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“Pesquisa Translacional como uma Via para uma Melhor Qualidade de Vida para
Pessoas com Síndrome de Down"
Alberto Costa, MD, PhD
Professor Titular de Pediatria e Psiquiatria
Diretor do Programa de Deficiência Intelectual
Case Western Reserve University
Por que Estudar a Síndrome de Down (SD)?
• A SD é uma desordem do desenvolvimento para a qual
ainda não temos uma estratégia terapêutica satisfatória!
• A SD continua sendo uma desordem neurodegenerativa para
a qual ainda não temos uma estratégia terapêutica
satisfatória!
1 2 3 4 5
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11 12 13 14 15
16 17 17 18 19 X 16
Courtesy of Cecilia Schimidt
A Virada do Jogo: A Criação do Camundongo Ts65Dn
Genética Comparativa
HSA 21
MMU10
MMU17 MMU16
Glp1r
ENSMUSG2791
Ilvb1
Slc5a4a
ENSMUSG32948
Zfp295
Mrpl39
Adapted from Yu et al.
Hum Mol Genet. 2010
A Descoberta que Levou à Descoberta de Alterações
Hipocampais em Pessoas com Síndrome de Down!
Reproduced from Andersen et al., The Hippocampus Book, 2007
O que o hipocampo faz?
• Formação de novas memorias – Memória Epsódicas
– Anésia anterógrada (paciente H.M. e outros)
• Mapa cognitivo?
– Células sensíveis à posição (place cells) em camundongos
e ratos; células de atenção espacial em primatas
• Teoria de associação configuracional?
– Ratos lesionados demonstram comprometimento em
tarefas que requerem o reconhecimento de pistas
configuracionais
Memantina no camundongo Ts65Dn
Costa et al., Neuropsychopharmacology 2008
Adapted from the cover of Learning & Memory, vol. 16, number 5, 2009
Condicionamento Aversivo (comportamento de imobilização)
Modulação de um alvo molecular que se pensa que
esteja envolvido em uma via bioquímica perturbada
pela presença de genes trissômicos Receptores de
NMDA (operação
alterada?)
Memantina
(antagonista dos
receptores de
NMDA)
Condicionamento
Aversivo a um
Contexto
Reversão do
fenótipo
Costa et al. [45]
Receptores de
NMDA (operação
alterada?)
Memantina
(antagonista dos
receptores de
NMDA)
LTD ou DLD (?) Reversão do
fenótipo
Scott-McKean
and Costa [67]
Receptores de
NMDA (operação
alterada?)
Memantina
(antagonista dos
receptores de
NMDA)
Reconhecimento de
novos objetos
Reversão do
fenótipo
Lockrow et
al. [155]
Receptores de
NMDA (operação
alterada?)
Memantina
(antagonista dos
receptores de
NMDA)
Labirinto aquático
de Morris
Reversão do
fenótipo
Rueda et al. [154]
15 20 25 30 350.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
40 50 60
Ts65Dn (n=8)
Control (n=9)
***
***
**** **
Post-Natal Age (days)
Vis
ual A
cuity (
c/d
)
Melissa Stasko’s unpublished observations
Maturação Retardada do Sistema Visual
* Courage, at al., Vision Research, 1997
*
Camundongos não são Pessoas em Miniatura!!!
