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Produtos estéreis:
São formas farmacêuticas isentas de microorganismos viáveis.
Todos os componentes e processos envolvidos no preparo devem ocorrer de modo a eliminar contaminações.
„Parenterais(Injetáveis): Soluções (SPGV e SPPV), emulsões, suspensões, pós estéreis, pós liofilizados.
„ Preparações oftálmicas: Soluções e suspensões (Colírios), Semi-sólidos (Pomadas e emulsões). Partículas < 10µm
„ Implantes: Sólidos
Luiz Fernando Chiavegatto
Definição:
Medicamentos aplicados nos olhos para produzirem efeitos localizados sobre a superfície ou em seu interior.
Tipos:
1. Soluções Aquosas2. Suspensões3. Pomadas4. Implantes de liberação contínua
Classificação
Gotas oftálmicas: Soluções aquosas ou oleosas ou
suspensão para a instilação no saco conjuntival.
Loções oculares: Soluções aquosas para banho
ocular nos 1os socorros e em casa.
Soluções para lentes de contato: Lubrificação,
lavagem e hidratação.
Pomadas oftálmicas: Pomadas para a colocação no
saco conjuntival ou aplicadas nas margens do olho.
Anátomo fisiologia
Córnea
Transparente
Não vascularizada
Regeneração rápida
Com enervação
Caráter anfifílico
Conjuntiva Fina membrana que recobre a esclera (parte branca do olho)Mucosa que forma a junção entre as pálpebras e a córneaRicamente vascularizada São duas folhas Reveste o interior das pálpebras;
Branco dos olhos
Absorção
Via transcorneana
Via conjuntival Pode levar a absorção sistêmica
PROCEDIMENTOS DE FABRICAÇÃO
Os seguintes fatores devem ser observados na
manipulação de gotas oftálmicas:
a)a) Esterilidade
b)b) Partículas Estranhas
c)c) Tonicidade e pH
d)d) Concentração em PA
e)e) Viscosidade
f)f) Tensoativos
a)a) EsterilidadeConsiderações:As gotas oftálmicas contaminadas causam sérios danos.
Proteção Epitélio da córnea Lágrimas (contém lisozima, enzima
antibacteriana e levam contaminantes da superfície do olho para a cavidade nasal via duto lacrimal)
Se o epitélio da córnea estivar inteiro, as infecções são confinadas à conjuntiva.
Danos acidentais ou cirúrgicos tornam a córnea uma rota de invasão para o tecido não vascular que tem baixa resistência para ataque de microorganismo e portanto pode ser terrivelmente ulcerado
MO potencialmente perigosos: Bactérias: Stafilococcus aureus ; Proteus vulgaris ; Bacillus
subtilis ; Pseudomonas aeruginosa.
Fungos: Aspergilus fumigatus
Virus: Adenovirus
Nota: O mais perigoso. Pode desenvolver-se em soluções salinas e
em água destilada mal armazenada. Produz severa ulceração da
córnea-perda da visão (produção de enzima de destruição da
córnea)
Procedimento exigido
1. Esterilização final pelo calor
2. O uso de substância conservadora por se tratar
de multidose
3. Filtração esterilizante - Filtros de acetato de
celulose
4. Manipulação asséptica - Uso de fluxos laminares
A esterilidade é um procedimento obrigatório e o mais importante em colírios
Conservadores utilizados em colírios
Rapidamente efetivo frente a um largo espectro de
bactérias (incluindo P. aeruginosa) e fungos a
temperatura ambiente.
Fisiologicamente compatível com a mucosa não
produzindo nem dor ou irritação.
Compatível com os medicamentos e outros
excipientes tais como espessantes ou
estabilizantes.
Estável durante a esterilização e estocagem
Solúvel. Evitar cristalização em baixa temperatura.
Conservadores sugeridos pela literatura:
Cloreto de benzalcônio a 0,01 %
é o mais utilizado não é tóxico, não é irritante, não volátil e estável
em solução sua ação é rápida deve ser associado ao quelante EDTA que
aumenta a permeabilidade da membrana ao bactericida
É um composto catiônico e não pode ser usado com medicamentos aniônicos ( fluoresceína e sulfonamida)
também é incompatível com: Nitrato e salicilato (pilocarpina e fisostigmina)
É adsorvido e parcialmente inativado por suspensões de acetato de hidrocortisona.
