osso_nasal_paulo_cossi

PPAAUULLOO SSÉÉRRGGIIOO CCOOSSSSII

CURVA DE REFERÊNCIA DA MEDIDA DO OSSO NASAL

ENTRE 11 E 14 SEMANAS DE GESTAÇÃO

Tese apresentada à Universidade Federal de São

Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção

do título de Mestre em Ciências.

São Paulo

2006

PPAAUULLOO SSÉÉRRGGIIOO CCOOSSSSII

CURVA DE REFERÊNCIA DA MEDIDA DO OSSO NASAL

ENTRE 11 E 14 SEMANAS DE GESTAÇÃO

Tese apresentada à Universidade Federal de

São Paulo – Escola Paulista de Medicina para

obtenção do título de Mestre em Ciências.

Orientador: Prof. Dr. Antonio Fernandes Moron

Co-orientador: Prof. Dr. Luiz Cláudio de Silva Bussamra

São Paulo2006

Ficha Catalográfica

Cossi, Paulo SCURVA DE REFERÊNCIA DA MEDIDA DO OSSO NASAL FETAL

ENTRE 11 E 14 SEMANAS DE GESTAÇÃO/ Paulo Sérgio Cossi – São Paulo, 2006.

XVII, 50f

Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Obstetrícia.

Título em Inglês: Reference Range of fetal nasal bone lenght at 11 – 14 weeks of gestation.

1. Osso Nasal. 2. Parâmetros de Referência. 3. Gravidez.

iii

Universidade Federal de São Paulo

Escola Paulista de Medicina

Departamento de Obstetrícia

Chefe do Departamento

Prof. Dra. Mary Uchiyama Nakamura

Coordenadora do Programa de Pós-Graduação

Prof. Dra. Rosiane Mattar

iv

Colocar ao serviço dos pacientes os

progressos técnicos de cada dia é

certamente uma das tarefas mais difíceis

da pesquisa médica, mas ela é ao mesmo

tempo sua nobreza e sua única razão de

ser",

Jérôme Lejeune

v

Se os teus projetos forem para um ano, semeia o grão. Se forem para dez

anos, planta uma árvore. Se forem para cem anos, educa o povo.

(Provérbio chinês)

vi

Agradeço...

...a Deus, por ter me dado a oportunidade de ser médico e estar realizado este sonho...

Dedico...

... aos meus pais Vig e Lúcio, a quem somente posso sentir

orgulho de ser seu filho.

... a minha esposa Sônia e a milhas filhas Mariana e Lílian.

... os meus irmãos Izildinha, Lucinho, Mônica e Luis Francisco por

todos os momentos difíceise alegres, por que passamos juntos.

...a minha secretária “Tonha”, por tudo...

vii

Agradecimentos

São inúmeras as pessoas a quem devo agradecer a realização deste

trabalho, pois sem elas certamente eu não teria conseguido.

Ao Prof. Dr. Antonio Fernandes Moron, meu grande amigo, por ter

aberto as portas desta universidade a um simples médico do interior, que

buscava apenas “assistir umas reuniões de medicina fetal” e

pelas valiosas orientações.

Prof. Dr. Luis Clauido Bussamra, sem palavras, pois elas me faltam para

expressar a minha gratidão. Muito obrigado!

Profa.Dra. Rosiane Mattar, pela paciência e oportunidade de

trabalharmos juntos e pelo empenho na coordenação da pós-graduação da

Disciplina de Obstetrícia.

Profa. Dra. Mary Uchiyama Nakamura, chefe do Departamento de

Obstetrícia, pela simplicidade com que conduz este departamento.

Prof. Dr. Renato Martins Santana, chefe da Disciplina de Medicina Fetal,

pelo apoio, incentivo e que sempre me deu.

Prof. Dr. Luciano Nardozza, pela força incentivo e parcerias

nas reuniões da sextas.

A todos os professores do Departamento de Obstetrícia da Escola

Paulista de Medicina, com quem tive a grata satisfação de compartilhar uma

convivência sadia nas manhãs de sextas-feiras.

Aos amigos da terceira idade (grupo seletíssimo da pós-graduação)

compostos por figuras impares, como: Sebastião Saraiva, Guaraci Garcia,

viii

Fátima e João Bortoletti, Cristina Rizzi, Angélica Debs , José Ricardo Ayres de

Moura...

Aos amigos da pós-graduação, que cometerei a injustiça de tentar

enumera-los, pois são tantos... Regina Torloni, Paulo Chinen, Eduardo Cordioli,

Wagner Hisaba, Megali, Leandro Valim dos Reis, Frederico Barroso, Alan

Hatanaka, Guilherme Porto...

Aos amigos da PUCCAMP, Chico Prota, Luis Henrique, Paulo Campos,

Márcia e Douglas, Carlinhos, Otavio, Patrícia Gadia,

Gilson Duz, pelo incentivo constante...

À secretária da Pós-Graduação da Disciplina de Obstetrícia, Rosinéa Pereira

Lima Gonçalves, pela sua presteza e dedicação nas orientações.

Às secretárias da Obstetrícia, Natalina Dias Dofa e da Medicina Fetal, Lucy

Alexandre, pela organização, dedicação.

À minha amiga, Adriana Señudo, estatística impar, pela paciência e

presteza, na formulação dos dados estatísticos.

Às minhas secretárias do consultório de Vargem Grande do Sul, Luisa,

Fabiana, Doralice, Andressa e Camila, pela dedicação impar,

no nosso dia a dia.

... e não poderia deixar de lembrar de maneira muito especial...

ao meu grande amigo Rafael Frederico Bruns, a quem só tenho a agradecer.

à minha “irmã” Márcia Amalia, pela dedicação com os meus dados.

Ao meus amigos Duarte Miguel e Gladis, pela acolhida aqui em São Paulo, o

meu muito obrigado!

ix

À minha sogra e meu sogro, Maria e Miro Manfredi, pelo carinho

com sempre me trataram.

e de modo especialíssimo...

ao meu mestre, Dr. Ítalo Q. Stoppa, por tudo que representa em minha

formação ético-profissional e pela amizade fraterna...

x

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS ....................................................XII

LISTA DE TABELAS ......................................................................................XIII

LISTA DE FIGURAS...................................................................................... XIV

RESUMO....................................................................................................... XVII

1 INTRODUÇÃO.............................................................................................. 1

2 OBJETIVOS.................................................................................................. 3

3 REVISÃO DA LITERATURA........................................................................ 4

3.1 FUNDAMENTOS TEÓRICOS ............................................................................. 4

4 MATERIAL E MÉTODO ............................................................................. 15

4.1 DESENHO DO ESTUDO ................................................................................. 15

4.2 POPULAÇÃO ESTUDADA .............................................................................. 15

4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ............................................................................. 15

4.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ............................................................................ 15

4.5 PARÂMETROS PARA A OBTENÇÃO DA IMAGEM ............................................... 16

4.6 COLETA DE DADOS ..................................................................................... 17

4.7 REALIZAÇÃO DOS EXAMES .......................................................................... 18

4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA................................................................................. 18

5 RESULTADO.............................................................................................. 19

5.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA ................................................................. 19

6 DISCUSSÃO............................................................................................... 30

xi

7 CONCLUSÃO............................................................................................. 39

8 ANEXOS..................................................................................................... 40

8.1 ANEXO I – CARTA DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA........... 40

8.2 ANEXO II – FICHA DE CONSENTIMENTO INFORMADO ...................................... 41

8.3 ANEXO III – FICHA DE COLETA DE DADOS...................................................... 43

9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA ..................................................................... 50

ABSTRAT ........................................................................................................ 51

xii

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

DBP – Diâmetro bi-parietal

CC – Circunferência Craniana

CA – Circunferência Abdominal

CF – Comprimento do Fêmur

CU – Comprimento do Úmero

CCN – Comprimento Crânio-Nádegas

DV – Ducto venoso

FMF – Fetal Medicine Fundation

FCF – Freqüência Cardíaca Fetal

ON – Osso Nasal

IG – Idade gestacional

SD – Síndrome de Down

SPSS - Statistical Package for Social Sciences for Windows versão 12.0

TA – Transabdominal

TN – Translucência Nucal

USG – Ultra-sonografia

USTV – Ultra-sonografia transvaginal

xiii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Medidas descritivas da idade gestacional calculada pela data da

última menstruação e pela USG. .............................................................. 19

Tabela 2 - Correlação de Spearman [IC a 95%] entre os parâmetros

antropométricos. ....................................................................................... 20

Tabela 3 - Correlação de Spearman [IC a 95%] dos parâmetros

antropométricos com a idade gestacional. ................................................ 21

Tabela 4 - Medidas descritivas do osso nasal (mm) segundo idade gestacional.

.................................................................................................................. 21

Tabela 5 - Correlação de Spearman [IC a 95%] dos parâmetros

antropométricos com o osso nasal............................................................ 22

Tabela 6 - Medida do osso nasal, segundo a raça materna (Média ± DP) ..... 26

Tabela 7 - Valores de referência para o osso nasal (mm). .............................. 27

xiv

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Crânio fetal: Visão Lateral (à esquerda) e Visão Frontal (à direita) .4

Figura 2 – Centros indutores do desenvolvimento facial. .................................. 5

Figura 3 – Desenvolvimento da face entre a 4ª e a 7ª semanas. ...................... 5

Figura 4 - Fosseta Nasal (NP). Embrião de 37 dias. Estomodeu(ST) ao centro.

