“perfil epidemiológico e avaliação histopatológica dos
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Hospital de Clínicas – UFPR
Serviço de Dermatolologia
Caroline Balvedi Gaiewski
“Perfil epidemiológico e avaliação histopatológica dos pacientes
atendidos no ambulatório de Micose Fungóide do Serviço de
Dermatologia da UFPR: Experiência do serviço”
Curitiba
2015
Caroline Balvedi Gaiewski
“Perfil epidemiológico e avaliação histopatológica dos pacientes
atendidos no ambulatório de Micose Fungóide do Serviço de
Dermatologia da UFPR: Experiência do serviço”
Trabalho de Conclusão de Curso do
Programa de Especialização em
Dermatologia apresentado à
Universidade Federal do Paraná e ao
Serviço de Dermatologia
Orientadores: Dra. Janyana M. D.
Deonízio, Dra. Betina Werner
Curitiba
2015
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 4
2. OBJETIVOS .............................................................................................................. 10
3. MATERIAIS E MÉTODOS .......................................................................................... 11
4. RESULTADOS ........................................................................................................... 15
5. DISCUSSÃO .............................................................................................................. 28
6. CONCLUSÕES ........................................................................................................... 32
7. REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 33
1. INTRODUÇÃO
Linfomas cutâneos representam 3,9% de todos os linfomas não-Hodgkin.
Micose fungóide (MF) é o tipo de linfoma primário cutâneo mais comum,
correspondendo a 54-72% dos casos. O diagnóstico pode ser um desafio nos
estágios iniciais da doença, pois pode mimetizar inúmeras condições benignas,
como eczema, dermatite atópica, psoríase e vitiligo.(1, 2) Os linfomas cutâneos
de células T (LCCT) são classificados em indolentes e agressivos conforme a
classificação WHO-EORTC (Quadro 1)
INDOLENTE
FREQUENCIA(%) SOBREVIDA EM 5 ANOS (%)
Micose Fungóide 44 88
Micose Fungóide Foliculotrópica 4 80
Reticulose Pagetóide <1 100
Cutis Laxa Granulomatosa <1 100
Doenças Linfoproliferativas CD30+
Linfoma Cutâneo Primário de grande célula anaplásica
8 95
Papulose Linfomatóide 12 100
Linfoma subcutâneo de célula T, paniculite símile
1 82
Linfoma cutâneo primário de pequena e média célula T CD4+ pleomórfica
2 72
AGRESSIVOS
Síndrome de Sézary 3 24
Linfoma cutâneo primário de célula T periférica, não especificado
2 16
Linfoma cutâneo primário agressivo de célula T CD8
<1 18
Linfoma cutâneo de célula T γ/ δ <1 -
Linfoma cutâneo de célula T/NK, tipo nasal <1 -
Quadro 1: Classificação de WHO-EORTC para linfomas cutâneos de células
T/NK, com frequência e sobrevida em 5 anos.
A MF tipicamente ocorre mais em homens que mulheres (1,6-2:1) e em
indivíduos idosos, com média de idade ao diagnóstico entre 55 a 60 anos.(2-4)
Pode acometer também adolescentes e crianças. A etiologia permanece
incerta. Vários fatores como os ligantes presentes nas células apresentadoras
4
de antígenos e em células T neoplásicas, aumento da expressão dos receptores
Toll-like pelos queratinócitos e do antígeno MHC classe II estariam relacionados
com uma expansão clonal incontrolada e acúmulo de células T na pele.
Acredita-se que infecções, especificamente por Staphylococcus aureus, e a
imunossupressão podem predispor ao desenvolvimento de LCCT.(2)
É utilizada a designação de MF para os casos clássicos caracterizados pelo
desenvolvimento de manchas, placas e tumores e suas variantes com curso
clínico semelhantes, as quais incluem as formas
hipopigmentada/hiperpigmentada, bolhosa, intersticial, poiquilodermica,
siringotrópica, palmar e plantar, anetodermica, ictiosiforme, papular e
pustular.(3, 5)
A história natural da MF clássica é caracterizada por um longo período
de manchas eritemato-descamativas envolvendo principalmente regiões não
fotoexpostas como glúteos, cintura pélvica, abdome inferior, mamas e axilas,
podendo evoluir para placas e tumores. A progressão para estágios avançados
acorre em 25-33% e aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam-se com
doença avançada ao diagnóstico.(2, 6).