Acetato de clorhexidine 0,01 % p/v
é um bactericida não irritante de baixa toxicidade
a toxicidade para Proteus e Pseudomonas é baixa mas pode aumentar na presença de EDTA
altíssima atividade é mostrada em pH neutro ou fracamente alcalino
sais pouco solúveis são formados com bicarbonatos, carbonatos, cloretos, citratos, fosfatos e sulfatos
nesta concentração ocorre a precipitação com sulfatos sulfato de atropina, neomicina, fisostigmina e zinco
O aquecimento causa lenta degradação para 1,4 cloroanilina (irritante). Este deve ser feito em temperaturas de 100 oC por 30’
Hidroxibenzoatos
atividade bactericida baixa nipagin 0,02 % nipazol 0,01 %
Tiomersal - 0,01 %
o baixa atividade o alta absorção pela borracha.
b)b) Partículas Estranhas
O olho inflamado é muito sensível a partículas, pois causam desconforto e podem abrasar o epitélio córneo, facilitando a contaminação
As soluções oftálmicas serão clareadas para a remoção de fibras e outras partículas
A melhor filtração é obtida por filtração Milipore GS 0,22 u
Medicamentos em suspensão deverão estar em estado ultrafino (90% não deve exceder 5 u)
c)c) Tonicidade e pH
Soluções com pressão osmótica e pH
desfavoráveis podem causar dor e irritação
O fuido lacrimal é isosmótico com a solução a
0,9 % p/v de cloreto de sódio
A isotonia é um problema relativo pois o olho
suporta variações na faixa de 0,5 a 2%.
A BPC ignora este procedimento em colírios.
Se a membrana semipermeável estiver separando soluções de concentrações diferentes, o solvente permeará, atravessará, a membrana na direção da
solução menos concentrada.
A pressão osmótica de uma solução relaciona-se com o número de partículas do soluto em solução. (para não eletrólitos como sacarose)
Se o soluto for um eletrólito (NaCl) o número de partículas que contribui para pressão osmótica dependerá da concentração das moléculas presentes e do grau de ionização
Quanto mais ionizada for à substância química, maior será o número de partículas em solução
Hipotônica – Solução com pressão osmótica inferior a dos fluidos corporais ou a da solução de NaCl 0,9%.
Uma solução hipotônica induz a hemólise dos eritrócitos.
Hipertônica - Solução com pressão osmótica maior que a dos fluidos corporais
Uma solução hipertônica pode ocasionar crenação (plasmólise)
Propriedades coligativas – Conjunto de fenômenos físicos que dependem do número de partículas, moléculas ou íons dissolvidas num determinado volume de solvente
Pressão osmótica (x)
Abaixamento do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico (∆Tc)
Aumento do ponto de ebulição (∆Te)
Princípio : Qualquer solução que apresente as mesmas propriedades coligativas que os líquidos orgânicos (soro, líquido lacrimal, muco nasal) será isotônica com os mesmos.
Ajustamento da Tonicidade
1)1) Diminuição do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico.
Temp. de congelamento do plasma = - 0,52
“Toda substância com este valor de T também é isotônica com a lágrima “.
Soluções hipotônicas tem um ponto de congelamento mais alto que a lágrima. Para ajustar teríamos que verificar a diferença.