Proeminência nasal medial (MNP) e lateral (LNP). (Reproduzido e

adaptado de Hinrichson K. The early development of morphology and

patterns of the face in the uman embryo. In: Advances in a anatomy,

embryology and cell biology, 98. Springer-Verlag; 1985.) ........................... 6

Figura 5 - Embrião de 8 semanas. Início do processo de ossificação no septo

nasal (SN) ................................................................................................... 7

Figura 6 - Radiografia do esqueleto axial de um feto normal à esquerda e de

um feto com trissomia 21 à direita, notando-se a ausência do osso nasal.

Modificado de Kjær, I; in Pattern of Malformation in the Axial Skeleton in

Human Trissomy 21 Fetuses ...................................................................... 8

Figura 7 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semanas de gestação com o osso

nasal presente............................................................................................. 8

Figura 8 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semanas de gestação com o osso

nasal ausente.............................................................................................. 9

Figura 9 – Ângulo de insonação do transdutor em relação a face fetal. Feto de

12 semanas............................................................................................... 10

Figura 10 – Esquema inadequado de confecção da imagem da face fetal.

“Scan” da mensuração do ON, realizada com angulação imprecisa. Apesar

de distinguir-se o osso nasal, em termos de mensuração esta pode se

fazer erroneamente. .................................................................................. 10

xv

Figura 11 - Esquema do perfil fetal. Adaptado de Sonek JD, in Nasal bone

evaluation with ultrasonography: a marker for fetal aneuploidy................ 16

Figura 12 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semana, com as três linhas que

correspondem ao osso nasal, pele e cartilagem. ...................................... 17

Figura 13 - Gráfico de Dispersão entre Idade Gestacional e a medida Osso

Nasal. ...........................................................Error! Bookmark not defined.

Figura 14 - Gráfico de Dispersão entre diâmetro biparietal (DBP) e com a

medida do Osso Nasal. ............................................................................. 23

Figura 15- Gráfico de Dispersão entre circunferência cefálica (CC) e a medida

do Osso Nasal........................................................................................... 23

Figura 16 - Gráfico de Dispersão entre circunferência abdominal (CA) e com a


Figura 17 - Gráfico de Dispersão entre comprimento do fêmur (CF) e com a


Figura 18 - Gráfico de Dispersão entre comprimento do úmero (CU) e com a


Figura 19 - Gráfico de Dispersão entre comprimento cabeça nádega (CCN) e

com a medida do Osso Nasal. .................................................................. 25

Figura 20 - Gráfico de dispersão entre a medida do osso nasal e a idade

gestacional segundo raça materna. .......................................................... 26

Figura 21 - Medidas do osso nasal plotadas com as curvas percentuais

estimadas. Linhas representam os percentis 5, 50 e 95 para a idade

gestacional. ............................................................................................... 28

Figura 22 - Concordância entre a primeira e a segunda medida do osso nasal

realizada pelo mesmo examinador. .......................................................... 29

xvi

Figura 23 - Concordância entre as medidas do osso nasal realizada por dois

examinadores............................................................................................ 29

Figura 24 – Exame Histopatológico de um feto normal de 13 semanas de

gestação. Note o centro de ossificação do osso nasal e a cartilagem da

ponta do nariz. (Adaptado de Minderer, in: The nasal bone in fetuses with

trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings) .................. 32

Figura 25 - Exame Histopatológico de um feto portador de trissomia 21 de 13

semanas e 4 dias de gestação. Note o centro de ossificação hipoplásico do

osso nasal. ................................................................................................ 33

Figura 26 – Imunofluorescência para a detecção de colágeno tipo VI, na pele

da nuca de um feto portador de trissomia 21 (à esquerda) e de um feto

euplóide (à direita). ................................................................................... 34

xvii

RESUMO

Objetivo: O objetivo principal deste trabalho foi elaborar uma curva de

referência para a medida do osso nasal na população brasileira. Método:

Estudo transversal, onde foram analisados fetos entre 11 e 14 semanas de

gestação, para a medida do osso nasal, utilizando exclusivamente a ultra-

sonografia transabdominal. Foram mensurados também os seguintes

parâmetros antropométricos: DBP, CC, CA, CF,CU e CCN, os quais foram

relacionados com as medidas do ON. Foi avaliada a significância estatística do

fator racial deste parâmetro e a reprodutibilidade destas medidas intra e inter-

examinadores. Resultado: Foram avaliadas 171 gestantes, nas quais os

recém-natos apresentavam o fenótipo normal. Foi elaborada uma curva de

referência das medidas do ON. Além da mediana para cada semana analisada,

calcularam-se os percentis 5 e 95. A medida do osso nasal mostrou um

crescimento linear, sendo que o ajuste obtido produziu um coeficiente de

explicação (R2) igual a 59,4% (p<0,001). As medidas do ON mostraram não

haver diferença estatisticamente significante entre as três raças avaliadas.

Conclusão: O osso nasal tem um crescimento linear, ao se comparar com a

idade gestacional, no período de 11 a 14 semanas de gestação. A medida do

osso nasal é factível e reprodutível, demonstrando pouca variabilidade intra e

inter-examinador. Os dados apresentados são congruentes com os da

literatura. O fator étnico não diferenciou as medidas do osso nasal.

Introdução 1

1 INTRODUÇÃO

Os avanços tecnológicos observados nos últimos anos, nas áreas de

hardwares e de processamento computacional, bem como a sua aplicabilidade

à área médica, principalmente no que diz respeito a novos “hardware e

software” para a ultra-sonografia, tem propiciado uma melhora substancial na

compreensão da morfologia, fisiologia e fisiopatologia de várias patologias e

anomalias fetais.

Desta maneira, a alta resolução das imagens ultra-sonográficas trouxe-

nos novos e importantes conceitos no campo da medicina fetal, como por

exemplos os conceitos da translucência nucal (TN)1;2 e da análise

dopplervelocimétrica do ducto venoso (DV)3-7, estes denominados de

marcadores biofísicos para o rastreamento de aneuplodias, no primeiro

trimestre da gestação.

Em meados da década passada8;9, mas principalmente após 2001, um

novo marcador biofísico, o osso nasal (ON), tem sido destacado como um

parâmetro promissor, no que diz respeito ao rastreamento de aneuploidias, em

particular para a Síndrome de Down10.

Das observações de Langdon Down no relato de 1866, “Observations on

an ethnic classification of idiots”, onde descreve indivíduos portadores de uma

fácies plana, ausência da ponte nasal e o nariz pequeno, dentre muitas outras

características, estão sendo extrapoladas para o campo do diagnóstico ultra-

sonográfico, ou melhor, para o rastreamento e diagnóstico das aneuploidias

fetais. Alterações estas que podem ser notadas já no primeiro trimestre da

gestação.

Estudo das medidas do osso nasal e o seu desenvolvimento normal,

comparando-o com a idade gestacional, foi inicialmente descrito em 1994,

utilizando-se da técnica radiológica do esqueleto axial, através de devisceração

e achados histomicroscópicos, em produtos de abortos11. Este conceito e os

dados foram correlacionados com achados ultra-sonográficos logo no ano

seguinte, por um grupo francês liderados por Guis12.

A análise do osso fetal, conjuntamente avaliado com outros parâmetros

como: TN, DV, PAPP-A, fração ß-livre do HCG, entre a 11ª e a 13ª semanas de

Introdução 2

gestação, tem sido estudados e podem aumentar a sensibilidade como exame

de “screening” para aneuploidias e diminuir substancialmente os casos de

falso-positivo. Consequentemente indicar-se-á um menor número de exames

invasivos (biopsia de vilosidade coriônica e amniocenteses), para fetos

cromossomicamente normais, como proposto por Nicolaides13.

Como relatado anteriormente, Guis e colaboradores em 1995, foram os

pioneiros na averiguação ultra-sonografica do ON, ao qual denominaram de

“osso próprio do nariz” (“Os Propres du Nez”), onde avaliaram 376 fetos, entre

as semanas 14 e 34 e elaboraram a primeira tabela para a medida do osso

nasal14.

Dentre os artigos sobre a analise do osso nasal no final do primeiro

trimestre e início do segundo, a maioria valoriza a sua presença ou ausência15-

18, alguns autores dispõem-se a mensurá-lo, neste período19;20.

Objetivos 3

2 Objetivos

A - O propósito deste trabalho foi avaliar a medida do osso nasal, pela

ultra-sonografia, entre 11 e 14 semanas de gestação em fetos considerados

fenotipicamente normais, analisar o seu padrão de crescimento e comparar

com outros parâmetros antropométricos do feto: CCN, DBP, CC, CA, CU e

CF, no sentido de elaborar uma curva de referência a ser utilizada na

população brasileira.

B - Analisar a influencia do fator racial, sobre as medidas do osso nasal.

