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HOMOCISTEÍNA: COMO INTERPRETAR E QUAL O
IMPACTO CLÍNICO NUTRICIONAL
Profa Dra Paula Garcia ChiarelloCurso de Nutrição e Metabolismo – FMRP-USP
HOMOCISTEÍNA
• Determinantes
• Valores de referência
• Quando determinar?
• Hcy e doença cardiovascular
–Histórico
–Modos de ação
–Avaliação do risco
–Rotina Clínica
–Tratamento
Metionina
Homocisteína
Cistationa
Cisteína
THF
5Me-THF
SerinaCistationasintetase
Cistationase
Aceptor metil
Aceptor metiladoS-adenosilhomocisteína
5,10 MTHF
SerinaGlicina
NADPH
NADP+
5,10 MTHFredutase
MetioninasintetaseVitamina B12
S-adenosilmetionina
Ciclo daCiclo da MetioninaMetionina
Transulfuração
Ciclo do Folato
Betaína
Dimetil-glicina
Vitamina B6
Vitamina B6
Remetilação
DETERMINANTES
• Genéticos• Fisiológicos• Estilo de
vida• Doenças• Medicament
os
• Função e concentração de folato e B12• Função Renal• Função enzimática
Homozigose mutação MTHFR 677 C T
Geralmente 25 uM mais alto
Creatininaplasmática
FATORES NÃO MODIFICÁVEIS
• Idade: concentração dobra entre infância e fase idosa
• Sexo: após puberdade é maior em homens (2,0 uM)
• Gestação: concentração média é menor
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
FATORES MODIFICÁVEIS
• Ingestão de folato
• Fumo
• Ingestão de café
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
CAUSAS• Polimorfismos: CBS e MTHFR• Deficiências na dieta (metionina e
vitaminas)• Estilo de vida: café, fumo e álcool• Insuficiência renal• Diabetes: avançada• LES• Medicamentos: metotrexato,
sulfonamidas...
VALORES
• Referência: entre percentis 2,5 e 97,5 para indivíduos “sadios” – dificuldade na avaliação do estado nutricional (vitaminas)
• Dieta sem fortificação: até 15-20 uM
• Bom estado nutricional e estilo de vida saudável: até 12 uM
• Suplemento + estilo de vida: redução de 10 – 30%
RESULTADOS
• Uma única análise geralmente reflete a concentração média
• Alteração maior que 25-30% entre amostras coletadas de ocasiões diferentes: significativo
• Ausência de doença, tratamento médico ou mudança em estilo de vida: sem diferença em análises entre 1 a 3 anos
TESTE DE METIONINA
Propósitos de Pesquisa
Regulação de Hcy e efeitos fisiológicos
Doença Cardiovascular
Heterozigotos CBS- investigação
Metabolismo de HcyValor de jejum normal- conc. variáveis
100mg de metionina/ Kg de peso: análise posterior entre 4 e 6 horas
Poucos efeitos adversos
Normal: aumento de 3x (até 5x) o valor de jejum
QUANDO DETERMINAR?
