polimorfi smo
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Fármacos PolimorfosTRANSCRIPT
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Estudo de Preformulação
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Definição
Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia
Influência na resposta: Físico-mecânica Dissolução Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma
formulação
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Estudo multidisciplinar
Vários níveis
Molécula (Polimorfismo, Solubilidade, Lipofilicidade, Log P, dissolução),
Partícula (tamanho e forma),
Caracteristicas de densidade e Fluxo,
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Objetivos de boa formulação farmacêutica
Robustez
Estabilidade
Produtividade
Dissolução
Biodisponibilidade
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Parâmetros a serem avaliados
Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Estabilidade
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Preformulação – Avaliação da partícula
Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Densidade real maior Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas
(excipientes)
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Cristalinidade e polimorfismo
Definição Propriedades de substâncias orgânicas
cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitos.
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Preformulação – Avaliação da partícula
Polimorfismo
Monotropos – uma forma cristalina
Enantiotropos – mais de uma forma cristalina
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Preformulação – Avaliação da partícula
Relação direta com o processo de fabricação
Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável
Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)
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Polimorfismo o que é?
O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão Eilhard Mitscherlich ;
É capacidade de uma molécula (fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura
cristalina;
Tal fato decorre das diferenças entre as etapas de purificação e cristalização das moléculas durante o processo de síntese do fármaco;
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Polimorfismo
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Polimorfismo
Sólidos polimórficos têm células unitárias diferentes;
Exibem propriedades diferentes, tais como a embalagem da unidade, termodinâmica, espectroscopia, e propriedades mecânicas
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Polimorfismo
Volume molar e densidade; Índice de refração; Temperaturas de fusão e sublimação; Entalpia; Solubilidade Transições vibracionais (espectros de absorção no
infravermelho e os espectros de Raman)
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Cristal vs Amorfo
Forma Cristalina Forma Amorfa
SiO2
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A cristalização ocorre em 3 etapas:1. Supersaturação da solução:
ex- resfriamento, evaporação, adição de um precipitante ou uma reação química
2. Formação do cristal Nucleoex. Colisão das moléculas adição cristal semente.
3. Crescimento do cristal ao redor do núcleo
Cristalização
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Precipitação
1. Induzida por alteração do pH da solução para alcançar a
solubilidade de saturação.
2. Por reação química para produzir precipitado de uma solução
homogênea.
A taxa de reação é importante na determinação do hábito.
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Cristalização de uma solução supersaturada de Acetado de sódio
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Fatores que afetam os diferentes habitos cristalinos
• Temperatura
• Solvente
• Velocidade de Crescimento do Cristal
• Ex. Taxa de crescimento, a forma acicular é formada para o Fenilsalicilato.
• Viscosidade• Adição de impurezas• Presença de surfactantes
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• Por exemplo, gel de sílica, materiais plásticos sintéticas / polímeros
•Forma irregular - as moléculas são dispostas de forma aleatória
•Nenhum ponto de fusão definitivo - sem estrutura cristalina para quebrar
•Exposição temperatura de transição característica vítrea, TG
Sólido Amorfo
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Diferentes formas cristalinas do Ibuprofeno
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Parametro Forma 1 Forma 2
Celula Unitária ortorombica ortorombica
Dimensão dasa, b, c faces
0.998, 3.557, 0.623 1.058, 1.900, 1.101
Habito cristalino Agulha prisma
Ponto de fusão 205 °C 210 °C
Propriedades dos Polimorfos da Espironolactona
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Perfil de Dissolução
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Nimesulida
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Polimorfismo - Estavudina
3 polimorfos I , I I e I I I – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9oC; Polimorfo I I I hidratado
(3:1 de água). I – cristais em forma de
bastão; I I – agulhas curtas ou
bastão; I I I – I rregular;
consequência na moagem.
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Polimorfismo - Estavudina
Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel em isopropanol
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Polimorfismo - Estavudina
Condições Forma I88,8mg/ml/
cm2/seg
Forma II106,8mg/ml/
cm2/seg
Forma III90,6mg/ml/
cm2/seg
50 ºC por 4 semanas I II III
60 ºC por 24h à vácuo I II III
80 ºC por 24h à vácuo I II I
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Polimorfismo - Estavudina
Determinação de polimorfismo
Microscopia eletrônica de Varredura (SEM)
Difração de raios-X (XRD)
Análise Térmica
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Polimorfismo - Estavudina
Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel em isopropanol
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Polimorfismo - naproxeno
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Rinonavir