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Polineuropatia Amiloidótica FamiliarBases moleculares de uma doença portuguesa
“…adormecimento, formigueiro, falta de sensibilidade…”
Assim é a Paramiloidose…
Ana Leonor RoloAna Leonor Rolo
Rui Filipe ReisRui Filipe Reis
Sara Quelha Sara Quelha
Sofia Eduarda Castro Sofia Eduarda Castro
Sofia SantarenoSofia Santareno
Orientação:Orientação: Dr.ª Marta Pinto Dr.ª Marta Pinto
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As As AmiloidosesAmiloidoses são um grupo de doenças definido pela são um grupo de doenças definido pela presença de depósitos de proteína insolúvel (fibrilas) nos presença de depósitos de proteína insolúvel (fibrilas) nos tecidos.tecidos.
As As Polineuropatias Amiloidóticas Familiares (PAF)Polineuropatias Amiloidóticas Familiares (PAF) estão englobadas nas Amiloidoses Hereditárias.estão englobadas nas Amiloidoses Hereditárias.
Existem 4 tipos de PAF:Existem 4 tipos de PAF:
PAF tipo I, de Andrade ou tipo PortuguêsPAF tipo I, de Andrade ou tipo Português
PAF tipo II, de Rukovina ou tipo IndianaPAF tipo II, de Rukovina ou tipo Indiana
PAF tipo III, de Van Alien ou tipo IowaPAF tipo III, de Van Alien ou tipo Iowa
PAF tipo IV, de Meretoja ou tipo Finlandês PAF tipo IV, de Meretoja ou tipo Finlandês
As doenças amiloidóticas
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
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Paramiloidose: surgida na região da Póvoa de Varzim/Vila do Conde, sendo agora predominante nas regiões piscatórias do norte e centro
descrita pela primeira vez por Corino de Andrade, em 1952
doença neurológica, progressiva e crónica
doença hereditária de trasmissão autossómica dominante
Em Portugal, o maior foco da doença, existem mais Em Portugal, o maior foco da doença, existem mais de 600 famílias sob acompanhamento com mais de de 600 famílias sob acompanhamento com mais de 2000 casos sintomáticos.2000 casos sintomáticos.
Prof. Dr. Corino de Andrade
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
A descoberta…
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“Doença dos pezinhos”: no Mundo e em Portugal
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As manifestações da doença começam entre os 20 e os 40 As manifestações da doença começam entre os 20 e os 40 anosanos
Conduz à morte em 10-12 anosConduz à morte em 10-12 anos
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Sintomatologia
Caracteriza-se por:Caracteriza-se por:
polineuropatia periférica polineuropatia periférica (perda de destreza motora, de sensibilidade táctil e (perda de destreza motora, de sensibilidade táctil e de dor)de dor)
problemas cardíacos problemas cardíacos (hipotensão ortostática, diferentes arritmias, (hipotensão ortostática, diferentes arritmias, obstruções auriculoventriculares) obstruções auriculoventriculares)
disfunções eréctil e urináriadisfunções eréctil e urinária
disfunções gastro-intestinaisdisfunções gastro-intestinais
disfunções renais disfunções renais (diminuição da filtração glomerular)(diminuição da filtração glomerular)
perturbações ocularesperturbações oculares
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Hereditariedade
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Faz parte da família das doenças hereditárias dominantes
Homozigóticos (2 alelos mutados): descendentes com 100% de probabilidade de contrair a doença
Heterozigóticos (apenas 1 alelo mutado): descendentes com 50% de probabilidade de contrair a doença
Indivíduos homozigóticos ou heterozigóticos não apresentam diferenças significativas nos sintomas, existindo homozigotas assintomáticos
A maior parte dos doentes com PAF são heterozigóticos.
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Bases Genéticas
O gene responsável pela transtirretina (TTR) localiza-se no braço longo do cromossoma 18
(18 q11.2-q12.1)
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Gene que codifica a TTR (composto por 4 exões de aprox. 200 pb cada)
Substituição duma Adenina por uma Guanina, no exão 2, levando à substituição de uma Valina original por uma Metionina na posição 30 da proteína (TTR Val30Met)
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Outras mutações do gene
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Existem cerca de 80 diferentes substituições de aminoácidos devidas a mutações no gene da TTR estando a maioria associadas com a PAF.