C - Avaliar a reprodutividade intra e inter-examinadores das medidas do

osso nasal.

Revisão da Literatura 4

3 REVISÃO DA LITERATURA

3.1 Fundamentos Teóricos

O osso nasal ou osso próprio do nariz, como também pode ser

chamado, é constituído de duas partes ósseas, pequenas e retangulares e uma

porção ventral cartilaginosa – figura 1.

Figura 1 – Crânio fetal: Visão Lateral (à esquerda) e Visão Frontal (à direita) . Esquema dos dois ossos nasais. Modificado de Sobbota (1997).

Em termos embriológicos, a face, e conseqüentemente o nariz, têm a

suas formações iniciadas entre a quarta e a quinta semanas de gestação,

tendo origem no ectoderma superficial.

O desenvolvimento do nariz ocorre em três fases:

- Fase pré-esquelética: marcada pelo desenvolvimento das

protuberâncias mesenquimais, ao redor dos placóides nasais externos.

- Fase condrocranial: a qual supre o nariz com a estrutura cartilaginosa.

- Fase de ossificação: marcada pela afluência de elementos celulares e

fusão dos mesmos no esqueleto nasal.

Os placóides nasais são os primórdios do nariz e das cavidades nasais.

As primeiras estruturas da face começam a aparecer por volta da quarta

semana em torno do grande estomodeu que são provenientes do primeiro arco

faríngeo.


O desenvolvimento da face depende da influência indutora dos centros

organizadores do prosencéfalo, localizado na porção rostral do embrião e do

rombencéfalo conforme demonstra a figura seguinte.

Figura 2 – Centros indutores do desenvolvimento facial.Adapado de Early Orofacial Development (www.harcourt-international.com).

As estruturas faciais se desenvolvem a partir de cinco saliências ou

também chamadas de proeminências, que estão em torno do estomodeu -

figura 3

- Uma saliência frontonasal.

- Um par de saliências maxilares.

- Um par de saliências mandibulares.

Figura 3 – Desenvolvimento da face entre a 4ª e a 7ª semanas.Adaptado de Early orofacial Development. (www.harcourt-international.com).


A saliência fronto-nasal circunda a parte ventro-lateral do prosencéfalo,

dá origem às vesículas ópticas, formadoras dos olhos. A parte frontal da

saliência fronto-nasal forma a testa e a parte inferior e o limite rostral do

estomodeu formam o nariz – figura 4.

As saliências maxilares, pares, formam os limites laterais do estomodeu

e o par de saliências mandibulares constitui o limite caudal da boca primitiva.

Da sexta à oitava semana, o epitélio nasal se invagina no septo nasal,

imediatamente acima do palato primitivo, para formar os divertículos bilaterais,

futuros órgãos vômero-nasais.

Ao final da oitava semana, a cápsula cartilaginosa do septo nasal

começa sua ossificação21 - Figura 05.

O desenvolvimento facial ocorre, sobretudo, entre a quarta e a oitava

semanas de gestação. Ao final do período embrionário, a face, tem

indiscutivelmente o aspecto humanóide e por volta de 11 a 12 semanas de

gestação, as estruturas faciais já se encontram praticamente em suas posições

definitivas e a face tem aspecto normal.

Figura 4 - Fosseta Nasal (NP). Embrião de 37 dias. Estomodeu(ST) ao centro. Proeminência nasal medial (MNP) e lateral (LNP). (Reproduzido e adaptado de Hinrichson K. The early

development of morphology and patterns of the face in the uman embryo. In: Advances in aanatomy, embryology and cell biology, 98. Springer-Verlag; 1985.)


Figura 5 - Embrião de 8 semanas. Início do processo de ossificação no septo nasal (SN)“Color Falsa” (Reproduzido e adapado de O’Rahilly R.

- A color atlas of human embryology. W. B. Saunders Co.; 1975)

A medida do ON pode ser realizada, inicialmente, quando a mensuração

do CCN esta entre 32 - 35 mm22. No entanto, o melhor período para a sua

análise no final do primeiro trimestre e início do segundo é com o CCN entre 65

a 74 mm, segundo Sonek. Um único estudo dispõe-se a avaliação da medida

do osso nasal na 10ª semana, com CCN de 32 mm23.

Até o final do primeiro trimestre o osso nasal de fetos normais mede

aproximadamente 3 mm, segundo Sandikcioglu24.

Keeling, Hansen e Kjaer, em 1997, estudando radiografias axiais de

fetos triplóides e outras aneuploidias (trissomia 13 e 18, monossomia X e

triploidias) demonstraram que estes os trissômicos apresentam acometimentos

ósseos específicos, em particular os fetos com Síndrome de Down, que

apresentavam 61% de alterações do ON25-28, como observado na figura 6.


Figura 6 - Radiografia do esqueleto axial de um feto normal à esquerda e de um feto com trissomia 21 à direita, notando-se a ausência do osso nasal. Modificado de Kjær, I; in Pattern of

Malformation in the Axial Skeleton in Human Trissomy 21 Fetuses

As figuras 7 e 8, demonstram dois fetos: o primeiro onde se visibiliza o

osso nasal e o segundo, sem o osso nasal.

Figura 7 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semanas de gestação com o osso nasal presente.


Figura 8 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semanas de gestação com o osso nasal ausente.

Segundo Nicolaides, em uma recente revisão sobre os métodos de

rastreio para aneuploidias de primeiro trimestre da gestação, ON pode ser

visibilizado sonograficamente a partir da 11ª semana de gestação29.

3.2 Técnica do Exame

Sonek, o primeiro a descrever pormenorizadamente a técnica da

mensuração do ON, preconiza que o ângulo de insonação é fator crucial para a

confecção da imagem adequada de todo o comprimento do ON, sendo assim,

este deve estar ajustado entre 45º e 135º30.

Isto permite que o feixe ultra-sônico incida perpendicularmente a uma

linha imaginária, que passa pelo perfil fetal, permitindo a distinção de três

linhas, na formação do nariz. A mais superficial e fina corresponde à pele, a

outra, interna e de maior ecogenicidade denota o ON. A terceira linha aparece

em continuidade com a pele e representa a ponta do nariz31.


Figura 9 – Ângulo de insonação do transdutor em relação a face fetal. Feto de 12

semanas

Cícero descreve que quando o feixe tem a sua incidência próxima de

90º, em relação ao perfil facial, os feixes ultra-sônicos estão paralelos ao ON,

diminuindo a sua ecogenicidade. Este artefato pode levar a um dado falso-

negativo, ou seja, a sua não visualização do ON e mesmo a um diagnóstico em

diminuição do seu comprimento (ON hipoplásico) - figura 10.

Figura 10 – Esquema inadequado de confecção da imagem da face fetal. “Scan” da mensuração do ON, realizada com angulação imprecisa. Apesar de distinguir-se o osso nasal,

em termos de mensuração esta pode se fazer erroneamente.

Todos os relatos são unânimes em orientar que a imagem seja

ampliada, de tal forma que somente o crânio e parte superior do tórax fetal

ocupem a tela. Tal magnificação impõe que a cada movimento do caliper, haja

um incremento de apenas 0,1 mm, na mensuração total do osso nasal.

A avaliação do osso nasal da 11ª a 14ª de gestação têm sido proposta

como um método de rastreamento para aneuploidias.

3.3 Análise da Literatura

Os artigos recentes sobre o tema referem-se à ausência ou hipoplasia

do osso nasal relacionando este achado em particular, à Síndrome de Down.


No entanto, em se tratando de estudos da normalidade do osso nasal, no final

do primeiro trimestre e início do segundo, não há na literatura, um consenso

sobre a normalidade, ou melhor, uma padronização das medidas, como será

relatado mais adiante.

Mesmo a ausência é questionada, pois segundo Minderer, não se trata

de uma verdadeira ausência e sim uma marcada hipoplasia32. Estes autores,

examinando pela ultra-sonografia 17 fetos com diagnóstico de Síndrome de

Down, acharam 10 com o osso nasal hipoplásico, em 6 com o osso nasal

ausente e em um o diagnóstico não foi possível pela posição fetal.

Na correlação com o exame histológico, em 16 fetos o osso nasal estava

presente, mas eram hipoplásicos, e em um, os autores não souberam

estabelecer se havia hipoplasia ou ausência do ON.

Cícero e cols33, analisando 1092 fetos, entre as semanas 11 a 14 de

gestação, antes de submetê-los à biopsia de vilo corial para a análise do

cariótipo, realizaram uma ultra-sonografia do perfil fetal, na qual foi mensurado

o osso nasal. Relatam que em todos os casos, foi possível a análise adequada

do osso nasal, ou melhor, do perfil fetal. Encontraram os seguintes resultados

em fetos normais (euplóides):

1- O osso nasal cresce de forma linear entre as semanas 11 a 14 de

gestação

2- Com o CCN medindo 45 mm (11 semanas), o osso nasal mede em

média 1,3 mm.

3- Com o CCN medindo 85 mm (14 semanas), o osso nasal mede em

média 2,1 mm.