Procaína HCl a 1% - T = -0,122 oC0,52 - 0,122= 0,398 oC Conc. de subst. necessária com este T
Cálculo: Sol a 1 % de NaCl = 0,58 oC
x = 0,398 x 1 / 0,58 = 0,69% x = 0,52- A / B Fórmula de Lumière e Chevrotier
Colírio de Dexametasona
Fosfato de sódio e dexametasona.......0,02 g
Fosfato dissódico.................................0,03 g
Edetato dissódico................................0,001g
Agente isotonisante ........................... qsÁgua destilada ......................qsp........10 mL
Fosfato de sódio e dexametasona........ (∆Tc 1% = 0,095 )
Fosfato dissódico................................. (∆Tc 1% = 0,126 )
Edetato dissódico................................ (∆Tc 1% = 0,132 )
Fosfato de sódio e dexametasona........0,02 g . 10 . 0,095 = 0,019
Fosfato dissódico.................................0,03 g . 10 . 0,126 = 0,0375
Edetato dissódico................................0,001g . 10 . 0,132 = 0,00132
0,019 + 0,0375 + 0,00132 = 0,05782
0,52 – 0,05782 = 0,46218 oC
Calculo do Na Cl necessário para isotonizar o colírio
∆Tc 1% do NaCl = 0,576º
1 g NaCl................... 0,576º x g ...........................0,46218º
x = 0,8 g (100 mL)
2) 2) Pelo Equivalente em Cloreto de Sódio
ÉÉ o peso de NaCl que produzir o peso de NaCl que produziráá a mesma pressão a mesma pressão
osmosmóótica que uma unidade de peso da drogatica que uma unidade de peso da droga
Eq.NaCl p/ ác. bórico = 0,50 0,50 g de NaCl = 1 g de ác. bórico Ex: Epinefrina HCl .........................................2 g Clorobutanol...........................................0,5 g Cloreto de Sódio......................................q.s Água destilada...............qsp.....................100ml 2 x 0,3 = 0,6 / 0,5 x 0,24 = 0,12 0,6 + 0,12 = 0,72 0,9 - 0,72 = 0,18g
Ajustamento do pH
O pH de colírios pode ser ajustados por três razões
a) reduzir o desconforto
b) manter a estabilidade química
c) aumentar a resposta clínica
Soluções tampões de fosfatos isotônicos não são
irritantes para a faixa entre 7.4 e 9.6
O líquido lacrimal corrige para 7,4 - 3,5 a 10,5
(s/sist.tam)
d)d) Concentração em PA
Mecanismo de absorção por difusão passiva
e)e) Viscosidade
agentes viscosos
viscosidade ideal = 25 a 55 cp
aumento do tempo de contacto = aumento da
atividade
i) Fabricação de lágrimas artificiais
ii) Aumento da viscosidade da formulação
f)f) Tensoativos
Atividade microbiana dos agentes
quaternários
poder molhante
não devem irritar – lágrimas
não iônicos são melhor tolerados ( tween 20)
POMADAS OFTÁLMICAS
„A base utilizada é, em geral, a vaselina branca
uma base solúvel em água (PEGs ou gomas).
Em geral mistura de vaselina sólida e líquida e, se necessário, adição de lanolina (miscível com água).
„
„
Em geral a base é esterilizada por calor seco e a formulação é composta, assepticamente, com os fármaco estéril e os demais aditivos, também estéreis.
Fármaco insolúvel é dispersado na base finamente micronizado.
O tempo de contato com o olho é 2 a 4 vezes maior do que a solução,
porém borram a visão.
Devem ser tixotrópicas
„Envasadas em tubos estéreispequenos (em geral 3,5g)
metálicos ou plásticos com bico fino.
SUSPENSÕES OFTÁLMICAS
Sólidos (microfinos - 10µm) são suspensos em veículo aquoso.
Ajustar a tonicidade com cloreto de sódio.
O veículo pode conter, agente de superfície, agente
antimicrobiano e de viscosidade.
Esterilização: O fármaco é esterilizado separadamente por calor seco (ou já é estéril). O veículo por autoclavação.
A fórmula é manipulada
em condições assépticas.
A mucosa NASAL é usada para AÇÃO TÓPICA
AÇÃO DESCONGESTIONANTE e DESINFETANTE
FÁRMACOS UTILIZADOS
Antibióticos Sulfas vasoconstritores
Os formuladores devem ter em conta os métodos naturais de defesa das vias aéreas.
Mecanismo imunológico
Movimento dos cílios – eficazes para partículas superiores a 1 u. Os batimentos ciliares são feitos no seio de um filme de mucus que recobre toda a parede das vias aéreas. Este conjunto de cílios e mucus forma uma espécie de tapete que assegura a eliminação das partículas
. Movimentos ciliares importantes. -
Pode ser inibido por diversos fatores:
Irritações locais – Fumo, afecções virais ( gripe )
, Reações alérgicas
Ph do muco - 7 – 8
Formulações com pH variando entre 6 e 9 para evitar parada ciliar.
A osmolaridade deverá ser respeitada
Paradas reversíveis
Irreversíveis – uso de vasoconstritores – mucosa se atrofia – vasodilatação secundária permanente
Veículos – Devem ser compatíveis com a fisiologia local : pH = 6 - 8 ; isotônicos; não mudar a viscosidade do muco; ser estéril.
