PERSPECTIVAS NEURO-FARMACOLGICAS na Dependncia do lcool

Mrio David e Domingos NetoPERSPECTIVAS NEURO-FARMACOLGICAS na Dependncia do lcool1

PERSPECTIVAS FARMACOLGICASNa DEPENDNCIA do LCOOL

AUTORES: MRIO DAVID *, DOMINGOS NETO **

* Mdico Psiquiatra do Hospital MIGUEL BOMBARDASupervisor Clnico da Comunidade Teraputica: LUGAR da MANHMembro Fundador e Vice-presidente da Associao Portuguesa para o Tratamento Combinado por EtapasOrganizador de Comunidades TeraputicasGrupanalista da Sociedade Portuguesa de GrupanliseFull Member of Group-Analytical Society (London)Membro Fundador da Neuro-Psychoanalysis International Society (London-New York

** Ex-Director do CAT - Restelo (Lisboa) (S.P.T.T.) e do Centro Regional de Alcoologia do Sul (I.D.T.)Professor Auxiliar de Psiquiatria e Sade Mental da Faculdade de Cincias Mdicas de Lisboa.Membro Fundador e Presidente da Associao Portuguesa para o Tratamento Combinado por EtapasOrganizador e Fundador de Comunidades Teraputicas (Casas de Entrada e Sada)Introdutor da Terapia do Bonding e do Modelo Hierrquico-Democrtico em Comunidades Teraputicas

ENDEREO do 1 autor e morada para correspondncia:IMAPSI Av. de Roma n51 1 Andar Direito1700-342 LISBOATelefone: 21 796 38 99 / 21 796 39 05E-mail: mjmmdavid@gmail.com

Introduo

O presente trabalho de reviso bibliogrfica pretende ser uma actualizao tcnico-cientfica dos conhecimentos bsicos sobre a neuro-fisiologia e neuro-farmacologia do lcool e fazer um balano das investigaes e dos estudos clnicos mais recentes, avaliando os seus resultados e as orientaes propostas sobre as teraputicas farmacolgicas disponveis ou em estudo, com a finalidade de apoiar, em termos de informao cientfica, os clnicos que trabalham diariamente nesta rea de interveno sobre uma doena complexa que a Dependncia ao lcool.Como metodologia de trabalho, o autor, consultou uma vasta bibliografia, na qual se incluiu, o Manual da American Society of Addiction Medicine Principles of Addiction Medicine (ASAM, 1994), o Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy (Shiloh et al., 2000) e diversas revistas internacionais da especialidade, tais como: a Alcohol & Alcohol, a Alcohol and Clinical Experimental Research, a Aloscope: International Review of Alcoholism Management, os Archives of General Psychiatry, a European Addiction Research a Research e a Science, assim como, muita da informao cientfica disponvel, em sites da World Wide Web (Internet), tais como, o Alcohol Alert do National Institute on Alcohol Abuse dos E.U.A.

O lcool e o Crebro

Todas as funes cerebrais, incluindo, a adio ao lcool, envolvem a comunicao entre os neurnios cerebrais, atravs de mensagens transportadas por substncias qumicas chamadas neurotransmissores que atravessam as sinapses inter-neuronais. Nas terminaes axonais existem os receptores, dos quais, alguns deles promovem mudanas de longo prazo que suportam funes, tais como, o crescimento, a aprendizagem ou a adaptao s mudanas, que ocorrem no meio neuronal, como seja, a presena de etanol, no tecido cerebral.Os efeitos do lcool no funcionamento neuronal so bastante diferentes durante uma intoxicao aguda, daqueles que surgem numa situao de abuso crnico. Na intoxicao aguda, o lcool introduz-se na membrana celular e a provoca modificaes (fluidificao) nas quais se incluem alteraes nos canais de ies e no prprio funcionamento dos receptores. Os exactos efeitos intra e extra-celulares, no so claros, mas algumas modificaes nos receptores so evidentes, especialmente, a diminuio da sensibilidade dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e nos receptores do cido -aminobutrico (GABA), assim como, a desregulao negativa dos canais do io-clcio (Ca2--) e a desregulao positiva dos canais do io-sdio (Na+) activada pelos receptores acetilcolina-nicotnicos. Todos eles exercendo efeitos claramente inibitrios, na maioria das zonas cerebrais.J, as adaptaes de longa durao ao lcool, podem resultar, em parte, em mudanas na funo dos genes (Miles, 1995) que determinam a sntese das protenas, como so, os receptores. Ao influenciar a funo dos genes, o lcool pode alterar a estrutura e a funo de receptores especficos que tm papis na intoxicao, no reforo e na dependncia fsica (Snell et al., 1993; Charness et al., 1993; Hu et al., 1993).O lcool tambm pode alterar as protenas envolvidas no sinal de transduo, que o processo de converso de mensagens, a partir de certos neurnios, das mudanas dentro dos neurnios receptores (Alling et al., 1993; Davis-Cox et al., 1996).Determinarem-se os neurotransmissores especficos e os subtipos de receptores que podem estar envolvidos no desenvolvimento dos mecanismos aditivos e os seus efeitos, um dos passos actuais usados no desenvolvimento da mais recentes substncias com potencial teraputico e na compreenso das aces das medicaes actualmente utilizadas no tratamento das Adies (Hunt, 1993; Deitrich et al., 1996) na qual, se inclui a Dependncia ao lcool.

