o composto registou uma perda de massa igual a 4.36 %, a qual foi seguida por

uma perda final de 0.38 % até aos 900 °C.

Na Tabela A.2.2 podem ser encontradas as massas das amostras recolhidas de cada

composto desenvolvido para o seu posterior processamento em fibras.

Tabela A.2. 2 – Valores referentes às frações mássicas de agente ativo (xIBU), de polímero (xpl) e de massa de amostra (ma) no processo de composição de cada um dos compostos analisados por TGA

Polímero �� %

�%

PEO 10 90 7.572

PVA 10 90 5.602

RL 20 80 7.081

RS 20 80 6.935

E_PO 20 80 4.451

Os valores de massa de amostra e de fração mássica de agente ativo apresentados na

Tabela A.2.2, bem como os valores de fração mássica de agente ativo apresentados na Tabela 7

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900



permitiram calcular a fração mássica referente à perda de Br200 nesta etapa processual, tendo-se

para isso seguido o exemplo apresentado nas equações 3, 4 e 5.

A.3. UV/VIS

A curva de calibração do IBU dissolvido em água pode ser observada na Figura A.3.1.

Figura A.3. 1 – Representação gráfica da curva de calibração do IBU dissolvido em água, na qual a relação da absorvância (A) com a concentração deste agente ativo ([IBU]) é definida pela equação A=(0.0515±0.0070)[IBU]+(0.0022±0.0491), com

R2

=0.9906.

Na Tabela A.3.1 estão presentes os valores dos limites de deteção e de quantificação do

UV/Vis para o agente ativo utilizado na construção da curva de calibração da Figura A.3.1.

Tabela A.3. 1 – Valores do limite de deteção e do limite de quantificação do equipamento relativamente ao IBU �� çã �−� �� çã �−�

1.754 5.846

A curva de calibração do Br200 dissolvido em água pode ser encontrada na Figura A.3.2.

Figura A.3. 2 – Representação gráfica da curva de calibração do Br200 dissolvido em água, sendo a relação absorvância (A) em

função da concentração deste agente ativo ([B]) definida por A=(0.0403±0.0093)[B]+(0.0013±0.0011), com R2

=0.9996.

A Tabela A.2.2 contém os valores referentes aos limites de deteção e de quantificação

do UV/Vis em relação ao Br200 com base na curva de calibração presente na Figura A.3.2.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20



Tabela A.3. 2 – Valores do limite de deteção e do limite de quantificação do equipamento em relação ao Br200 �� çã �−� �� çã �−�

1.754 5.846

Os valores das massas iniciais e finais das amostras dos composto aditivadas com

agente ativo e dos compostos utilizados como controlo podem ser observados na Tabela A.3.3.

Tabela A.3. 3 – Valores das massas das amostras iniciais e finais dos compostos aditivados com Br200 (mia e mfa) e das massas das amostras iniciais e finais dos compostos utilizados como controlo (mic e mfc), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em agente ativo (xa)

Polímero �%

�a% �am� am� �m� m�

PEO 99.34 0.66 2.0578 0 1.9095 0

PVA 99.34 0.66 3.6027 0 4.215 0

L100-55 pH 7.2 99.34 0.66 7.0027 7.0027 3.4957 3.4957

L100-55 pH 4.5 99.34 0.66 7.0027 7.0027 3.4957 3.4957

RL 99.34 0.66 2.1576 2.1269 1.1412 1.1269

RL 70 30 2.0213 1.3371 1.2351 1.1895

RS 99.34 0.66 2.4939 2.0066 1.5271 1.5217

RS 70 30 2.0005 1.972 0.4985 0.4947

E_PO 99.34 0.66 3.105 3.1104 1.3293 1.3287

E_PO 70 30 1.5254 1.4982 0.5811 0.5806

A determinação das velocidades de libertação de agente ativo apresentadas na Tabela 6

iniciou-se com a seleção dos pontos com comportamento aproximadamente linear de cada

ensaio de libertação. De seguida, traçou-se uma linha de tendência, cujo declive corresponde à

velocidade de libertação de agente ativo.

No que diz respeito às velocidades de degradação das matrizes poliméricas, estas foram

obtidas pela razão entre a perda de massa durante o ensaio de libertação e a duração do

mesmo em horas, como exemplificado na Equação 6 para o composto à base de RL contendo

30 % de agente ativo.

�� − = . − . × ⟺ �� − = . × − ⟺ � = . × − m� �−

(Equação 6)



Na Figura A.3.3 podem ser observados os perfis de absorvância dos meios de libertação

das fibras OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE e OS_2015_10_01_10PEO+Br200_ 90LDPE.

Figura A.3.3 – Representação gráfica da variação da absorvância (A) do meio de libertação da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE, perfil a (---------), e da fibra OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE, perfil a (----------) em função do tempo (t).

Na Figura A.3.4 pode ser observado o perfil de libertação de Br200 a partir da

fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE, tendo-se utilizado como controlo a

fibra OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE .

