SINAPSES NERVOSAS

Neurotransmissores

Profa Silvia Mitiko Nishida

Depto de Fisiologia

1

2 S1

S2

Eletromicrografia

SINAPSE NERVOSA

Tipos de Sinapse Nervosas

1 e 1’ axo-dendritica

2 axo-axonica

3 dendro-dendrítica

4 axo-somática

Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios

Chegada do

Impulso nervoso no

terminal do neurônio 1

Geração de impulso

nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso ao

terminal

2. Abertura de Canais de Ca

Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro)

4. Exocitose dos NT

5. Interação NT- receptor pós-

sinaptico causando abertura de

canais iônicos NT dependentes

6. Os NT são degradados por

enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

NEUROTRANSMISSORES

Aminoácidos

-Acido-gama-amino-butirico (GABA)

-Glutamato (Glu)

-Glicina (Gly)

-Aspartato (Asp)

Aminas

- Acetilcolina (Ach)

- Adrenalina

- Noradrenalina

- Dopamina (DA)

- Serotonina (5-HT)

- Histamina

Purinas

- Adenosina

- Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES

Peptideos

a) gastrinas:

gastrina

colecistocinina

b) Hormônios da neurohipofise:

vasopressina

ocitocina

c) Opioides

d) Secretinas

e) Somatostatinas

f) Taquicininas

g) Insulinas

Gases

NO

CO

MECANISMOS DE AÇÃO

DOS NEUROTRANSMISSORES

1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro

para modificar a excitabilidade do neurônio

pós-sináptico

Efeito mais demorado

AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos:

Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal

- regulação da atividade intracelular

Receptores acoplados a Proteína G

A Proteína G é uma proteína

complexa formada de três

subunidades (, e ) e que

funciona como um transdutor

de sinais.

Em repouso, a subunidade

está ligada a uma molécula de

GDP. Quando o NT se liga ao

receptor o GDP é trocada pelo

GTP e a proteína G se torna

ativa.

A proteína G ativada age sobre

uma molécula efetora, neste

caso, um canal iônico, cuja

condutância será indiretamente

modificada.

PA

Potencial

pós-sinaptico

NT

Por que a sinapse química é o chip do SN?

O NT pode causar na membrana pós:

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO

a) Despolarização

entrada de cátions

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO

a) Hiperpolarizaçâo

entrada de ânions

saída de cátions

A) PEPS

O NT é EXCITATÓRIO

Causa despolarização na membrana pós-

sináptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPS

O NT é INIBITÓRIO

Causa hiperpolarização na membrana pós-

sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

PEPS

PA

Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam

em direção a zona de gatilho do PA.

Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,

haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

A amplitude do PEPS é diretamente

proporcional a intensidade do

estimulo e à freqüência dos PA

A quantidade de NT liberado

depende da freqüência do PA

Fadiga sináptica: esgotamento de

NT para serem liberados.

PEPS PA Liberação de NT

A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado

A membrana dos dendritos e do soma computam

algebricamente os PEPS e PIPS.

O resultado dessas combinações determinarão se

haverá ou não PA e com que freqüência.

Para que servem os PEPS E PIPS?

Como um neurônio que recebe milhares de

sinais excitatórios e inibitórios processam

esses sinais antes de gerar PA?

SOMAÇAO DE PEPS

O mecanismo de combinação (ou

integração) dos sinais elétricos na

membrana pós-sináptica chama-se

SOMAÇÃO.

Neurônio excitatório: ATIVO

Neurônio inibitório: inativo

A excitação se propagou do dendrito até o

cone de implantação.

Neurônio excitatório: ATIVO

Neurônio inibitório: ATIVO

A excitação causada pelo neurônio

excitatório foi totalmente bloqueada pelo

neurônio inibitório

Inibição pós-sináptica

Papel modulador dos Interneurônios

+ PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio

+ = NT excitatorio

Potenciais de Ação

-

PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório

- = NT inibitório

+

- PEPS + PIPS

Redução/Inibição do Motoneurônio

- -

+ - -

+

Inibição

pré-sináptica

Inibição

pós-sináptica

Estimulação

pós-sináptica

Neurônio excitatório

Distribuição do sinal Concentração do sinal

Tipos de circuitos neurais

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Reverberação do sinal

Modulação do sinal

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Aumento da

descriminação

do estimulo

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Neurônio motor

Músculo

interneurônio

inibitório

interneurônio

inibitório

interneurônios

excitatórios PEPS

PIPS

Liberação ou

facilitação do sinal

Modulação do sinal

Orla subliminar

Zona de descarga Zona de descarga

Circuito Facilitatório

CIRCUITOS NEURAIS

Um neurônio sozinho de nada vale.

As células nervosas são capazes de interpretar

estímulos sensoriais ou produzir comandos

motores porque vários neurônios funcionalmente

relacionados estabelecem circuitos neurais.

CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios

funcionalmente relacionados.

Rede monossinaptica

Rede polissinaptica

Donald Hebb (“The Organization of Behavior”) Propôs que as sinapses não eram imutáveis e que modulavam a

transmissão dos sinais.

Bliss &Lömo: a estimulação elétrica de alta frequência (100/s) no hipocampo

(coelho) provocava o potencial de longa duração (LTP), ou seja, uma resposta

facilitada e duradoura (por várias horas).

Eric Kandell: elucidou os mecanismos moleculares da memória e dos

processos de aprendizagem (aplisia).

O que um molusco (invertebrado)

pode nos ensinar sobre os

mecanismos neurais da memória?

Glu

DA

Mecanismos Neurais da Habituação A estimulação recorrente e inócua causa habituação da aplisia. Molecularmente, ocorreu redução

na estimulação dos motoneurônios que contraem as brânquias devido a neuromodulação sináptica.