O lcool e os Neurotransmissores Aminocidos

Existem cada vez maiores evidncias sugerindo que o Etanol afecta o sistema nervoso central (SNC) atravs da interferncia num certo nmero de sistemas de neurotransmissores:A) No sistema serotoninrgico, no qual, as concentraes de serotonina, a nvel do ncleo accumbens (NAcc) so mais baixas, nos ratos, que desenvolveram uma preferncia especial pelo lcool (Hunt, 1993).Parece que a deficincia na disponibilidade de serotonina, tambm pode jogar um papel no comportamento aditivo ao lcool, pois reduzindo-se a interaco da serotonina com os seus receptores, o consumo de lcool aumenta, enquanto aumentando esta interaco, os consumos so suprimidos (Haraguchi et al., 1990; McBride et al., 1990).B) No sistema nor-adrenrgico e no sistema GABA-glutamatrgico, nos quais se incluem, os aminocidos excitatrios (o Aspartato e o Glutamato) que activam as clulas neuronais ps-sinpticas e o aminocido inibitrio, GABA ou cido Gama-Aminobutrico que deprime a actividade das clulas ps-sinpticas com a consequente alterao nas suas respectivas homeostases. A regulao da homeostase contribui para o fenmeno da tolerncia e pode reduzir o efeito da substncia no organismo (Reggiani et al., 1980; Wilkinson et al., 1986). C) No sistema da Taurina ou cido sulfonato 2-aminoetano, que possui tambm como, nos outros aminocidos, as funes, tanto de neurotransmissor como de neuromodulador da actividade em diversas reas cerebrais, nomeadamente: o Ncleo Accumbens (Nacc), o Hippocampus, o Cortex Frontal e a Amgadala (Dachour & De Witte, 2000).

O cido Glutmico ou Glutamato

O Glutamato ou cido Glutmico o principal aminocido neurotransmissor inibitrio do sistema nervoso central. O seu efeito nos neurnios mediado pela activao dos receptores, que esto entrada dos canais inicos ou junto s protenas que medeiam o segundo mensageiro. Este neurotransmissor tem sido reportado como desempenhando um importante papel na Dependncia ao lcool (Tsai et al., 1995; Tsai & Cole, 1998).Quanto aos receptores glutmicos, estes so divididos em quatro sub-tipos principais, baseados nas suas relativas afinidades qumicas e so denominados de acordo com o agonista que os activa (NMDA, Kainato, Quisqualato e AMPA) sendo estes ionotrpicos e ligados aos canais de io, pois eles so sensveis s alteraes da voltagem elctrica dos canais de io que os tornam permeveis ao clcio (Ca 2--) e aos caties monovalentes: Na+ e K .O sub-tipo destes receptores que se liga ao aminocido N-Metil-D-Aspartato (NMDA) particularmente sensvel ao lcool e Fenciclidina (PCP), pois este receptor inibido por ambas substncias (Hoffman et al.,1989; Lovinger et al.,1989). Os receptores NMDA tm sido implicados em diversos processos fisiolgicos e patolgicos, entre os quais, a plasticidade sinptica, a aprendizagem, a memria, as convulses epileptiformes (Dingledine et al.,1986), assim como, na neurotoxicidade (Lovinger,1993). Um dos efeitos agudos do lcool a inibio destes receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) que induzem o bloqueamento dos movimentos dos ies de clcio (Ca2--), a libertao de dopamina e da norepinefrina (Dildy-Mayfield & Leslie,1989; Hoffman et al.,1989; Woodward & Gonzales,1990; Gonzales & Woodward,1990), no espao intercelular (fenda sinptica) com graves consequncias sobre os processos da aprendizagem e da memria na criana e com os riscos durante o desenvolvimento do crescimento neuronal (fetal) e com as situaes de disfuno cerebral severa e potencialmente irreversveis no feto (Weaver et al.,1993). Na intoxicao alcolica crnica pode resultar uma activao no nmero e na funo dos receptores NMDA causada pela resposta fisiolgica aos efeitos anti-depressivos do etanol (Michaelis et al.,1990; Chandler et al.,1993; Snell et al.,1993; Trujillo & Akil, 1995; Whittington et al.,1995).A prolongada inibio da funo destes receptores resulta no desenvolvimento da hipersensibilidade, isto , a paragem dos consumos de lcool, desencadeia um aumento marcado da actividade nos neurnios ps-sinpticos e em situao extrema, induz a excito-toxicidade glutamrgica (Dachour & De Witte, 2000).

O cido - Aminobutrico ou GABA

O cido - Aminobutrico ou GABA o principal aminocido neurotransmissor inibitrio no crebro dos vertebrados (McKernan & Whiting, 1996). Os receptores GABA so habitualmente divididos em dois subtipos: o clssico receptor GABAA que um receptor de canal de io, que composto por, pelo menos, 5 subunidades proteicas, as quais formam os locais de regulao alostrica para diversas drogas, tais como: os barbitricos, as benzodiazepinas, os convulsivantes, os neuro-esteroides e possivelmente os anestsicos e o etanol (Morrow,1995). A estimulao destes receptores habitualmente leva hiperpolarizao da membrana celular atravs da abertura do canal do Cl (cloro), com a entrada deste no neurnio. O outro subtipo o receptor GABAB ligado funcionalmente aos canais K (potssio) e Ca2 (clcio), via proteina-G e a sua estimulao causa um aumento na permeabilidade do K ou uma diminuio do Ca2 existente na clula-alvo, na qual pode resultar numa diminuio da libertao dos neurotransmissores (Kerr & Ong, 1995). Os efeitos agudos do etanol nos receptores GABAA no so conclusivos, pois os resultados de diversos trabalhos de investigao so contraditrios (Dachour & De Witte, 2000) mas julga-se que a ingesto aguda de lcool exerce um efeito depressor no sistema GABA-rgico (excitatrio) induzindo uma diminuio dos impulsos elctricos nos neurnios..Por seu lado, os efeitos do uso crnico de lcool j induzem o aumento das aces dos receptores GABAA, atravs da facilitao dos movimentos dos ies cloro nos canais inicos nos neurnios e o organismo adapta-se mesma, reduzindo a transmisso GABA-rgica. Quando retirado o lcool, os seus efeitos depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do sistema GABA-rgico, a qual parece estar na origem de certos sintomas que ocorrem na sndroma de privao alcolica, tais como: a hiperexcitabilidade, as convulses e os tremores dos membros e das extremidades (Suzdak et al.,1986).Durante a ingesto crnica de lcool, o organismo adapta-se mesma, reduzindo a transmisso GABA-rgica. Quando retirado o lcool, os seus efeitos depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do sistema GABA-rgico, a qual est na origem de alguns dos sintomas da retirada do lcool.As alteraes das respectivas homeostases do sistema GABA-glutamatrgico contribuem para o fenmeno da tolerncia e podendo reduzir o efeito do etanol no organismo humano. (Reggiani et al. 1980; Wilkinson et al. 1986)

