¿Nos enfrentamos a un estadio localizado?

ESTADIAJE

• TAC

• PET/TC

• PRUEBAS FUNCION RESPIRATORIA

• BRONCOSCOPIA +/- EBUS

• RADIOLOGIA

• NEUMOLOGIA

• ANATOMIA PATOLOGICA

• CIRUGIA TORACICA

• RADIOTERAPIA

• ONCOLOGIA

El objetivo de la sesión es comentar los siguientes estadios:

• Tratamiento de elección: CIRUGIA

• Si inoperable/preferencias paciente: • Posible RDT radical (SBRT)

• CRITERIOS PARA CIRUGIA: • Operables

• cN0-N1 • PET negativo

• PET positivo pero EBUS negativo estaciones N2

• Función pulmonar postIQ aceptable.

• Necesaria la colaboración de equipo multidisciplinar para delimitar pacientes candidatos a cirugía.

• Gold standard para lesiones sin evidencia de afectación ganglionar previo a cirugia (estadios I y II).

• Se prefiere lobectomía (mediante VATS o por toracotomía) sobre segmentectomia. • Resección sublobar: opción para pacientes añosos, con patología pulmonar, y para

aquellos tumores menores de 3 cm (sobre todo si son ADC).

• Linfadenectomia: No queda clara la profundidad de la linfadenectomia. • Un metaanalisis concluyo que para lesiones derechas se deben diseccionar los

niveles 4, 7 y 10 mientras que para una lesión izquierda serían los niveles 5 o 6 y 7.

• Resección R1: • Supervivencia menor

• Podría valorarse PORT para mejorarla.

• Si el paciente no desea o no candidato y presenta estadio I o II: • Opción de tratamiento local con SBRT.

• Posibilidad de tratamiento local para pacientes unfit para IQ o que no aceptan riesgos de cirugía en estadios I y II.

• Métodos: • SBRT: tumores N0 y no ultracentrales (cuando la RDT puede afectar tráquea o

bronquios principales). Preferible en estadios I y tumores periféricos. • Logra control local en torno a 90% • Análisis inicial de estudios ROSEL y STARS predicen supervivencia libre de recurrencia a 3 años

similar a la IQ • La recidiva a distancia es una importante causa de fracaso, sobre todo en tumores grandes.

• RT (hipo)fraccionada: para pacientes no candidatos a SBRT por tamaño de

tumor. • OJO: no datos de QTRT en estadios Iocales.

• Recurrencia local tras IQ para estadio I y II muy variable 6-55%. • Valorar reintervención quirúrgica vs RDT vs QTRT

• Opciones para mejorar estos resultados: • QT adyuvante

• PORT (PostOperative RadioTeraphy)

Estudio Estadio QT RT Nº pac Supervivencia 5 años

QT Observación Valor p

ALPI I, II, IIIA MVdP ± 1088 +1 % --- 0.59

IALT I, II, III PE, PN, PV ± 1867 44 % 40 % 0.03

BLT I, II, III MVP, MIP, PN, PVd

± 381 58 %¶ 60 %¶ 0.90

JBR.10 IB, II PN – 482 69 % 54 % 0.002

ANITA I, II, IIIA PN +/– 840 +8.6 % --- 0.017

CALGB IB CT – 344 60 % 58 % 0.125

LACE

• METAANALSIS LACE • Estadio IA no beneficio DELETEREO

• Estadio IB: “trend toward”

• Beneficio QT adyuvante en estadio II y III: • Beneficio absoluto de 5,4% a los 5 años en OS y de 5,8% en DFS

• La mayoría de los pacientes que recibieron PORT eran estadio III (pN2)

• No diferencias entre dobletes (Vinorelbina, Etoposido, alcaloides vinca) • Doblete con mayor impacto en supervivencia: Cisplatino/Vinorelbina (HR= 0.80)

• OJO: era el doblete que acumulo mayor dosis de platino...

• Mayor beneficio en dosis cisplatino >300 mg/m2

• CALGB • T2N0 resecados

• CB AUC6 + Taxol 200 mg/m2 vs observación

• No encontró diferencias en OS ni n DFS • Subgrupo con tumor mayor 4 cm:

• HR= 0.69, p = 0.043 para OS

• HR= 0.69, p = 0.35 para DFS

• CONCLUSIÓN: No beneficio en IB pero podría considerarse en tumores mayores de 4 cm.

• CONCLUSIONES: • Contraindicada en estadio IA, ES DELETEREO • Valorable en estadio IB sobre todo si tumores >4 cm (alto riesgo) • Indicada en estadios II y III recesados

• Timing: dentro de las primeras 8 semanas.