• Homocistinúria
• Risco para deficiência de folato e B12
• Fator de risco para DCV
Doença vascular oclusiva (arterial ou venosa)
Diagnosticada
Sob risco de desenvolvimento
HISTÓRICO• Homocistinúria:
alterações vasculares e aumento na incidência de eventos tromboembólicos
• McCully (1969): Teoria da Hcy para aterosclerose – população em geral
1. Aumento moderado: relação com doença oclusiva2. Relação é dose-dependente e independente de outros fatores3. Humanos: Hcy tem efeitos deletérios para função vascular e coagulação sanguínea
TEORIA DA HCY x DCVTEORIA DA HCY x DCV
McCULLY (1969) McCULLY (1969) bebê com 7 1/2 semanas bebê com 7 1/2 semanas de vida com lesões arteriais sérias de vida com lesões arteriais sérias (anormalidade no metabolismo de (anormalidade no metabolismo de cobalamina cobalamina homocisteinemia) homocisteinemia)
194 autópsias (vários graus de 194 autópsias (vários graus de aterosclerose):aterosclerose):
2/3 sem colesterol elevado, diabetes e 2/3 sem colesterol elevado, diabetes e HAHA
3/4 (com ou sem diabetes e HA) com 3/4 (com ou sem diabetes e HA) com colesterol < 200 mg/dLcolesterol < 200 mg/dL
Wilcken e Wilcken (1976): primeiras evidências da relação HCY e DCV na população em geral
DANOS AO SISTEMA DANOS AO SISTEMA CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR
Citotóxico à células endoteliaisCitotóxico à células endoteliaisPromove oxidação de LDLPromove oxidação de LDLAltera atividade de plaquetasAltera atividade de plaquetasAumenta atividade pró-coagulanteAumenta atividade pró-coagulanteAumenta síntese de colágenoAumenta síntese de colágenoProliferação de células do músculo lisoProliferação de células do músculo liso
Maxwell, 2000
Fator de risco guarda relação de Fator de risco guarda relação de associação com a doença em questão, mas associação com a doença em questão, mas não necessariamente relação de causanão necessariamente relação de causa
A presença do fator de risco implica maior A presença do fator de risco implica maior possibilidade de desenvolver determinada possibilidade de desenvolver determinada doença, porém sua ausência não exclui tal doença, porém sua ausência não exclui tal possibilidade possibilidade
Gebara et al., 1997
FATOR DE RISCOFATOR DE RISCO
RISCO
• Acúmulo de Hcy é fator de risco para doença oclusiva:
– Coração
– Cérebro
– Vasos periféricos
• Preditor da sobrevida em pacientes com doença arterial coronariana estável
• Relação de causa ainda sob investigaçãoAltman, 2003
MODO DE AÇÃO• Alteração nos mecanismos regulatórios vasomotores
e de anticoagulação das células endoteliais
• Desordens vasculares via estresse oxidativo
Hcy
Expressão de TNF
Estado pró-inflamatóriomeio vascular
Peroxidação de ácido araquidônico
Isoprostanos F2
Ativação de plaquetas CBSAltman, 2003
ÓXIDO NÍTRICO
Disponibilidade de NO
Oxidação - Peroxinitrito
Estresse Oxidativo
Falta de co-fatorestetrahidrobiopterina
Clin Chem Lab Med, 41:1444, 2003
Ácido Fólico
NO sintase
Produção de radicais
HCY: FATOR CAUSAL?
MTHFR 677CT é risco para hiperhcy, mas não para DCV
Discrepância entre estudos prospectivos e retrospectivos
Faltam dados de estudos clínicos controlados
Estudos com pouco poder estatísticoMetanálise recente (11000 casos DCV e 13000 controles): TT aumentou o risco em 16%
População sadia no início – Hcy como preditor modestoEstudos recentes: há relação causal – Hcy é fator prognóstico em grupos sob risco aumentado para DCVEstudos de intervenção com vitaminas são poucos: diminui progressão de aterosclerose periférica e coronarianaPerda de poder – programa de fortificação
AVALIAÇÃO DO RISCO
• Análise para população geral: não justificada
• População de risco: aumento de Hcy é marcador prognóstico para risco de novos eventos e mortalidade
1
2
3
4
5
< 9,0(18,9%)
9,1-14,0(52,0%)
14,1-19,0(21,5%)
> 19,0(7,6%)
Serum total homocysteine (umol/L)
Odd
s rat
io
Odds ratio para morte em cinco anos de acordo com Odds ratio para morte em cinco anos de acordo com Hcy sérica ajustada para idade, sexo, diabetes, Hcy sérica ajustada para idade, sexo, diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia, fumo, albumina hipertensão, hipercolesterolemia, fumo, albumina sérica e Hbsérica e Hb
Valor de referência para Hcy: 9,1 - 14,0 umol/LPorcentagens da população em estudo para cada categoria de Hcy sérica
CONCENTRAÇÃO DESEJÁVEL
• Experts sugerem valores < 10 uM: de 30 a 50% da população seria hiperhcy
• Aumento substancial em risco acima de 13 – 15uM
• Aguardar estudos sobre redução do risco com vitaminas
ROTINA CLÍNICA
Não há recomendação para avaliação em população geral
Hcy e vitaminas: deficiência de vitamina em potencial
Pacientes com DCV e aqueles sob risco: prognóstico de
eventos e mortalidade
Pacientes jovens com DCV: medir hcy para excluir homocistinúria
Com DCV e Hcy > 15uM: alto risco –
tratamento e mudança em estilo de vida
Como medir?