A Taurina ou cido Sulfonato-2-Amino-Etano

A Taurina um aminocido beta sulfonado no essencial, que sintetizado, a partir da cistena. Tem mltiplas funes, nomeadamente, a de estabilizao das membranas celulares, a de regulao da osmose celular, a de citoproteo dos neurnios (por aco anti-oxidante) e a de neuromodulao de neurotransmisso, entre outros mais efeitos, ainda a esclarecer (Dachour & De Witte,2000).Trabalhos recentes tm demonstrado que a Taurina pode desempenhar tanto o papel de um neurotransmissor inibitrio, como o de um neuromodulador das actividades sinpticas, estabilizando e regulando o volume celular, principalmente atravs da reduo da acumulao de ies de clcio intracelular, por estimulao da taxa de extraco da bomba activada pela ATPase. A Taurina tambm modifica os movimentos dos ies Cl atravs do aumento da condutncia do cloro. A Taurina interage com o complexo dos receptores GABA modulando a libertao GABA-rgica tanto, atravs dos receptores GABAA, como, os dos GABAB. Ela tambm modula a transmisso Dopaminrgica, no estriatum, pela modificao da sua libertao nesta rea cerebral (Kontro & Oja,1988) e o sistema Glutamanrgico, inibindo os receptores NMDA, Kainatos e Quisqualatos (Kurachi et al., 1983).

O lcool e o Sistema de Recompensa

Os estudos laboratoriais recentes revelaram que as substncias aditivas funcionam, como reforos positivos, ao nvel neuronal, nos mesmos sistemas cerebrais que normalmente medeiam as aces dos reforos naturais, tais como, a comida, a gua e a interaco sexual (Wise 1987; Gardner & Lowinson,1993; DiChiara et al.,1996). O eixo central do sistema de recompensa so as conexes dopaminrgico-mesolmbicas atravs de projeces da rea tegmental ventral (ATV) ao nucleus accumbens (NAcc), localizadas perto da rea frontal do crebro (Koob et al.,1994; DiChiara et al.,1996,) onde qualquer actividade fica reforada se o resultado da mesma se traduzir num aumento dopaminrgico no NAcc.Dado que existem vrias conexes entre o ncleo accumbens, as estruturas lmbicas e o pallidum ventral, estas conexes, em conjunto, com o sistema extrapiramidal, o sistema motor involuntrio, implicam que o ncleo accumbens pode proporcionar uma porta para a iniciao de padres de comportamento programados (Modell et al.,1990). Neste sentido, a estimulao dopaminrgica aguda tem um efeito imediato no aumento da compulso para o consumo (priming) (Ulm et al.,1995), e provavelmente, s atravs da estimulao dos receptores D2 que existe uma induo no aumento da compulso para o consumo, apesar da estimulao dos receptores dopaminrgicos D1, tambm ser capaz de produzir um reforo. (Self et al. 1996).Sabe-se que tambm o etanol induz um aumento da actividade dopaminrgica neste circuito de recompensa mesolmbico (Brodie et al.,1990; Ollat et al.,1988; Reggiani et al.,1980). Este aumento da actividade dopaminrgica no NAcc deve-se ao aumento na actividade opiide secundria tomada do lcool (Benjamin et al.,1993; Widdowson & Holman,1992) e ocorre por dois mecanismos distintos (Schulteis & Koobs,1992):1) Por um efeito sinrgico sobre as clulas deste ncleo, j que a actividade opiide as inibe.2) Pelo aumento da sntese e da libertao da dopamina nas clulas dopaminrgicas da rea tegmento-ventral (ATV) (North,1993)Quanto ao desejo do consumo (craving), descrevem-se 2 tipos: 1) Aquele devido aos mecanismos de aprendizagem na ausncia da substncia, causado por estmulos que previamente se associaram com a substncia. 2) O que aparece aps pequenos consumos da mesma sustncia ou de outras com potencial de abuso e similar repercusso sobre o sistema de recompensa (priming).

O lcool e o Sistema Opiide

Os efeitos directos do lcool e dos seus derivados sobre o sistema opiide ainda no esto claramente definidos, ainda que a existncia de uma relao entre ambos se tinha hipotetizado, j h algum tempo (Cohen & Collins,1970; Davis & Walsh,1970; Myers & Crichter,1982; Myers et al.,1985; Matsubara et al.,1987). A criao selectiva de roedores tem permitido produzir modelos animais apropriados com alta ou baixa preferncia para o lcool cujas linhagens genticas parecem cumprir os critrios de um modelo de dependncia ao lcool (Li & McBride,1995):1) Na presena de comida e de bebida ad libitum consomem lcool at desenvolverem tolerncia e dependncia fsica;2) O lcool claramente um reforo primrio como se demonstra nos programas de treino comportamental (Murphy et al.,1989; Lankford et al.,1991).Nas vrias linhagens com alta preferncia para o lcool observou-se que os nveis basais de opiides endgenos eram mais baixos mas existia uma maior sensibilidade ao lcool pelo que os animais com maior propenso para aquela substncia produzem uma libertao relativamente maior de encefalinas e beta-endorfinas aps a administrao de etanol (De Waele et al.,1992; Nyslander et al.,1994).Parece que a relao entre o lcool e o sistema opiide poderia estar mediada pela regulao da sntese da pro-opio-melano-cortina (POMC), precursora das beta-endorfinas. O aumento inicial da actividade opiide, que se pode avaliar pelo aumento do RNA-mensageiro (RNA-m) da POMC na Pituitria e responsvel do aumento final da actividade dopaminrgica no NAcc e dos efeitos reforadores do lcool.O aumento da POMC, como resposta estimulao com o etanol parece ser determinado geneticamente e em parte responsvel pelo consumo de maiores quantidades de lcool em ratos seleccionados. A activao do sistema opiide endgeno induzido pelo lcool refora a ingesto contnua e repetida que pode conduzir perda de controlo sobre a bebida e o consequente desenvolvimento da sndroma de privao.Duas hipteses cientficas tentam explicar a conexo entre o sistema opiide e o excessivo consumo de lcool (Froehlich & Li,1993):(1) A Hiptese da hiperactividade do sistema opiide: Os indivduos mais propensos ao consumo de lcool tm um sistema hiperactivo que descarregaria em excesso aps o incio do consumo de lcool;(2) A Hiptese do dficit opiide: Os alcolicos tm uma insuficincia opiide em condies basais e necessitam da estimulao induzida pelo lcool para aumentar a libertao de opiides endgenos.No entanto sabe-se enquanto no consumo agudo de lcool, em doses baixas, este causa uma elevao imediata da actividade opiide, mediante um aumento da produo e libertao de opiides endgenos (Froehlich & Li,1993;1994) e uma mudana na sensibilidade do receptor (Hoffman et al.,1982; Tabakoff & Hoffman,1983); j o seu consumo crnico causa uma diminuio nos nveis basais dos opiides endgenos e assim para manter os nveis apropriados, o alcolico tem de fazer as repetidas e necessrias subidas nos seus consumos de lcool.