(A necessidade de estudos clínicos)
J Couzin-Frankel, Science 2013; 342:922-925
Um Estudo de 16 Semanas, Duplo-cego, com Grupo Placebo Controle, e
Randomizado da Eficácia e Segurança do Cloridrato de Memantina na
Estimulação das Habilidades Cognitivas de Adolescentes e Adultos Jovens
com síndrome de Down (NCT01112683, http://www.clinicaltrials.gov)
Hipótese: nós propusemos a hipótese de que a memantina
seria capaz de melhorar os resultados de avaliações
neuropsicológicas dependentes do hipocampo em jovens
com SD
População Alvo: jovens com SD entre 18 e 32 anos de idade
Número de Participantes: 42 pessoas com SD
Desenho experimental: randomizado, duplo-cego, e grupo controle
com placebo
• California Verbal Learning Test II (CVLT-II)
• Rivermead Behavioral Memory Test
Medidas Primárias:
• Paired Associates Learning (PAL)
• Pattern Recognition Memory (PRM)
Medidas Secundárias Diretamente
Relacionadas com a Hipótese Primária:
Medidas Secundárias Discriminantes:
• Matrices subtest (DAS)
• Recall of Digits subtest (DAS)
• Spatial working memory (CANTAB)
• Receptive vocabulary on the Peabody Picture Vocabulary
Test-III (PPVT-III)
• Test for Reception of Grammar (TROG)
• Verbal Fluency from the Developmental
Neuropsychological Assessment NEPSY
• Scales of Independent Behavior-Revised (SIB-R)
Medidas de Eficácia: medidas dependentes do hipocampo (37 participantes
igualmente divididos em um grupo exposto à medicação do estudo (memantina) e um grupo placebo)
Memantina Placebo
Medida Diferença
pré/pós em
escore
IC 90% Diferença
pré/pós
em escore
IC 90% Valor-P
CANTAB PAL
Stages
CANTAB PAL
First Trial
CANTAB PRM
CVLT Free Recall
Total
CVLT Free Recall
Discrimination
RBMT Composite
0.56
0.39
-0.22
5.84
0.64
1.3
-0.07 to
1.04
-1.05 to
1.83
-1.95 to
1.50
3.47 to
8.21
0.29 to
0.98
-0.56 to
3.16
0
0.68
-0.84
2.53
0.38
0.79
-0.48 to
0.48
-0.72 to
2.09
-2.52 to
0.83
0.33 to
4.72
0.06 to
0.70
-0.98 to
2.56
0.088+
0.403
0.333
0.046*
0.183
0.371
Boada et al, Translat Psychiatry 2012
Clinical Study Boada et al. 2012 Hanney et al. 2012
Design Randomized, double-blind placebo control,
pilot exploratory trial
Randomized, double-blind placebo control, with
intention to treat
Primary Hypothesis
Memantine therapy will improve test scores of
young adults with DS without dementia on
measures of episodic and spatial memory in
young adults without dementia
Memantine therapy will delay or prevent the decline in
measures of attention, executive function and memory
over the course of one year in people with DS over the
age of 40 years with or without dementia
Number of Participants Randomized 40 173 (61 of whom had a clinical diagnosis of dementia)
Number of Participants who completed the
study 37 146
Mean (Standard Deviation) Participant Age 23.0 (3.8) years 51.4 (7.1) years
Duration of the Treatment 16 weeks 52 weeks
Medication Dose 20 mg/day 10 mg/day
Genotype
Trisomy 21 (92%) or complete translocation
(8%) (% of the participants who completed
the study); confirmed by karyotype
Unknown, “[DS] was confirmed by karyotype when
possible, but a clinical diagnosis was accepted if the
karyotype was not available”
Concomitant medications taken by the
participants during the trial**
Antidepressant (2.7%), stimulant (2.7%), and
antiepileptic drug (2.7%)
Cholinesterase inhibitors (5.5%), antidepressants
(18.1%), neuroleptics (7.9%), anxiolytics (2.4%),
hypnotics (3.9%), and “Medication for physical
problems” (74%)
Primary Measures PAL and PRM DAMES and ABS I and II
Primary Measure Outcomes Not significant Not significant Other Efficacy Measures Associated with The
Primary Hypothesis CVLT-II and RBMT None
Efficacy Measures Associated with The
Primary Hypothesis Positive Outcome
CVLT-II significant (p= 0.046) RBMT not significant
N/A
Tolerability Well tolerated Well tolerated
Comparação com outro estudo da memantina em Pessoas com SD grupo
Memantina em Pessoas com SD: California Verbal
Learning Test (CVLT), Free Recall Total
Boada et al, Translat Psychiatry 2012
Conclusões Sobre o Nosso Estudo Piloto da Memantina
• Nós temos dados preliminares indicando que a memantina pode produzir alguns efeitos positivos na cognição de adultos e adolescentes com SD
• Dado que os potenciais efeitos a longo prazo dessa droga podem ser tanto positivos quanto negativos, seria prudente seguirmos um abordagem sistemática, passo a passo, visando reduzir possíveis danos à saúde
• Portanto, ensaios clínicos nesta população vulnerável deve envolver apenas a exposição mínima de futuros participantes.