• Tipo de QT: doblete con platino. • Lo importante es dosis acumulada de Cisplatino 300 mg/m2. • LACE no encontró diferencias entre dobletes. • Estudio E1505 no encontró diferencias entre asociar Gem, Doc, Pem o Vinorelbina

• PACIENTES MAYORES: • EL metanalisis de LACE incluye solo un 10% de estos pacientes mayores de 70 años. • En principio mismo beneficio clínico que los jóvenes.

• ¿Sustituir Cisplatino por Carboplatino? • Carboplatino no ha demostrado supervivencia en adyuvancia • Puede valorarse en pacientes seleccionados (añosos, cofosis, enfermos renales...)

• Objetivo: Reducir recurrencia locorregional.

• NO indicada en estadios I y II • SALVO márgenes positivos o N2 postquirúrgico (estadio III).

• Administración secuencial (menos toxicidad) o concurrente.

1. RESECABLES

2. POTENCIALMENTE RESECABLES

3. IRRESECABLES

HETEROGENEO

• Posible definición: Estadio III con tumor no muy grande o N2 pero por una única estación abordable

• SITUACION DONDE SE CONCENTRAN LAS CONTROVERSIAS

• Profesionales a favor de QT/QTRT de inducción.

• Profesionales en contra de cirugía tras neoadyuvancia.

• Estudios randomizados no han logrado demostrar un claro beneficio en supervivencia.

• Posible beneficio al lograr menor afectación linfática y disminución de tamaño previo a la cirugía

• Decisión depende del comité multidisciplinar y expertise del equipo de Cirugía Torácica.

• Mejor opción terapéutica QTRT. • RTOG 9410:

• QTRT con dosis 60 Gy en 30 fracciones.

• Beneficio QTRT concurrente > secuencial

• Combinaciones QT para concomitar:

• Mejor opción terapéutica QTRT. • RTOG 9410:

• QTRT con dosis 60 Gy. • Beneficio QTRT concurrente > secuencial

• Combinaciones QT para concomitar: • Cisplatino-Vinorelbina • Cisplatino-Etopósido • Taxol-Carboplatino (sem) • Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso)

• QT de inducción: no beneficio. • Considerar si RDT se demora.

• QT consolidación: no beneficio. • Ojo si Taxol-CB semanal

• Única opción terapéutica QTRT. • RTOG 9410:

• QTRT con dosis 60 Gy. • Beneficio QTRT concurrente > secuencial

• Combinaciones QT para concomitar: • Cisplatino-Vinorelbina • Cisplatino-Etopósido • Taxol-Carboplatino (sem) • Cisplatino-Pemetrexed (no escamoso)

• QT de inducción: no beneficio. • Considerar si RDT se demora.

• QT consolidación: no beneficio. • Ojo si Taxol-CB semanal

Study Design

Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial

Primary endpoints: PFS, OS

Secondary endpoints including: ORR, DoR, TTDM, PFS2, safety, PROs

• Unresectable, stage III NSCLC • Platinum-based chemotherapy

with radiation • No progression • PS 0/1

(N = 713)

Durvalumab 10 mg/kg IV Q2W for up to 12 mos

(n = 476)

Placebo IV Q2W for up to 12 mos

(n = 237)

Until disease progression or unacceptable

toxicity

Stratified by age (< 65 vs ≥ 65 yrs), sex (male vs female), and smoking history (current/former vs never)

Antonia SJ, et al. WCLC 2018. Abstract PL02.01. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2018;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

Randomized within 1-42 days after cCRT

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pro

bab

ility

of

PFS

Patients at Risk, n 377 302 268 213 188 163 143 116 83 43 23 1 0 163 106 86 67 55 46 39 32 24 10 5 0 0

Updated PFS by BICR (ITT)

Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2018;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

Events/Patients, n/N (%)

243/476 (51.1) 173/237 (73.0)

Median PFS, Mos (95% CI)

17.2 (13.1-23.9) 5.6 (4.6-7.7)

12-Mo PFS, % (95% CI)

55.7 (50.9-60.2) 34.4 (28.2-40.7)

18-Mo PFS, % (95% CI)

49.5 (44.6-54.2) 26.7 (20.9-32.9)

Durvalumab

Placebo HR: 0.51 (95% CI: 0.41-0.63) Median follow-up: 25.2 mos (range: 0.2-43.1)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Mos Since Randomization