Agentes conservantes - Bases de amônio quaternário ( cloreto de benzalcônio), clorobutanol
Efeito dos fármacos sobre os cílios
Cloreto de sódio a 0,9 % - nenhum efeito
EDTA, Citratos, oxalatos – parada reversível do movimento ciliar
Propilenoglicol- perigo se aplicado não diluído
Álcool a 10 % em soro fisiológico – sem dano apreciável
Álcool e glicerina ( 4% e 4 % ) em soro- sem dano apreciável
Óleos neutros vegetais – muito viscosos dificultam os movimentos dos cílios.
Nitrato de prata e sulfato de zinco – destroem os cílios.
Cânfora , timol, eucaliptol, mentol – menor que 0,1 % podem provocar problemas em especial o timol.
Tirotricina – param os movimentos ciliares
Atropina – diminuem a produção de muco
Agentes tensoativos não iônicos - são os melhores tolerados.
VIA AURICULAR
Via que provoca menos problemas ; não tem contato com líquidos biológicos e não tem cílios.
É PRECISO LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESTADO DOS TÍMPANOS-
Este pode estar mais ou menos lesado
AÇÃO PESQUISADA – USO LOCAL
Medicamentos normalmente utilizados: Antibióticos ; Antissépticos – Só ou associados ;
Corticóides e anestésicos locais Dissolução do cerumem e a limpeza do duto auditivo
Glicerina Propilenoglicol surfactantes – polissorbatos Óleos
Para gotas auriculares no caso da água temos interesses em aumentar a viscosidade (metilcelulose) e um molhante para facilitar o contato. Os solventes glicerina e propilenoglicol apresentam poder solvente mais extenso e por sua higroscopicidade facilitam as exudações.
DEFINIÇÃO
São soluções, suspensões, raramente emulsões e pós que, em condições estéreis, são aplicadas nas diversas vias parenterais.
CLASSIFICAÇÃO: Segundo a via – Modificações tecnológicas dependendo da via a que se destina. Segundo a forma – Soluções , suspensões , emulsões e pós. A tecnologia semelhante ao uso oral. Segundo a natureza – Químico ou biológico
VANTAGENS : Permite a aplicação em um ponto desejável do organismo Permite a alimentação do paciente Dose exata, uniforme Estéril
DESVANTAGENS :Dor e mal estar acidental Risco de acidentes ( overdose ) Custo elevado Necessidade de terceiros
FLUXOGRAMA PESADA DAS MATÉRIAS PRIMAS verificar exatidão das pesadas e medidas
DISSOLUÇÃO,SUSPENSÃO em água destilada isenta de pirogênioOU EMULSIONAMENTO acertar pH e isotonia em outros solventes
FILTRAÇÃO esterilização
DISTRIBUIÇÃO Por máquina
FECHAMENTO a fogo e por tampa de borracha
ESTERILIZAÇÃO
REVISÃO EMBALAGEM
VEÍCULOS
ÁGUA DESTILADA
uso de água recentemente destilada
VEÍCULO DE ESCOLHA: por ser solvente universal, ser de baixo custo e ser reconhecida pelo organismo.
Características da água para injeções :
BAIXO TEOR DE CO2 – pH próximo da neutralidade AUSÊNCIA DE METAIS AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA RELATIVA ESTERILIDADE
Conservação por tempo superior a 24 horas
Manter em temperatura de 80°C em recipientes de vidro ou aço.
Manter em tanques em paralelo
OUTROS VEÍCULOS
Condições ideais :
1. Atóxico 2. Não irritante 3. Sem ação farmacológica 4. Sem sinergismo e antagonismo 5. Ser estável 6. Viscosidade ideal 7. Alto ponto de ebulição 8. Solubilidade na água e fluidos orgânicos 9. Elevado poder dissolvente
Veículos miscíveis com a água
Álcool benzílico – conservador e bacteriostático – 1% a 4% Propilenoglicol – dissolução de barbitúricos e vitamina D Glicerina – usada c/ água e álcool por ser muito irritante
VEÍCULOS OLEOSOS
Glicérides de ácidos graxos Ácidos com dupla ligação – Fluidez ác. comum – ác. oléico Óleos : oliva , girassol, milho, algodão etc... Índice de saponificação que 200 – ác. de cadeias curtas– irritantes ( 185 – 200 ) que 185 – ác. de cadeias longas – duros
Índice de iodo 128 – muitas duplas – óleos secantes ( 79 – 128 ) 79 - poucas duplas – baixa fluidez
PIROGÊNIOSPIROGÊNIOS
São substâncias que quando injetadas por via endovenosa provocam febre
Fração tóxica é um lipídio que pode estar ligado a um polissacarídio e/ou a uma proteína e a um lipídio inerte.