Também analisando e mensurando o osso nasal, neste mesmo período,

Orlandi e cols34 estudaram 1089 gestações únicas e conseguiram sucesso na

obtenção da imagem do perfil fetal em 94,3% dos casos (1027 casos de um

total de 1089). Dividiram os achados em 3 grupos:

Grupo 1: fetos euplóides, 1000 casos.

Grupo 2: fetos com trissomia 21, 15 casos.

Grupo 3: outras anomalias, 12 casos.

Nos casos em que os fetos eram euplóides a percentagem de ausência

do osso nasal foi de 1%, nos fetos com Síndrome de Down a ausência foi de

66,7% e nos fetos com outras anomalias a ausência foi notada em 41,7%.


A analise de regressão mostrou um crescimento do osso nasal, com os

seguintes dados:

1- Com o CCN medindo 45 mm, o osso nasal mede em média 2,48 mm.

2- Com o CCN medindo 85 mm, o osso nasal mede em média 3,12 mm.

Kanellopoulos e cols35 avaliaram 501 fetos, em 496 gestações entre a

10ª e a 14ª semanas. Em todos eles o perfil facial foi factível. Somente um caso

de ausência do ON foi observado, o que representa em termos percentuais

apenas 0,2%. A medida do osso nasal cresceu de 1,1 mm quando o CCN

encontrava-se com 35 mm, para 2,1 mm quando o CCN media 90 mm.

Viora e cols36 em estudo semelhante aos já citados, analisaram 1906

fetos, através da ultra-sonografia para elaborar o perfil fetal e posterior

realização de uma biopsia de vilo corial. O sucesso da analise do perfil fetal foi

obtido em 1752 casos, o que corresponde a 91,9%. A ausência do osso nasal

foi diagnosticada em 24 fetos de um total de 1733 fetos com o cariótipo normal,

(1,4 %).

Bromley e cols37 observaram uma incidência bastante baixa de ausência

do osso nasal em fetos cromossomicamente normais (0,5%), entre a 15ª e a

20ª semana.

Em uma grande amostra em que foram analisados 3537 fetos entre a

11ª e a 14ª semanas de gestação, Sonek e cols38 compararam dois grupos

raciais, Afro-caribenhos e Caucasianos, com o intuito de determinar a medida

de normalidade do osso nasal para estes dois subgrupos e se haveria

diferença entre ambos. Concluíram que não havia diferença estatisticamente

significativa.

Vintzileos e cols39 em estudo de janeiro de 1997 a abril de 2002, em

exames morfológicos de 2º trimestre tentando correlacionar a ausência do osso

nasal em fetos com trissomia 21, compararam os achados a um grupo controle

de 160 casos, com fetos euplóides e em nenhum, curiosamente, não obtiveram

o diagnostico de ausência de osso nasal.

Zoppi e cols40, em 5532 exames de fetos que foram referidos para o

“rastreamento” da translucência nucal entre a 11ª e a 14ª semanas. A

visualização do perfil fetal foi conseguida em 99,8% dos casos e a ausência em

fetos cromossomicamente normais foi de 0,6%.


Senat e cols41 avaliaram 1040 exames ultra-sonográficos entre 11 e 14

semanas de gestação, objetivando-se determinar a variabilidade intra e inter-

examinadores, para o diagnóstico do osso nasal, (se este era presente,

ausente ou de diagnóstico duvidoso). Concluíram ser um exame bastante

reprodutível, no entanto, haveria a necessidade de uma qualificação dos

serviços que se prestasse para tal.

Bunduki e cols42, em nosso meio, num estudo com fetos de 16 a 24

semanas, em que a proposta do estudo era utilizar uma tabela elaborada no

próprio serviço para “screening” para Síndrome de Down, definiu-se hipoplasia

do osso nasal quando a sua mensuração estava abaixo do 5º percentil. A taxa

de falso-positivo foi de 5,1%.

Wong e cols43 estudando 143 mulheres do sul da China, com o propósito

de diagnosticar a incidência de hipoplasia ou ausência do osso nasal neste

grupo racial. A idade gestacional investigada foi de 11 a 14 semanas. O

sucesso na obtenção do perfil fetal foi de 83,2% (119 fetos de um total de 143

mulheres). A taxa de ausência do osso nasal foi de 0,88% para os fetos

euplóides. Concluíram, portanto, que a taxa de ausência do osso nasal entre as

mulheres chinesas (sul da China) não é aumentada, como se supõe.

Malone e cols44 realizaram um estudo multicêntrico, onde participaram

15 serviços de ultra-sonografia dos EUA, habilitados em medir a translucência

nucal. De um total de 38.189 exames de translucência nucal, o exame do ON

foi realizado em 6.324, sendo considerado aceitável em 4.801 casos. O ON foi

considerado como presente em 4.779 (99.5%), ausente em 22 casos (0,5%).

Foram identificados 11 casos de trissomia 21. Em 9 destes 11 casos o ON foi

descrito como presente e em 2 casos foi relatado como incapaz de se

determinar se estava presente ou não. Dois casos tiveram o diagnostico de

trissomia 18, em um o ON estava presente, em outro ausente. A sensibilidade

da ausência do ON, para predizer uma aneuploidia foi de apenas 7,7%, uma

taxa de falso positivo de 0,3% e um valor preditivo positivo de 4,5%. Estes

autores concluíram que o ON é pouco útil para rastreamento do primeiro

trimestre.

Na mesma linha de pensamento Prefumo e cols45, advogam que o ON,

como um rastreador de aneuploidias deve ser ajustado para a etnia materna,

mas têm duvidas, quanto a influência paterna neste ínterim.


Investigando a medida do ON em diferentes grupos étnicos, Collado e

cols46 encontraram diferenças que se mostraram estatisticamente significantes,

quando compararam não-latinas brancas, não-latinas negras, latinas e

chinesas. Sugerem que se a medida do ON for colocada como um rastreador

de aneuploidias, este dado deve ser ajustado para diferentes etnias.

Material e Método 15

4 Material e Método

4.1 Desenho do estudoTrata-se de um estudo transversal, onde foi estudada a medida do osso

nasal, pela ultra-sonografia, entre a 11 e 14 semanas de gestação.

4.2 População estudadaO grupo de estudo foi constituído por 171 fetos com exame ultra-

sonográfico morfológico de primeiro trimestre, considerados normais. Cada feto

participou com apenas uma vez nesta pesquisa.

Quando possível um exame ultra-sonográfico de primeiro trimestre

prévio foi realizaram, com intuito de confirmar da idade gestacional e

posteriormente estas gestantes foram referidas, para a coleta de dados do

presente estudo.

4.3 Critérios de inclusão1- Gravidez única.

2- Idade gestacional entre 11 e 14 semanas e 6 dias.

3- Feto vivo.

4- Ausência de anomalias fetais.

5- Osso nasal identificável.

6- Concordância em participar da pesquisa.

4.4 Critérios de exclusão1- Anomalias congênitas detectadas, durante o pré-natal ou após o

parto.

2- Aborto, óbito fetal, durante o seguimento.

3- Recusa da paciente em prosseguir no estudo.

4- Ausência de seguimento.


4.5 Parâmetros para a obtenção da imagem

1- Corte sagital do perfil fetal.

2- Angulação do transdutor entre 45 e 135° em relação ao plano facial,

conforme figura 11.

Figura 11 - Esquema do perfil fetal. Adaptado de Sonek JD, in Nasal bone evaluation with ultrasonography: a marker for fetal aneuploidy.

3- Magnificação da imagem, de tal forma que o feto ocupe pelo menos

75% da imagem, ou seja, utilizando-se o recurso do zoom pré ou

pós-processado, quando possível e necessário.

4- Identifica-se o osso nasal e a sinostose frontonasal, que aparece

como uma área anecóica na região da glabela, além de duas outras

imagens lineares, paralelas e ecogênicas, que correspondem as

interfaces da pele, logo acima do osso nasal, esta mais espessa,

que a primeira e outra na extremidade, correspondente a ponta do

nariz - figura 11.

5- O caliper deve estar ajustado para que a cada movimento mude em

0,1 mm.

6- Utiliza-se o recurso de “paleta de cores” para realçar os limites do

osso nasal, quando possível.

7- Depois da identificação do plano apropriado foi realizada a primeira

mensuração. Uma segunda imagem foi confeccionada, pelo mesmo


examinador e nova mensuração do ON foi realizada. Em seguida,

processo semelhante foi elaborado por outro examinador.

Figura 12 - Ultra-sonografia de um feto de 12 semanas, com as três linhas que correspondem ao osso nasal, pele e cartilagem.

4.6 Coleta de Dados1- Os dados foram registrados em planilha especialmente elaborada

para a coleta dos dados do presente estudo, conforme consta no

anexo III.

2- Os parâmetros, abaixo relacionados, foram avaliados de acordo com

a sistematização dos exames ecográfico obstétrico padronizados na

literatura especializada e confrontados com as tabelas já existentes:.