Síndrome de Sézary (SS) é uma variante leucêmica do LCCT agressiva,
com presença de células T atípicas circulantes (células de Sézary), eritrodermia
esfoliativa com prurido e linfadenopatia. Corresponde a 3-5% dos linfomas
cutâneos. Está associada a lagoftalmo, alopecia, hiperqueratose palmoplantar
e onicodistrofia. Possui um prognóstico reservado, com um média de sobrevida
de 2 a 4 anos.(5) Deve ser diferenciada da MF eritrodérmicada classificação
WHO-EORTC a qual apresenta ausência ou baixa circulação de células de Sézary,
enquanto a SS tipicamente surge de novo. Em casos raros pode ser evolução da
MF, sendo classificados como “SS precedida de MF” para distinção da forma
clássica.(2, 5). É necessário um dos seguintes critérios para o diagnóstico da SS:
contagem absoluta de células de Sézary ≥ 1000, aumento da população de
células T CD4+ (razão CD4/CD8 > 10), perda de um ou todos os antígenos de
células T maduras ou demonstração de um clone de células T tumorais no
sangue periférico por métodos moleculares ou citogenéticos.(1)
5
A MF consiste em uma proliferação de linfócitos T CD4+ CD45RO+, com
raros casos com expressão de CD8+. É caracterizada pela presença de células T
com expressão CD3+ e a perda de antígenos de superfície como CD2, CD5 e CD7,
podendo estar associado com a progressão da doença. A perda de CD7 é um
achado sensível e específico para MF. O fenótipo da SS é caracterizado por
CD4+, CD7-, CD26-.(2)
O infiltrado neoplásico na MF é predominantemente de linfócitos atípicos
de tamanho pequeno a intermediário com núcleo hipercromático,
cerebriforme, cercado por um citoplasma claro. Nas lesões em manchas e
placas, esse infiltrado dispõem-se em configuração linear na derme papilar com
presença de células inflamatórias, epidermotropismo e formação de
microabscessos de Pautrier (somente em 25% dos casos) com ausência de
espongiose. Nas lesões tumorais, o crescimento é vertical com perda
importante do epidermotropismo.(2, 4, 5)
O diagnóstico dos LCCT é realizado através da combinação de critérios
clínicos e histológicos complementados pela imunohistoquímica e biologia
molecular.
O estadiamento utilizado para essa neoplasia é o TNMB, que leva em
conta o tipo e extensão das lesões cutâneas; número de linfonodos acometidos
clinicamente e/ou histologicamente; presença de metástase à distância e
ainda, se há comprometimento do sangue periférico com presença de células
Sézary. São considerados estágios clínicos iniciais os estágios Ia, Ib e IIa, sendo
os demais considerados avançados. (Quadro 2 e 3)
PELE
T1 máculas limitadas, pápulas e/ou placas restritas a 10% da superfície
corporal
T1a (manchas) T1b (manchas e placas)
T2 máculas, pápulas e placas cobrindo mais que 10% da superfície
corporal
T2a (manchas) T2b (manchas e placas)
T3 um ou mais tumores ≥ 1 cm
6
T4 confluência de eritema cobrindo ≥ 80 da superfície corporal
LINFONODOS
N0 ausência de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 1
N1 presença de linfonodo periférico anormal
N1a – clone negativo N1b – clone positivo
N2 presença de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 2
N2a – clone negativo N2b – clone positivo
N3 presença de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 3 ou
4, com clone positivo ou negativo
Nx presença de linfonodo periférico anormal, sem comprovação
histológica
VISCERAL
M0 ausência de comprometimento visceral
M1 presença de comprometimento visceral (há necessidade de
confirmação histopatológica e de o órgão envolvido ser especificado)
SANGUE PERIFÉRICO
B0 ausência de comprometimento sanguíneo importante (≤ 5de linfócitos
no sangue periférico são atípicos – células de Sézary)
B1 presença de > 5% de linfócitos atípicos no sangue periférico, mas não
preenche o critério B2
B1a – clone negativo; B1b – clone positivo
B2 presença de ≥ 1000 células de Sézary por mm³ de sangue periférico,
com clone positivo
Graduação histológica do linfonodo, segundo o sistema Holandes (dutch)
de classificação, reconhecido pela ISCL e EORTC
N1 Grau 1 – linfadenopatia dermopática
N2 Grau 2 – comprometimento pela MF (presença de linfócitos
cerebriformes > 7,5 µm
N3 Grau 3 – substituição parcial da arquitetura do linfonodo (presença de
várias células atípicas cerebriformes)
Grau 4 – completa substituição da arquitetura do linfonodo
Quadro 2: Classificação da micose fungóide e Síndrome de Sézary
(ISCL/EORTC).
