profa. angela c. l. b. trindade. disciplina: química medicinal farmacêutica código: mb064...
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Química Medicinal Farmacêutica
Profa. Angela C. L. B. Trindade
Disciplina: Química Medicinal FarmacêuticaCódigo: MB064Departamento: Departamento de Farmácia
Setor: Ciências da Saúde
Natureza: OBRIGATÓRIA ( x ) SEMESTRAL ( x )
Créditos: 3
CHS: 4 h (Teóricas: 2 h + Prática: 2 h) Total: 60 h
Pré-Requisitos: CQ-094 (Química Orgânica Fundamental)
CQ-110 (Princípios de Físico-Química)
CQ-111 (Físico-Química Experimental)
Ensalamento e horários: Aulas teóricas: Sala 08 - Segunda-feira, 14:30-16:30
Aulas práticas: Laboratório de Química Medicinal Farmacêutica – Prédio da FarmáciaLaboratório de Informática do Setor de Ciências da Saúde – Sede Botânico
Quarta-feira, 13:30-15:30 (Turma C)Quarta-feira, 15:30-17:30 (Turma D)Quinta-feira, 09:30-11:30 (Turma B)Quinta-feira, 15:30-17:30 (Turma A)
Bibliografia:
ANDREI, C. C.; FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M.; FARIA, T. J. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular: um curso prático. Barueri: Editora Manole, 2a ed. 2012. 168 p.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
BEALE JR., J. M.; BLOCK, J. H. (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2011. 1010 p.
LEMKE, T. L; WILLIAMS, D. A. et al (ed). Foye’s Principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 2011. 1520 p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.
THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 413 p.
Frequência:
CHT: 60 h – 30 aulas (teoria + prática). Máximo de faltas: 25% - 15 h - 8 aulas
Acima de 8 faltas: REPROVADO POR FREQUÊNCIA
Segunda chamada de avaliações:
Requerer na Secretaria do Departamento de Farmácia, devidamente documentada, até cinco dias úteis a partir do dia da avaliação.
Manual do Aluno 2014 (site www.ufpr.br)
Nota semestral:
Teórica: 1ª avaliação teórica: 17/03 - 18,0 pts 2ª avaliação teórica: 28/04 - 24,0 pts 3ª avaliação teórica: 02/06 - 24,0 ptsTotal = 66,0 pts
Prática: 1ª avaliação teórico-prática: 26 e 27/03 - 12,0 pts2ª avaliação teórico-prática: 28 e 29/05 - 12,0 ptsExercícios/EDs : Cada aula, todo o semestre - 10,0 pts
Total = 34,0 pts
Nota semestral: Nota Teórica + Nota Prática
Site: www.ufpr.br/~qmf
Informações sobre a disciplinaCronograma prático e teórico (Resolução n° 56/13
-CEPE)
Material adicional de estudo
Química Medicinal
• Química Medicinal + Química Farmacêutica = “Química Medicinal Farmacêutica”
• Conceito (IUPAC): “é uma disciplina baseada na química, também envolvendo aspectos de ciências biológicas, médicas e farmacêuticas. Preocupa-se com a invenção, descobrimento, planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, a interpretação de seu modo de interação ao nível molecular, a construção das relações estrutura-atividade e o estudo de seu metabolismo.” (1996)
É o campo das ciências farmacêuticas que aplica os princípios da química e da biologia à criação do conhecimento que conduz à introdução de novos agentes terapêuticos.
Objetivo principal: descoberta de novos compostos que sejam adequados ao uso como fármacos.
Interdisciplinar: Trabalho em equipe, envolvendo farmacêuticos, químicos, biólogos, farmacólogos, matemáticos, médicos, especialistas em informática dentre outros.
Descoberta e uso de fármacos: Histórico
• Antiguidade: uso de produtos naturais com objetivos medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e minerais. Algumas vezes usados com propósitos religiosos, venenos de flechas ou cosméticos. Exemplos: ópio, beladona, curare, dedaleira etc. (pharmakon: venenos ou remédios).
• Séc. XV: invenção da imprensa - permitiu a ampla publicação e circulação de herbários e farmacopéias, levando a um rápido aumento do conhecimento e uso (e abuso) das ervas e de outros remédios.
• Séc. XIX: extração de substâncias puras de plantas.