CCN – Comprimento Crânio-Nádegas (Robinson HP)47

DBP – Diâmetro Bi-Parietal (Hadlok FP et al)48

CC – Circunferência Craniana. (Hadlok FP et al)49

CA – Circunferência Abdominal (Hadlok FP et al)50

CF – Comprimento do Fêmur (Hadlok FP et al)51

CU – Comprimento do Úmero (Jeanty et al)52

TN – Translucência Nucal (Snijder e Nicolaides, Programa de

Rastreamento para a Síndrome de Down da FMF-Londres)53

DV – Doppler do Ducto Venoso (Murta e Moron)


3- Antes da realização do exame, as pacientes serão devidamente

instruídas do intuito desta pesquisa e receberão uma ficha

denominada: “Ficha de Consentimento Informado” conforme

consta do Anexo II.

4.7 Realização dos Exames1- Os exames foram realizados na “Casa Domingos Deláscio” e no 8º

andar do Hospital São Paulo, no serviço de Medicina Fetal

(Departamento de Obstétrica – Disciplina de Medicina Fetal da

UNIFESP). Três profissionais participaram da coleta dos dados.

4.8 Análise EstatísticaA análise estatística foi realizada com o software SPSS for Windows

versão 12.0. Foi utilizada regressão polinomial para identificar as curvas de

regressão que melhor se ajustavam à média e desvio padrão como função da

idade gestacional. O ajuste do modelo foi avaliado através da análise dos

resíduos54.

Os percentis 5 e 95 para o osso nasal ao longo da idade gestacional

foram obtidos através da fórmula média 1,645 desvio padrão.

A correlação de Spearman foi utilizada para avaliar e correlacionar as

medidas do ON, DBP, CC, CA, CF, CU e CCN.

Também foi obtido o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para este

coeficiente de correlação.

Em toda análise estatística foi adotado um nível de significância de 5%,

ou seja, foram considerados como significantes resultados que apresentaram p

inferior a 5% (p<0,05).

Resultado 19

5 RESULTADO

5.1 Características da Amostra

Foram realizados 171 exames ultra-sonográficos entre a 11ª e a 14ª

semanas de gestação.

A idade das pacientes incluídas no estudo variou de 17 a 42 anos com

média de 30 anos (± 6 anos).

Todos os fetos foram analisados seguindo os preceitos dos testes de

rastreamento biofísicos de primeiro trimestre para aneuploidias (translucência

nucal e ducto venoso) e foram considerados de baixo risco.

Tabela 1 - Medidas descritivas da idade gestacional calculada pela data da última menstruação e pela ultra-sonografia.

Idade Gestacional

(clínica)

Idade Gestacional

(USG)

Média 12,56 12,60

Desvio padrão 1,10 1,08

Mediana 12,43 12,43

Mínimo 9,30 10,86

Máximo 14,90 14,86

Através do teste t-pareado não foi observada diferença estatisticamente

significante entre a IG calculada pela data da última menstruação e pela ultra-

sonografia(p=0,434), essa forma, utilizaremos a idade gestacional calculada

pela ultra-sonografia nos cálculos estatísticos.

Resultado 20

De acordo com a Tabela 2 pode-se observar correlação estatisticamente

significante entre os parâmetros antropométricos: DBP, CC, CA, CF, CU e CCN

(p<0,001), sendo que todos os valores obtidos foram maiores do que 87%

mostrando forte correlação positiva entre os parâmetros antropométricos.

Tabela 2 - Correlação de Spearman [IC a 95%] entre os parâmetros antropométricos utilizados.

CC CA CF CU CCN

DBP

0,878

[0,834 ; 0,911]

n=141

0,882

[0,839 ; 0,914]

n=139

0,881

[0,837 ; 0,913]

n=140

0,871

[0,822 ; 0,907]

n=133

0,897

[0,858 ; 0,926]

n=136

CC 1,000

0,890

[0,849 ; 0,920]

n=137

0,882

[0,839 ; 0,914]

n=139

0,851

[0,796 ; 0,892]

n=131

0,889

[0,847 ; 0,920]

n=134

CA - 1,000

0,921

[0,891 ; 0,943]

n=137

0,887

[0,843 ; 0,918]

n=131

0,892

[0,851 ; 0,922]

n=132

CF - - 1,000

0,951

[0,931 ; 0,965]

n=132

0,914

[0,881 ; 0,938]

n=133

CU - - - 1,000

0,899

[0,860 ; 0,928]

n=127

Os parâmetros antropométricos, acima descritos, também se mostraram

positivamente correlacionados com a idade gestacional (Tabela 3).

De acordo com a Tabela 3 pode-se observar que CCN foi o parâmetro

que apresentou maior correlação com a idade gestacional ao passo que o DBP

foi o que apresentou a menor correlação.

Resultado 21

Tabela 3 - Correlação de Spearman [IC a 95%] dos parâmetros antropométricos com a idade gestacional.

IG

DBP(n=143)

0,847

[0,791 ;0,887]

CC(n=141)

0,865

[0,817 ;0,902]

CA(n=139)

0,865

[0,816 ;0,901]

CF(n=140)

0,921

[0,891 ;0,943]

CU(n=133)

0,896

[0,856 ;0,925]

CCN(n=164)

0,940

[0,919 ;0,955]

Tabela 4 - Medidas descritivas do osso nasal (mm) segundo idade gestacional.

Id. Gest. (sem) n Média Desvio padrão

11 sem – 11 sem + 6 d 49 1,69 0,26

12 sem – 12 sem + 6 d 50 2,11 0,37

13 sem – 13 sem + 6 d 41 2,34 0,39

14 sem – 14 sem + 6 d 31 2,94 0,48

A Tabela 4 apresenta o comportamento observado das medidas do osso

nasal entre 11 e 14 semanas de idade gestacional, de onde se pode notar que

a média do osso nasal aumenta com o evoluir da idade gestacional.

Esse comportamento pode ser visualizado através da Figura 13. O

coeficiente de correlação de Spearman entre a idade gestacional e o osso

nasal foi igual a 0,786 (IC a 95% [0,706 ; 0,830]).

Resultado 22

0

1

2

3

4

5

10 11 12 13 14 15

Idade Gestacional (semanas)

Os

so

Na

sa

l(m

m)

(p<0,001)

Figura 13 - Gráfico de Dispersão entre Idade Gestacional e a medida Osso Nasal.

A medida do osso nasal mostrou-se estatisticamente correlacionado com

os parâmetros antropométricos: DBP, CC, CA, CF, CU e CCN (p<0,001),

conforme mostra a Tabela 5, sendo que CCN e DBP foram os parâmetros que

mostraram, respectivamente, a maior e menor correlação com o osso nasal.

Tabela 5 - Correlação de Spearman [IC a 95%] dos parâmetros antropométricos com a medida do osso nasal.

ON

DBP(n=143)

0,656

[0,555 ;0,744]

CC(n=141)

0,688

[0,590 ;0,766]

CA(n=139)

0,679

[0,578 ;0,760]

CF(n=140)

0,704

[0,610 ;0,779]

CU(n=133)

0,681

[0,577 ;0,763]

CCN(n=164)

0,736

[0,656 ;0,799]

Resultado 23

As Figuras 14 a 19 apresentam os gráficos de dispersão de cada um dos

parâmetros antropométricos: DBP, CC, CA, CF, CU, e CCN com o osso nasal.

0

1

2

3

4

5

10 15 20 25 30 35

DBP (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 14 - Gráfico de Dispersão entre diâmetro biparietal (DBP) e com a medida do Osso Nasal.

0

1

2

3

4

5

50 70 90 110 130

CC (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 15- Gráfico de Dispersão entre circunferência cefálica (CC) e a medida do Osso Nasal.

Resultado 24

0

1

2

3

4

5

40 60 80 100

CA (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 16 - Gráfico de Dispersão entre circunferência abdominal (CA) e com a medida do Osso

Nasal.

0

1

2

3

4

5

0 5 10 15 20

CF (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 17 - Gráfico de Dispersão entre comprimento do fêmur (CF) e com a medida do Osso Nasal.

Resultado 25

0

1

2

3

4

5

0 5 10 15 20

CU (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 18 - Gráfico de Dispersão entre comprimento do úmero (CU) e com a medida do Osso Nasal.

0

1

2

3

4

5

30 50 70 90

CCN (mm)

Os

so

Na

sa

l (m

m)

Figura 19 - Gráfico de Dispersão entre comprimento cabeça nádega (CCN) e com a medida do Osso Nasal.

Objetivando-se analisar as medidas do ON no contexto racial, três

diferentes raças foram estudadas, branca, negra e asiática, onde somente a

ascendência materna foi considerada.

Resultado 26

O resultado conseguido pode ser observado no Tabela 6, mostrando que

não houve diferença estatisticamente significante na mensuração do osso

nasal entre as três raças avaliadas (p=0,934).

Tabela 6 - Medida do osso nasal, segundo a raça materna (Média ± DP)

RAÇA

Branca

(n=124)

Negra

(n=35)

Asiática

(n=12)p-valor*

ON (mm)2,20 ± 0,57

(1,2 – 4,2)

2,19 ± 0,50

(1,5 – 3,3)

2,14 ± 0,70

(1,5 – 3,5)0,934

* ONEWAY - ANOVA

10 11 12 13 14 15


0

1

2

3

4

5

Os

soN

asa

l (m

m)

Raça

Branca

Afro-descendente

Asiatica

Figura 20 - Gráfico de dispersão entre a medida do osso nasal e a idade gestacional segundo raça materna.