Dianna Quan et al. 2002
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A Transtirretina (TTR)
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Produzida no fígado, plexos coroideus do cérebro e na retina
Solúvel no plasma
Estável nos tecidos
The human TTR tetramerHamilton et al. 1993
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O monómero da TTR
O monómero da TTR humana
Os monómeros são constituídos por 127 aminoácidosCada um tem 14kDa Cada monómero de TTR é composto por 2 folhas pregueadas , que por sua vez, são compostos por cadeias DAGH e CBEF, e uma pequena hélice α
Hamilton et al. 1993
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O dímero da TTR
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Interações antiparalelas de cadeia β unem os monómeros em dímeros
Uma pequena ansa de cada monómero forma as interações principais dímero-dímero (pontes de hidrogénio, configuradas em β)
The human TTR dimer The human TTR dimer
(Hamilton (Hamilton et al.et al., 1993)., 1993).
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O tetrâmero de TTR
Da interacção dímero-dímero, resulta uma TTR
(homotetramérica)
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Cada tetrâmero, a unidade funcional da TTR, possui cerca de
56kDa
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Funções da TTR
Envolvida no transporte de:
Tiroxina (hormona da tiróide) (T4)
Lípidos Uma proteína de ligação da
vitamina A – “Retinol binding protein” (RBP)
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Associação com a RBP
Duas RBP ligam-se a um tetrâmero de TTR
A TTR permite a manutenção do “retinol binding protein” no plasma devido à diminuição da sua excreção pelo rim
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A proteína mutada
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Mutações da TTRMutações da TTR
Val30Met Val30Met (+comum em Portugal) Leu55Pro Tyr78Phe Thr119Met (> estabilidade)
Alterações estruturais:Alterações estruturais:
Um aminoácido de valina é substituído por um aminoácido de metionina na posição 30 Correspondência com a mutação genética em que ocorre a substituição do nucleotídeo Proteína solúvel no plasma, mas instável nos tecidos Polimerização da proteína e consequente deposição de fibras de amilóide
I. L. Alves. 1997
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A TTR Met30
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Tetrâmero de Transtirretina composto exclusivamente por mutantes V30M associados à doença
Dissocia-se nos seus monómeros
Monómeros desdobram-se causando a formação de fibrilas amilóides.
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Processo hipotético de agregação
Formação de fibrilas de TTR:
tetrâmeros de TTR nativos dissociam-se em monómeros de TTR desdobrados
estes auto-agregam-se
originam-se agregados não-fibrilares de TTR, protofibrilas e fibrilas amilóides
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Fase de Fase de primingpriming
Fase deFase deextensãoextensão
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Substância Amilóide
São fibrilas com cerca de 7-10 nm de diâmetro, não-ramificadas
Folhas pregueadas perpendiculares ao eixo principal de crescimento da fibra.
Birrefringência verde quando analisados com luz polarizada depois de corados com Vermelho de Congo.
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Atenuação da Doença
As TTRs Met30 e Met119As TTRs Met30 e Met119
maior estabilidade da proteína: Met119 oferece maior resistência à dissociação das 4 subunidades da proteína TTR não se deposita com facilidade PAF surge mais tardiamente evolução menos acentuada
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
““……[descobriu-se] que incorporando uma TTR T119M há [descobriu-se] que incorporando uma TTR T119M há uma considerável redução da formação de fibrilas e que a uma considerável redução da formação de fibrilas e que a incorporação de T119Ms adicionais conseguem terminar incorporação de T119Ms adicionais conseguem terminar completamente a dissociação de tetrâmeros, prevenindo o completamente a dissociação de tetrâmeros, prevenindo o desdobramento da transtiterretina e, consequentemente, desdobramento da transtiterretina e, consequentemente, inibindo a formação de fibrilas.”inibindo a formação de fibrilas.”
