REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO

ABACAVIR

Abacavir é um componente de Ziagenavir1 e Triumeq2

1. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto.

2. TRIUMEQ (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Bula do produto.

2

Conteúdo dos Slides

CONTEÚDO SLIDES

Objetivo do Programa de Reação de Hipersensibilidade ao

Abacavir

3

Pontos Importantes de Minimização de Risco 4-5

Diagnóstico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir 6-11

Testes Farmacogenéticos 12-17

Gerenciamento da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir 18-21

Recursos adicionais 22

Modelo de Estudo de caso de Hipersensibilidade 23-35

3

Objetivo

• O programa educacional de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS

ABC) é uma medida global de minimização de risco que apresenta os

seguintes objetivos:

– Manter baixas a morbidade e a mortalidade devido à RHS ABC em geral e

minimizar o risco de reintrodução de ABC nos pacientes com suspeita

clínica de RHS, independente do status HLA-B*5701.

– Aumentar o entendimento e conscientização sobre a RHS ABC por

profissionais de saúde (HCPs) e expandir as informações já incluídas nos

rótulos do produto.

4

Pontos Importantes de Minimização de Risco: Reação

de Hipersensibilidade (RHS) ao Abacavir

• Abacavir está associado a um risco para reações de hipersensibilidade (RHS)

caracterizadas por febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas que indicam

envolvimento de multiórgãos.✓ Os sintomas aparecem geralmente dentro das primeiras 6 semanas, embora a reação possa ocorrer a qualquer

momento durante a terapia.

• O risco de RHS com abacavir é mais alto para os pacientes com resultado positivo para o

teste do alelo HLA-B*5701. Contudo, as RHSs com abacavir foram relatadas em uma

menor frequência nos pacientes que não são portadores desse alelo.

• Abacavir nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo para HLA-B*5701,

nem em pacientes com status negativo para HLA-B*5701 que tiveram uma suspeita de

RHS com abacavir em um regime anterior contendo abacavir.

1. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto.

2. TRIUMEQ (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Bula do produto

5

Pontos Importantes de Minimização de Risco:

Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS) - continuação

• Abacavir deve ser suspenso imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-

B*5701, se houver suspeita de uma RHS. O atraso na suspensão do tratamento com

abacavir após o inicio da hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e

potencialmente fatal.

• Após suspender o abacavir devido a uma suspeita de RHS, qualquer produto que

contiver abacavir nunca deverá ser reiniciado.

• Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno dos

sintomas, em algumas horas, que são mais severos do que na apresentação inicial e

podem incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito.

A reintrodução pode resultar em uma reação mais rápida e

severa, que pode ser fatal. A reintrodução é contraindicada.

6

DIAGNÓSTICO DE

HIPERSENSIBILIDADE AO

ABACAVIR

7

Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir

• Reação idiossincrática

• Taxa de relato aproximada em estudos clínicos

– 1% em estudos clínicos que excluíram sujeitos positivos para o alelo HLA-

B*57011

– 5% nos estudos onde não foi realizada triagem para HLA B*57012

• Clinicamente bem caracterizada³

– A maioria das RHS inclui febre e/ou erupção cutânea

– Outros sintomas incluem sintomas respiratórios, gastrointestinais e

constitucionais, tais como letargia e mal-estar.

– Sintomas múltiplos são típicos na maioria dos casos de hipersensibilidade.1. Calculated from published data for four Marketing Authorisation Holder clinical trials: POST F et al. JAIDS.55 (1):9-57.2010, YOUNG B

et al. AIDS. 22(13):1673-1675.2008, WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e96187.2014, WALMSLEY SL et al. N Engl J Med..369(19):1807-18.

2013

2. CUTRELL et al. Ann Pharmacother;38:2171-217,2004

3. HERNANDEZ, J. Abacavir (ABC) has a Similar Safety Profile When Administered Once Daily (QD) or Twice Daily (BID) in Combination

with Lamivudine (3TC) and Efavirenz (EFV) Once Daily to Antiretroviral Therapy (ART)-Naïve HIV-Infected Adults. In: INTERNATIONAL

AIDS CONFERENCE, 15, 2004. Bangkok, Thailand. TuPeB 4521.Note: Symptomatology was evaluated from clinical trials where HLA

B*5701 screening was not performed

8

Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir - Continuação

• Os sintomas geralmente aparecem dentro das primeiras 6 semanas após

início do tratamento com abacavir 1

– Tempo médio de 11 dias para início dos sintomas.

– Entretanto, as reações podem ocorrer a qualquer momento durante a

terapia.

• O diagnóstico é complicado por:

– Apresentação variável com sintomas não específicos .