7
ESTÁGIO T N M B
IA 1 0 0 0,1
IB 2 0 0 0,1
IIA 1,2 1,2 0 0,1
IIB 3 0-2 0 0,1
IIIA 4 0-2 0 0
IIIB 4 0-2 0 1
IVA1 1-4 0-2 0 2
IVA2 1-4 3 0 0-2
IVB 1-4 0-3 1 0-2
Quadro 3: Estadiamento para micose fungóide e Síndrome de Sézary.
O prognóstico correlaciona-se com o estágio clínico. Pacientes com
doença inicial (IA-IIA) tem expectativa de vida semelhante à da população
geral, ao contrário aos estadios avançados (IIB-IVB). Há descrições de pior
prognóstico para forma clínica em placas quando comparada a manchas. Outros
fatores relacionados são a idade avançada ao diagnóstico, LDH e beta-2-
microglobulina elevados, transformação para grandes células e MF
foliculotrópica. (7, 8)
Recentes estudos descreveram o papel do microambiente tumoral
influenciando o prognóstico. A presença de linfócitos T citotóxicos CD8+ e do
marcador FOXP3+ das células T regulatórias estão associados a um melhor
prognóstico. Os macrófagos CD163+, presentes no infiltrado inflamatório, e o
declínio do número e atividade das células NK estão relacionados com a
progressão da doença. A mudança de citocinas também interfere na evolução
da MF. Nos estágios iniciais, há predomínio do padrão Th1, substituído pelo
padrão Th2 nos estágios avançados e na SS. O padrão Th2 está associado à
eosinofilia, eritrodermia, imunossupressão e altos níveis de IgE. A origem dos
subtipos de células T também difere entre a MF e a SS.(2, 6)
O principal fator que determina a escolha do tratamento é o estágio
clínico em que o paciente se encontra. Em estágios iniciais (Ia, Ib e IIa), deve-
se optar por uma terapia não agressiva, sendo que a escolha são as “terapias
dirigidas à pele”, que incluem os corticóides tópicos, mostarda nitrogenada,
8
bexaroteno tópico, fototerapia. Estudos recentes têm proposto para casos
refratários a esses tratamentos o uso do imiquimod, excimer laser e terapia
fotodinâmica.(4, 7, 9)
Já nos estágios clínicos mais avançados (≥IIb), há indicação de terapias
sistêmicas que podem ou não ser associadas às terapias dirigidas à pele. Os
tratamentos sistêmicos são retinóides/bexaroteno, interferon-alfa (INF),
terapias alvos (Alemtuzumab, inibidores da histona deacetilase, denileukin
diftitox, fotoférese extracorpórea, terapia com feixe de elétrons e
poliquimioterapia sistêmica. (4, 7)
9
2. OBJETIVOS
Investigar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes acompanhados
no Ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital de Clínicas da Universidade
Federal do Paraná - UFPR durante o período de janeiro de 2009 a fevereiro de
2015. Foi realizada análise das características histopatológicas das amostras
coletadas neste período. Objetivou-se documentar a experiência do Serviço de
Dermatologia no cuidado e manejo desses pacientes nesses seis anos e tentar
correlacionar características clínicas e histopatológicas desses pacientes.
10
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo descritivo, observacional, no qual foram utilizados
dados retirados de prontuários médicos. Foram selecionados 32 pacientes com
diagnóstico de linfoma cutâneo de células T, que foram atendidos no Serviço
de Dermatologia do Hospital de Clínicas-UFPR, no período de janeiro 2009 a
fevereiro de 2015. Todos os pacientes apresentavam diagnóstico clínico
confirmado pela avaliação anatomopatológica.
Foram avaliados dados referentes ao sexo; fototipo; classificação dos
linfomas cutâneos de células T; idade dos pacientes ao diagnóstico; tempo de
doença antes do diagnóstico; tempo de seguimento; localização e tipo de
lesões, avaliação do BSA na primeira e última consulta; avaliação laboratorial
(HTLV e LDH inicial e o pior valor encontrado no seguimento); estadiamento
pelo TNMB com avaliação da progressão da doença; status atual da doença (vivo
sem a doença/vivo com a doença/ morte sem a doença/ morte com a doença)
e resposta ao tratamento avaliada com os seguintes critérios: (10)
- resposta completa: melhora de 100% das lesões na pele
- resposta parcial: 50-99% de melhora das lesões na pele sem novos
tumores (T3) em pacientes com T1, T2 ou T4 com doença somente na pele
- doença estável: melhora das lesões na pele entre 25-50% sem novos
tumores (T3) em pacientes com T1, T2 ou T4 com doença somente na pele
- doença progressiva: ≥ 25% aumento das lesões na pele ou novos
tumores (T3) em pacientes com T1, T2, ou T4 com doença somente na pele
Para a análise histopatológica foi utilizada a primeira biópsia do paciente
no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas-UFPR e, se houvesse mais
de uma biópsia nessa ocasião, a com alterações histológicas mais significativas.