A Neuro-Farmacologia da Dependncia Alcolica

Qualquer alterao na funo de recepo de mensagem ou dos sistemas de transduo parecem ter efeitos significativos na progresso do dependncia do lcool aps a sua ingesto se ter iniciado. A compreenso de tais mudanas especficas, na funo destes sistemas que afecta a susceptibilidade ao lcool, fornece um ponto de partida para o desenvolvimento de novas medicaes (Kranzler & Orrok,1989; Litten & Allen, 1991,1995).Estudos neuro-biolgicos revelaram que a dependncia alcolica envolve interaces complexas entre neurotransmissores e neuro-moduladores, em particular, na ingesto crnica de bebidas alcolicas:1) A hipoestimulao dos sistemas GABA (cido -aminobutrico)rgico, dopaminrgico, serotoninrgico e taurinrgico.2) O aumento em nmero dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e os efeitos do glutamato.3) O aumento da actividade dos canais de clcio nos neurnios.4) A hiperestimulao dos sistemas colinrgicos e noradrenrgicos. 5) Efeitos variados no sistema opiide (atrs mencionado).6) O aumento da formao de radicais livres (no fgado e no crebro), (Lesch et al., 1991; Wilde, 1999)Por tudo isto, a investigao farmacolgica est a desenvolver novas substncias que possam teoricamente desenvolver o bloqueio dos receptores ou a activao da sua funo, atravs do aumento ou da diminuio da sntese, libertao ou concentrao sinptica dos diversos neurotransmissores ou por modulao do sinal de transduo. Iremos ento rever a situao, nos ltimos anos, sobre o desenvolvimento de medicamentos teis para o tratamento da Dependncia ao lcool, focalizando-nos, particularmente, em trs objectivos clnicos principais: o tratamento da sndroma de privao, a reduo dos consumos e a preveno das recadas.

O Sndroma de Privao Alcolico

No S.N.C., o etanol, em doses altas, txicas para as pessoas, interfere com os processos que informam certas clulas nervosas para se activarem ou tornarem-se excitadas (Hoffman et al.,1989; Lovinger et al.,1989), mas tambm aumenta a estimulao dos processos que informam outras clulas nervosas para refrear (Suzdak et al.,1986); pelo que, o etanol actua, como um inibidor bioqumico no especfico da actividade do S.N.C..Durante a situao de privao alcolica, a pessoa experincia o reverso daquele efeito: os processos excitatrios aumentam enquanto os processos inibitrios diminuem, resultando numa hiper-excitao do S.N.C. (Morrow et al.,1988). Mesmo os pacientes com crises de privao moderadas podem experienciar esta hiperactividade do S.N.C.-Simptico o qual normalmente funciona quando o corpo se prepara para lidar com situaes stressantes (Linnoila, 1989) e acompanhada pelo aumento da produo das hormonas adrenocorticais (cortisol) e da norepinefrina, que, em doses altas, estas podem ser txicas para as clulas nervosas, em particular, o cortisol que pode especificamente lesar os neurnios, no hipocampo, rea cerebral que se julga ser particularmente importante para a memria e para o controlo dos estados afectivos (Sapolsky et al., 1986), pelo que as situaes no tratadas de privao alcolica, estas podem levar leso directa do hipocampo.Numa reviso recente sobre os tratamentos farmacolgicos sobre a intoxicao, a privao e a dependncia alcolicas, Liskow e Goodwin (1987) concluram que as drogas de escolha para o tratamento da privao eram as Benzodiazepinas (BZD) de longa aco com metabolitos activos: o Clordiazepxido e o Diazepam ou as de curta aco: o Oxazepam e o Lorazepam. Estes medicamentos, que parecem ser os mais adequados, para o sndroma de privao, pois travam a hiperactividade do S.N.C.-simptico, enquanto reduzem o potencial convulsivante (Sellers et al., 1987; Treiman, 1990; Anton & Becker, 1995; Sellers et al., 1997). Por outras vias de actuao, temos a Clonidina, um agonista 2-adrenrgico que diminui a transmisso da norepinefrina. Esta tem revelado alguns efeitos benficos, na fase de privao alcolica. Tambm tem sido referido, o Propanolol, um antagonista -adrenrgico, que baixa a ansiedade, a taquicardia e o tremor associados ao sndroma de privao, assim como, a Carbamazepina de efeitos semelhantes s BZD, na melhoria dos sintomas de paragem, quando administrada em doses de 800 mg/dia, com menos potencial de abuso do que as benzodiazepinas. Tambm os neurolpticos tm sido usados com boa resposta clnica.