Final do séc. XIX: a busca por medicamentos menos tóxicos que aqueles de fontes naturais resultou na introdução de substâncias sintéticas como fármacos.
Séc. XX: uso disseminado de substâncias sintéticas, análogasou não de produtos naturais.
Maior compreensão da química dos estados patológicos, das estruturas biológicas e dos processos: receptor, sítio ativo, ácidos nucléicos etc.
Desenvolvimento de novas metodologias de descoberta de fármacos:modelagem molecular, química combinatória.
Por que temos necessidade de descobrir novos fármacos?
◦Para aperfeiçoar o tratamento de doenças existentes;
◦Para tratamento de doenças recém-identificadas;◦Para combater resistência ao fármaco;◦Para produzir fármacos mais seguros: Redução ou eliminação dos efeitos colaterais
indesejados.
Etapas do desenvolvimento de um fármaco:
1 – Etapa do descobrimento: identificação e produção de novas substâncias bioativas, chamadas de precursores ou protótipos (lead compounds).
2 – Etapa de otimização: modificação sintética da estrutura do precursor para aumentar a potência, a seletividade e diminuir a toxicidade.
3 – Etapa de desenvolvimento: otimização da rota de síntese para produção em larga escala e modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas das substâncias para resultar no seu adequado uso clínico.
4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com as preparações das substâncias para determinar o efeito farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo.
Triagem Clínica (1)
Testes pré-clínicosAnos 3,5
População testada Estudos em laboratório e em animais
Objetivo Verificar segurança e atividade biológica
Quantidade de substâncias 5.000 compostos avaliados
Triagem Clínica (2)
Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV
Anos 1 2 3 2,5 Total: 12
Testes adicionais pós-comercia-
lização, requeri-dos pelo FDA
Popula-ção
testada
20 a 80 voluntários
sadios
100 a 300 pacientes
voluntários
1000 a 3000 pacientes
voluntários Revisão do
processo
Aprova-ção
ObjetivoDeterminar segurança e dosagem
Avaliar a eficácia e verificar efeitos
colaterais
Verificar eficácia e monitorar
reações adversas
devido a uso prolongado
Quanti-dade de substân-
cias5 1 aprov.
◦ 1958: 14.600 substâncias sintetizadas e testadas → 47 em uso clínico (0,32%).
◦ Hoje: 5.000 substâncias sintetizadas e testadas → 1 novo fármaco no mercado (0,02%).
◦ Introduzir um fármaco novo no mercado é extremamente caro (~ 359 milhões de dólares para cada fármaco novo nos EUA).
◦ Duração (descoberta à produção industrial): 7 a 15 anos.
PaísNúmero de
medicamentos lançados
%
EUA 622 64
Suíça 68 7
Inglaterra 51 5,4
Alemanha 48 4,9
França 27 2,9
Brasil 0 0
Contribuição dos diversos países no mercado de medicamentos, de 1940 a 1975
Fontes de fármacosPrincipais fontes de fármacos
◦ 1. Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, micro-organismos)
◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar)◦ Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada.
◦ 2. Síntese química
◦ Síntese de moléculas novas◦ Síntese de análogos de moléculas naturais
◦ Síntese de análogos de moléculas endógenas (transmissores fisiológicos)◦ Modificações químicas de fármacos pré-existentes (semissíntese)
1. Fontes naturais◦ A mais antiga fonte de medicamentos.
◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar), triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada.
◦ As substâncias isoladas de fontes naturais são usadas como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.
N
HO
H3CO
N
H2C=HC
Quinina
◦Quinina: antimalárico, isolado da casca de Cinchona officinalis
◦ Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia serpentina
N
S
HN
O
OCOOH
Penicilina
◦ Penicilina G: antibiótico, isolado de culturas de Penicillium notatum
◦ Micro-organismos: fonte de inúmeras substâncias antibióticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol, tetraciclinas), antineoplásicas, imunossupressoras (ciclosporina A), antifúngicos (griseofulvina).
◦ Vantagem de serem facilmente coletados, transportados e cultivados.
◦ Fontes marinhas: importantes fontes de substâncias bioativas.
Esponja Disidea avara
Inibidor do HIV
Alga Chondria armataAnti-helmíntico
Peixes da ordemTetraodontiformisAnestésico local
Avarol
N
COOH
MeMe
COOH
COOH
HÁcido domóico
OO
O-
NHN
H
+H2N
HO
OH
HO
OH
CH2OH
Tetrodotoxina
◦ Triagem direcionada: uso de uma fonte natural usada como remédio popular ou observação de uma característica bioativa de uma determinada fonte.