Figura A.3. 4 – Variação da massa de Br200 (mBr) libertada a partir da fibra OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE ao longo do tempo (t).

Como se pode verificar pela comparação da Figura A.3.4 com a Figura 46, o

comportamento de aumento inicial da massa de Br200 em solução seguido de uma diminuição e

estabilização da mesma manteve-se nesta repetição.

Os valores das massas iniciais e finais das amostras das fibras aditivadas com Br200 e

das fibras utilizadas como controlo podem ser observadas na Tabela A.3.4.

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

0

1

2

3

4

5

6

0 10 20 30 40 50 60 70



Tabela A.3. 4 – Valores das massas das amostras iniciais e finais dos compostos aditivados com Br200 (mia e mfa) e das massas das amostras iniciais e finais dos compostos utilizados como controlo (mic e mfc), para as suas diferentes formulações em polímero (xm) e em agente ativo (xa) na camada externa

Polímero �%

�a% �am� am� �m� m�

PEO 90 10 5.8056 5.8056 5.278 4.278

PVA 90 10 5.6675 5.4563 5.0613 4.0032

RL 80 20 6.292 6.2713 4.9318 4.9003

RS 80 20 6.3107 6.3047 5.0296 5.0261

E_PO 80 20 6.4315 6.3275 5.1055 5.0284

As velocidades de libertação de agente ativo a partir da camada externa das fibras

desenvolvidas e a velocidade de degradação das mesmas foram calculadas como demonstrado

anteriormente para os compostos poliméricos desenvolvidos nos ensaios preliminares.

A.4. Ensaios Mecânicos

Na Tabela A.4.1 podem ser encontrados os valores médios da massa linear das fibras

processadas e estiradas, bem como a força registada no momento de rotura das mesmas.

Tabela A.4. 1 – Valores de massa linear (mL) e de força de rotura (FR) de cada uma das fibras processadas e estiradas

Fibra L�

�RcN

OS_2015_09_30_10PEO_90LDPE 2.997 1094.89

OS_2015_10_01_10PEO+Br200_90LDPE 3.363 1175.4

OS_2015_09_30_10RS_90LDPE 3.068 1317.13

OS_2015_10_01_10RS+Br200_90LDPE 3.155 1245.19

OS_2015_09_30_10E_PO_90LDPE 2.613 983.46

OS_2015_10_01_10E_PO+Br200_90LDPE 2.940 1034.7

Os valores de tenacidade de cada uma das fibras apresentados na Tabela 9 resultam da

razão entre a força exercida na fibra no momento de rotura (FR) e título (em dtex) dessa mesma

fibra. O cálculo do título da fibra a partir da sua massa linear é apresentado na Equação 2 do

ponto 1.4.7.

Na Tabela A.4.2 podem ser observadas as massas volúmicas dos materiais constituintes

das fibras à base de PEO, RS e E_PO.



Tabela A.4. 2 – Valores das massas volúmicas dos polímeros e do agente ativo constituintes das fibras com sistemas de

libertação à base de PEO, RS e E_PO [67], [106], [110], [174], [175]

Polímero/Agente Ativo � � �� ú �� cm−

PEO 0.882

RS 0.826

E_PO 0.816

LDPE 0.920

Br200 1.175

Os valores apresentados na Tabela A.4.2, juntamente com os da Tabela A.4.1 e A.3.4

serviram de base à conversão das velocidades de libertação de agente ativo apresentadas na

Tabela 8 para as unidades mg m-2 h-1. Tomando como exemplo a fibra à base de PEO, a

conversão iniciou-se com o cálculo do seu título, pela utilização da Equação 2.

�t x = . × × ⟺ �t x = . ⟺ � = . d��

De seguida, procedeu-se ao cálculo da área de secção transversal da fibra em questão,

considerando os 36 filamentos como um só, como demonstrado na Equação 7.

�� = �� ú � � ⟺ �� = .× × . × 6 ⟺ �� = . × − ⟺� = . × − cm (Equação 7)

A partir deste valor foi possível determinar o diâmetro equivalente da fibra, como se pode

observar na Equação 8.

e = √� ⟺ e = √ . × − ⟺ e = . ⟺ = . cm (Equação 8)

O perímetro da secção transversal da fibra foi determinado de acordo com a equação 9.

� = � × ⟺ � = � × . ⟺ � = . ⟺ � = . cm (Equação 9)

O comprimento da fibra utilizada como amostra determinou-se aplicando a Equação 10.

= × ×� ⟺ = . × ×. ⟺ = . ⟺ = cm (Equação 10)

A área lateral da amostra foi calculada de acordo com a Equação 11.



�� = × � ⟺ � = × . ⟺ � = . ⟺ � = . cm

(Equação 11)

Por fim, a velocidade de libertação foi calculada como demonstrado na Equação 12.

�� − − = . . ⟺ �� − − = . ⟺ �� = . m� m− �− (Equação 12)