A Reduo dos Consumos

A reduo dos consumos pode ser obtida atravs da interferncia no processo de reforo positivo, j referido. Os neurotransmissores-chave so: os Opiides endgenos, a Dopamina (DA) e a Serotonina (SHT).Os opides endgenos, um grupo de qumicos cerebrais com aces semelhantes morfina, parecem amplificar os efeitos prazerosos das actividades de gratificao (Terenius, 1996;Reid,1996) e tem sido demonstrado que ajudam a manter o comportamento alcolico (Froehlich et al., 1991;Gianoulakis et al., 1996). O Naltrexone ajuda reduo do desejo de consumir e a prevenir a recada atravs do bloqueamento de certos receptores opiides, provavelmente reduzindo os efeitos prazerosos do lcool (Volpicelli et al., 1992; OMalley et al., 1995; Volpicelli et al., 1995; OMalley et al., 1996). Por seu lado, a dopamina est envolvida nos aspectos motivacionais de diversas adies (Di Chiara, 1995). Tm se demostrado o aumento dos nveis da dopamina, no nucleus accumbens (Nacc) (Wozniak et al., 1991), apesar do papel da dopamina (DA) se manter pouco claro, no desenvolvimento do dependncia do lcool (Di Chiara, 1995; Rassnick et al., 1993). Por exemplo a Bromocriptina, um medicamento que activa os receptores dopaminrgicos, pensa-se que reduz a apetncia pelo consumo, nos alcolicos, mas no foi demonstrado que contribua para a manuteno da abstinncia ( Powell et al.,1995). Outro neurotransmissor que contribui para a regulao de inmeras funes corporais e mentais trata-se da serotonina. Tambm, esta modula o reforo pelo consumo de lcool (Grant,1995; Wozniak et al.,1990). A deficincia na disponibilidade da serotonina pode jogar um papel no comportamento aditivo ao lcool. Sabe-se que reduzindo-se a interaco da serotonina com os seus receptores, o consumo de lcool aumenta, e enquanto, se aumenta esta interaco, os consumos so suprimidos (Haraguchi et al.,1990; McBride et al.,1990). Um exemplo deste mecanismo o realizado pela Buspirona, um ansioltico que activa certos receptores serotoninrgicos. A sua eficcia foi demonstrada sobre a apetncia (craving) e nos dias de no consumo de lcool, em alcolicos ansiosos (Malcolm et al.,1992; Kranzler et al.,1994; Malec et al.,1996).Em estudos clnicos com bebedores excessivos, os antidepressivos de tipo inibidores da recaptao da serotonina (SSRI) e os agonistas da serotonina, como: a Fluoxetina, o Citalopram ou o Ondansetron que aumentam as concentraes da serotonina nas sinapses surgiram como mais efectivos que o placebo (Naranjo et al.,1986; Gorelick,1989;). Posteriormente, em estudos, com seguimentos mais longos, estes resultados no se puderam confirmar (Balldin et al.,1994; Naranjo & Bremner,1992; Sellers et al.,1994; Litten & Allen,1995).

A Preveno das Recadas

O ACAMPROSATO

O Acamprosato uma substncia de origem sinttica, agonista indirecto do cido -aminobutrico (GABA), com uma estrutura molecular prxima do GABA. Ela tem a capacidade de modificar a transmisso nervosa mediada pelo cido -aminobutrico e pelo glutamato. Como j foi mencionado, a ingesto aguda de lcool exerce um efeito depressor no sistema GABA-rgico, induzindo uma diminuio dos impulsos elctricos nos neurnios. Durante a ingesto crnica de lcool, o organismo adapta-se mesma, reduzindo a transmisso GABA-rgica. Quando o lcool retirado, os seus efeitos depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do sistema GABA-rgico, a qual est na origem de alguns dos sintomas de privao do lcool. Diversos estudos evidenciaram que o acamprosato contribui para o retorno a um nvel normal da actividade GABA-rgica, perturbada pela ingesto crnica de lcool (Chabenat et al.,1988).Por outro lado, os neurnios activados pelo glutamato transmitem os influxos excitatrios. A ingesto aguda de lcool diminui a gerao de impulsos, atravs destes neurnios e na ingesto crnica, durante a fase de adaptao ocorre uma magnitude dos impulsos com retorno actividade normal.No animal, diversos estudos evidenciaram que o acamprosato diminui os efeitos dos aminocidos excitatrios (Bouchenafa et al.,1990; Zeise et al.,1990; Zeise et al.,1993), pelo que reduz os estados de hiper-excitabilidade glutamatrgica caractersticos da retirada do lcool, provavelmente mediada por uma reduo dos fluxos inicos ao nvel dos canais de clcio (Littleton,1995; Soyka,1997).O efeito mais importante do acramposato parece ser a reduo do desejo ou nsia pelo lcool (craving) desencadeada pelos mecanismos referidos (Littleton, 1995) favorecendo a manuteno da abstinncia. Numerosos estudos clnicos efectuados, durante os anos 80, evidenciaram a eficcia do acamprosato no tratamento de doentes alcolicos aps o perodo de desintoxicao, em internamento (Hillemand et al.,1988; Lhuintre et al.,1990; Ads et al.,1992).Existem trs trabalhos publicados de longa durao, duplamentecegos, entre placebo versus acamprosato, sobre um perodo de 12 meses de tratamento, nos quais, este medicamento foi superior ao placebo, em termos de primeira recada e da durao da abstinncia acumulada, com incidncia maior, nos 3 primeiros meses e menor aos 6, 9 e 12 meses, com doses de 1.332 miligramas/dia ou de 1.998 miligramas/dia, de acordo, com o peso corporal, ser inferior ou superior a 60 Quilos (Sass et al.,1996; Withworth et al.,1996; Soyka,1996)Num estudo clnico mais recente, randomizado, duplamente cego e com placebo controlado de 262 alcolicos, durante 12 meses, com 6 meses de tratamento a acamprosato, nas doses de 1.332 miligramas/dia ou de 1.998 miligramas, de acordo com o peso corporal e com um seguimento de 6 meses sem medicamento, os resultados foram os seguintes: o grupo com o acamprosato completou o tratamento mais frequentemente (41 vs 31%), mantiveram-se mais tempo em tratamento (102 vs 88 dias), recaram, mais tarde (45 vs 15 dias), estiveram mais tempo abstinente consecutivamente (61 vs 43 dias) e permaneceram mais frequentemente abstinentes durante os 6 meses de tratamento (20 vs 10%) (Geerlings et al., 1997).A diarreia foi o efeito secundrio, mais referido, na clnica (Allen & Litten, 1998).Assim a eficcia clnica do Acamprosato na manuteno da abstinncia pode ser explicada por um efeito anti-craving que diminuiria o desejo de consumir lcool.A NALTREXONA