As lâminas foram avaliadas por uma dermatopatologista experiente quanto as
seguintes características:
11
- Infiltração linfocitária atípica na epiderme:
Grau 1= leve
Grau 2= moderada
- Infiltração linfocitária atípica na derme:
Grau 1= leve
Grau 2= moderada
Grau 3 = acentuada
- Fibrose do tecido conjuntivo: ausente ou presente
Segue fotos demonstrativas dessa classificação:
EPIDERME GRAU I
DERME GRAU I
FIBOSE AUSENTE
12
EPIDERME GRAU 2
DERME GRAU 2
FIBROSE PRESENTE
DERME GRAU 3
13
Utilizou-se ferramentas de análise descritiva para proporcionar um
resumo das informações coletadas por meio de tabelas de frequência para as
variáveis qualitativas e medidas descritivas para as variáveis quantitativas.
Para verificar a existência de associação entre duas variáveis contínuas,
calculou-se o coeficiente de correlação de Spearman. Para avaliar a associação
entre duas variáveis categóricas aplicou-se o teste de Fischer. Para duas
variáveis, sendo uma dicotômica e a outra contínua, aplicou-se o teste de Mann-
Whitney. E para variáveis com 3 categorias e a outra variável sendo contínua,
foi aplicado o teste de Kruskal-Wallis.
14
4. RESULTADOS
No presente trabalho foram incluídos 32 pacientes com diagnóstico
clínico e histopatológico de MF que foram consultados no ambulatório de
Linfomas Cutâneos do Hospital de Clínicas da UFPR no período de janeiro de
2009 a fevereiro de 2015. Dentre os pacientes avaliados, 17 (53%) eram homens
e 15 (47%) eram mulheres. Foram registrados quatro óbitos no período
estudado, sendo 2 homens e 2 mulheres. Quanto ao fototipo dos pacientes, 2
(6,25%) fototipo I, 10 (62,5%) pacientes eram fototipo II, 10 (62,5%) fototipo III
e 7 (21,88%) fototipo IV.
O tempo médio de doença até a realização do diagnóstico clínico
patológico foi de 6,41 anos (DP: 4,63/ erro padrão: 0,82), sendo 50 anos (DP:
19.09/erro padrão: 3,38) a média de idade no momento do diagnóstico do LCCT.
Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio de 4,4 anos em média
(DP: 3,56/ erro padrão: 0,63).
O tipo de linfoma cutâneo mais frequente foi a MF clássica
correspondendo a 23 pacientes (71,87%), seguido pela MF foliculotrópica (3
pacientes; 9,38%), MF hipocrômica (2 pacientes; 6,25%), MF poiquilodérmica (2
pacientes; 6,25%) e a MF papular e Síndrome de Sézary (1 paciente cada,
3,13%). (Gráfico 1 e figuras 1,2,3,4 e 5)
71.87%
9.38%
6.25%
6.25%3.13%3.13%
Gráfico 1: Distribuição dos tipos de LCCT
MF clássica
MF foliculotrópica
MF hipocrômica
MF poiquilodérmica
Síndrome Sézary
MF papular
15
Figura 1: MF clássica
Figura 2: MF hipocrômica
16
Figura 3: MF foliculotrópica
Figura 4: MF poiquilodérmica
17
Figura 5: MF papular
Com relação aos tipos de lesões de pele descritas na apresentação dos
pacientes, manchas foram encontradas em 12 pacientes (37,5%), seguida pela
associação de mancha e placas em 10 pacientes (31,25%). A forma tumoral foi
encontrada em 5 pacientes (15,63%), em placas em 4 pacientes (12,5%) e a
forma papular 1 paciente (3,13%). (Gráfico 2)
37.50%
31.25%
15.63%
3.13%
Gráfico 2: Distribuição da apresentação clínica
mancha
mancha e placas
tumor
papular
18
21.88%
75%
56.25%
87.50%
Cabeça/pescoço Tronco Membros superiores Membros inferiores
Gráfico 3: Distribuição das lesões conforme as regiões
As lesões foram agrupadas nas seguintes regiões: cabeça/pescoço,
tronco, membros superiores (mmss) e membros inferiores (mmii). A localização
mais frequente das lesões foram os membros inferiores com 28 (87,5%)
pacientes, seguida pela região do tronco com 24 (75%) pacientes. O
acometimento dos membros superiores ocorreu em 18 (56,25%) e
cabeça/pescoço em 7 (21,88%) dos pacientes. (Gráfico 3)
A média da área corporal acometida (BSA) nos pacientes realizada na
primeira consulta foi de 20,16% (DP: 28,25/erro padrão: 4,99) e a média do BSA
na última consulta realizada durante o seguimento foi de 10,93 % (DP:
23,22/erro padrão: 4,39). Na média, o BSA final teve uma redução de quase
50%, em relação ao inicial.