Resultado 27

De acordo com a Figura 20, pode-se observar a dispersão entre o osso

nasal e a idade gestacional de acordo com a raça materna.

Foi realizado um ajuste linear para cada uma das raças sendo que não foi

observada diferença estatisticamente significante nem do intercepto nem da

inclinação dessas três retas (p>0,05), melhor observado na figura 21.

Após a conclusão acima de que o fator étnico, com ascendência materna,

não apresentou diferenças estatisticamente significantes, estabeleceu-se

parâmetros de referência de medidas do osso nasal, nas respectivas idades

gestacionais avaliadas.

Calculou-se os percentis 2,5, 5, 50, 95 e 97,5 os quais podem ser

analisados na Tabela 7.

Tabela 7 - Valores de referência para a medida do osso nasal (mm).

Idade

Gestacional

Sujeitos

(n)

Percentis

2,5% 5% 50% 95% 97,5%

11 semanas 49 1,0 1,1 1,6 2,0 2,1

12 semanas 50 1,3 1,4 2,0 2,5 2,6

13 semanas 41 1,6 1,7 2,4 3,0 3,2

14 semanas 31 1,8 2,0 2,8 3,5 3,7

A Figura 21 mostra as medidas observadas do osso nasal e os ajustes dos

percentis 5, 50 (média) e 95 para a idade gestacional, independente da raça.

De acordo com a Figura 21 observou-se um crescimento linear da medida

do osso nasal, sendo que o ajuste linear obtido produziu um coeficiente de

explicação (R2) igual a 59,4% (p<0,001). Ou seja, a idade gestacional explica

cerca de 59% da variabilidade total do osso nasal.

No período de avaliação, 11 a 14 semanas e 6 dias, observou-se que a

medida do osso nasal aumenta de 0,404 ±0,026 mm (p<0,001), entre as

sucessivas semanas.

Resultado 28

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5

10 11 12 13 14 15


Os

so N

as

al (

mm

)

Figura 21 - Medidas do osso nasal plotadas com as curvas percentuais estimadas. Linhas representam os percentis 5, 50 e 95 para a idade gestacional.

A variação intra e inter-observador, no presente trabalho foi estimada por

amostragem dos dados colhidos em 4,0 % e 3,8 %, respectivamente.

As Figuras 22 e 23 apresentam os gráficos do tipo Bland-Altman55 para

avaliar os padrões de discordância entre as medidas feitas pelo mesmo

examinador e aquelas feitas por outro observador, respectivamente.

Resultado 29

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1 2 3 4

Média Osso Nasal (mm)

Dif

eren

ça e

ntr

e m

edid

as

in

tra-

ob

serv

ado

r (m

m) Média + 2 DP

Média - 2 DP

Figura 22 - Concordância entre a primeira e a segunda medida do osso nasal realizada pelo mesmo examinador.

.

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1 2 3 4

Média Osso Nasal (mm)

Dif

eren

ça e

ntr

e m

edid

as

in

ter-

ob

serv

ado

r (m

m)

Média + 2 DP

Média - 2 DP

Figura 23 - Concordância entre as medidas do osso nasal realizada por dois examinadores

Discussão 30

6 DISCUSSÃO

O objetivo principal deste estudo foi analisar as medidas do ON no início

da gestação, entre 11 e 14 semanas.

Mediante os dados obtidos, elaboramos uma curva de referência para as

medidas do ON, neste período.

Utilizamos a regressão logística para analisar o comportamento do seu

crescimento.

Nossas conclusões demonstraram que o modelo de ajuste linear foi o

mais representativo para explicar o seu crescimento, produzindo um coeficiente

de explicação (R2) igual a 59,4% (p<0,001), consoante com o que observaram

Cicero56, Orlandi57 e Kanellopoulos58.

Diferentemente, Sonek59 encontrou um ajuste quadrático (polinômio do

2º grau). No entanto, estudou a medida do ON durante todo o transcurso da

gravidez, o que pode ter motivado este achado.

Os resultados de Guis60, estudando as medidas do ON, também durante

toda a gestação, demonstraram que o seu crescimento guarda uma relação

linear com o DBP, CA e CF.

Nosso estudo incluiu a 14ª semana, ou seja, até 14 semanas e 6 dias.

Por que realizar a mensuração do ON, num período em que já não se faz mais

o rastreamento de aneuploidias, principalmente através da translucência nucal?

Após a 14ª semana a medida da translucência é menos exeqüível,

particularmente devido à estática fetal. Além disso, os cálculos de rastreamento

para aneuploidias da FMF - Fetal Medicine Foundation - terminam em 13

semanas e 6 dias.

Por sua vez, o ON, com o progredir da gestação, é melhor reconhecido.

Portanto, menor será a probabilidade de um falso diagnóstico, seja ele

qualitativo ou quantitativo.

Pensando desta maneira, acreditamos que, uma vez que a avaliação da

translucência nucal se torne praticamente inviável, o ON ainda pode ser

utilizado no rastreamento para aneuploidias, num período mais tardio do exame

morfológico do início da gestação, tornando-se, conjuntamente com a análise

do ducto venoso, um importante marcador biofísico para este propósito.

Discussão 31

Os critérios de inclusão e exclusão limitaram nossa amostra, uma vez

que não dispúnhamos de análise cariotípica e necessitávamos aguardar o

desfecho final da gestação, o que por vezes não conseguimos devido à perda

de seguimento.

Não quantificamos nossa curva de aprendizado. No entanto, vários

exames foram realizados mensurando o ON antes de iniciarmos a coleta dos

nossos dados. Comparávamos nossos exames com as fotos obtidas na

literatura.

Cícero61, estudando este pormenor, determinou que há a necessidade

de realizar em média 80 exames, para que um ecografista experiente esteja

apto para a realização do exame da mensuração do ON.

Não temos nossos números para discordar ou endossar tal afirmativa.

Entretanto, subjetivamente, e apesar de termos realizado mais do que esta

quantidade de exames em nosso aprendizado, nos parece aquém do

necessário a média de 80 exames, para qualificar um ecografista

experimentado, em exames morfológicos de primeiro trimestre.

Vale salientar que todos os ecografistas que coletaram dados deste

trabalho tinham o certificado da FMF, portanto com experiência prévia na

realização da mensuração da TN e morfologia de primeiro trimestre.

Comparando nossas medidas do ON com as que encontramos na

literatura, observamos que as medidas obtidas por Cícero62 e Kanellopoulos63

foram menores do que as nossas. Em contra partida, as mensurações de

Sonek64 mostraram-se maiores do que as demonstradas em nosso estudo.

Podemos dizer que o rigor de nossa amostra se fez, em parte, ao uso,

quando necessário, do recurso denominado “Palete de Cores”, que realça

sobremaneira o eco do ON, permitindo a mensuração tão somente do referido

osso, e não dos artefatos ao seu redor.

Ressaltamos que nenhum trabalho, aqui citado, aventou o uso deste

recurso tecnológico, como auxílio para a medida do ON.

Como avaliar o ON no primeiro trimestre? Através de desvios de sua

medida ou através simplesmente da sua presença ou ausência? Apesar dos

ainda poucos estudos do ON, a maioria tem valorizado a ausência ou

presença.

Discussão 32

Porém, acreditamos que há vantagens em se medir o ON. Pudemos

elaborar um referencial para a idade gestacional, e podemos dizer que

obtivemos um “Cut-off” para cada semana estudada, para uma população sui

generis, como a brasileira, como discutiremos mais adiante.

Há realmente uma ausência do ON?

Minderer e colaboradores65, analisando autópsias de fetos trissômicos

do cromossomo 21, concluíram que muitas vezes um ON é curto, não havendo

uma ausência propriamente dita. Este autor, estudando 17 fetos com SD,

submetendo-os a autópsia e estudo histológico, encontrou 16 fetos com o ON

presente, mas com marcada hipoplasia do mesmo. Ao exame ecográfico

prévio, 10 fetos foram diagnosticados com tendo hipoplasia do ON e em 6

havia ausência deste. No estudo histológico apenas um caso suscitou dúvida

se realmente não havia o ON.

As figuras seguintes ilustram os centros de ossificações dos ossos

nasais em um feto normal de 13 semanas e de um feto com SD, com 13

semanas e 4 dias.

Figura 24 – Exame Histopatológico de um feto normal de 13 semanas de gestação. Note o centro de ossificação do osso nasal e a cartilagem da ponta do nariz. (Adaptado de Minderer,

in: The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings)

Discussão 33

Figura 25- Exame Histopatológico de um feto portador de trissomia 21 de 13 semanas e 4 dias de gestação. Note o centro de ossificação hipoplásico do osso nasal.

Ao exame ultra-sonográfico o ON media 1,6 mm. (Adaptado de Minderer, in: The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings)

Dentre as anomalias observadas nos fetos com trissomia 21, as

anomalias osteoarticulares são quase uma constante.

Como exemplo, freqüentemente se observa o encurtamento do úmero e

ou do fêmur, a braquimesofalange (hipoplasia da falange intermédia) do quinto

dedo da mão, que podem ser fruto de um fenômeno chamado de heterocronia,

ou seja, um retardo no desenvolvimento de um órgão.

O crânio braquicéfalo, ausência uni ou bilateral de uma costela, displasia

da pelve, instabilidade e sub-luxação atlanto-axial, são, por exemplo, algumas

das outras anomalias esqueléticas encontradas nestes indivíduos.

Advoga-se, e esta parece ser uma proposição bastante plausível, pelo

menos até os presentes conhecimentos, que estas alterações parecem ser

produto de um distúrbio na formação da matriz extracelular, mais precisamente

na quantidade de colágeno de sua composição.

Os componentes da matriz extracelular exercem funções de extrema

importância para os tecidos. Algumas dessas funções estão relacionadas à

migração celular, diferenciação, morfogênese e organogênese.

Como definição, a matriz extracelular é um emaranhado de três

substâncias básicas:

Discussão 34

1- Proteínas estruturais: colágeno e elastina.

2- Proteínas especializadas: fibrilina e integrinas (fibronectina e

laminina).

3- Proteoglicans.

Os colágenos são proteínas de triplas hélices e são produzidos pelos

fibroblastos. São as proteínas mais abundantes no nosso corpo.

As células são fixadas à matriz e uma as outras através de moléculas

chamadas integrinas. Estas integrinas são basicamente de dois tipos, a

laminina e a fibronectina.

Alterações na sua estrutura ou na sua síntese podem ser conseqüência

de anomalias gênicas e estão relacionadas com um variado número de

doenças.

Programas de investigação genética e bioquímica tentam explicar as

anomalias características da Síndrome de Down e correlacioná-las com

alterações na matriz extracelular.

Além disso, a matriz extracelular de indivíduos com trissomia 21

apresenta-se mais desorganizada do que os indivíduos normais66.

As duas figuras abaixo representam a deposição de colágeno na pele de

um feto com Síndrome de Down e em um feto normal.

Figura 26 – Imunofluorescência para a detecção de colágeno tipo VI, na pele da nuca de um feto portador de trissomia 21 (à esquerda) e de um feto euplóide (à direita).

Na trissomia 21, há intensa coloração da matriz extra-celular, estendendo-se além da junção sub-dérmica, enquanto que em fetos normais o maior acúmulo restringe-se apenas a porção

imediatamente abaixo da epiderme. (Adaptado de Nicolaides K, in - Pathophysiology Of Increased Nuchal Translucency)

Discussão 35

Sabe-se que muitos dos componentes que formam a matriz extracelular

estão codificados em loci nos cromossomos 21, 13 e 18.

Recentes estudos utilizando-se de técnicas histoquímicas, métodos

quantitativos em microscopia confocal e análise imunohistoquímica com

anticorpos marcados contra determinados colágenos (especificamente tipos: I,

III, IV, V, VI e XVIII) e contra laminina e fibronectina, tem averiguado que fetos

com estas cromossomopatias têm alterações distintas na sua morfogênese.

Alterações estas que podem ser então atribuídas a um determinismo

gênico.

Conclusões destes estudos, mesmo que de forma preliminar, podem

especular o seguinte:

1- Os fetos portadores de trissomia 21 têm uma quantidade maior de

colágeno do tipo VI.

2- Os fetos com trissomia 13 têm uma quantidade aumentada de

colágeno do tipo IV.

3- Os fetos com trissomia 18 têm um aumento de laminina.

A expressão aumentada de vários genes (“overexpression”) ocorre

devido à terceira copia encontrados nos fetos trissômicos, levando como

conseqüência a uma produção desordenada, por vezes aumentada de

determinadas substâncias.

Advoga-se ser este o mecanismo responsável pelo fenótipo

característico da Síndrome de Down e de outras aneuploidias trissômicas67.

Hipoteticamente, ainda, postula-se o seguinte: estudando ratos

transgênicos (mice) que carreiam um proto-oncogen chamado Ets2, cujo locus

está no cromossomo 16 (e nos humanos encontra-se no cromossomo 21),

demonstram-se evidências de que o aumento da expressão deste gene, nestes

animais, faz com que se desenvolvam os mesmos defeitos osteoarticulares

observados nos portadores da SD, ou seja, a heterocronia dos ossos (retardo

no crescimento ósseo).

Poderíamos então extrapolar este conceito no que diz respeito ao

retardo no aparecimento do ON ou mesmo o seu encurtamento68.

Como toda estrutura biológica, também o ON sofre a influência de vários

fatores, intrínsecos e extrínsecos, e um aspecto importante que investigamos

Discussão 36

foi o fator racial, em três distintos grupos de gestantes: brancas, negras e

asiáticas.

Nossos dados estatísticos não revelaram diferenças significantes, nestes

três grupos, como foi demonstrado na tabela 6 e na figura 20, do capítulo

anterior.

Tal achado pode ser fruto da miscigenação existente em nosso meio,

“diluindo” o determinismo racial.

Fato este que talvez não se observe nos outros países onde foram

realizados os demais estudos.

Um ponto que suscita dúvida e que aos nossos olhos é o calcanhar de

Aquiles, ou seja, o fator étnico, é que todos os trabalhos pecam ao analisar

somente a ascendência materna, não valorizando o fator paterno.

A nossa proposta, como a de outros estudos, foi observar somente a

ascendência étnica materna. No entanto, durante a coleta de dados, ficou

evidente que em nosso meio tal fato atinge proporções incomensuráveis, e se

realmente tivermos de utilizar fatores de correção, como é proposição de

Prefumo69, certamente teremos um grande obstáculo para a padronização do

uso do ON como rastreador de aneuploidias.

Todo este questionamento do fator racial nos estudos do ON deve-se

em parte a uma publicação de Cícero de 2003, no qual foi identificada uma

freqüência de ON ausente em 10,4% das gestantes de descendência africana,

enquanto que o mesmo acontecia em apenas 2,8% das gestantes

caucasianas.

Relatos de Prefumo70, em 2004, apontam para resultados semelhantes,

onde concluíram que há uma chance 2,33 vezes maior de haver ON ausente

no mesmo lapso de tempo gestacional, entre as mulheres negras, em

comparação com gestantes caucasianas.

Este autor diz ser necessário ajustar os achados do ON para as distintas

etnias. No entanto, não soube concluir se a ascendência paterna teria a mesma

relevância sobre as medidas do ON.

Já Sonek71, ao elaborar uma curva de normalidade do ON, entre 11 e 40

semanas, não observou diferença significativa entre estes grupo étnicos.

Contrapõem-se ainda, ao trabalho de Cícero, os apontamentos de

Wong43, avaliando gestantes chinesas, da região de Hong-Kong, que analisou

Discussão 37

143 gestantes submetidas à ecografia de primeiro trimestre, observando

somente 0,88% de ausência do ON entre os fetos euplóides.

Os achados de Cícero falam em 6,8% de ausência do ON entre

mulheres asiáticas.

Avaliamo-nos dentro dos parâmetros de reprodutividade intra e inter-

observadores, com a finalidade de verificar se haveria diferenças significativas

entre dois examinadores e entre o mesmo examinador.

A variação intra-observador foi de 4,0%, enquanto a variação inter-

observador foi de 3,8 %, ressaltando que estes dados foram determinados por

amostragem. Os gráficos do tipo Bland-Altman, auxiliaram-nos para avaliar os

padrões de discordância entre medidas.

Também realizamos o estudo do coeficiente de correlação intra-classe,

onde obtivemos os seguintes dados:

Correlação intra-observador = 0,924 IC a 95% [0,902;0,947]

Correlação inter-observador=0,907 IC a 95% [0,873;0,940].

Em ambos os casos podemos classificar a correlação obtida, como de alta

concordância.

Concluímos que as diferenças encontradas, tanto intra e inter-

observadores, estudadas pelos gráficos de Bland-Altman e pelo coeficiente de

correlação intra-classe não foram do ponto de vista estatístico significante,

demonstrando ser a medida do ON um parâmetro antropométrico, factível,

tanto na sua exeqüibilidade, quanto na sua reprodutividade.

Já Malone72, em um estudo multicêntrico, nos EUA, com

ultrasonografistas habilitados em medir a translucência nucal, diz ser o ON de

pouca utilidade para rastreamento de aneuploidia no primeiro trimestre, por ser

pouco reprodutível.

O que nos motivou a estudar o ON foi que, por volta de 2000, despertou-

nos o interesse de medir o ângulo da ponte nasal (ângulo da glabela), a

princípio com o intuito de rastrear fetos que poderiam apresentar um fácies

plano e também aqueles que por ventura mostrassem uma bossa proeminente

e com ausência da ponte nasal.

Porém, isto não se mostrava prático, pois havia um viés de subjetividade

na elaboração do ângulo e a necessidade de aparelhos de alta resolução, além

Discussão 38

de grande sensibilidade técnica, o que em termos de reprodutibilidade seria

questionável.

Desperto o interesse, tal idéia ganhou corpo assim que tivemos acesso

ao artigo de Cícero de 2001, publicado na revista “The Lancet”, no qual se

analisava o ON em indivíduos portadores de trissomia 21 (“Absence of nasal

bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational

study”)73.

Fiéis à idéia original de avaliar detalhes da face, na busca de

dismorfismos (ausência da ponte nasal nos fetos portadores de acondroplasia

tanatofórica, nanismo acondroplásico, Síndrome de Apert, entre tantos outros),

acreditamos que a mensuração do ON nos obriga a olhar com mais afinco para

toda a face, e não exclusivamente para o nariz.

Finalizando, a existência de uma curva de referência da medida do ON,

própria para as nuances de nosso país, possibilita o uso de um “cut-off “ para

cada semana do exame ultra-sonográfico de primeiro trimestre.

Certamente novos trabalhos devem ser realizados em nosso meio para

propagação desta nova forma de avaliar o concepto.

Paralelamente, seriam necessárias pesquisas multicêntricas com

grande número de pacientes para determinar o valor da utilização do ON no

rastreamento de aneuploidias.

Posteriormente, seriam necessários estudos sobre como recalcular o

risco de aneuploidia baseado na TN e no ON, e na combinação entre TN,

ON e DV.

Sem dúvida alguma, se continuarmos na busca de detalhes da face

fetal, em particular a mensuração do ON, muitos outros diagnósticos,

principalmente síndromes gênicas, poderão se tornar rotina no início da

gestação.

A dependência de treinamento prévio, supervisionado, é condição

imperativa para a realização deste tipo de exame ultra-sonográfico.

Conclusão 39

7 CONCLUSÃO

1- O osso nasal tem um crescimento linear, ao se comparar com a idade

gestacional, no período de 11 a 14 semanas de gestação.

2- Não houve diferença estatisticamente significante, entre as três raças

analisadas.

3- A reprodutividade do método mostrou-se bastante factível, pois houve

pouca diferença nas medidas, quando foram analisadas as diferenças

intra e inter-examinador.

Anexos 40

8 ANEXOS

8.1 Anexo I – Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa

Anexos 41

8.2 Anexo II – Ficha de Consentimento Informado

Ficha do Consentimento Informado

Titulo da pesquisa:

CURVA DE REFERÊNCIA DA MEDIDA DO OSSO NASAL ENTRE A 11ª E A 14ª SEMANAS DE GESTAÇÃO

Temo de Consentimento livre e Esclarecido

1- A medida do osso nasal é realizada pela ultra-sonografia tanto por via abdominal,

quanto pela via transvaginal. É Um exame inócuo, ou seja, não coloca em risco tanto a

mãe quanto o feto, pois não se utiliza irradiações.

Estas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste

estudo, que visa determinar se há alterações na medida do osso nasal.

2- Modalidade de exame:

2.a- No caso do exame por via abdominal:

Paciente deitada na maca, é colocado gel no baixo ventre e o transdutor do aparelho de

ultra-sonografia em contato com a pele. A partir daí realizamos as medidas do osso

nasal.

2.b- No caso do exame por via transvaginal:

Paciente em posição ginecológica, é introduzido o transdutor próprio para o exame,

protegido por um preservativo estéril, no qual é colocado o gel para melhor transmissão

do som. A partir daí realizamos as medidas do osso nasal.

3- Em seqüência realizaremos o exame convencional de ultra-sonografia obstétrica para a

analise dos demais seguimentos fetais.

4- O exame ultra-sonográfico é um exame totalmente inócuo, indolor, sem nenhum risco

para a saúde da gestante ou do feto e de rápida execução.

5- Não há benefício direto deste exame para a paciente, por se tratar de um estudo

experimental testando a “hipótese de o osso nasal como uma possível anomalia da Síndrome

de Down”.

6- Em aproximadamente 30 a 40 dias após a data provável de parto o pesquisador ou membro

de sua equipe deverá entrar em contato, por via telefônica, por fax, e-mail, carta ou

qualquer outro meio de comunicação, para a coleta final de dados referentes ao recém-

nato.

7- Em qualquer etapa deste estudo, você terá acesso aos profissionais responsáveis pela

pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é o Dr.

Paulo Sérgio Cossi, que pode ser encontrado no endereço: Rua São Pedro, n.º 695, Centro,

em Vargem Grande do Sul – SP e Fone (0xx19) 3641.4333.

Se você tiver alguma dúvida ou consideração sobre ética de pesquisa, entre em contato

com o Comitê e Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Botucatu, 572 – 1 Andar – cj 14, 571-1062,

FAX (0xx11) 5539-7162 – E-mail:[email protected].

8- A paciente tem toda a liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e

deixar o estudo, sendo que isto não prejudicará a continuidade do seu tratamento nesta

instituição.

Anexos 42

9- As informações obtidas neste estudo serão analisadas em conjunto com outros pacientes

e não será divulgada a identificação de nenhum paciente.

10- As pacientes serão mantidas atualizadas sobre os resultado parciais das pesquisas,

caso os resultados sejam de conhecimento dos pesquisadores.

11- Não haverá despesas pessoais para o paciente em qualquer fase do estudo. Incluindo

exames e consultas. Também não haverá compensação financeira relacionada à sua

participação. Caso haja qualquer despesa adicional ao longo da pesquisa, ela será

absorvida pelo orçamento da mesma.

12- Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos propostos neste

estudo, o participante terá o direito a tratamento médico na instituição, bem como às

indenizações legalmente estabelecidas.

13- Os pesquisadores envolvidos neste trabalho se comprometem em utilizar os dados e o

material coletado somente para esta pesquisa.

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que

foram lidas para mim, descrevendo o estudo. “CURVA DE REFERÊNCIA DA MEDIDA DO OSSO NASAL

ENTRE A 11ª E A 14ª SEMANAS DE GESTAÇÃO”.

Eu discuti com o Dr. Paulo Sérgio Cossi sobre minha decisão em participar neste estudo.

Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem

realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e os

esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de

despesas e que tenho garantia de acesso a tratamento hospitalar quando necessário.

Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu

consentimento a qualquer momento, antes e durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo

ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste

Serviço .

_________________________________________

_________________________________________

Assinatura do paciente/ responsável legal Assinatura da testemunha

Data _____/ _____/ _____ Data _____/ _____/ _____

Para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos ou portadores

de deficiências auditiva e visual.

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido

deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

___________________________________

Dr. Paulo Sérgio Cossi

Data _____/_____/_____

Anexos 43

8.3 Anexo III – Ficha de coleta de dados

Osso NasalColeta de dados para a Tese de Mestrado – Dr. Paulo Cossi

Departamento de Obstetrícia – UNIFESPDisciplina de Medicina Fetal – UNIFESP

Orientador: Prof. Dr. Antônio Fernandes Moron

Nome:___________________________________________________________________ Endereço: _____________________________________ Cidade: ____________________ Telefone: (____)______-______ Bairro: _____________ CEP: __________ - _______

Idade: _______anos Data de Nascimento: ____/____/____Raça: Caucasiana [ ] Asiática [ ] Afro-descendente [ ]Data: ____/____/____

DUM: ____/___/___ DPP: ____/____/____ Idade Gest. (Amenorréia) : ____sem ____dias IG (cálculo p/ 1ª ecografia)___sem____dias

Biometria Fetal: CCN: _____ mm 1º trimestre DBP: _____ mm Translucência Nucal: _____ mm ; NR CF: _____ mm

Ducto venoso: Normal _____ ; Alterado:___; NR: _____ CA: _____ mm CU: _____ mm

OSSO NASAL :

Examinador 1 1ª medida: mm; 2ª medida: mm; Medida não factível:

Examinador 2 1ª medida: mm; 2ª medida: mm; Medida não factível:

Nome do Examinador 1: ___________________________________________________

Nome do Examinador 2: ___________________________________________________

Procedimento Invasivo: [ ] Biopsia de Vilo Corial; [ ] Amniocentese; [ ] Cordocentese

Cariótipo: _____________________________

Desfecho pós-natal: _____________________

Referências Bibliográficas 44

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Bibliografia Consultada 50

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Abstract 51

ABSTRACT

OBJECTIVE: The purpose of this study was to measure the fetal nasal bone

between 11 – 14 weeks of gestation in order to elaborate a reference range for

the Brazilian population. METHODS: Transversal study analyzing fetuses

between 11 – 14 weeks of gestation for nasal bone measurement. The BPD,

CC, AC FL, HL and CRL were also measured and correlated with NB length.

Differences between ethnic groups and intra and inter-observer variability were

also evaluated Influence of maternal ethnic origin was also evaluated.

RESULTS: 171 singleton pregnancies where newborns had a normal

phenotype were included in this study. A reference range of fetal nasal bone

was elaborated. Median and percentiles 5 and 95 were also determined. The

length of the nasal bone showed a linear growth, after adjustment the coefficient

of determination (R2) was 59.4% (p<0,001). There were no significant

differences between ethnic groups. CONCLUSION: Nasal bone measurement

is feasible and reproducible. Our data is similar to the current studies. Influence

of ethnicity on fetal nasal bone length was not significant.

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