osteoporose so21 fmucbioquímica ii09/10 diogo moderno dora antunes eunice crisóstomo eva santos...

OSTEOPOROSESO21

FMUC Bioquímica II 09/10

Diogo ModernoDora AntunesEunice CrisóstomoEva SantosFábio GomesFilipa NunesFilipa Sousa

1. Identificar a relação entre a corticoterapia e o desenvolvimento de osteoporose no doente

2. Explicar a principal função dos osteoblastos e dos osteoclastos na formação da matriz óssea

3. Descrever sucintamente a função das hormonas da tiróide e da paratiróide na regulação do metabolismo do cálcio.

4. Comentar o significado do doseamento da hidroxiprolina e desoxipiridinolina na urina do doente

5. Comentar a administração de bifosfonatos e vitamina D ao doente


Objectivos


A Osteoporose• Doença óssea degenerativa - o processo de

degradação do OSSO não é totalmente contrabalançado por um volume = de tecido ósseo produzido pelos osteoblastos;

• + comum de todas as doenças ósseas em adultos, especialmente na velhice;

• Velocidade de reabsorção > formação óssea;

• ↓ da densidade mineral óssea e deterioração da microarquitectura do tecido ósseo, com consequente ↑ da fragilidade do esqueleto e do risco da ocorrência de fracturas.

• Perda de 25% da massa óssea em comparação com um adulto jovem.


O Osso

• Matriz Óssea– Inorgânica (65%) : Cristais de fosfato e cálcio (hidroxipatite)

– Orgânica (35%):Colagénio e proteoglicanos

• Células Ósseas– Osteoblastos, osteócitos e osteoclastos

Produzemou

Destroem

Tecido conectivo de suporte - esqueleto

• Osteoblastos


Células ÓsseasOssificação / Osteogénese

Matriz Óssea

1. Componente Orgânica

• Colagénio tipo I (95%)• Proteoglicanos

2. Componente Inorgânica

• Cristais de hidroxiapatite

• Osteócito Osteoblasto rodeado por uma matriz óssea por ele formada

• Osteoclastos

Células ÓsseasFMUC Bioquímica II 09/10

Reabsorção / Destruição do osso

Renovação Óssea

• Osteoblastos e osteoclastos actuam em conjunto para manter um equilíbrio

Os ossos atingem um determinado

comprimento, espessura e forma

Crescimento: Formação > Reabsorção

Idades avançadas: Reabsorção > Formação

Factores que Afectam o Crescimento Ósseo

• Vitamina D ( forma activa = calcitriol)• Absorção de Ca2+ no tubo digestivo e sua deposição no osso• Pode ser ingerida ou sintetizada no organismo• Velocidade de síntese ↑ com exposição á luz solar


• Vitamina C• Síntese de colagénio pelos osteoblastos

• Vitaminas

Factores que Afectam o Crescimento Ósseo


• Hormonas

• Hormona de crescimento

• Hormona tiroideia

• Hormonas sexuais

Crescimento dos tecidos em geral

Crescimento global dos ossos e cartilagens

Estimulam a acção dos osteoblastos

Osso e Homeostasia do Cálcio e Fósforo


• Minerais presentes no sangue são captados e armazenados pelo osso (cálcio e fósforo)

Baixos níveis desses minerais no sangue levam à sua libertação do osso para a

corrente sanguínea

O osso é o principal local de armazenamento de cálcio

• O cálcio é mal absorvido pelo organismo (insolubilidade)• O fosfato é muito bem absorvido, excepto quando há excesso de cálcio

Quando o cálcio é absorvido, o mesmo ocorre com o fósforo



• Em condições normais, a actividade dos osteoblastos e dos osteoclastos encontra-se equilibrada

• Níveis baixos de cálcio --> ↑ actividade dos osteoclastos ↓ actividade dos osteoblastos

• Níveis altos de cálcio --> ↑ actividade dos osteoblastos ↓ actividade dos osteoclastos

Osteoblastos

Osteoclastos

Fixam cálcio no osso

Libertam cálcio do osso para o sangue



Hormona paratiroideia (PTH) Principal reguladora dos níveis de cálcio no sangue

1. Estimula a acção dos osteoclastos quando os níveis de cálcio sanguíneo ↓2. ↑ a captação de cálcio no intestino delgado3. Estimula a formação de vitamina D e a reabsorção de cálcio nos rins

Calcitonina Segregada pela glândula tiroideia; acção oposta à PTH

1. Efeito imediato: reduz a actividade dos osteoclastos, deslocando o equilíbrio no sentido da deposição de cálcio nos ossos

2. Efeito prolongado: impede a formação de novos osteoclastos


A Osteoporose – Causas e Factores de Risco

Primária• Tipo I – ocorre geralmente na mulher após a menopausa por diminuição dos níveis de estrogénio.

• Tipo II – ocorre principalmente após os 70 anos, podendo advir de deficiências ou resistência à vitamina D.

Não modificáveis Modificáveis

Sexo feminino Estilo de vida: dieta pobre em cálcio, álcool, tabaco, sedentarismo

Idade superior a 65 anos

Magreza excessiva

Raça caucasiana ou asiática

Fármacos (corticosteróides)

Predisposição genética

Doenças que afectem o metabolismo ósseo

Pequena estatura Menopausa precoce

Imobilização prolongada

SecundáriaCausada por outros factores como certas patologias endócrinas (hipertiroidismo, diabetes mellitus, etc), certos medicamentos (corticosteróides, heparina, etc) ou outras patologias (falência renal, problemas hepáticos, etc).


A Osteoporose – Sintomatologia

• Fracturas com pequenos traumatismos (vértebras dorsais e lombares, extremidade distal do rádio e extremidade proximal do fémur)

• Dor nas costas, súbita, intensa

• Alterações na forma corporal – Perda de altura superior a 2,5 cm– cifose (corcunda) na região dorsal superior


A Osteoporose – Prevenção e Terapêutica

Prevenção Terapêutica

• Estilo de vida saudável• Alimentação rica em cálcio e vitamina D (com recurso a suplementos, se necessário)• Hábitos não tabágicos • Consumo não excessivo de álcool• Prática de exercício físico

•Administração de Calcitonina• Terapêutica Hormonal de Susbtituição (THS) com estrogénios para mulheres em menopausa• Dieta enriquecida com cálcio e vitamina D (suplementos)• Uso de protectores de ancas• Aplicação de analgésicos• Medicação (estatinas, bifosfonatos , leptina...)


A Osteoporose – Diagnóstico• História clínica

• Exame físico

• Exames laboratoriais e radiografias convencionais

• Determinação da Densidade Mineral Óssea (DMO)

• Tomografia quantitativa computorizada (TQC)• Ultrassonografia quantitativa (USQ)• Instrumentos que medem a absorção de

fotões pelo osso– Absorciometria de duplo fotão (Dual-Energy X-

ray Absorptiometry - DEXA)


Caso Clínico→ Doente do sexo masculino de 58 anos de idade, raça branca, casado, pedreiro aposentado,

recorre ao serviço de urgência dos HUC por apresentar dor na região torácica após queda.

Antecedentes Pessoais:• Acidente automobilístico com fractura de costela (1992); Doença arterial coronária com angioplastia,

em 2001; Hábitos tabágicos durante 15 anos; hábitos alcoólicos moderados;

• História de “bronquite”, desde 1995, a tomar prednisolona na dose de 40-60 mg/dia;

• Fracturas ósseas de repetição desde 2000: fémur esquerdo após queda de 1,5 m de altura(2000 ), 1° e 2° dedos do pé esquerdo após queda de tábua sobre os pés (2000), braçoesquerdo após queda (2004), costelas ao receber abraço de um filho (2006).

Antecedentes Familiares:• Sem interesse, nomeadamente, nega história familiar de fracturas.


Exame Objectivo

• Pele e mucosas coradas e hidratadas, acianótico, apirético, “fácies cushingoide”, ginecomastia bilateral. Distribuição de pelos normal para idade e sexo. Tórax sem deformidades, com expansibilidade diminuída. Dor à compressão do tórax. Auscultação pulmonar: murmúrio vesicular simétrico, diminuído globalmente sem ruídos adventícios.

• Auscultação cardíaca: rítmica sem sopros audíveis, frequência de 80 bpm. TA de 130/80 mmHg.

• Abdómen globoso, distendido, depressível e indolor, sem visceromegalias palpáveis.

Hipótese Diagnóstica:

• Traumatismo toráxico/Fractura de costelas


Exames Complementares de Diagnóstico• Rx da grelha costal – fractura do arco anterior da 6ª costela direita

• Bioquímica: Proteínas totais e albumina normais sem proteínúria Cálcio sérico ligeiramente diminuido Fosfato discretamente aumentado Diminuição do 25-hidroxicolecalciferol Presença de hidroxiprolina e desoxipiridinolina na urina Discreto aumento da hormona da paratiroide (PTH)

• Prova de função pulmonar compatível com disfunção restritiva grave com componente obstrutivo.

• Densitometria mineral óssea (DMO) - redução acentuada da massa óssea: fémur (T score = - 4,1 ) e coluna lombar (T score = - 4,5 DPM) (N Tscore > -1; em risco Tscore > - 2.5 < -1)


Diagnóstico Final

Traumatismo toráxico/Fractura de

costela +

Osteoporose secundária devido a corticoterapia

aaaaIdentifique a relação entre a corticoterapia e o desenvolvimento de osteoporose no doente.

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o CORTICÓIDES:

são fármacos com características anti-inflamatórias e imuno-supressoras (reprimem a acção do sistema imunitário) e são Utilizados no tratamento de diversas patologias:

- Doenças reumatológicas- Doenças Auto-imunes- Doenças Respiratórias - Processos de transplantação

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Quem São?

O que fizeram ?

Reduzem a produção de hormonas sexuais (estrogéneos/androgéneos)

ISSN 0871-3413 • ©ArquiMed, 2006

Desequilíbrio no metabolismo da remodelação óssea normal (diminuição dos factores de crescimento) Redução do número e função dos osteoblastos

Produzem debilidade e fadiga muscular Inibem a secreção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH)

Supressão da síntese de OPG (Osteoprotegerina) e um aumento de RANKL (ligando do receptor activados do factor nuclearKappaB)

Responsáveis pela ↓ da absorção intestinal e da reabsorção tubular renal do cálcio

↑ a expressão dos receptores de PTH (hiperparatiroidismo secundário) em osteoblastos e da sua sensibilidade a esta hormona

Porque razão o doente apresenta aumento da PTH?

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[Ca2+] sérico

PTH

Osteoblastos

RANKL Osteoprogesterina

Pré-osteoclastos OsteoclastosOPG deixa de

ligar-se a RANKL

Deixa de inibir a formação de osteoclastos

Reabsorção de tecido ósseo

Libertação de Ca2+

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[Ca[Ca2+2+] ]

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Porque motivo se doseou a hidroxiprolina e a desoxipiridinolina na urina do doente? Qual o seu significado?

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Matriz Óssea• Inorgânica (65%) : Hidroxipatite Ca10(PO4)6(OH)2

• Orgânica (35%): osteocalcina, osteopontina,

trombospondina, colagénio tipo I (90-95%)

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Colagénio Q 5 61 2 3 4

• Hidroxiprolina– Reabsorção óssea: degradação do colagénio

• hidroxiprolina– Interferência: dieta, tecido conjuntivo, proteínas

do soro, produtos da biosíntese do colagénio – Embora haja aumento da hidroxiprolina durante a

reabsorção, esta proteína não é a mais específica para determinar uma reabsorção intensa

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•Na porção terminal do tropocolagénio (telopeptídeos) os resíduos de lisina e hidroxilisina, por acção da lisina oxidase, condensam e formam piridinolina ou hidroxipiridinolina.

•Durante a reabsorção óssea o colagéneo é degradado e diferentes porções de colagéneo são libertadas.

•As piridinolinas e/ou hidroxipiridinolinas (mais especifica do tecido ósseo) estão entre os resíduos liberados (livres ou ligados a telopeptideos).

•São excretados pelos rins.

• Piridinolina/ HidroxipiridinolinaQ 5 61 2 3 4

Indique a principal função dos osteoblastos e dos osteoblastos na formação da matriz óssea

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Tecido ósseo Tecido conectivo de suporte altamente especializado – esqueleto

O esqueleto é formado pela deposição de cálcio e fosfato na

forma de cristais de hidroxiapatite -Ca10(PO4)6(OH)2

Esses cristais de fosfato de cálcio são produzidos pelos osteoblastos

A dissolução da hidroxiapatite, retorno do cálcio e fosfato para

o sangue, é feita pelos osteoclastos.

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Osteoblastos• Derivam de uma célula mesenquimal

pluripotencial;

• São responsáveis pela síntese de compostos orgânicos da matriz óssea: colagéneo tipo I, proteoglicanos e glicoproteínas.

• Localizam-se na superfície do osso, formando lâminas de células cubóides a colunares.

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Osteoblastos

São responsáveis pela deposição de uma matriz orgânica que é constítuida por:

• colagénio tipo I (90-95%) • osteocalcina, osteopontina e trombospondina

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Seguidamente ocorre a mineralização através da hidroxiapatite (igualmente produzida pelos osteoblastos)

Osteoblastos Os osteoblastos são células altamente polarizadas: depositam o osteóide

A matriz orgânica não-mineralizada do tecido ósseo, ao longo da interface osteoblasto-osso

Os osteoblastos iniciam e controlam a mineralização subsequente do osteóide .

Uma vez sintetizada e calcificada a matriz óssea, os osteoblastos:↓ de actividade e transformam-se em células de revestimento achatadas (maioria);ficam rodeados de matriz recém-sintetizada e transformam-se em osteócitos (10%) (célula adulta);sofrem apoptose.

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Osteoclastos •São derivados da linhagem celular

dos progenitores de monócitos-macrófagos da medula óssea;

•Células gigantes, móveis e multinucleadas.

•Reabsorvem o tecido ósseo, participando nos processos de renovação óssea.

•A superfície activa dos osteoclastos, voltada para a matriz óssea, apresenta prolongamentos vilosos irregulares , que têm a forma de folhas ou pregas que se subdividem, a circundar essa área encontramos a zona clara.

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Osteoclastos A zona clara é um local de adesão do

osteoclasto com a matriz óssea

cria um microambiente fechado com:•Ácido (H+)• Colagenase•Outras hidrolases

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Que actuam localmente digerindo a matriz orgânica e dissolvendo os cristais de sais de cálcio.

Remodelação óssea• 1ª fase – fase de activação, que corresponde à diferenciação dos

osteoclastos.• 2ºfase- criação de um meio ácido para a solubilização dos cristais de

hidroxipatita do tecido ósseo mineralizado (reabsorção da matriz extracelular antiga).

• 3ºfase- fase de reversão em que os precursores osteoblásticos preenchem a cavidade de reabsorção , com os osteóides, que iram depois ser calcificados.

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Identifique sucintamente a função das hormonas da tiróide e da paratiróide na regulação do metabolismo do cálcio.

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Regulação hormonal do metabolismo ósseo

Hormona Fonte Efeitos no sistema ósseoCalcitriol Rins Promove a absorção de cálcio e fosfato ao

longo do tubo digestivo

Hormona de crescimento

Glândula Pituitária Estimula a actividade dos osteoblastos e a síntese de matriz óssea

Tiroxina Tiróide (células foliculares)

Juntamente com a hormona de crescimento estimula a actividade dos osteoblastos e a síntese de matriz óssea

Hormonas sexuais

Ovários (estrogénio)Testiculos (andrógenos)

Estimula a actividade dos osteoblastos e a síntese de matriz óssea

PTH Glândulas Paratiróides Estimula a actividade dos osteoclastos: eleva a concentração de cálcio

Calcitonina Tiróide (células C) Estimula a actividade dos osteoclastos: eleva a concentração de cálcio

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Hormonas da Tiróide

• Os receptores de calcitonina encontram-se principalmente a nível dos osteoclastos.

• A sua segregação é estimulada por um aumento da [Ca2+] plasmática.

• A calcitonina é administrada como fármaco em situações de hipercalcémia,

metastases ósseas e, principalmente, na osteoporose pós-menopausa (primária tipo I).

Tiroxina (células

foliculares da tiróide)

Actividade dos osteoblastos

Calcitonina (células

parafoliculares da tiróide – células C)

Actividade dos osteoclastos

Absorção de Ca2+ no intestino e a reabsorção

no rim

[Ca2+ ] plasma

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Produção de RANKL nos

osteoblastos

[Ca2+ ] plasma

Formação e maturação de osteoclastos

Calcitriol

Absorção de Ca2+ no intestino

Reabsorção de Ca2+ no

rim

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Reabsorção do tecido ósseo e libertação de Ca2+

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Porque razão se administrou ao doente, além de bifosfonatos, vitamina D?

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Bifosfonatos

Depositam-se sobre os cristais celulares de hidroxiapatite, sendo inibidores potentes da reabsorção óssea osteoclástica.

↑ massa óssea

↓ taxas de fracturas

↑ inactivação e lise dos osteoclastos

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Vitamina DVit. D3 - DIETA

Transportada na circulação por quilomicrons

Vit. D3 (colecalciferol) por fotólise do 7-dehidrocolesterol - PELE

Transportada na circulação ligada a uma globina e à DBP (Vit.D – binding protein)

No ,fígado a vit. D3 converte-se em 25-OH vitamina D3 (Calcidiol)

Nos rins, por acção da 1-α-hidroxilase, converte-se em 1,25-OH vitamina D3 (calcitriol)

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Ciclo da Vitamina DQ 5 61 2 3 4

Vitamina D Síntese de Calcitriol

Calcitriol Situação de tratamento com Vit.D•Promove a síntese proteica intestinal que liga o Ca2+ (calbindina)

• Estimula a absorção de cálcio e fósforo no • Aumenta reabsorção tubular de cálcio nos

estimulação osteoblastos

• Intervem na mobilização de cálcio e fósforo nos osteoblastos•Inibe síntese de PTH ↓ da actividade dos osteoclastos

Osteoporose não evolui

Cálcio sérico

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“Bioquímica”, Lubert Stryer, John L. Tymoczko, Jeremy M. Berg, 5ª edição, Editora Guanabara Koogan

“Bioquimica Médica”, John W. Baynes, Marek H. Dominiczak, 2ª edição, Editora Mosby Elsevier

“The Living Skeleton”, Christian Roux, Editora Wolters Kluwer “Atlas de Osteoporose”, Joan M. Nolla, Antoni Rozadilla, Editora Euromedice “Anatomia & Fisiologia”, Seeley, Stephens, Tate, 6ª edição, Editora Lusociência “Fisiologia Humana e Mecanismos das Doenças”, Guyton e Hall, 6ª edição,

Editora Guanabara Koogan http://www.scientificpsychic.com/health/vitamins.html http://scienceblogs.com/clock/upload/2006/06/calcium%20regulation.jpg http://endo.endojournals.org/cgi/reprint/145/4/1835.pdf


Bibliografia

http://www.scientificpsychic.com/health/vitamins.html

http://scienceblogs.com/clock/upload/2006/06/calcium%20regulation.jpg

http://endo.endojournals.org/cgi/reprint/145/4/1835.pdf

osteoporose so21 fmucbioquímica ii09/10 diogo moderno dora antunes eunice crisóstomo eva santos...

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