• E a continuação da busca pré-clínica, em modelos animais e modelos de cultura de células, de potenciais abordagens medicamentosas visando melhorar a qualidade de vida de pessoas com SD também é essencial
Novo Ensaio Clínico sobre os Efeitos da Memantina
(NCT02304302 at http://www.clinicaltrials.gov)
Estamos nas fases iniciais de um ensaio clínico, fase II, com 200
participantes e envolvendo dois centros (Cleveland = 120 participantes
e São Paulo = 80 participantes)
Ressonância Magnética 7-T EEG de Alta Densidade
Em adição à avalição neuropsicológica, nós estamos obtendo células
epiteliais renais para serem transformadas em células pluripotentes
induzidas, e estamos realizando:
Células ER Euplóides Células ER com Trissomia 21
Expansão de Células Epiteliais Renais (ER) de amostras de urina (as quais serão transformadas
em células pluripotentes induzidas)
Nova Bateria Neuropsicológica
• California Verbal Learning Test II Short Form (CVLT-II)
• Spatial Span (from the CANTAB)
• Pattern Recognition Memory (PRM - CANTAB)
• Test for Reception of Grammar 2 (TROG-II)
• Paired associates task (PAL - CANTAB)
• Recall of Digits subtest (DAS)
• Matrices subtest (DAS)
• Teste Go-No Go
• Spatial working memory (SWM - CANTAB)
• Receptive vocabulary on the Peabody Picture Vocabulary
Test-IV (PPVT-IV)
• Scales of Independent Behavior-Revised (SIB-R)
Outros Ensaios Clínicos no Horizonte
• Donepezil (inibidor da acetilcolinesterase) – Eisai, Japão
• Pentilenotetrasol (antagonista dos receptores de GABA) –
Balance Pharmaceuticals, Austrália
• RG1662 (agonista inverso de receptores de GABA contendo
a subunidade α5) – Roche, Estados Unidos e outros Países
• ELND005 (estéreo-isômero do inositol que teoricamente
neutraliza os oligômeros Aβ tóxicos de baixo peso molecular
e prevenir agregação) – Elan Corporation, Estados Unidos
• EGCG (polifenol encontrado em alta concentrações no chá
verde e um inibidor razoavelmente específico da atividade
da enzima DYRK1A) – Espanha
• Autonomia e dignidade de participants de ensaios clínicos
• Preservação da Identidade
• Beneficência
• Não-maleficência
• Reversibilidade do tratamento
• Progressão dos estudos em pequenos passos
Princípios Neuroéticos
• Saúde
• Trabalho (emprego)
• Bem estar material
• Senso de participação
• Senso de segurança
• Qualidade do ambiente
• Bem estar emocional
• Relacoes sociais
Qualidade de Vida
• Prezado Dr. Alberto Costa, • Antecipadamente, pedimos desculpas por entrar em contato por email, mas foi a unica
forma que encontramos de trocar algumas ideias, como pais e colegas. O [...] nos deu seu email.
• Ja ouvimos falar muito bem do senhor e de suas pesquisas, atraves do [...], de outros medicos, fonoaudiologas e de pais de criancas com sind. down.
• Nós, [...], somos pais da [...], atualmente com [alguns] meses e com sind. down. Nos somos médicos, [...] e como todos os pais, sonhamos com a cura da sind. down ou pelo menos alguma terapia que possa reduzir o deficit cognitivo/intelectual.
• No seu trabalho da CNS Drugs, 2013, sep " Prospects for improving brain function in individuals with D.S." entre as 10 possibilidades terapeuticas citadas e dentro do que pesquisamos no Pubmed, achamos o agonismo da via de sinalizacao Hedgehog e a memantina muito promissoras. Entedemos que o beneficio será maior quanto mais precoce for iniciada a terapia.
• Sabemos que o trabalho com a via hedgehog foi em ratos, mas mesmo sem trials clinicos em humanos, pensamos em arriscar na nossa filha. Sera que seria util [depois de alguns] meses? Ou só teria efeito ao nascer? E sobre a memantina, por que não utiliza-la desde já?
