psiquiatria computacional do laboratório `a prática clínica e transtorno afetivo bipolar

Psiquiatria Computacionaldo Laboratório `a Prática Clínica

eTranstorno Afetivo Bipolar

Rodrigo da Silva DiasPrograma de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar

Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde

IPQ-HCFMUSP

LNCC-2012

Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência

•Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4%•TB I: 1,0%•TB II: 1,1%•TB SOE (Subsindrômico): 2,4%

•Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8%•TB I: 0,6%%•TB II: 0,8%•TB SOE (Subsindrômico): 1,4%

•Idade de Início•Média para qualquer forma de TB: 20,8•TB i: 18,2•TB II: 20,3•TB SOE (Subsindrômico): 22,2

Merikangas et al. 2007

Impacto do TAB

The Global Burden of Disease, da OMS (2004)

• 29,5 milhões de pessoas no mundo

• Alto grau de incapacitação.

• 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave– 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total)

• 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

Domínios de Sintomas Maníacos

EuforiaGrandiosidade

Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido

InquietaçãoDesinibição Social

Diminuição da necessidade de sono






Depressivos / Disfóricos

DepressãoAnsiedade

IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio






Psicóticos

DelíriosAlucinações


DepressãoAnsiedade







Psicóticos

DelíriosAlucinações


DepressãoAnsiedade


Cognitivos

Aceleração do PensamentoDistraibilidade

DesorganizaçãoDiminuição da Atenção

Mania • Humor

– elevação persitente, expansividade ou irritação

– pode haver sintomas psicóticos

• Duração

– 1 semana

– qualquer se for necessária internação

• Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor)

– grandiosidade e aumento da auto-estima

– diminuição da necessidade de sono

– pressão de discurso (tagalerice)

– distraibilidade

– aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades

– envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer

DSM-IV-TR, APA, 1995

Hipomania• Humor

– persistente elevação , expansividade ou irritação

– notado pelos outros com alteração do comportamento habitual

– sem sintomas psicóticos

• Duração

– pelo menos 2 dias

– qualquer se for necessária internação

• Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco


Depressão• Humor

– depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade

– alucinações e delírios congruentes com humor

• Duração

– pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia

• Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer

– ganho ou perda de peso

– insônia ou hiperônia

– retardo ou agitação psicomotora

– falta de energia, cansaço

– culpa ou desvalia

– diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão

– pensamentos de morte e suicídio


Estado Misto• Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania

• Pode apresentar sintomas psicóticos

• Duração

– quase todos os dias por pelo menos 1 semana

• Sintomas frequentes

– agitação

– insônia

– disregulação do apetite

– pensamentos suicidas


Idade de Início e Polaridade do Humor

Mania/Hipomania e Estados

Mistos

Depressão

Chengappa et al. 2003

Classificação

• TIpo I:

– mania e depressão

• Tipo II:

– hipomania e depressão

• Sem outra espcificação (espectro bipolar):

– presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão


TAB I vs. TAB II

ISBD, 2008

Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos

McElroy et al. 2001

Comorbidades Psiquiátricas

Krishnan et al., 2005

Erro diagnóstico

Hirschfeld et al. 2003

Depressão TAB X Depressão Unipolar

Hipersônia / aumento de sono diurno

Hiperfagia e/ou aumento de peso Paralisia cérea Lentificação psicomotora Sintomas psicóticos , culpa

patológica Labilidade do humor/ sintomas de

mania Início precoce: < 25 anos Múltiplos episódios: > 5 História Familiar para TBH

Insônia inicial/redução do sono

Diminuição do apetite e/ou perda de peso

Atividade normal ou aumentada Queixas somáticas

Início tardio: > 25 anos Duração mais longa dos episódios: > 6m Sem história familiar de TBH

ISBD, 2008

Evolução

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE

COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor

SISTEMASCircuitos neurais

CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte

Morfologia celularRemodelação Dendrítica

MOLECULARSuceptibilidade

Genética

Gens Protetores

Fatores de Transcripção

mRNA







Genética

Gens Protetores


mRNA

Fatores Ambientais:Estressores

psicossociaisFatores Internos:

Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal







Genética

Gens Protetores


mRNA

Neurotransmissão:

Neurotransmissores e Neuropeptídeos

Conectividade Sináptica

Fatores Ambientais:Estressores

psicossociaisFatores Internos:

Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal

STRESS e TAB

NEUROANATOMIA DO TAB

Strakowski, 2005

Vias Canônicas (Sinalização)

KINDLING

• Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais

• Aumento progressivo da resistência ao tratamento

• Melhor resposta aos anticonvulsivantes

Post et al. 1986

KINDLING • Redução progressiva do tempo entre episódios

• 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios

• 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes

Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

CARGA ALOSTÁTICA

• Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo

MacEwn & Wingfield, 2003

BDNF

• Fator Neurotrófico cerebral

• Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese

• Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

BDNF e Dano Cerebral


BDNF

• ↓ na mania e depressão

• ↓ quando ↑ o estresse oxidativo

• Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo


Glutamato

• Neurotransmissor excitatório mais potente

• 60% das sinapses

• Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas

• Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

Tratamento Farmacológico do TAB

Genérico Comercial Mania Misto Manutenção DepressãoValproato Depakote X X

Carbamazepina Tegretol X X X

Lamotrigina Lamictal X X

Lítio Carbolitium X X

Aripiprazol Abilify X X X X

Ziprasidona Geodon X X X

Risperidona Risperdal X X

Quetiapina Seroquel X X

Haloperidol Haldol X

Clorpromazina Amplictil X

Olanzapina Zyprexa X X X

Vias Canônicas e Tratamento

Transtorno Complexo

VALIDADE CLÍNICA

VALIDADORES• Valor Preditivo

• Utilidade Prática

• Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia

• O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia

Kendell, 1989

VALIDADORES1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster":