– Uso concomitante de outras medicações antirretrovirais com perfis

sobrepostos de evento adverso.

• Os sintomas melhoram com a interrupção de abacavir.

1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: 1603-14, 2001.

Nota: Os dados para o tempo de início foram avaliados a partir de ensaios clínicos em que a triagem HLA B * 5701 não foi realizada

9

Sintomas de Hipersensibilidade Relatados com

Frequência ≥10%

100

96% dos pacientes apresentam febre,

erupção cutânea ou ambas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Pacie

nte

s %

Adaptado da referência nº 1

1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: 1603-14, 2001

10

Achados Físicos e Laboratoriais Adicionais

Achados físicos

Possíveis anormalidades

laboratoriais

Linfadenopatia

Lesões na membrana mucosa (faringite,

conjuntivite)

Hematológica: linfopenia e trombocitopenia

Raios-X torácico normal ou infiltrados

bilaterais difusos ou lobulares

Enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT)

Aumento na creatinina sérica e creatina

fosfoquinase

AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase.

1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: 1603-14, 2001. .

11

Cartão de Advertência de Reação de

Hipersensibilidade – GDS/EU SmPC(Onde a Rotulagem Local do País alinha-se à Bula Global do Detentor de Registro ou Informações de

Prescrição da UE para produtos contendo ABC)

• Os pacientes devem entrar em contato com seu médico imediatamente para

aconselhamento se devem parar de tomar abacavir se:

1. Desenvolverem uma erupção cutânea; OU

2. Desenvolverem 1 ou mais sintomas de, pelo menos, 2 dos seguintes

grupos

✓ Febre

✓ Falta de ar, dor de garganta ou tosse

✓Náusea, vômito, diarreia ou dor abdominal

✓Cansaço extremo, dor contínua ou sensação geral de doença

12

TESTE FARMACOGENÉTICO

13

Fator de Risco Farmacogenético para RHS com abacavir

• O alelo HLA-B*5701 é mais comum entre pacientes que têm uma suspeita de

RHS com abacavir, comparado àqueles que não o tem.

• Não foram encontrados outros marcadores farmacogenéticos que

identifiquem os pacientes em risco para RHS com abacavir.

• Uma triagem farmacogenética prospectiva para HLA-B*5701 pode ser

utilizada para identificar os pacientes em risco de RHS ao abacavir.

• O HLA-B*5701 nem sempre está presente nas pessoas que têm uma

suspeita de RHS a abacavir ✓ Portanto, o diagnóstico clínico da suspeita de RHS a abacavir continua sendo a base para a

tomada de decisão clínica

✓ A triagem para HLA-B*5701 para o risco de RHS a abacavir nunca deve ser substituída por

vigilância clínica apropriada e controle de pacientes em indivíduos tratados com abacavir

14

Recomendações para a Triagem de HLA-B*5701

• Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para HLA-B*5701 deve

ser realizada.

• A triagem também é recomendada antes do reinício de abacavir em

pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que apresentaram

tolerância prévia a abacavir.

• O status de HLA-B*5701 deve ser sempre documentado e explicado ao

paciente antes do início da terapia.

• Os resultados dos testes farmacogenéticos para o risco de RHS a abacavir

nunca devem ser utilizados para embasar uma decisão de re-desafio com o

medicamento após uma suspeita de RHS

• O teste para HLA-B*5701 não deve ser utilizado como teste diagnóstico após

o paciente iniciar o tratamento com abacavir

15

Dados do estudo de apoio para triagem de HLA

B*5701

PREDICT-1 (CNA106030): estudo clínico piloto, duplo-cego, randomizado para estabelecer a eficiência do alelo

HLA-B*5701 como marcador preditivo para reação de hipersensibilidade (RHS) a abacavir (ABC)1

• 1.956 sujeitos virgens para ABC randomizados em uma proporção de 1:1 in de maneira duplo-cega para:

– Braço A) Teste retrospectivo de HLA B*5701 após o início da terapia com ABC (grupo controle)

– Braço B) Triagem prospectiva de HLA-B*5701; pacientes positivos excluídos da pré-terapia com ABC

• Teste retrospectivo de adesivo epicutâneo (EPT) em todos os casos clinicamente suspeitos de RHS a ABC

• Estima-se que 48% - 61% dos pacientes com HLA B*5701 venham a desenvolver RHS durante terapia

contendo ABC vs. 0% a 4% dos pacientes que não possuem o alelo1. MALLAL, et al. N Engl J Med.358;568-579. 2008

RHS de ABC Braço A Braço B Valor de p RR (IC 95%)