Os efeitos de reforo do lcool so bloqueados, pelo naltrexone, atravs da inibio da euforia mediada pela dopamina, causada pela induo alcolica da actividade opiide endgena, resultando na diminuio do desejo (craving) por beber, numa dose diria recomendada de 50 mg. Esta substncia tm-se revelado promissora na diminuio das recadas, em particular, na recada com grandes quantidades de lcool (Volpicelli et al., 1992) ou quando combinada com psicoterapia (OMalley et al., 1992) ou ainda com abordagem familiar e apoio psicoteraputico individual (Neto, 1999).Num estudo de 70 pacientes, com controlo de placebo e de 12 semanas de tratamento, os dados obtidos revelaram uma reduo significativa dos dias de consumo, da durao da primeira recada e a referncia a menor percepo do desejo de beber (craving) e somente 23% dos que tomavam naltrexone recaram contra os 54% dos que tomavam o placebo (Volpicelli et al., 1992). Numa anlise posterior destes dados foi referido que o naltrexone pode ser particularmente til em pacientes com elevados nveis de craving e com sintomatologia somtica (Volpicelli et al., 1995) Num segundo estudo, envolvendo 97 alcolicos com o naltrexone ou com o placebo, combinados com abordagens psicoteraputicas para a preveno da recada (OMalley, 1995; OMalley et al., 1996), em relao ao placebo, o naltrexone reduziu significativamente o nmero de dias durante os quais o lcool foi consumido e o nmero total de bebidas consumidas. A combinao de naltrexone com a terapia de suporte produziu, as mais altas taxas de abstinncia e a mais baixa taxa de recada em consumos elevados.Em estudos posteriores, com 6 meses de seguimento, em pacientes, com critrios de menor abuso e dependncia alcolica, o efeito sobre as taxas de abstinncia, s se manteve durante o 1 ms de seguimento (OMalley et al., 1996). Mas em pacientes com boa adeso ao tratamento, as taxas de abstinncia, eram significativamente mais altas durante o tratamento com o naltrexone do que com o placebo (Volpicelli et al., 1992; Croop & Chick, 1996).O Naltrexone bem tolerado, sendo as nuseas, o efeito secundrio mais frequente, (Croop et al., 1997) e est contra-indicado em pacientes, que estejam a consumir opiceos ou sofrendo de hepatite aguda ou de falncia heptica (Allen & Litten, 1998). Nos pacientes com co-morbilidade opicea, o naltrexone no teve nenhum efeito nos consumos de lcool relativamente ao placebo, apesar de este medicamento induzir taxas de abstinncia muito significativas, em relao situao de heroinodependencia (Neto et al., 1997).As abordagens farmacolgicas, com administrao conjunta de naltrexone e acamprosato tm-se revelado das mais promissoras intervenes na preveno da recada da dependncia do lcool (Naranjo et al., 1994; Litten et al., 1996; Soyka, 1997)

A Teraputica Aversiva

Outra estratgia farmacoteraputica para a preveno da recada a teraputica aversiva, da qual o dissulfiram tem sido o medicamento, mais estudado, o qual um inibidor da aldedo-dehidrogenase heptica, o qual produz uma acumulao do acetil-aldedo no sangue (cerca de 5 a 10x), aps a ingesto de bebidas alcolicas, com a consequente reaco corporal, caracterizada, pelo rubor facial, dores torcicas, palpitaes, cefaleias, nuseas, vmitos, fraqueza muscular, suores frios e confuso mental. Esta reaco biolgica estimula os pacientes a no recarem no lcool.Diversa investigao cientfica tem sugerido que o uso deste agente teraputico baixa muito as quantidades no consumo de lcool. Alguns estudos tm reportado resultados favorveis, mas a maioria deles eram metodologicamente falhos.Mais recentemente, outros estudos melhor concebidos, no tm replicado os resultados dos estudos anteriores, assim no estudo de Fuller e colab. (1986), estes conduziram um estudo clnico bem controlado a fim de examinarem a eficcia do dissulfiram. Apesar de no ter havido diferenas significativas, entre os trs grupos estudados (um grupo em tratamento e dois grupos de controlo), em termos de abstinncia total; no grupo que recebeu 250 mg de dissulfiram, foi reportado, um nmero significativamente inferior de dias de consumo. Num estudo de Chick e colab. (1992), estes verificaram que a administrao diria de 200mg de dissulfiram tinha aumentado num tero, o nmero total de dias de abstinncia da amostra estudadas. Noutro estudo controlado (Azrin, 1982), o dissulfiram demonstrou ser mais efectivo para pacientes casados quando as suas esposas se responsabilizavam na administrao da medicao destes, pois no estudo de Fuller (Fuller et al., 1986) a prescrio do dissulfiram, sem a sua administrao tutelada, no pareceu ser mais efectiva do que o placebo. Mas se o for atravs de um companheiro, outro familiar, colega ou terapeuta, os resultados positivos tm sido relatados, em diferentes estudos (Chick et al., 1992).Dever-se- sempre administr-lo numa dose inicial de 125 mg/dia e s se confirmar que houve tolerncia, ento poder dar-se numa dose de 250 mg/dia. No se deve administr-lo a pacientes hipertensos ou que estejam a tomar medicao anti-hipertensiva ou a pessoas em situao de doena heptica descompensada. Uma em cada 30.000 pessoas tratadas pode falecer de hepatite fulminante (Chick, 1999), devendo o doente ser avisado disso preferivelmente atravs de uma folha de consentimento informado, de que deve guardar uma cpia. (Ver Documento em Anexo)Devem evitar-se as dosagens superiores a 250 mg/dia, pois existe o risco potencial de ocorrerem, por vezes, alguns efeitos secundrios graves, alguns dos quais so dose-dependentes, tais como, as complicaes cardiovasculares, situaes neurolgicas (neuropatia perifrica). Interfere com outros medicamentos que utilizem o citocromo p450 no seu metabolismo oxidativo. O doente a tomar dissulfiram deve ter precaues dietticas adequadas, que incluem no ingerir comida cozinhada com vinho, vinagre, cerveja dita sem lcool, bombons com lcool, usar perfumes ou after-shaves, elixires ou medicamentos contendo lcool, precaues essas que devem vir claramente explicadas na folha de consentimento informado que deve trazer sempre com ele.Se for usado com estas precaues um medicamento razoavelmente seguro e com um perfil moderado de efeitos secundrios (Chick 1999, Neto 2001a e 2001b, a publicar)