Em relação aos exames laboratoriais, o HTLV foi coletado em 19 (59,37%)
pacientes com todos resultados sendo não reagente. O LDH coletado na
primeira consulta apresentou-se elevado em 9 (28,12%) pacientes e, durante a
evolução da doença, em 13 (40,62%) pacientes.
19
De acordo com a classificação TNMB, 17 (53,13%) pacientes foram
classificados em estágio IA, 9 (28,13%) pacientes em IB, 4 (12,5%) pacientes em
IIB, 1 (3,13%) paciente em IIIB e 1 (3,13%) paciente em IV. Dos 32 pacientes
avaliados, 26 (81,25%) pacientes foram classificados em estádio precoce (I-IIA)
e 6 (18,75%) pacientes como estádio avançado (IIB+III+IV). Durante o
seguimento, 25 (78,13%) pacientes não apresentaram progressão da doença
contra 7 (21,88%) pacientes que tiveram progressão. Dentre esses pacientes que
tiveram progressão 4 pacientes faleceram durante o seguimento. (Gráfico 4)
O tratamento com monoterapia foi a escolha em 10 (31,25%) pacientes
com corticoide tópico, 2 (6,25%) pacientes com o uso da fototerapia, 1 (3,13%)
paciente com Interferon e 1 (3,13%) com carmustina. A associação de
fototerapia + Interferon + corticoide tópico foi utilizada em 4 (12,5%) pacientes;
fototerapia + carmustina + corticoide tópico em 1 (3,13%) paciente; fototerapia
+ corticoide tópico em 6 (18,75%) pacientes e carmustina + corticóide tópico
em 6 (18,75%) pacientes. Somente 1 (3,13%) paciente fez uso de fototerapia +
corticoide tópico + carmustina + Interferon + radioterapia + quimioeterapia.
Em relação à resposta ao tratamento, 3 (9,38%) pacientes apresentaram
remissão completa, 11 (34,38%) resposta parcial, 7 (21,88%) pacientes com
doença estável e 4 (12,5%) pacientes tiveram progressão. Com relação ao
estado dos pacientes na última consulta ou óbito, 25 (78,13%) pacientes estão
53.13%
28.13%
12.50%
3.13% 3.13%
IA IB IIB IIIB IV
Gráfico 4: Distribuição dos pacientes de acordo com estágio clínico
20
vivos com a doença, 3 (9,38%) pacientes estão vivos sem a doença e 4 (12,5%)
faleceram com a doença. (Tabela 1)
TRATAMENTO
PACIENTES (%)
Corticóide tópico (CT) 10 (31,25)
Fototerapia 2 (6,25)
Interferon 1 (3,13)
Fototerapia + CT 6 (18,75)
Fototerapia + Interferon + CT 4 (12,5)
Fototerapia + Carmustina + CT 1 (3,13)
Carmustina + CT 6 (18,75)
Carmustina 1 (3,13)
Fototerapia + Interferon + CT +
Carmustina + Radioterapia
1 (3,13)
RESPOSTA AO TRATAMENTO
Remissão completa 3 (9,38)
Resposta parcial 11 (34,38)
Doença Estável 7 (21,88)
Progressão 4 (12,5)
Tabela 1: Tratamento utilizado e avaliação da resposta terapêutica nos pacientes com
MF.
Na avaliação histopatológica, com relação à infiltração linfocitária
atípica na epiderme, 20 (62,50%) pacientes apresentavam infiltração leve 11
(34,38%) pacientes apresentava infiltração classificada como moderada. Na
avaliação da infiltração dérmica, 18 (56,25%) pacientes apresentaram
infiltração linfocitária atípica moderada, 7 (21,88%) pacientes infiltração
acentuada e 6 (18,75%) pacientes infiltração leve. Fibrose dérmica esteve
presente em 25 (78,12%) pacientes e ausente em 6 (18,75%) pacientes. Apenas
1 (3,13%) paciente não foi possível esta avaliação pela biópsia apresentar-se em
fase tumoral. (Tabela 2)
21
INFILTRAÇÃO LINFOCITÁRIA
ATÍPICA
PACIENTES (%)
EPIDERME LEVE 20 (62,50)
MODERADA 11 (34,38)
DERME LEVE 6 (18,75)
MODERADA 18 (56,25)
ACENTUADA 7 (21,88)
FIBROSE PRESENTE 25 (78,12)
AUSENTE 6 (18,75)
Tabela 2: Avaliação do infiltrado histopatológico e fibrose nos pacientes com MF.