• Hcy sérica ou pós teste de sobrecarga de metionina– Processamento rápido das amostras (<1h)
• Métodos enzimáticos ou imunoensaios (mais práticos que cromatografia)
• Padronização do método• Valores normais: 5 – 15uM (12uM c/
fortificação)
JACC Vol. 48, No. 5, 2006:
914–23
TRATAMENTO
• Suplementos vitamínicos de rotina não recomendados
• Orientação para dietas ricas em folato e vitaminas do complexo B
• Para indivíduos sob risco: folato (0,5 – 5 mg) e B12 (0,5 a 1,0 mg)
• Objetivo: concentração < 10uM (indivíduos sob risco)
JACC Vol. 48, No. 5, 2006:
914–23
PESQUISA
• Estudos epidemiológicos e clínicos onde fatores de risco para DCV estão sendo analisados: medir também Hcy
• Estudos sobre a relação Hcy X DCV: analisar folato, vitamina B12 e creatinina
PÍLULA
• N J Wald, M R Law: combinação de drogas e vitaminas para prevenção de DV com mínimos efeitos adversos
BMJ VOLUME 326, 28, 2003
Riscos: LDL; pressão sanguínea; homocisteína; função plaquetária.
Metanálise: eficácia e efeitos adversos
Medidas: redução proporcional em doenças isquêmicas e derrames, anos de sobrevida e efeitos adversos
POLYPILLEstatina: atorvastatin ou simvastatinHipotensores: 3, em meia doseÁcido fólico: 0,8 mgAspirina: 75 mg
Resultados:Redução de eventos isquêmicos em 88%Redução em derrames em 80%Pessoas acima de 55 anos: 1/3 ganhariam 11 anos de vida sem eventos CVSintomas apareceriam em 8 a 15% da populaçãoRecomendação:Para aqueles com DCV e todos os outros acima de 55 anosEstratégia de alta eficácia, sem efeitos colaterais
BMJ VOLUME 326, 28, 2003
FRUTAS E VEGETAIS
• Amostragem de todas as regiões da Grécia: 700 homens e 148 mulheres (com primeiro evento coronariano); 1078 controles pareados (sem suspeita DC)
• Questionário de frequência alimentar semanal
• Regressão logística múltipla: risco relativo para DC após exclusão de fatores de confusão
Nutrition Journal 2003, 2:2
FRUTAS E VEGETAIS
• O benefício da ingestão de frutas e vegetais aumenta com o número de porções ingeridas
• Quintil superior (> 5 frutas/dia): risco para DCV 72% menor, comparados com primeiro quintil (< 1 fruta/dia)
• Consumo de vegetais > 3 vezes por semana: risco menor em 70%, comparado aos que não consomem
• Cada porção de fruta/dia: redução de 10% no risco coronariano
Nutrition Journal 2003, 2:2
Hcy e DCV: hoje
• Relação de causa ainda não confirmada
• Avaliação de Hcy e suplementação vitamínica: apenas para indivíduos sob risco
• Espera por estudos clínicos maiores, que confirmem o efeito benéfico da Hcy controlada por vitaminas na DCV
JACC Vol. 48, No. 5, 2006:
914–23
Effect of Folic Acid and B Vitamins on Risk
of Cardiovascular Events and Total Mortality
Among Women at High Risk
for Cardiovascular Disease
JAMA, May 7, 2008—Vol 299, No. 17
•Evidências anteriores: sem benefícios de vitaminas do complexo
B em indivíduos com histórico de eventos cardiovasculares
(efeitos seriam maiores em mulheres?)
•Mais de 5000 mulheres com e sem histórico de eventos
•2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de B6 e 1 mg de B12
•Acompanhamento de mais de 7 anos
•Apesar de abaixar concentrações de homocisteína, a combinação
de suplementos não foi capaz de diminuir número de eventos
cardiovasculares
Ainda uma preocupação?
• Determinação de rotina não recomendada para a população em geral
• Hcy alta em pacientes sob baixo risco CV: melhorar ingestão de folato
SWISS MED WKLY 2006;136:745–756
Ainda uma preocupação?
• Hcy alta em pacientes sob alto risco CV:– Garantir controle dos fatores de risco
clássicos– Frutas + vegetais + atividade física– Sem evidências para uso de
suplementos– Nova análise de homocisteína
(critério clínico)SWISS MED WKLY 2006;136:745–756
Hordaland Homocysteine Study
• Mais de 18000 indivíduos (92-93) e mais de 7000 (97-99)
• Consultas, questionários sobre estilo de vida e coletas de sangue
• Determinantes de Hcy e associações com várias doenças
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Hordaland Homocysteine Study
• Associações com pressão sanguínea e colesterol– Hcy muda fatores de risco
tradicionais?– Hcy pode afetar função endotelial
• Fumo e atividade física– Influência de estilo de vida
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Hordaland Homocysteine Study
• Café– Ácido clorogênico e cafeína– Outros por estilo de vida
• Folato, betaína e função renal não foram avaliados em detalhe nesta população
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Hordaland Homocysteine Study
Associações com algumas situações clínicas
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Hordaland Homocysteine Study
• Conclusões– Associação clara com várias
doenças e condições clínicas– Concentração normal? Riscos
acima de 12-15uM– Permanece a dúvida sobre a
participação causal: sem justificativa para uso de vitaminas
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Hordaland Homocysteine Study
• Conclusões– É marcador prognóstico para
várias doenças crônicas– Melhor conduta: adotar estilos de
vida adequados
J. Nutr. 136: 1731S–1740S, 2006
Eficácia dos tratamentos para redução de homocisteína
em risco cardiovascular: controvérsia continua
Benefícios maiores em trabalhos:
Períodos de seguimento mais longos (4 anos ou mais)
Com maiores reduções em concentrações de Hcy
Ausência de história prévia de derrame
Em regiões sem fortificação de alimentos com ácido fólico
Epidemiologia Reversa
Netherlands J Med, 2005, 63:376-381
• DCV: principal causa de morte em hemodiálise
• Tradicionalmente:– Fatores de risco tradicionais– Fatores urêmicos– Fatores ligados à hemodiálise
Epidemiologia Reversa - IMC
Netherlands J Med, 2005, 63:376-381
• Geral: IMC associado positivamente à mortalidade
• Em HD: IMC – correlação positiva com pré-albumina e colesterol– Pré-albumina: melhor preditor de sobrevida– IMC e colesterol: relação com bom estado
nutricional!
Epidemiologia ReversaColesterol
Netherlands J Med, 2005, 63:376-381
• Hipocolesterolemia: preditor de mortalidade em HD
• Baixos colesterol e albumina: marcadores de estado nutricional ruim
• Correlação negativa com proteína C-reativa
Epidemiologia ReversaHomocisteína
Netherlands J Med, 2005, 63:376-381
• Hcy baixa em HD: maior número de internações e mortalidade
• Correlação positiva com pré-albumina e creatinina– Hcy é predominantemente ligada à albumina– Outro significado em HD