Ex: plantas africanas resistentes ao ataque de fungos foram estudadas e levaram a novos compostos bioativos (paclitaxel: antitumoral).
◦ Pode levar a desequilibrio ecológico, se for feito de maneira extrativista, sem replantio.
Fármaco Planta, animal, micro-organismo
Isolado por Ano
Morfina Papaver somniferum Sertürner 1805
Emetina Cephaelis ipecacuanha Pelletier e Magendie 1817
Quinina Cinchona pubescens Pelletier e Caventou 1820
Atropina Atropa belladonna Mein 1831
Papaverina Papaver somniferum Merck 1848
Cocaína Erytroxylum coca Wöhler 1859
Fisostigmina Physostigma venenosum Jobst e Hesse 1864
Pilocarpina Pilocarpus microphyllus Gerrard 1875
Escopolamina Hyoscyamus niger Ladenburg 1881
Efedrina Ephedra sp. Nagai 1885
Tubocurarina Chondrodendro tomentosum e Strychnos toxifera
Boehm 1895
Epinefrina Glândulas suprarrenais Takamine 1901
Fármaco Planta, animal, micro-organismo
Isolado por Ano
Ergotamina Claviceps purpurea Stoll 1918
Insulina Pâncreas Abel 1926
Penicilina Penicillium Fleming 1929
Ergometrina Claviceps Stoll e Burckhardt 1935
Dicumarol Link et al. 1941
Estreptomicina Streptomyces griseus Waksman et al. 1943
Cloranfenicol Streptomyces venezuelae Burkholder 1947
Reserpina Cinchona officinalis Müller et al. 1952
Prostaglandinas sêmen Bergström et al. 1962
Paclitaxel Taxus brevifolia Wall et al. 1967
Fosfomicina Streptomyces fradie Hendlin et al. 1969
Encefalinas cérebro Hughes et al. 1975
N
CH3
CO2CH3
H
O
O
Cocaína
O
O
NH2
Benzocaína
2. Síntese de fármacos
◦ Necessidade de fármacos menos tóxicos e/ou mais ativos do que os que ocorrem na natureza.
O
O
NH2
(C2H5)2N
Procaína
◦ Síntese de substâncias diversas para posterior teste de atividade biológica, sem se basear em produtos naturais.
Corantes azóicos diversos
N
N
NH2
NH2S NH2
O
O
Prontosil Rubrum
Sulfanilamida
NH2 S NH2
O
O
Fármacos semissintéticos◦ Modificação química dos produtos vegetais, animais ou
microbianos.
N
S
HN
COOHO
O
penicilina G
N
SH2N
COOHO
ácido 6-aminopenicilânico
N
S
HN
COOHO
O
ampicilina
NH2
Fontes 1982 1990
Naturais e semissintéticos
46% 21,5%
Sintéticos 50% 78,5%
Soros e vacinas 4%
Contribuição das diversas fontes de fármacos no arsenal terapêutico nos anos de 1982 e 1990
Fases de ação dos fármacos
Desintegração da forma farmacêuticaDissolução da substância ativa
AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção
Interação fármaco-receptor no tecido alvo
DOSEORAL
EFEITO
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA
Fase Farmacêutica• Relacionada com a forma como o medicamento é
administrado: formulação ou apresentação
• Formulações:– Líquidas: soluções, suspensões e emulsões– Sólidas: comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios,
drágeas– Semissólidas: cremes, pomadas, géis
• Formulações: princípio ativo + excipientes
• As formulações podem influenciar a biodisponibilidade do princípio ativo
• Biodisponibilidade: É a fração da dose do fármaco que é encontrada na circulação geral. É influenciada por fatores farmacêuticos e farmacocinéticos (ADME).