Segundo o teste de Fischer, ao se correlacionar os tipos de lesões clínicas na
apresentação e o estadiamento com a progressão da doença, houve relação
significativa (p=0,0032 e p=0,027).(Tabela 3 e 4) O valor do BSA inicial também
manteve relação positiva com a progressão (p=0,001), sendo seu valor em média
cinco vezes maior em pacientes que apresentaram evolução da doença, pelo
teste de Mann Whitney.
PROGRESSÃO
TIPOS DE LESÕES SIM NÃO Total
MANCHAS 0
0,00%
12
48,00%
12
PLACAS 1
14,29%
3
12,00%
4
MANCHAS E
PLACAS
2
28,57%
8
32,00%
10
PÁPULAS 0
0,00%
1
4,00%
1
TUMORES 4
57,14%
1
4,00%
5
Total 7 25 32
Tabela 3: relação das lesões clínicas com progressão da doença.
22
PROGRESSÃO
ESTADIAMENTO SIM NÃO Total
IA 1
14,29%
16
64,00%
17
IB 1
14,29%
8
32,00%
9
IIB 3
42,86%
1
4,00%
4
IIIB 1
14,29%
0
0,00%
1
IV 1
14,29%
0
0,00%
1
Total 7 25 32
Tabela 4: Relação do estadiamento no início do acompanhamento com progressão da
doença.
A presença de progressão da doença na evolução clínica teve correlação
significante com o infiltrado linfocitário atípico dérmico (p=0,014). Quanto
maior o grau de infiltrado dérmico, maior o percentual de casos com
progressão. A mesma correlação não foi observada na avaliação do infiltrado
epidérmico (p=0,35) e com fibrose (p=0,67) (Tabela 5,6 e 7).
PROGRESSÃO
EPIDERME SIM NÃO Total
GRAU 1 3
50,00%
17
68,00%
20
GRAU 2 3
50,00%
8
32,00%
11
Total 6 25 31
Tabela 5: Relação infiltrado linfocitário atípico com progressão da doença (p=0,35).
23
PROGRESSÃO
DERME SIM NÃO Total
GRAU 1 0
00,00%
6
24,00%
6
GRAU 2 2
33,33%
16
64,00%
18
GRAU 3 4
66,67%
3
12,00%
7
Total 6 25 31
Tabela 6: Relação infiltrado linfocitário atípico com progressão da doença
(p=0,014).
PROGRESSÃO
FIBROSE SIM NÃO Total
PRESENTE 1
16,67%
5
20,00%
6
AUSENTE 5
83,33%
20
80,00%
25
Total 6 25 31
Tabela 7: Relação fibrose com progressão da doença (p=0,67).
Em relação a progressão e o tempo de doença antes do diagnóstico, não
houve correlação significativa (p=0,59) pelo teste de Mann Whitney. (Tabela
8)
TEMPO ANTES DO DIAGNÓSTICO (ANOS)
PROGRESSÃO MÉDIA N DP
SIM 6,29 7 6,05
NÃO 6,44 25 4,31
Total 6,41 32 4,63
Tabela 8: Relação progressão da doença com tempo de evolução até o diagnóstico
histopatológico.
24
Segundo o coeficiente de associação de Spearman, não houve relação
significativa entre tempo antes da doença com o estadiamento ao diagnóstico
e o BSA inicial.
Tempo antes da doença N Spearman R P
Estadiamento ao diagnóstico 32 -0,24 0,185
BSA inicial 32 -0,13 0,486
Pelo teste de Mann Whitney, não houve relação significativa entre o
tempo total de doença e a progressão (p=0,11). (Tabela 9)
Tabela 9: relação tempo total de evolução do LCCT com progressão da doença.
Ao correlacionar o tempo total da evolução da doença com os achados
histopatológicos, não observou-se associação significativa com o infiltrado
linfocitário atípico epidérmico (p=0,95), infiltrado linfocitário atípico dérmico
(p=0,27) e fibrose (p=0,03). (Tabela 10, 11 e 12)
Tabela 10: relação do tempo total de evolução da doença com a infiltração
epidérmica.
TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS)
PROGRESSÃO MÉDIA N DP
SIM 8,87 7 6,97
NÃO 11,34 25 5,15
Total 10,80 32 5,57
TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS)
EPIDERME MÉDIA N DP
GRAU 1 10,58 20 4,70
GRAU 2 11,64 11 7,14
Total 10,96 31 5,59
25
Tabela 11: relação do tempo total de evolução da doença com infiltração dérmica.