Durvalumab Placebo

0

476 237

Durvalumab Placebo

OS (ITT)

Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2018;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

12-Mo OS, % (95% CI)

83.1 (79.4-86.2) 75.3 (69.2-80.4)

24-Mo OS, % (95% CI)

66.3 (61.7-70.4) 55.6 (48.9-61.8)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Pro

bab

ility

of

OS

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 45 39 42 Mos Since Randomization

Durvalumab 476 464 431 415 385 364 343 319 274 210 115 57 23 2 0 0

Placebo 237 220 198 178 170 155 141 130 117 78 42 21 9 3 1 0

0

HR: 0.68 (99.73% CI: 0.47-0.997; P = .0025) Median follow-up: 25.2 mos (range: 0.2-43.1)

Durvalumab Placebo

Events/Patients, n/N (%)

183/476 (38.4) 116/237 (48.9)

Median OS, Mos (95% CI)

NR (34.7-NR) 28.7 (22.9-NR)

Durvalumab

Placebo

Patients at Risk, n

Updated TTDM and Incidence of New Lesions by BICR (ITT)

Patients with any new lesion: durvalumab, 22.5%; placebo, 33.8%

Antonia SJ, et al. WCLC 2018. Abstract PL02.01. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pro

bab

ility

of

Dea

th o

r D

ista

nt

Met

asta

sis

Mos Since Randomization Patients at Risk, n

Durvalumab Placebo

476 419 357 316 259 223 194 163 129 92 46 25 1 0 237 189 139 118 95 77 64 54 39 27 12 5 0 0

0

HR: 0.53 (95% CI: 0.41-0.68) Median follow-up: 25.2 mos (range: 0.2-43.1)

Durvalumab Placebo

Median TTDM, Mos (95% CI)

28.3 (24.0-34.9) 16.2 (12.5-21.1) Site of New

Lesion, n (%) Durvalumab

(n = 476) Placebo (n = 237)

Lung 60 (12.6) 44 (18.6)

Lymph nodes 31 (6.5) 27 (11.4)

Brain 30 (6.3) 28 (11.8)

Liver 9 (1.9) 8 (3.4)

Bone 8 (1.7) 7 (3.0)

Adrenal 3 (0.6) 5 (2.1)

Other 10 (2.1) 5 (2.1)

Subgroup PFS, HR (95% CI) OS, HR (95% CI)

Overall PD-L1 status (prespecified) ≥ 25% < 25% Unknown* PD-L1 status (post hoc)†

≥ 1% 1% to 24% < 1%

Subgroup Analysis of Survival by PD-L1 Status

Antonia SJ, et al. WCLC 2018. Abstract PL02.01. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

*Unknown PD-L1 status in 37% of patients; testing not required, obtained pre-CRT. †1% cutoff used in unplanned post hoc analysis requested by a health authority.

Durvalumab better Placebo better

0.25 0.5 1.0 2.0

Durvalumab better Placebo better

0.25 0.5 1.0 2.0

• En pacientes con estadio III CNMP irresecable sin progression tras QTRT concurrente, durvalumab aumenta significativamente la OS vs placebo. • HR: 0.68 (99.73% CI: 0.47-0.997; P = .0025)

• Mejora y mantiene en el tiempo PFS, TTDM (tiempo a la muerte por mts) y presenta menor incidencia en el tiempo de nuevas lesiones.

• Los investigadores concluyen que estos datos apoyan el tratamiento combinado con QTRT seguido de Durvalumab como nuevo gold standard para este perfil de paciente.

• Aprobado por FDA

• Aprobado por EMA:

• Aprobado por FDA

• Aprobado por EMA: • Solo si PDL-1 positivo (por el análisis de subgrupos)

• ¿AEMPS?

Situación de Durvalumab

• Aprobado por FDA

• Aprobado por EMA: • Solo si PDL-1 positivo (por el análisis de subgrupos)

• ¿AEMPS? • Opinión positiva.

• Recomendaciones SEOM 2018: • Cese del hábito tabáquico (válido para todos los estadios).

• No hay un consenso sobre el seguimiento óptimo.

• Dada la agresividad se aconseja seguimiento estrecho de los pacientes. • Complicaciones postratamiento.

• Recidivas tratables.

• Segundos primarios de pulmón.

• Se recomienda: historia médica, examen físico y TAC torácico cada 6-12 meses x 2 años y luego anual.

• Pacientes tratados con SBRT TAC cada 6 meses x 3 años y luego anual. • PET +/- biopsia si se sospecha recurrencia para diferenciar de fibrosis postRT