O Alcoolismo e as Perturbaes Psiquitricas

O reconhecimento do envolvimento em comum, de algumas vias de transmisso neuronais, entre a dependncia ao lcool e algumas das perturbaes psiquitricas (Depresso, Doena Bipolar, etc.) (Schatzberg & Nemeroff, 1995), poder levantar algumas hipteses explicativas sobre a significativa co-morbilidade entre esta dependncia qumica e aquelas perturbaes psiquitricas (Helzer & Pryzbeck, 1988; Regier et al., 1990; Klesser et al., 1996) ou quando se prope o tratamento de certos sintomas psiquitricos persistentes, tanto da linha depressiva, como, da linha da ansiedade, com a finalidade de se obter uma reduo do risco de recada, pela substituio dos efeitos da auto-medicao alcolica que alguns destes pacientes fazem-na com a ingesto de bebidas alcolicas.Com o recurso aos antidepressivos, nomeadamente; Imipramina (McGrath et al., 1996) e Desipramina (Mason et al., 1996) foi encontrada uma reduo do consumo de lcool, entre os pacientes com depresso simultnea ou que melhoraram da sintomatologia depressiva. Assim como com os antidepressivos, de tipo inibidores selectivos da recaptao da serotonina (SSRI): a Fluoxetina, o Citalopram, a Fluvoxamina e outros, cujos efeitos ligeiros e transitrios foram diversos sobre a nsia pelo lcool, nas quantidades de abuso e nas taxas de recada, em alcolicos desintoxicados, onde os melhores resultados foram obtidos, em alcolicos com depresso, com ou sem quadro ansioso (Sellers et al., 1991; Gorelick, 1992; Naranjo et al., 1994; Anton, 1996; Sperling & Lesch, 1996; Litten et al., 1996; Soyka, 1997).Alguns estudos, tambm investigaram a efectividade do Ltio, no tratamento do dependncia do lcool, independentemente do seu efeito, na depresso manaca, (isto ., se o ltio trata o dependncia do lcool, pelo tratamento da depresso ou se ele tem efeito directo sobre o comportamento alcolico). Num estudo bem desenhado (Dorus et al., 1989), demonstrou-se que esta substncia era ineficaz em tratar alcolicos, sem sndroma manaco-depressiva. Nos quadros mistos de ansiedade e a dependncia ao lcool, revelaram-se resultados interessantes, os seguintes agentes farmacolgicos: a Buspirona (Soyka, 1997), os Beta-bloqueadores (Propanolol) (Sellers et al., 1997), o Atenolol em combinao com o Oxazepam (Kraus et al., 1985) e o agonista alfa-2-adrenrgico, a Clonidina (Manhem et al., 1985; Robinson et al., 1989).Tambm existem alguns dados que revelaram que a Carbamazepina, um agente farmacolgico promissor para os adictos ao lcool (Mueller et al., 1997).O Gamma-hidroxybutirato que um composto endgeno, estruturalmente similar ao GABA e biologicamente, com efeitos similares aos do lcool e tm-se revelado, como supressor efectivo dos sintomas de privao alcolica e na reduo da nsia pelo lcool. Contudo, existem limitaes, no seu uso clnico, dado o risco de abuso e de dependncia fsica entre outros efeitos secundrios (Poldrugo et al., 1999).O Tiapride (antagonista dopaminrgico) tem-se revelado benfico em pacientes alcolicos desintoxicados (Sperling & Lesch, 1996; Mueller et al., 1997).A Levodopa, a Fenitona, a Bromocriptina (agonista dopaminrgico), a Ritanserina (antagonista serotoninrgico) e os anti-psicticos so geralmente ineficazes ou tm efeitos variados na reduo dos consumos de lcool e/ou na manuteno da abstinncia, nos pacientes alcolicos (Gorelick, 1992; Anton, 1996; Soyka, 1997; Zernig et al., 1997)Do exposto poder-se- afirmar que alguns agentes farmacolgicos que tratam doenas psiquitricas podem nalguns casos serem efectivos no tratamento da dependncia do lcool concomitante.

COMENTRIOS:

A pesquisa cientfica tem revelado que a Dependncia ao lcool uma doena heterognea que requer mtodos de tratamento mltiplos (Neto 1999, Neto & Pereira 2001). O tratamento que funciona bem num tipo de doente alcolico pode no funcionar noutro tipo de pacientes, pelo que, determinando quais os pacientes que melhor respondem a qual tratamento, poder aumentar a eficcia teraputica. Uma larga gama de efeitos concordantes na relao paciente - tratamento j foi reportada (Mattson et al., 1991). Actualmente est demonstrado que os melhores resultados so obtidos com uma combinao de farmacoterapia, aconselhamento e intervenes psicoteraputicas (grupais e familiares). Mas a investigao farmacolgica est debruada actualmente na determinao, de como as medicaes funcionam (mecanismos de aco); sobre qual o valor teraputico potencial do uso da farmacoterapia a longo prazo e sobre quais os subgrupos de pacientes poderiam beneficiar melhor com os novos medicamentos. Segundo Gordis (1996), mais investigao adicional necessria nesta rea, antes de se obterem benefcios prticos, sob a forma de novos medicamentos e as perspectivas futuras so promissoras.