Tabela 12: relação do tempo total de evolução da doença com a graduação de
fibrose.
Pelo teste de Fischer, não houve correlação significativa entre estágios
T1a/T1b com progressão da doença (p=0,39) e T2a/T2b com progressão da doença
(p=0,85). (Tabelas 13 e 14)
PROGRESSÃO
ESTADIAMENTO SIM NÃO Total
T1a 0
00,00%
11
100,00%
11
T1b 1
14,29%%
6
85,71%
7
Total 1 17 18
Tabela 13: correlação T1a/T1b com progressão da doença.
TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS)
DERME MÉDIA N DP
GRAU 1 13,43 6 6,07
GRAU 2 9,44 18 3,80
GRAU 3 12,75 7 8,24
Total 10,96 31 5,59
TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS)
FIBROSE MÉDIA N DP
AUSENTE 15,26 6 7,38
PRESENTE 9,92 25 4,68
Total 10,96 31 5,59
26
PROGRESSÃO
ESTADIAMENTO SIM NÃO Total
T2a 0
00,00%
1
100,00%
1
T2b 1
16,67%
5
83,33%
6
Total 1 6 7
Tabela 14: correlação T2a/T2b com progressão da doença.
27
5. DISCUSSÃO
Micose fungóide é o subtipo mais comum de LCCT, representando mais
de 50% dos casos. Sua incidência anual nos Estados Unidos é de 0,36
caso/100.000 habitantes e na Europa com 1 caso/100.000 habitantes. No Brasil
há apenas dados com referência os linfomas não-Hodgkin, sem detalhes
específicos sobre o LCCT.(3, 4)
Frequentemente, a MF ocorre em pacientes adultos do sexo masculino
com média de idade entre 55-60 anos, sendo raramente vista antes dos 30 anos.
(4) Dados similares foram observados no presente estudo, com média de idade
ao diagnóstico de de 50 anos ± 19 anos e seis (18,75%) pacientes menores de 18
anos. A proporção de homens e mulheres foi de 1,13:1 (H:M), ligeiramente
menor do que a relação encontrada na literatura entre 1,6-2:1(H:M). Homens e
mulheres não tiveram diferença significativa quando divididos em estágio
precoce 1,16:1(H:M) e estágio avançado 1:1(H:M). Talpur e colaboradores
também obtiveram o mesmo resultado, sem diferença entre sexo em estágio
precoce, porém com os homens sendo mais prevalentes em estágio
avançado.(11)
A MF permanece um desafio diagnóstico tanto para o dermatologista
quanto para o patologista, em parte por sua sobreposição com outras doenças
inflamatórias. Em muitos casos há necessidade de várias biópsias, retardando o
diagnóstico. A duração média entre o início dos sintomas e o diagnóstico
histopatológico neste estudo foi de 6,41 anos ± 4,63, corroborando com os dados
encontrados na literatura entre 4 a 6 anos.(5, 12)
Vários fatores influenciam o prognóstico dos pacientes com MF/SS. Os
fatores de risco bem estabelecidos são o sexo masculino, idade avançada ao
diagnóstico, LDH elevado, B2-microglonulina elevada, estadiamento avançado,
transformação em grandes células e o subtipo de MF foliculotrópica.(8)
No presente estudo, O tipo de LCCT mais frequente foi a micose fungóide
clássica, seguida pela MF foliculotrópica, o que se assemelha aos dados
descritos por outros autores. A variante foliculotrópica apresenta
28
características particulares. A apresentação clínica inclui lesões acneiformes,
comedonianas e císticas, pápulas foliculares com grau variável de queratose,
perda de pelos. Além, não existe padrão histopatológico específico. Está
associada a um curso clínico mais agressivo, resistência ao tratamento e,
consequentemente, a um pior prognóstico. (13, 14) Esses dados ajudam a
justificar a evolução não favorável de dois paciente do estudo, um evoluindo
para o óbito e outro apresentando progressão da doença apesar do tratamento.