Clinicamente suspeito 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) <0,0001 0,40 (0,25–0,62)

Imunologicamente (EPT) confirmado

2,7% (23/842) 0,0% (0/802) <0,0001 0,03 (0,00–0,18)

Adaptado da referência 1

16

Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701

SHAPE (ABC107442): estudo retrospectivo de controle de caso para estimar a sensibilidade e

especificidade do alelo HLA-B*5701 em sujeitos autodeclarados como brancos e negros com e

sem suspeita de RHS a ABC, utilizando EPT para complementar o diagnóstico clínicos de

hipersensibilidade a abacavir1

•Conclusões

– 100% de sensibilidade de HLA-B*5701 em sujeitos brancos e negros com RHS a ABC confirmada por

EPT

– Menor sensibilidade da triagem de HLA-B*5701 observada quando a RHS a ABC foi definida somente

por diagnóstico clínico

– Nem todos os sujeitos positivos para HLA-B*5701 tiveram um resultado positivo no teste de EPT

– A triagem prospectiva de HLA-B*5701 pode reduzir as taxas de RHS a ABC em sujeitos brancos e negros

– A presença do alelo HLA-B*5701 é associada com risco elevado de RHS a ABC, independente da raça

1. SAAG et al. Clin Infect Dis.;46:1111-1118,2008

Os dados dos estudos PREDICT-1 e SHAPE não apoiam o uso do teste

de adesivo cutâneo na prática clínica de rotina

17

Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701

• Uma limitação do PREDICT-1: Os investigadores foram cegos para o status de HLA B*5701 dos

sujeitos durante o estudo, o que não seria o caso na prática clínica

• Estudos recentes da detentora da autorização de comercialização (MAH) que fizeram a triagem

prospectiva do alelo HLA-B*5701 e excluíram os sujeitos positivos refletem de maneira mais

precisa a experiência e taxas de relato na prática clínica

ABC/3TC = KIVEXA; ATV = atazanavir; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; RTV = ritonavir.

1. POST F et al. JAIDS.55 (1):9-57,2010 2. YOUNG B et al. AIDS.22(13):1673-1675.2008 3. WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e96187,2014

4. WALMSLEY SL et al. N Engl J Med; 369(19):1807-18,2013

Estudos clínicos patrocinados pela MAH com triagem prospectiva de HLA-B*5701

Grupo de tratamento contendo ABC

Taxa de relato de HSR% (n/N)

ASSERT (CNA109586)1 ABC/3TC + EFV 3 (6/192)

ARIES (EPZ108859)2 ABC/3TC + ATV+ RTV 1 (4/491)

ASSURE (EPZ113734)3 ABC/3TC + ATV <1 (1/199)

SINGLE (ING114467)4 ABC/3TC + DTG <1 (1/414)

Total 1 (12/1320)

18

GERENCIAMENTO DA REAÇÃO DE

HIPERSENSIBILIDADE AO

ABACAVIR

19

Aconselhamento para o Paciente

• Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de

hipersensibilidade a abacavir que pode resultar em uma reação

potencialmente fatal ou morte, e que o risco de uma reação de

hipersensibilidade é aumentado se forem positivos para HLA-B*5701

• Todos os pacientes deverão ser lembrados de ler a bula incluída na

embalagem do medicamento que contém abacavir. Eles deverão ser

lembrados da importância de retirar o Cartão de Alerta incluído na

embalagem e de mantê-lo com eles o tempo todo.

• Para evitar o reinício do tratamento com abacavir, deverá ser solicitado aos

pacientes que apresentaram uma reação de hipersensibilidade que devolvam

os comprimidos ou solução oral restantes de abacavir à farmácia.

20

Gerenciamento Clínico da Hipersensibilidade ao Abacavir

• Independentemente do status de HLA-B*5701, os pacientes diagnosticados

com uma reação de hipersensibilidade DEVEM suspender abacavir

imediatamente.

✓ Abacavir deverá ser suspenso permanentemente se a hipersensibilidade não puder ser

descartada.

• A demora na interrupção do tratamento com abacavir após o início da

hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e de ameaça à

vida.

• Independentemente do status de HLA-B*5701, abacavir ou qualquer produto

medicinal que contenha abacavir NUNCA DEVE ser reiniciado em pacientes

que interromperam a terapia devido a uma reação de hipersensibilidade.

• Após descontinuação de abacavir, os sintomas da reação deverão ser

tratados de acordo com o atendimento local padrão.

21

• Abacavir, ou qualquer medicamento que contenha abacavir, NUNCA DEVE ser

reiniciado nos pacientes que interromperam a terapia devido a uma RHS.