DefiniçãoDefinição
Composição QuímicaComposição Química
São hidrossolúveis e arrastáveis pelo vapor d’água Destruídos pelo calor
Passíveis de serem fixados por adsorção
Destruídos por agentes oxidantes
Destruídos por soluções alcalinas fortes (fosfato
trissódico)
PropriedadesPropriedades
Matéria prima
Veículo
Material empregado
Formação durante a execução
Origem dos Pirogênios Origem dos Pirogênios
A) Verificação da hipertermia em coelhos – verificação de febre
B) In Vitro – Lisado de cels. sanguíneas de um caranguejo
EnsaioEnsaio
DETERMINAÇÃO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Atualmente a determinação de endotoxinas bacterianas (fragmentos da parede celular de bactérias gram-) é feita in vitro utilizando na maioria dos casos a técnica do gel clot.
Esta técnica deve ser validada para cada produto (pelo menos 3 lotes)
Teste: 100μL da amostra à tubo contendo previamente 100 μL do reagente de LAL, incubação por 60min±2 à 37°C±1°C e posterior rotação do tubo em 180°: resultado positivo = formação de gel que não escorre do tubo após a inversão. O teste é pH dependente, é crítico que o pH da amostra esteja entre 6 e 8,0.
o
oRecipientes de dose múltipla o Não ter garantia da esterilidade o Facilmente alteráveis pelo calor– redução da temperatura oou do tempo
NÃO USAMOS CONSERVADORES Incompatibilidade química Via de administração Volume injetado
ConservadoresConservadores
EXIGÊNCIAS • Ser eficaz nas concentrações utilizadas• Ser compatível com a fórmula• Não ser tóxico
CONSERVADORES USADOS Fenol a 0,5% / cresol a 0,3% / p-cloro-m- cresol a 0,1 % / clorobutanol a 0,5% Nipagin a 0,18% / nipazol a 0,02 % / timerosal a 0,01 % ( vacinas - RE/ANVISA 528/01).) / álcool benzílico a 1 %
ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA
AJUSTADORES DE pH Fosfato monossódico e dissódico - pH 5.4 a 8
Ác. Cítrico e citrato de sódio - pH 3 a 6
Ác. Acético e acetato de sódio – pH 3,6 a 5,6
Carbonato monossódico e carbonato dissódico pH 9,2 a 10,7
São usados para estabilizar uma solução contra a degradação que pode ocorrer se o pH muda apreciavelmente.
Devem ter uma capacidade tampão menor possível, para não perturbar os sistemas tampões do organismo.
Algumas vezes é necessário o uso de tampões isotônicos.
ISOTONIZANTES
MAIS USADO- cloreto de sódio
Processos utilizados para a determinação da isotonia
Abaixamento crioscópico
Fórmula de Lumière e Chevrotier
Método do equivalente em NaCl
Controle de isotonia com a ajuda de hemácias
ENCHIMENTO DE PÓS EXTEMPORÂNEOS
Razões do uso :
Impossibilidade de o produto ser estabilizado em solução ou
suspensão em virtude de alterações várias. Melhor garantia de
longa conservação no estado de pó.
Liofilização: processo no qual a água é removida do Produto após o seu congelamento e submetida a vácuo, permitindo que o gelo (água) mude diretamente da fase sólida para vapor sem passar pela fase líquida.
Principal vantagem: melhorar estabilidade (produtos termolábeis ou instáveis em soluções aquosas).
Principais desvantagens: aumento do tempo de processo e do manuseio do produto; necessidade de uso de diluente estéril para reconstituição; custo e complexidade do equipamento.
Utilizada para desidratação de materiais e produtos sensíveis ao calor e de alto custo. Ex vacinas.