- grupo de sintomas relacionados

- evolução no tempo

- muitas vezes identificada intitutivamente

2 - Identificação dos limites

- análises discriminatórias

- distribuição bimodal

- difíceis de replicar

3 - Estudos de evolução:

- mais importantes, mais utilizados

- não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica

- a relação entre os sintomas e a evolução é não linear

Kendell, 1986

VALIDADORES

4 - Ensaios clínicos

- resposta clínica sob condições controladas

- reposta específica

5 - Estudos Familiares

- associação familiar

6 - Associação com alterações

- comportamento

- histológicas

- bioquímicas

- moleculares

Kendell, 1989

Validação de um marcador biológico

PASSO 1

Identificação de biomarcador alvo

Validade de Construto

Estudo transversais com

amostras pequenas

Estudo de precisão:

confiabilidade, precisão e

sensibilidade

PASSO 2

Validação do biomarcador:

estudo em pessoas com e sem a doença

Criterio de Validade

Estudos transversais com

amostras pequenas

Variação intra-individual

PASSO 4

Estudos prospectivos de

triagem

Eficácia da estratégia

Prospectivo com amostra

moderada

Analise ROC

PASSO 3

Estudos retrospectivos

Valor preditivo

Estudos caso-controle com

amostras amostras

moderadas

Identificação de taxas de

verdadeiros e falso

PASSO 5

Verificação da validade clinica

Efetividade

Ensaios clínicos DCR com

amostras grandes

Maior evidencia da efetividade do

biomarcador

Prover a eficácia

Candidatos a Biomarcadores

Scaneamento de pacientes

Scaneamento de controles

Scaneamento de novo sujeito

" Treinamento de aprendizagem da

maquina"

" Teste de aprendizagem da

maquina"

Descriminação de regiõespacientes x controles

Prediz: paciente ou controle

Marcadores Biológicos Candidatos no TAB

Neuroimagem

Aumento ventricular

Aumento de volume Striatum e amigdala

Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual

Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré-fontais na resposta a estímulos emocionais

Marcadores Periféricos

Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas

Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha)

Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10)

Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças

Genética

Ritmos circadianos (ARNTL, RORB)Conectividade cerebral (MBP)Desenvolvimento Neuronal (BDNF)Crescimento celular/desenvolvimento (NRG)Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1)Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3)Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)

PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

• Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências

• Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos

• Eficácia moderada dos tratamentos

• Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos

• Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos

• Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações

Montague et al., 2012

Avaliações Cognitivas

• Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos

• Função cognitiva durante a evolução da doença

• Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos

• Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas)

• Cognição e funcionamento psicossocial

• Efeitos do tratamento na cognição


PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

Data-mining

Modelagem Biofísica

Modelagem Computacional

Fenotipagem Computacional

•Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais

•Capacitar compartilhamento de dados em larga escala

•Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos

•Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos


MODELAGEM BIOFÍSICA

• Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores)

• Exploratórios e ubíquos

• Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico

- rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos


MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas

• Modelos restritivos dos fenómenos mentais

• Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências

• Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real

• Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games

• Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters



• Conexionismo:

• Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes

• Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica

• Parametrização interferência Bayesiana

• Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos


• Criar um modelo de fenotipagem computacional que:

- Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato biológico

- Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o modelo

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Fenômenos periódicos complexos

• Fxplicar fases de transição

• Sentimentos, pensamentos e comportamentos (na abrangência e escopo dos transtornos e episódios)

• Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão, oscilação dos neurocircuitos e suas relações.

• Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos, genéticos, circuitos neuronais e longitudinal

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo

• Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação primária ou secundária de um estímulo

• Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose, etc)

• Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos e interação entre eles

INTERAÇÃO DINÂMICA

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais

• Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção, pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos cognitivos e comportamentais.

• Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria em uma mudança de comportamento


• Principios

1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória, capacidade de atenção

2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo

3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de transições de metaestados mentais depende da percepção destes fatores externos


• Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros Espaciais de Controle

• Estes grupos podem ser representados por intervenções específicas ou medicações

• Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica

• Contribuiria: - Conceitualização dos transtornos mentais - Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos tratamentos - Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia


• Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM)

• Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes instabilidade dentro do mesmo diagnóstico

• Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas como referência

- parâmetros espaciais de controle - tipos e números de metaestados mentais - matrizes de conexão que determinan modos de conexão - escalas de tempo características

Canal Estável Heterocíclico ( Stable Heterociclic Channel – SHC)

Bystritsky et al., 2011

Fenotipagem Computacional de Funções Cognitivas

• Produzir novos e úteis fenótipos

• Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos associados aos estudos nosológicos

• Fornecem um novo código

• Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais modelos animais

• Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva

• Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua

Endofenótipos Translacionais

• Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias)• Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos (neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao)

ATUALTranstornos Complexos-SíndromesMedicamentos com ação amplaTratamento baseado em estudos populacionais

FUTUROQuantificação de tratos fenotípicosMedicamentos com ação mais especializadaTratamento Individual-Personalizado

TDAH

DEP

Humor Cognição Psicose

TAB

ESQUIZ

Paciente A Paciente B

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.


comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais



• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela





• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de disfunções e manipulações





• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas







• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento,

de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.





• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação

• Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento científico e educativo

AMBIENTE DE PESQUISA

• Softwares: análises exploratorias

visualição conceitual procura de referências

• Banco de dados central

• Web serviços

• Colaboração

• Workshops e encontros frequentes

[email protected]

psiquiatria computacional do laboratório `a prática clínica e transtorno afetivo bipolar

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