✓ Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno imediato dos sintomas

em algumas horas e esta recorrência geralmente é mais severa do que a apresentação inicial e

pode incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito.

• Se a terapia com abacavir for interrompida devido a razões que não a suspeita

de RHS.

✓ A triagem para a presença do alelo HLA B*5701 é recomendada antes do reinício de abacavir em

pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que previamente apresentaram tolerância a

abacavir. O reinício de abacavir nesses paciente que forem positivos para o alelo HLA-B*5701

é contraindicado.

✓ Raramente os pacientes que interromperam abacavir devido a razões que não os sintomas de RHS

também apresentaram reações com ameaça à vida dentro de horas ao reiniciar a terapia com

abacavir. Reiniciar abacavir em tais pacientes deve ser feito em um cenário em que a assistência

médica esteja prontamente disponível.

Gerenciamento Clínico da RHS ao Abacavir – Reiniciar Abacavir

22

Recursos adicionais

• Antes de prescrever medicamentos contendo abacavir ( como Ziagenavir e

Triumeq), consulte a bula local do país.

• Solicita-se aos profissionais de atendimento à saúde que relatem qualquer

suspeita de reação adversa à GSK ou à Autoridade Regulatória local.

23

ESTUDOS DE CASO MODELO

EM HIPERSENSIBILIDADE

24

Apresentação de Caso N° 1

• Uma mulher de 46 anos de idade, recém-diagnosticada com infecção por

HIV, iniciou a terapia com abacavir, lamivudina e efavirenz– Status de HLA-B*5701 desconhecido

• No dia 8 da terapia, seu médico observou erupções cutâneas pruriginosas

leves no pescoço e no tronco

– A paciente não estava febril, não tinha sintomas gastrointestinais e se

sentia bem

– Ela não sentiu dores musculares ou nas articulações, sintomas

respiratórios ou sensibilidade ou inchaço dos nódulos linfáticos

– Ela não havia tomado outras medicações

• Diagnóstico diferencial inclui

– Uma reação à efavirenz

– Hipersensibilidade a abacavir

– Síndrome de reconstituição imune

25

Apresentação de Caso N° 1 (cont.)

• Curso de ação

– A paciente tem um único sintoma leve, então monitorar rigorosamente até

a resolução ou progressão antes de tomar uma decisão- Revisar os sintomas de hipersensibilidade

- Instruir a paciente a continuar todas as medicações e entrar em contato com o médico

imediatamente no caso de desenvolvimento de outros sintomas

- Reavaliar a paciente após 24 horas

• Acompanhamento

– A paciente continuou todas as medicações

– A erupção cutânea melhorou ao longo dos 4 dias seguintes, sem outros

sintomas

• Conclusão

– A paciente teve uma erupção cutânea transitória relacionada a efavirenz

(ou seja, não uma reação de hipersensibilidade)

26

Apresentação de Caso N° 1: Cenário Alternativo

• Após observar a erupção cutânea 3 dias antes, a paciente suspendeu todas

as medicações; a erupção cutânea foi resolvida

• Curso de ação

– Descontinuar abacavir permanentemente: Embora a reação possa ter sido

uma erupção cutânea relacionada ao efavirenz, ao descontinuar todas as

medicações, não é mais possível fazer um diagnóstico diferencial de

reação de hipersensibilidade a abacavir sem expor a paciente ao risco do

re-desafio

27

Apresentação de Caso N° 1 : Resumo

• Um único sintoma não é suficiente para um diagnóstico de hipersensibilidade

– A suspensão do medicamento após um único sintoma deve ser evitada

- A resolução do sintoma sem o medicamento impossibilita um diagnóstico

diferencial

– Contudo, se abacavir for descontinuado, o mesmo não deve ser reiniciado

- A resolução do sintoma pode representar a evolução abortada de uma reação

de hipersensibilidade de múltiplos sintomas

- O reinício coloca o paciente em risco de reação de re-desafio

- Abacavir deve ser recuperado do paciente para evitar o risco de re-desafio

• Obter um histórico cuidadoso e revisar para outros sintomas

• Continuar o monitoramento do paciente

• Evitar corticosteroides caso eles mascarem o desenvolvimento de sintomas

adicionais

• Usar anti-histamínicos se necessário, para conforto do paciente

28

Apresentação de Caso N° 2

• Homem de 29 anos de idade com histórico de HSV e sífilis

• Recém-diagnosticado com HIV, baixo CD4 (<200 células/mm3), e alta carga

viral

• Resultado negativo na triagem para HLA-B*5701

• Início de abacavir, lamivudina e lopinavir/r

• Medicações concomitantes

– Valaciclovir (medicação crônica) iniciado antes da terapia antirretroviral

– Co-trimoxazol iniciado com antirretrovirais

HSV, herpes simplex virus.