TECNOLOGIA – ESTERILIZAÇÃO
1. Pós solúveis e insolúveis com esterilização posterior Calor seco - 120 oC a 150 oC 2. Pós solúveis e esterilização prévia Óxido de etileno Recristalização por solvente – álcool (secagem em ambiente estéril) Dissolução em solventes voláteis – álcool, éter, clorofórmio etc.. Divisão do produto após filtração a vácuo = Seitz – evaporação em ambiente estéril. Liofilização 3. Pós insolúveis com esterilização prévia Procurar solvente onde o pó seja solúvel
SUSPENSÕES INJETÁVEIS
Objetivos:
1. Obter uma medicação de efeito prolongado por depósito no local da injeção.
2. Administrar um P.ª insolúvel no reduzido número de veículos injetáveis.
Os excipientes devem ser estáveis mesmo em armazenamento prolongado ou em altas temperaturas de esterilização
A Droga deve ser micronizada Manipulação asséptica – Pó e Veículo esterilizados separadamente
Tamanho das partículas – 0,1 a 5 Uso de agentes molhantes – Tween 80 – não iônico
Uso de colóide protetor - CMC – conc. baixas não
alterando a
viscosidade - TIXOTROPIA
Reduzir a velocidade de sedimentação
facilitando a
ressuspensão por ligeira agitação
PLANEJAMENTO DE UMA FORMA INJETÁVEL
SOLUBILIDADE
Solubilidade em água a temperatura ambiente
Solubilidade em água a pH entre 4 e 9
Se é insolúvel – solubilidade em outros solventes e óleos
ou dispersão com tensioativos ( HLB elevado –
pseudossolução)
Suspensão – técnicas assépticas e excipientes adequados
Pós – Dessecados e liofilizados.
ESTABILIDADE
Verificar sua estabilidade no envase definitivo após
esterilização. Produto a 4ºC . T.A ( 25 º C ) . 60 º C – Isto a
diferentes valores de pH.
Determinar parâmetros físicos – Cristalização a baixa
temperatura, polimorfismo. Efeitos da luz natural e
artificial.
CONDIÇÕES EXTREMAS DURANTE 5 DIAS
1. Determinar os parâmetros químicos – Hidrólise, Oxidação 2. Se a droga é instável – Verificar estabilidade após liofilização
COMPATIBILIDADE
Determinar se existe incompatibilidade com os
adjuvantes, conservadores, dextrose, cloreto de sódio,
etc......
Determinar se existem incompatibilidades com os
envases de vidro, plástico, tampas de borracha etc...
EXCIPIENTES ESPECIAIS Necessidade de agente oxidante ou redutor
Uso de ampolas especiais
Troca de ar por gás inerte
CONSERVADORES
Observar via de introdução
Processo de esterilização pouco eficiente
Injetável multidose
Verificar incompatibilidades
AJUSTADOR DE pH
Observar via de introdução
pH ótimo de estabilidade
Compatibilidade com o sistema tampão
ISOTONIZANTE
Compatibilidade do isotonizante
Vidros :
Classificação: Os vidros são classificados em 4 tipos, segundoa USP. Cada tipo deve responder a testes de limites
específicos de resistência química. (Resistência à liberação de óxidos).
Tipo I – maior resistência química (preferido para preparações estéreis);
Tipos II e III – podem ser usados desde que testes comprovem que o produto é estável em contato com estes tipos de vidro;
NP – NOT FOR PARENTERALS.
São usados de vários ingredientes:
Borracha natural (látex);
um polímero sintético (ou combinação de ambos);
um agente vulcanizador (enxofre);
acelerador (como o 2-mercaptobenzotiazol);
um ativador (óxido de zinco);
enchimento (carvão preto ou pedra calcárea);
anti-oxidante e lubrificante.
permitir extrair o conteúdo dofrasco
sem serem
„
destruídas pela agulha.
Devem obturar-se automaticamente.
„
„Não desprender partículas do material
Não adsorver substâncias
Tampas de Borracha (Butílicas)
„As tampas de borracha devem´permitir sua esterilização, de preferência com vapor a pressão.„As tampas para os frascos de múltipla-dose devem
INSTALAÇÕES
As instalações devem ser planejadas para assegurar níveis mínimos de contaminantes, nas condições reais de operação.
Requisitos gerais para a produção de estéreis
Produção em áreas limpas
Antecâmaras para entrada pessoal e materiais
Áreas separadas para:
Preparo dos materiais:
Preparo do produto
Envase
Nível de limpeza
Ar filtrado
Fontes de Contaminação: Mecanismos de Controle
Áreas Limpas
Áreas Controladas
Fluxo Unidirecional Classe 100
Capelas de Segurança Biológica
Isoladoras
Sistemas de Filtragem