S. Borman. 2001
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Alterações patológicas
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
M.M. Sousa et al. 2003
As células de Schwan apresentam alterações degenerativas quando em contacto com os depósitos de substância amilóide
As fibras nervosas não mielinizadas e as mielinizadas de menor diâmetro são as primeiras a ser afectadas
Fibras mielinizadas de maior diâmetro só são afectadas em estados avançados da doença
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Suspeita-se que a degeneração dos nervos periféricos resulte de lesões nos gânglios posteriores dos nervos raquidianos
Há uma redução da densidade das fibras nervosas do sistema nervoso autónomo
M.M. Sousa et al. 2003
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A hipomobilidade do tracto gastrointestinal superior resulta da deposição de substância amilóide no estômago e da degeneração dos nervos autónomos intrínsecos
Em alguns casos assintomáticos, a degeneração nervosa ocorre sem depósitos amiloidóticos
Depósitos de substância amilóide em tecido muscular
M.M. Sousa et al. 2003
A infiltração de substância amilóide é o principal mecanismo patofisiológico responsável pelos distúrbios cardíacos
Depósitos de substância amilóide no coração
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Transplante Hepático:
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
uma hipótese terapêutica
A substituição de um fígado anormal produtor de TTR Met30 por um fígado normal diminui os altos níveis de proteína anormal no sangue
O período de manifestação da doença antes do transplante parece ser um importante condicionante para o tratamento
Há quem aconselhe a realização de transplantes duplos ou até triplos
E. Monteiro et al. 2004
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Redução da evolução da sintomatologia
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Rápida normalização da temperatura nos pés e nas mãos
No primeiro ano após o transplante, há melhorias nos distúrbios sensitivos e autónomos
Não há melhoras na função motora ou nos danos nos órgãos
Em casos graves não há benefícios com o transplante hepático devido às graves lesões já existentes nos órgãos
A produção de TTR pelos plexos coroideos e retina não cessam com o transplante
E. Monteiro et al. 2004
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Possibilidades para o futuro
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Fase de Priming- impedir a dissociação do tetrâmero em monómeros, e consequente formação de espécies intermediárias (potencialmente amiloidogénicas)
Fase de Extensão- inibição da associação das espécies intermediárias e crescimento das fibras
Fase de Disrupção- desagregação de fibras já formadas
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Atenuação com a DES
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A DiethylstilbestrolDiethylstilbestrol (DESDES):
é um estrogénio sintético
é um potente inibidor competitivo da hormona da tiróide para a TTR
contém dois grupos fenil hidrofóbicos com substituintes hidroxil ligados por um grupo etileno
apresenta uma estrutura molecular semelhante ao resveratrol, composto descrito como inibidor da fibrilogénese
E. Morais-de-Sá et al. 2004
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Interacção TTR - DES
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Nos estudos realizados, obtiveram-se duas formas cristalinas diferentes do complexo TTR – DES.
A fibrilogénese diminui com o aumento da concentração do inibidor (DES)
E. Morais-de-Sá et al. 2004
DESDESResveratrolResveratrol
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
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Agradecimentos
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
À Dr.ª Isabel CardosoDr.ª Isabel Cardoso, do IBMC, por nos ter cedido vários artigos fundamentais para a realização deste trabalho.
À Dr.ª Marta PintoDr.ª Marta Pinto, nossa orientadora e professora, por todo o tempo dispensado, pelo apoio dado, pela ajuda incansável e pela paciência que teve até que este trabalho estivesse pronto.
A ambas
o nosso Obrigado!
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O evitar da transmissão da doença…
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Pais com antecedentes familiares com PAF:Pais com antecedentes familiares com PAF:
Verificação se possui ou não o gene mutado
Actualmente, existe já um método laboratorial directo de análise clínica
Apoio psicossocial segundo um programa de aconselhamento genético
O Diagnóstico Pré-natal:O Diagnóstico Pré-natal:
É realizada uma amniocentese às 14/16 semanas de gravidez
Se exame positivo, interrupção da gravidez por volta das 17 semanas
Agressivo para os casais do ponto de vista ético, religioso e moral
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Diagnóstico Genético Pré-Implantório
Técnica desenvolvida no Porto por investigadores portugueses
Associação entre
o Centro de Estudos de Infertilidade e o Centro de Estudos de Infertilidade e Esterilidade (CEIE), Esterilidade (CEIE),
o Centro de Estudos de Paramiloidose (CEP) o Centro de Estudos de Paramiloidose (CEP)
uma clínica privadauma clínica privada
Combinação de diversas áreas de biotecnologia
fertilização fertilização in vitroin vitro, ,
cultura de embriões e sua biopsia, cultura de embriões e sua biopsia,
diagnóstico genético ao nível de uma única diagnóstico genético ao nível de uma única célula, célula,
amplificação da região do gene com interesse amplificação da região do gene com interesse por PCR, por PCR,
detecção da mutação por análise de restrição detecção da mutação por análise de restrição enzimática enzimática
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
1.1. Os embriões são criados em laboratórioOs embriões são criados em laboratório
2.2. Ao terceiro dia já devem ter entre 8 ou 12 célulasAo terceiro dia já devem ter entre 8 ou 12 células
3.3. Nessa altura faz-se uma biopsia, retirando-se duas células do Nessa altura faz-se uma biopsia, retirando-se duas células do embriãoembrião
4.4. Estas são analisadas geneticamente de forma independenteEstas são analisadas geneticamente de forma independente
5.5. Passadas 42 horas tem-se o resultadoPassadas 42 horas tem-se o resultado
6.6. Se o diagnóstico for negativo, o embrião é implantado no útero Se o diagnóstico for negativo, o embrião é implantado no útero da mãeda mãe Taxa de sucesso de 22%.Taxa de sucesso de 22%.