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ANEXO:

AO CORPO MDICO QUE ME TRATE NUMA EMERGNCIA

Este doente est a tomar Dissulfiram (Tetradin ), o antagonista alcolico oral, em dose de ____ mg por dia.No caso de este doente necessitar de tratamento mdico de urgncia deve permanecer sob a vigilncia de pessoal qualificado, em local prprio.Em caso de emergncia contactar o Centro de Informao Anti-Venenos e Intoxicaes, tel: 217 950 143.

NOME do DOENTE:_____________________________________________________

MORADA:_____________________________________________________________

TELEFONE:____________________________________________________________

ASSINATURA: _________________________________________________________

DATA: _____/_____/_____/

(Por esta assinatura, o doente declara estar ciente das implicaes que decorrem para a sua sade do tratamento com Dissulfiram, caso no respeite as precaues referidas no verso).

Nome do mdico assistente:

Consultrio: Morada Telefone:

Servio do mdico: Morada: Telefone:

Telemvel:

Deve fazer cpias deste documento, dlas a ler e entreg-las a familiares chegados, por exemplo aos pais, conjugue e/ou administrador do Dissulfiram. Essas pessoas tambm devem trazer essas cpias com elas e recorrer a elas em caso de emergncia. O mdico deve colocar uma cpia deste documento no processo clnico do doente. A assinatura deste documento no dispensa a leitura da bula fornecida pelo fabricante.2001-06-10Dissulfiram em 12/5/98 VOLTE S. F. F.

Precaues com o uso de Dissulfiram (Tetradin )Este medicamento pode ser de grande utilidade na recuperao do seu alcoolismo e tem um nmero moderado de efeitos secundrios. No entanto, entre outras doenas, est contra-indicado em casos de doena cardaca, de doena heptica descompensada, e em pessoas que tomem medicao antihipertensora.

O doente no deve beber lcool, em qualquer forma ou quantidade, incluindo: Comida cozinhada com vinho Bombons com lcool (licor) Cerveja dita sem lcool (contm, geralmente, uma pequena quantidade de lcool) No deve pr vinagre nos alimentos No deve usar perfumes, aftershaves ou tnicos capilares com lcool, pr lcool na pele ou cheirar lcool No deve usar xaropes ou elixires (que se vendem sem receita mdica) contendo lcool. Evite o contacto com brometo de etilo ou o seu vapor (usado em fumigaes como insecticida ou nematicida), com solventes orgnicos, colas, tintas e gasolina com chumbo Evite o excesso de alimentos ricos em nitritos (carnes em salmoura, carnes enlatadas, enchidos, presunto, fiambre, alguns queijos) Cuidado com os efeitos de intolerncia aditiva registados com as cefalosporinas injectveis, griseofulvina e nitrofurantona, para alm das interaces medicamentosas documentadas em qualquer formulrio Se verificar o aparecimento de febre, ictercia (cor amarelada da pele, crnea ou mucosas) pare a toma de Dissulfiram e contacte imediatamente o seu mdico (ocorre 1 morte em 30.000 doentes por hepatite txica). Se verificar o aparecimento de confuso mental ou de outros sintomas no explicveis, pare a toma de Dissulfiram e contacte imediatamente o seu mdico.

Caso no respeite estas precaues poder sentir os seguintes sintomas (reaco dissulfiramlcool): - Rubor na face, dores de cabea fortes - Nuseas, vmitos - Suores, tonturas, confuso mental - Baixa de tenso arterial - Dores no peitoEm casos graves, embora raros, pode haver um colapso vascular, convulses, perda de conhecimento, podendo ter necessidade de ser conduzido de urgncia a um hospital.

AtenoA reaco dissulfiramlcool pode ocorrer at duas semanas depois da ltima toma de Dissulfiram.Tambm no deve tomar Dissulfiram se bebeu lcool h menos de um dia.

Normas sobre o tratamento que est a receberO tratamento a que est a ser sujeito denominase Tratamento Combinado e por Etapas de doentes alcolicos (TCE): eis algumas das suas caractersticas:Todas as consultas so familiares, ou recorrem pelo menos presena da pessoa que administra o Dissulfiram. Essa pessoa fundamental nas consultas, devendo, quando o doente pretende faltar ou estiver em recada, comparecer sozinha s consultas. Todas as receitas so entregues pelo mdico a essa pessoa e todos os medicamentos so administrados ao doente por essa pessoa.Dura em mdia 2 anos, durante os quais o doente se compromete a no se afastar dos familiares e/ou da pessoa que administra o Dissulfiram sem o acordo destes e/ou desta pessoa e do mdico. Os familiares e/ou esta pessoa comprometemse tambm a no afastarem o doente de si prprios sem o acordo do mdico.Sendo uma alternativa que os familiares e o administrador de Dissulfiram, ou a empresa onde a pessoa trabalha do ao doente para que este se trate, devem estabelecer consequncias caso o doente no aceite tratamento e continuem a ser prejudicados pelo seu comportamento.Todas as consequncias radicam numa atitude geral de amor firme e so estabelecidas para bem do doente, da famlia e da sociedade onde se insere. Embora possam ser aconselhadas pelo mdico, so da responsabilidade do sistema familiar, do administrador de Dissulfiram ou da empresa onde a pessoa trabalha.O Tratamento Combinado e por Etapas de doentes alcolicos (TCE) uma matriz teraputica onde se podem inserir aces teraputicas mais especficas e diferenciadas, como psicoterapias ou o internamento em Comunidades Teraputicas. aconselhada a frequncia de reunies de Alcolicos Annimos.A confidencialidade do seu tratamento garantida, excepto em casos de recada em consumos ou de recada grave em atitudes, em que os seus pais ou o coresponsvel pelo tratamento sero informados. Isto acontecer tambm se viermos a saber disso atravs de um psicoterapeuta que trabalhe em associao connosco, ou sob nossa superviso.

Publicado em Psiquiatria na Prtica Mdica, Vol. 14 N. 3, 2001