29

Apresentação de Caso N° 2 (cont.)

• Dia 8: O paciente observou mialgia e febre baixa com pico em 37,8°C

• Dia 9: O paciente observou erupção cutânea fraca com febre baixa com pico

em 39°C aproximadamente 9 horas após a dose

• Dia 10: O paciente apresentou os mesmos sintomas na mesma hora após a

dose matinal, mas o pico da febre foi de 38°C, com menos mialgia

• Dia 11: O paciente foi avaliado na clínica

– Temperatura 37°C

– Urticária generalizada fina

– Assintomático

30

Apresentação de Caso N° 2 (cont.)

• Curso de ação– Os sintomas parecem estar se resolvendo a cada dia apesar da continuação da administração

de abacavir ao longo de diversos dias

– A resolução dos sintomas e o status negativo na triagem de HLA-B*5701 do paciente sugerem

outra etiologia

– Continuar a administração de abacavir com monitoramento cuidadoso e suspender co-trimoxazol

• Acompanhamento

– Co-trimoxazol é interrompido no dia 11; o sujeito é examinado na clínica nos dias 12 e 13, e a

severidade dos sintomas continua a declinar

– O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea

– Até o dia 15, a erupção cutânea e mialgia foram resolvidas e o paciente continua afebril com

abacavir, lamivudina e lopinavir/r

• Conclusão– Hipersensibilidade a co-trimoxazol

31

Apresentação de Caso N° 2: Cenário Alternativo

• O paciente é examinado nos dias 12 e 13; os sintomas continuam, mas não

aumentam ou diminuem em severidade

• O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção

cutânea

• Até o dia 15, a erupção cutânea está se resolvendo, mas a mialgia continua;

o paciente se queixa de mal estar

• Curso de ação– Suspender permanentemente o abacavir se não for identificada outra causa para os sintomas do

paciente; nesse caso, a hipersensibilidade a abacavir não pode ser definitivamente descartada

32

Apresentação de Caso N° 2: Resumo

• Considerar outras causas para a erupção cutânea e febre quando o paciente

está tomando medicações concomitantes reconhecidamente associadas com

esses sintomas ou com alergias, particularmente se a triagem sugerir um

baixo risco de hipersensibilidade a abacavir

• Contudo, uma triagem negativa de HLA-B*5701 não descarta definitivamente

a possibilidade de uma reação de hipersensibilidade– Se não for possível descartar um diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir, então esse deve

ser permanentemente suspenso, independentemente dos resultados do teste

33

Apresentação de Caso N° 3

• Homem de 45 anos iniciou o tratamento com abacavir, lamivudina e reforço

de fosamprenavir

– Status de HLA-B*5701 desconhecido

• Dia 5: Início de vômitos

• Dia 6: Início de diarreia; náusea agravada com vômitos mais frequentes

• Dia 7: Desenvolvimento de febre de 39°C e fraqueza geral; sintomas

gastrointestinais continuam sem aumento na severidade; pesquisa cuidadosa

revela ausência de erupção cutânea

34

Apresentação de Caso N° 3 (cont.)

• Curso de ação

– Suspender permanentemente abacavir

- O início cumulativo, sintomático e envolvendo múltiplos órgãos indica

uma alta probabilidade de desenvolver reação de hipersensibilidade a

abacavir

• Acompanhamento

– Dentro de 24 horas após a suspensão de abacavir, o paciente está afebril

e os sintomas gastrointestinais estão se resolvendo

• Conclusão

– O paciente apresentou hipersensibilidade a abacavir

35

Apresentação de Caso N° 3: Resumo

• Erupção cutânea é muito comum na hipersensibilidade a abacavir; contudo, a

erupção cutânea por si só não seria suficiente para um diagnóstico de reação de

hipersensibilidade, nem a ausência de erupção cutânea seria motivo para excluir

um diagnóstico de hipersensibilidade na presença de outros sintomas

consistentes; a erupção cutânea pode ocorrer tardiamente ou mesmo após a

descontinuação de abacavir

• Outras características apontam para o diagnóstico de uma síndrome de

hipersensibilidade

• O paciente desenvolveu envolvimento de múltiplos órgãos, incluindo sintomas

constitucionais e gastrointestinais

– Mesmo na ausência de erupção cutânea, os sintomas do paciente apontam

para um possível diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir

• Os sintomas não aparecem de uma vez, mas de maneira gradual

36

Material destinado exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos.

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