Expele tinta Expele tinta

A sinapse axo-axônica

(interneurônio e o neurônio

sensitivo) é facilitadora: a 5-

HT estimula a liberação de

Glu pelo neurônio sensitivo. O

neurônio motor é mais

fortemente estimulado.

1) Entrada de Ca e produção de

calmodulina, estimulando a

liberação de Glu;

2) Ação retrógrada na produção

de NO que libera mais Glu

O hipocampo apresenta um fenômeno peculiar: LPT

Acontece quando ele é estimulado com muita frequencia.

Registro

IONOTRÓPICO Receptores AMPA (não-NMDA)

Excitatório (rápido)

Abrem canais de Na

Receptores NMDA

Excitatório (lento)

Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓPICO

Receptores Kainato

Receptores NMDA

Princípios de Neurofarmacologia

Acetil CoA

Transportador

de colina

AChE Colina + Acetato

Colina

ACh

Transportador

de ACh

Etapas da biossíntese e degradação

enzimática do NT

Liberação do NT

Sítios receptores pré e pós-sinápticos

Onde as drogas

podem agir?

Receptor

pós-sinaptico

Classificação das drogas

Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:

Modos de ação

AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT

ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Acetilcolina

Muscarínico Nicotínico

Muscarina Nicotina

Atropina Curare

Receptor Nicotínico

Ionotrópico

Fibras musculares esqueléticas

Abertura de canais de Na (despolarização)

Receptor Muscarínico

Metabotrópico

Fibras musculares cardíacas

- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)

Fibras musculares lisas

Ach

O canal foi diretamente aberto

pela Ach

Receptor nicotínico e

ionotrópico

O canal foi indiretamente aberto pela Ach

Receptor muscarínico e metabotrópico

Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de relaxante muscular.

Curare: Bloqueia os

receptores nicotínicos

causando paralisia muscular

Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela

bactéria Clostridium botulinum.

Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico

causando bloqueio da neurotransmissao.

Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão!

IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam

bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada

respiratória).

Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente

como relaxante muscular.

Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!

compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas.

Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos

contra os receptores de Ach.

Paralisia muscular

Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC

(encéfalo)

da contração

SNA PS SNMS

Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores

Músculo

Cardíaco

Receptor

muscarínico

Músculo

Esquelético

Receptor

nicotínico

da Contração da contração

da contração

SNA PS

Músculo

Liso

Receptor

muscarínico

AMINAS BIOGÊNICAS

Noradrenalina (Nor)

Adrenalina (Adr)

Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese

que começa com a tirosina.

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Noradrenalina

Receptor Receptor

Fenilefrina Isoproterenol

Fenoxibenzoamina Propanolol

Receptores METABOTRÓPICOS

Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)

Receptores Excitatório (fecha canais de K+)

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Dopamina D1, D2...D5

Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos

Tremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos.

Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em

cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de

dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras

alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e

ao transtorno bipolar.

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo

aumento de cAMP causa PEPS

Neurotransmissor Receptores

Serotonina

5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4

A 5-HT participa na regulação da

temperatura, percepção

sensorial, indução do sono e na

regulação dos níveis de humor

Drogas como o Prozac são

utilizados como anti-depressivos.

Agem inibindo a recaptaçâo do

NT, prolongando os efeitos do

5HT

Positron emission tomography (PET) scan

Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)

Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Glutamato AMPA NMDA

Kainato

AMPA NMDA

CNQX

AP5

IONOTRÓPICO

Receptores AMPA (não-NMDA)

Excitatório (rápido)

Abrem canais de Na

Receptores NMDA

Excitatório (lento)

Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓPICO

Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatório do SNC

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

GABA

GABAA Barbitúricos Benzodiazepínicos

Bicuculina

GABAB

GABAA: Ionotópicos; abrem canais de Cl- e

hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).

GABAB :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína

G e aumentam a condutância para os íons K+,

hiperpolarizando a membrana (saída do ion).

Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

NO

-

-

O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares;

Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado.

Também tem ação parácrina.

Substância

Química

Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista

Ach Colinergico

a) Nicotinico

b) muscarinico

RCl

RPG

m. Esquel.; g. autonom. e SNC

m. liso, cardíaco, glândulas e

SNC

Nicotina

Muscarina

Curare

Atropina

Noradrenalina Adrenérgico

a) Alfa

b) Beta

RPG

m. liso, cardíaco, glândulas e

SNC

-

-

Ergotamina

Propanolol

Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos

Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD

Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina

Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR)

a) AMPA

b) NMDA

Glutaminérgico ionotropico (mGluR)

RC

RC

RPG

SNC

SNC

SNC

-

-

Quiscalato

-

-

-

Gaba GABA RC SNC Álcool,

barbituricos

Picrotoxina

Glicina Glicina RC SNC - Strcnina

Adenosina Purina (P) RPG SNC - -

NO N/A N/A SNC - -

As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

NT Vários excitatórios e

inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina),

No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas

PPS 0,1mV 50mV

Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e

somações

Um único PA causa a resposta motora

Esquelética

JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular

Lisa

Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno

onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um

dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada.

1 – Glu ligam-se a receptores NMDA

2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca2+ que se abrem.

3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca2+.

4- A entrada de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina

(CaMKII).

5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na+

6- a membrana fica desporalizada e mais sensível

7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores

AMPA na sinapse

SAIBA MAIS:

http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html

http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/

Glutamato: principal NT excitatório do SNC

Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos

Três variantes IONOTRÓPICAS

NMDA

AMPA

KAINATO

RECEPTOR IONOTRÓPICO

Glutamato: principal NT excitatório do SNC

Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos

RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu)

Divididos três grupos I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular

II e III- negativamente acoplados AC