A MF homocrômica apresenta características peculiares descritas na
literatura. É mais comum em pacientes do sexo masculino, na segunda e
terceira décadas de vida, com fototipos mais altos e com acometimento
preferencial do tronco e extremidades. A duração da doença até o diagnóstico
é descrita entre 2-3 anos. Geralmente a imunofenotipagem aponta linfócitos
CD8+ e apresenta prognóstico melhor que a MF clássica, característica também
compartilhada pela MF poiquilodérmica. (15-18). O tempo para o diagnóstico
dos dois pacientes com MF hipocrômica no presente estudo foi maior do que o
demonstrado na literatura. Outras doenças hipocromiantes mais frequentes
como vitiligo, pitiríase alba e tinea versicolor podem confundir com a
apresentação clínica da MF hipocrômica, retardando o diagnóstico.(16)
Ao diagnóstico, a maioria dos pacientes (81,25%) apresentou estágio
precoce (IA-IIA), e, dentre eles, 78,13% dos casos não houve progressão da
doença.Com isso, evidencia-se o curso crônico e indolente da MF, além do
estadiamento precoce como marcador de bom prognóstico. Vários trabalhos já
confirmaram que a sobrevida global dos pacientes com MF diminui conforme ao
pior grau de estadiamento.(11, 19)
Há uma impressão clínica de que pacientes que iniciam a doença com
aspecto indolente mantenham esse comportamento durante a evolução, o
contrário aplica-se também aos estágios avançados. Ou seja, pacientes com
longos períodos de evolução da doença antes do diagnóstico e com lesões não
muito extensas parecem ter uma tendência a permanecerem com estágios
clínicos precoces sem progressão da doença. Apesar disso, no presente estudo,
não foi possível demonstrar uma associação significante entre tempo da doença
29
antes do diagnóstico ou tempo total da doença (tempo da doença antes do
diagnóstico mais o tempo de seguimento) com a progressão da doença.
Na literatura há uma associação da infecção por HTLV-I com linfoma
leucemia de células T do adulto, paraparesia espástica tropical e dermatite
infecciosa na criança, doenças neurodegenerativas crônicas e uveítes.(20)
Como era esperado, a infecção pelo HTLV não teve correlação com a MF nos
casos estudados no presente estudo.(6, 8)
O estudo apresentou relação significativa do infiltrado linfocitário atípico
com a progressão da doença. O grupo analisado correspondia a 7 pacientes com
estágio clínico avançado (4 pacientes) e precoce (3 pacientes). Esse resultado
pode simplesmente estar relacionado ao fato de pacientes em estágios
avançados apresentarem um infiltrado linfocitário atípico mais intenso na
derme. Por esse motivo, deve-se analisar as variáveis infiltrado dérmico e
estadiamento clínico em conjunto. É possível sugerir que a graduação do
infiltrado dérmico possa ser utilizada como um fator adicional no prognóstico.
Na literatura, recentes estudos mostram que nos estágios T1 e T2, lesões
tipo placa conferem um maior risco de progressão da doença quando
comparados aos pacientes com mesmo estágio porém lesões tipo manchas. (6,
8, 11) No presente trabalho, ao se investigar a relação da progressão com
pacientes que possuíam somente manchas e outros que tinham manchas e/ou
placas, não obteve significância estatística. O fato dessa avaliação ser um dado
subjetivo e não ter uma definição detalhada podem contribuir para o erro. A
dificuldade na distinção entre manchas e placas foi estudado por Fernández-
de-Misa e colaboradores, (21) mostrando discordância significativa entre dois
dermatologistas na avaliação de pacientes com tratamento sistêmico prévio.
Além disso, idade mais jovem ao diagnóstico, e na inclusão do estudo são
fatores independente que aumentam o desacordo entre os observadores.
Considerando as placas como sendo associadas a um prognóstico mais
desfavorável, o tratamento deve ser mais agressivo e até associado a terapias
sistêmicas. (11)
A presença de fibrose correlacionou-se positivamente com o tempo total
da doença no estudo. A fibrose dérmica papilar tem sensibilidade de 96% no
30
diagnóstico de MF, auxiliando na diferenciação entre as doenças inflamatórias.
Smoller e colaboradores e Ackerman consideram a presença de fibrose dérmica
característica de manchas e placas de longa data, não sendo encontrada em
lesões recentes de MF.(22) Além disso, o infiltrado neoplásico e o infiltrado
inflamatório associado de longo tempo poderiam contribuir para o achado de
fibrose.
31
6. CONCLUSÕES
As características clínicas dos pacientes avaliados no presente estudo
assemelham-se às descritas na literatura como idade média aos diagnóstico e
prevalência em homens.
O tempo de doença antes do diagnóstico e o tempo total da doença não
esteve associado a maior chance de progressão da doença.
O infiltrado dérmico pode estar associado a maior chance de progressão da
doença.
Quanto maior o tempo de doença maior a presença de fibrose dérmica na
histologia.
A presença de manchas e manchas e/ou placas no grupo T1 e T2 não esteve
associado a progressão da doença.
32
7. REFERÊNCIAS
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