• Fatores farmacêuticos que afetam a biodisponibilidade:– Relacionados ao princípio ativo: estrutura cristalina,
presença ou não de água de cristalização,– Relacionados ao excipiente: interação do excipiente com o
princípio ativo, retardando ou acelerando sua dissolução,– Relacionados ao processo de fabricação: pressão da
máquina de comprimir, etc
• Existência de métodos oficiais (farmacopéias) que auxiliam na fase farmacêutica: teste de desintegração, teste de dissolução
• Fenitoína (anticonvulsivante)
– Lactose usada como espessante: aumento rápido da absorção, atingindo doses tóxicas
– Sulfato de cálcio como espessante: taxa de absorção baixa, não atingindo a dose terapêutica
NH
NH
O
O
Vias de administração dos fármacos:
• Fármacos de uso tópico• Fármacos de uso sistêmico:
– Via entérica: oral, retal e sublingual– Via parenteral: intramuscular, intravenosa,
subcutânea, sistemas de liberação transdérmicos, aerossóis nasais, inaladores
Corrente sanguínea
Excreção Depósitos teciduais
Rim (urina) Intestino (fezes)
Pulmões (gases exalados)
Principais vias de administração de fármacos no corpo.
Atividade biológica desejada
Sítio receptor alvo
Efeitos colaterais indesejáveis
Sítio receptor não-alvo
VIAENTÉRICA
VIAPARENTERAL
Fase farmacocinéticaABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,METABOLISMO, EXCREÇÃO
• Absorção: Passagem do fármaco do seu sítio de administração até o plasma. Envolve passagem através de membranas.
• Membrana celular: bicamada lipídica que apresenta proteínas inseridas por toda as sua extensão.
• Locais de passagem através de membranas:
– Trato gastrointestinal (principal)– Trato respiratório– Paredes vasculares– Barreira hematoencefálica
◦ Trato gastrointestinal:
esôfago estômagointestino delgado
intestino grosso
• Tipos de transporte de fármacos através de membranas
– 1 - Transporte ativo ou mediado:
• Membranas têm papel especializado, transportando a substância com gasto de energia.
• Semelhanças estruturais entre o fármaco e o substrato normalmente transportado através da membrana.
• O transporte do fármaco pode ocorrer contra um gradiente de concentração.
• O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentrações do fármaco.
• Um aumento da concentração não irá resultar necessariamente em aumento da velocidade de absorção.
Vel. absorção
Conc. no sítio de ação
• Podem ocorrer competições na presença de compostos estruturalmente similares.
• Ex: aminoácidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5-fluorouracila, penicilina G e levodopa
– 2 – Difusão passiva:
• É determinada pela tendência das moléculas se moverem de um compartimento de maior concentração para outro de menor concentração para que se atinja um equilíbrio.
• Neste caso, o aumento da absorção é proporcional ao aumento da dose.
Vel. absorção
Conc. no sítio de ação
• Não existe um transportador específico.
• Fatores relacionados ao fármaco que afetam o transporte passivo:
– lipofilia da molécula, dada pela seu coeficiente de partição o/a.
– grau de ionização. Compostos menos ionizados são mais absorvidos.
Transporte passivo:
– 3 – Outros tipos:
• Absorção convectiva: compostos extremamente pequenos, menores que 4 Å de raio, passando pelos poros de água
• Absorção por par iônico: sais de amônio quaternário
• Endocitose: moléculas grandes
• Distribuição: É o transporte do fármaco de seu ponto inicial de administração ou de absorção até seu local de ação.
– Principal via de distribuição: sistema circulatório.– Fármaco na forma livre ou ligados a proteínas
plasmáticas (geralmente reversível)– Fatores importantes: solubilidade do fármaco no
sangue e estabilidade frente ao ambiente biológico sanguíneo (presença de enzimas)
• Metabolismo: É a biotransformação do fármaco em outros compostos (metabólitos).
– Metabólitos mais hidrossolúveis, visando excreção urinária.
– Locais de metabolismo:• Fígado, sangue, cérebro, rins, pulmões
• Eliminação: É a remoção irreversível da forma ativa do fármaco do corpo por meio da degradação metabólica e de todas as formas de excreção.
– Vias de excreção:• Rins (urina), intestino (fezes), exalação, sudorese,
aleitamento
Fase farmacodinâmica• É a maneira pela qual acontece a interação
fármaco-sítio alvo (receptor, enzima) e o resultado da interação, como o fármaco influencia o corpo, o efeito biológico esperado.
• Está relacionado com a estrutura química e aspectos eletrônicos do fármaco, devendo estes serem complementares à estrutura do sítio alvo.
Interação entre receptor adrenérgico e epinefrina (adrenalina)
Interação entre bloqueadores beta-adrenérgicos e receptor beta no miocárdio
Bem-vindos à
Química Medicinal Farmacêutica!!!