Em Maio de 2003 nasceram dois gémeos, filhos de mãe portadora Em Maio de 2003 nasceram dois gémeos, filhos de mãe portadora da doença. Foram a primeira prova do êxito deste procedimento.da doença. Foram a primeira prova do êxito deste procedimento.
Não tem qualquer apoio do EstadoNão tem qualquer apoio do Estado
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Caso Clínico
Hospital General de la Vall d'Hebron, Barcelona
Dados:
53 anos 53 anos
sexo masculinosexo masculino
Polineuropatia Amiloidótica Polineuropatia Amiloidótica Familiar, tipo Português, com 14 Familiar, tipo Português, com 14 anos de evoluçãoanos de evolução
Sintomas:
diminuição de agudez visual diminuição de agudez visual progressiva bilateral ( 3 anos)progressiva bilateral ( 3 anos)
movimento ocular normal nos 2 movimento ocular normal nos 2 olhosolhos
Polineuropatia Amiloidótica Familiar
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Córnea projectada para a Córnea projectada para a frente ocupada por uma frente ocupada por uma massa irregular branco-massa irregular branco-amarelada, que se projectava amarelada, que se projectava até ao cristalino, tocando a até ao cristalino, tocando a cápsulacápsula
Aspecto de pequenas Aspecto de pequenas acumulações arredondadasacumulações arredondadas
Exames Complementares de Diagnóstico
Detalhe da câmara anterior com Detalhe da câmara anterior com ‘pseudopodia lentis’ (seta).‘pseudopodia lentis’ (seta). Amiloidose Vitro-Retiniana
(AVR)
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Intervenção Cirúrgica
Vitrectomia via “pars plana”
Retira-se uma amostraRetira-se uma amostra
Infusão por ar a pressão controladaInfusão por ar a pressão controlada
Infusão por fluido (BSS), com eliminação de ar da Infusão por fluido (BSS), com eliminação de ar da cavidade vítrea cavidade vítrea
Abundância de acumulações de amiloíde sobre a Abundância de acumulações de amiloíde sobre a cápsula posterior do cristalino que dificultam a cápsula posterior do cristalino que dificultam a visualização do fundovisualização do fundo
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Tratamento da amostra
Citología do vítreo. Citología do vítreo.
Técnica Papanicolau (esquerda)Técnica Papanicolau (esquerda)
Birrefringência com coloração Vermelho do Birrefringência com coloração Vermelho do Congo (direita) Congo (direita)
Servicio Anatomía Patológica. C.S. Valle HebrónServicio Anatomía Patológica. C.S. Valle Hebrón
Amostra submetida a:Amostra submetida a:
1.1. FiltraçãoFiltração2.2. UltracentrifugaçãoUltracentrifugação3.3. Análise Análise
anatomopatológicaanatomopatológica
Substância com Substância com características coincidentes características coincidentes
com os depósitos de com os depósitos de amiloidose característica da amiloidose característica da
PAFPAF
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Polineuropatia Amiloidótica Familiar
Pós-Operatório
Aspecto fundoscópico pós-Aspecto fundoscópico pós-operatório.operatório. Acumulações de amilóide Acumulações de amilóide
pré-retinianos (seta branca) pré-retinianos (seta branca)
para-vasculares (seta negra)para-vasculares (seta negra)
Sem complicações Sem complicações significativassignificativas
No fundo do olho, No fundo do olho, observa-se:observa-se:
restos de restos de acumulações pré-acumulações pré-retinianas de retinianas de amilóideamilóide
pequenas áreas pequenas áreas brancas pontuadas na brancas pontuadas na superfícies das superfícies das arteríolasarteríolas
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Conclusões
1.1. A AVR é uma causa pouco comum e, muitas vezes mal A AVR é uma causa pouco comum e, muitas vezes mal diagnosticada, de deterioração visual grave bilateral e diagnosticada, de deterioração visual grave bilateral e progressiva.progressiva.
2.2. Apresenta-se normalmente em forma de opacidades Apresenta-se normalmente em forma de opacidades vítreas fibrilares branco-amareladas, que se aderem ao vítreas fibrilares branco-amareladas, que se aderem ao cristalino através de “pseudópodes”.cristalino através de “pseudópodes”.
3.3. O diagnóstico correcto é importante já que a AVR pode O diagnóstico correcto é importante já que a AVR pode ser uma forma precoce de detectar uma amiloidose ser uma forma precoce de detectar uma amiloidose sistémica primária, familiar ou não.sistémica primária, familiar ou não.
4.4. O tratamento de eleição é a VPP, com resultados O tratamento de eleição é a VPP, com resultados visuais satisfatóriosvisuais satisfatórios
10% dos doentes com Amiloidose manifestam AVR!10% dos doentes com Amiloidose manifestam AVR!
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