• O sr. usa? Recomenda algum medico que a prescreva em bebes? • Muito obrigado, [pais]
Meu posicionamento profissional e pessoal
(um exemplo)
• Obrigado pelo seu interesse em nossa pesquisa.
• Congratulações pelo nascimento da [sua filha]. Agora vocês agora fazem parte de nossa família global de pais de pessoas com a síndrome de Down (SD).
• Mais que quase todo mundo, eu entendo o seu estado de espírito e sua ansiedade de fazer algo pela [sua filha] o mais rápido possível. Contudo, como médicos, vocês devem ter uma boa noção do quão sensível os dois primeiros anos de vida são para uma criança, e do quão pouco compreendemos os processos neurofisiológicos e neuroanatômicos que ocorrem durante este período. Nesta era de medicina baseada em evidência, só posso dizer que as evidências apoiando uma potencial terapia para os déficits cognitivos associados à SD são muito tênues no momento. Os únicos dados de pesquisa clínica decente em seres humanos publicados, que mostraram alguma coisa UM POUCO promissora, foi o nosso estudo com a memantina; como pai eu sinceramente gostaria que esse não fosse o caso. As evidências para um tratamento para bebês com SD são ainda mais tênues, e, nenhum estudo em seres humanos dá qualquer indicação de segurança de qualquer coisa além de amor a terapias habilitativas nesse período da vida.
Meu posicionamento profissional e pessoal
(um exemplo)
• A [sua filha] é um ser humano muito importante, não importa qual o nível intelectual que alcance, para que vocês tentem usar nela coisas que foram testadas apenas em camundongos. Me assusta escutar de pessoas esclarecidas como vocês, que considerariam uma coisa potencialmente tão perigosa como o agonista da via do hedgehog. Como alguém que já esteve na posição de vocês, sei que é muito difícil escutar isso, mas, o mais importante no momento é que a [sua filha] tenha o melhor cuidado médico possível, e que coisas aparentemente triviais tais como a investigação da audição, visão, e da função tireoidiana, cardíaca, hematopoiética e musculoesquelética sejam checadas periodicamente para que ela tenha a melhor chance de ter uma vida saudável e feliz por muitos e muitos anos.
Meu posicionamento profissional e pessoal
(um exemplo)
• Finalizando, com relação ao estado das pesquisas translacionais nessa área, é importante ressaltar que a [sua filha] ainda é muito novinha, e, portanto, a probabilidade de que existam verdadeiras alternativas farmacoterapêuticas para o suporte cognitivo da pessoa com SD sejam muito boas antes mesmo que ela se torne adolescente. As chances são ainda muito maiores que sejamos capazes de parar, ou pelo menos alentecer, os processos neurodegenerativos associados com a SD quando ela se tornar adulta.
• Muita sorte e um grande abraço,
• Alberto
Meu posicionamento profissional e pessoal
(um exemplo)
Current Lab Members: Melissa Stasko, JD
Jonah Scott-McKean, PhD
Bruna Zampieri, PhD
Jeanette Garr, PhD
Mark Johnson, PhD
Youngmook Lee, PhD
Adriano Roque, MSc
Daniella Victorino, MSc
Clinical Research Team: Nancy Roizen, MD (CWRU/UH)
Stephen Ruedrich, MD (CWRU/UH)
H. Gerry Taylor, PhD (CWRU/UH)
Katherine Koenig, PhD (CWRU/CC)
Richard Boada, PhD (University of Colorado)
Edward Goldson, MD (University of Colorado)
Zan Mustacchi, MD, PhD (CEPEC-SP)
Patrícia Salmona, MD (CEPEC-SP)
Suelly Olivan Limongi, PhD (USP-SP)
Maria Paula Roberto, MSc (USP-SP)
Veridiana Barrionuevo, BS (CEPEC-SP)
Timothy Benke, MD, PhD (University of Colorado)
Current Extramural Support:
Gary Wnek, PhD (CWRU)
Witold Surewicz, PhD (CWRU)
Li-Huei Tsai, PhD (Picower Institute, MIT)
Kwanghun Chung, PhD (Picower Institute, MIT)
Current Collaborators: