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1

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE MEDICINA MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE MATERNO-INFANTIL ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE

KEEGAN PETER JANSSENS

Avaliação das Estratégias de

Estratif icação de Risco no

Paciente Pediátrico em

Neutropenia Febril no Instituto

Nacional de Câncer, RJ

NITERÓI 2019

2

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE


Avaliação das Estratégias de Estratificação de Risco no Paciente Pediátrico em Neutropenia Febril no Instituto Nacional de Câncer, RJ

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil, da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente

Orientador:

Profo. Dro. ANDRÉ RICARDO ARAÚJO DA SILVA

Co-orientadora:

Profa. Dra. CRISTINA ORTIZ SOBRINHO VALETE

Colaboradora Dra. SIMA ESTHER FERMAN

Niterói 2019

3


Avaliação das Estratégias de Estratificação de Risco no Paciente Pediátrico em Neutropenia Febril no Instituto Nacional de Câncer, RJ

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde Materno-Infantil, da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de Concentração: Saúde da Criança e do Adolescente

Aprovada em por:

BANCA EXAMINADORA

Profª. Dra. Marilia F. Grabois

Profª. Dra.Sibelle Nogueira Buonora

Profª.Dra.Claudete Aparecida Araújo Cardoso

Niterói 2019

4

AGRADECIMENTOS

Agradeço imensamente à minha esposa, por tantas e tantas razões que

melhor seria simplesmente agradecê-la por ser quem é. Agradeço a meu filho

pela noção de prioridade e propósito que deu à minha vida.

Agradeço a meus pais pela dedicação incansável.

Agradeço, tardiamente, a Deus, por só recentemente ter percebido que

no labirinto de escolhas da vida me guiou ao presente momento, de fato um

presente.

Agradeço a Dra Maria Ourinda e Dra Sima Esther pelo constante apoio e

estímulo

E, finalmente, agradeço a meus orientadores, Prof. Dra. Cristina Ortiz

Sobrinho Valete e Prof. Dr. André Ricardo Araújo da Silva, pela oportunidade,

incentivo e ensino.

5

RESUMO

Introdução: A ocorrência de neutropenia febril durante tratamento

quimioterápico representa evento potencialmente grave e indesejavelmente

habitual. Nas últimas décadas vários protocolos de predição de risco foram

desenvolvidos para avaliação destes pacientes

Objetivo:. Avaliar a aplicabilidade dos seis protocolos de estratificação de

risco, disponíveis na literatura, para a faixa etária pediátrica, na rotina de

atendimento da emergência do Instituto Nacional de Câncer (INCA).

Métodos: Foi realizado um estudo retrospectivo de uma coorte de pacientes

com episódios de neutropenia decorrentes de quimioterapia e em vigência de

febre, em pacientes pediátricos atendidos na emergência do INCA, no período

de janeiro de 2015 a junho de 2017. Foram excluídos pacientes transplantados

de medula óssea e pacientes com neutropenia decorrente de outras causas

que não a quimioterapia. Todos os pacientes incluídos no estudo foram

avaliados em relação à seis protocolos de risco: Rackoff, Alexander, Santolaya,

Rondinelli, Ammann 2003 e Amman 2010. Em seguida foi correlacionado a

classificação de risco com os seguintes desfechos: morte, admissão em CTI,

necessidade de mais de dois antibióticos e infecção microbiológica (definida

como identificação etiológica de patógenos). O desempenho de cada protocolo

foi analisado em relação à sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo

(VPP) e valor preditivo negativo (VPN).

Resultados: Foram avaliados 199 episódios de neutropenia decorrentes de

quimioterapia e em vigência de febre, em 118 pacientes pediátricos. Infecção

microbiológica foi identificada em 70 amostras de 45 episódios distintos

(22,6%) , 30 pacientes utilizaram mais de dois antibióticos durante o tratamento

da neutropenia febril(15%), 8 pacientes necessitaram de admissão em CTI

(4%) , e um único paciente foi à óbito(0,5%) . A avaliação dos 199 episódios de

neutropenia febril nos seis protocolos de estratificação de risco resultou nos

seguintes dados: a) Desfecho óbito: Rackoff apresentou sensibilidade 1,0 ,

especificidade 0,43 , VPP 0,03 e VPN 1,0 . Alexander com sensibilidade 1,0 ,

especificidade 0,56 , VPP 0,04 e VPN 1,0. Rondinelli sensibilidade 0,75 ,

especificidade 0,71 , VPP 0,05 e VPN 0,99. Santolaya sensibilidade 0,67 ,

6

especificidade 0,72 , VPP 0,04 e VPN 0,99. Ammann (2003) sensibilidade 1,0 ,

especificidade 0,42 , VPP 0,03 e VPN 1,0. Ammann (2010) sensibilidade 0,75 ,

especificidade 0,48 , VPP 0,03 e VPN 0,99. B) Desfecho admissão em CTI ;

Rackoff apresentou sensibilidade 1,0 , especificidade 0,45 , VPP 0,1 e VPN 1,0

. Alexander com sensibilidade 1,0 , especificidade 0,59 , VPP 0,12 e VPN 1,0.

Rondinelli sensibilidade 0,91 , especificidade 0,73 , VPP 0,17 e VPN 0,99.

Santolaya sensibilidade 0,56 , especificidade 0,73 , VPP 0,09 e VPN 0,97.

Ammann(2003) sensibilidade 1,0 , especificidade 0,44 , VPP 0,09 e VPN 1,0.

Ammann(2010) sensibilidade 0,82 , especificidade 0,49 , VPP 0,09 e VPN 0,98.

C) Desfecho Infecção microbiológica: Rackoff apresentou sensibilidade 0,82

, especificidade 0,49 , VPP 0,32 e VPN 0,9 . Alexander com sensibilidade de

0,73 , especificidade 0,64 , VPP 0,37 e VPN 0,89. Rondinelli sensibilidade 0,51

, especificidade 0,76 , VPP 0,38 e VPN 0,84. Santolaya sensibilidade 0,46 ,

especificidade 0,76 , VPP 0,36 e VPN 0,83. Ammann(2003) sensibilidade 0,77 ,

especificidade 0,47 , VPP 0,31 e VPN 0,87. Ammann(2010) sensibilidade 0,64 ,

especificidade 0,51 , VPP 0,28 e VPN 0,83. D) Desfecho uso de mais de dois

antibióticos: Rackoff apresentou sensibilidade 0,76 , especificidade 0,47 , VPP

0,30 e VPN 0,87 . Alexander com sensibilidade 0,73 , especificidade 0,64 , VPP

0,37 e VPN 0,89. Rondinelli sensibilidade 0,58 , especificidade 0,78 , VPP 0,43

e VPN 0,86. Santolaya sensibilidade 0,51 , especificidade 0,78 , VPP 0,42 e

VPN 0,84. Ammann(2003) sensibilidade 0,8, especificidade 0,48 , VPP 0,32 e

VPN 0,88. Ammann(2010) sensibilidade 0,69 , especificidade 0,52 , VPP 0,3 e

VPN 0,85. Três protocolos alcançaram altos índices de sensibilidade e valor

preditivo negativo em relação aos desfechos óbito e admissão em CTI;

Alexander, Rackoff e Ammann 2010, contudo Rackoff apresentou maior

sensibilidade (0,82) e valor preditivo negativo (0,9) em relação ao desfecho

infecção microbiológica

Conclusão:. Dentre as estratégias de classificação de risco avaliadas , Rackoff

apresentou o melhor desempenho em relação à infecção microbiológica, óbito

e admissão em CTI , tornando–a elegível para avaliação prospectiva.

Palavras-chave: neutropenia febril, criança, guia de prática clínica, câncer

7

ABSTRACT

Introduction: The occurrence of febrile neutropenia during chemotherapy

treatment represents a potentially serious event and undesirably habitual. In the

last decades several protocols of risk prediction have been developed for the

evaluation of these patients.

Objective: To evaluate the applicability of six risk stratification protocols,

available in the literature, for the pediatric age group, in the emergency

department of the National Cancer Institute (INCA).

Methods: A retrospective study of a cohort of patients with chemotherapy and

fever neutropenia episodes in pediatric patients seen in the INCA emergency

between January 2015 and June 2017 was performed. We excluded bone

marrow transplant patients and patients with neutropenia due to causes other

than chemotherapy. All patients included in the study were evaluated for six risk

protocols: Rackoff, Alexander, Santolaya, Rondinelli, Ammann 2003 and

Amman 2010. It was then correlated the classification of risk with the following

outcomes; death, CTI admission, need for more than two antibiotics,

microbiological infection defined as etiological identification of pathogens. The

performance of each protocol was analyzed for sensitivity, specificity, positive

predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV).

Results: We evaluated 199 episodes of neutropenia due to chemotherapy and

in the presence of fever in 118 pediatric patients. Microbiological infeccion was

identified in 70 samples from 45 different episodes (22.6%), 30 patients used

more than 2 antibiotics during the treatment of febrile neutropenia, 8 patients

required ICU admission, and a single patient died. The evaluation of the 199

episodes of febrile neutropenia in the six protocols of risk stratification resulted

in the following data: A) Death Outcome; Rackoff presented sensitivity 1.0,

specificity 0.43 ,PPV 0.03 and NPV 1.0. Alexander with sensitivity 1.0,

specificity 0.56, PPV 0.04 and NPV 1.0. Rondinelli sensitivity 0.75, specificity

0.71, PPV 0.05 and NPV 0.99. Santolaya sensitivity 0.67, specificity 0.72, PPV

0.04 and NPV 0.99. Ammann (2003) sensitivity 1.0, specificity 0.42, PPV 0.03

and NPV 1.0. Ammann (2010) sensitivity 0.75, specificity 0.48, positive 0.03

and NPV 0.99. B) ICU admission outcome; Rackoff presented sensitivity 1.0,

8

specificity 0.45, PPV 0.1 and NPV 1.0. Alexander with sensitivity 1.0, specificity

0.59, PPV 0.12 and NPV 1.0. Rondinelli sensitivity 0.91, specificity 0.73, PPV

0.17 and NPV 0.99. Santolaya sensitivity 0.56, specificity 0.73, PPV 0.09 and

NPV 0.97. Ammann (2003) sensitivity 1.0, specificity 0.44, PPV 0.09 and NPV

1.0. Ammann (2010) sensitivity 0.82, specificity 0.49, PPV 0.09 and NPV 0.98.

C) Outcome microbiological infection; Rackoff presented sensitivity 0.82,

specificity 0.49, PPV 0.32 and NPV 0.9. Alexander with sensitivity of 0.73,

specificity 0.64, PPV 0.37 and NPV 0.89. Rondinelli sensitivity 0.51, specificity

0.76, PPV 0.38 and NPV 0.84. Santolaya sensitivity 0.46, specificity 0.76, PPV

0.36 and NPV 0.83. Ammann (2003) sensitivity 0.77, specificity 0.47, PPV 0.31

and NPV 0.87. Ammann (2010) sensitivity 0.64, specificity 0.51, PPV 0.28 and

NPV 0.83. D) Outcome use of more than two antibiotics we verified;

Rackoff presented sensitivity 0.76, specificity 0.47, PPV 0.30 and NPV 0.87.

Alexander with sensitivity of 0.73, specificity 0.64, PPV 0.37 and NPV 0.89.

Rondinelli sensitivity 0.58, specificity 0.78, PPV 0.43 and NPV 0.86. Santolaya

sensitivity 0.51, specificity 0.78, PPV 0.42 and NPV 0.84. Ammann (2003)

sensitivity 0.8, specificity 0.48, PPV 0.32 and NPV 0.88. Ammann (2010)

sensitivity 0.69, specificity 0.52, PPV 0.3 and NPV 0.85. Three protocols

reached high sensitivity and negative predictive value indexes in relation to the

death and admission in ICU outcomes; Alexander, Rackoff and Ammann 2010,

however Rackoff presented higher sensitivity (0.82) and negative predictive

value (0.9) compared to the outcome microbiological infection.

Conclusion: Among the risk classification strategies evaluated, Rackoff

presented the best performance in relation to microbiological infection, death

and CTI admission, making it eligible for prospective evaluation.

Keywords: febrile neutropenia , children, practice guideline , cancer

9

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Principais protocolos de estratificação de risco para pacientes

pediátricos com neutropenia febril

17

Tabela 2 Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children

With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell

Transplantation 2017 .J Clin Oncol.2012 Dec 10;30(35): 4427- 38

28

Tabela 3 Classificação das variáveis do estudo 31

Tabela 4 Características demográficas de pacientes pediátricos com

neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).

36

Tabela 5 Doenças de base em crianças com neutropenia febril (INCA, Jan

2015 a Jun 2017)

36

Tabela 6 Razão de chances para ocorrência de IM em crianças com

neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)

38

Tabela 7 Analise comparativa dos protocolos utilizados para manejo de

crianças com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017)

39

10

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Organograma do estudo

35

Figura 2 Acurácia dos protocolos utilizados para classificação de risco em

pacientes pediátricos com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a

Jun 2017).

40

Figura 3 Análise comparativa por Curva ROC, dos protocolos utilizados

para classificação de risco em pacientes pediátricos com


41

11

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ATB Antibiótico

BPM Batimento por minuto

CEL Célula

CEP Comitê de Ética e Pesquisa

CTI Centro de Tratamento Intensivo

CVC Cateter venoso central

ESBL Atividade de beta-lactamase com espectro estendido

EV Endovenoso

G/DL Grama por decilitro

GRADE Grades of recommendation assessment , development and evaluation

Hb Hemoglobina

HCI Hospital do Câncer I

HMC Hemocultura

HSCT Hematopoietic stem-cell transplantation

IBI Infecção bacteriana invasiva

IBS Infecção bacteriana severa

IC Intervalo de confiança

IDSA Infectious Diseases Society of America

IFD Invasive fungal disease

IM Infecção microbiológica

INCA Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da silva

INSUF Insuficiência

IRPM Incursões respiratórias por minuto

IVAS Infecção de vias aéreas superiores

Kg/m ² Quilograma por metro quadrado

LMA Leucemia mielóide aguda

LLA Leucemia linfocítica aguda

12

MEQ/L Miliequivalentes por litro

Mg/dl Miligrama por decilitro

MG/L Miligrama por litro

MM3 Milímetros cúbicos

MRSA Staphylococcus aureus resistente a meticilina

NF Neutropenia febril

PCR Proteína C reativa

PLQ Plaquetas

RX Radiografia

SIC Severe infectious complications

SNC Sistema nervoso central

SRIS Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica

TAX Temperatura axilar

TC Tomografia computadorizada

TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido

UFF Universidade Federal Fluminense

URC Urinocultura

VPN Valor preditivo negativo

VPP Valor preditivo positivo

13

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO................................................................................................15

2 JUSTIFICATIVA.............................................................................................18

3 OBJETIVOS...................................................................................................19

3.1 Geral............................................................................................................19

3.2 Específicos.................................................................................................19

4 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA.....................................................................20

4.1 Febre...........................................................................................................20

4.2 Neutropenia................................................................................................20

4.3 População...................................................................................................21

4.4 infecção microbiológica............................................................................21

4.5 Orientações do Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic

Stem-Cell Transplantation ............................................................................25

5 METODOLOGIA............................................................................................29

5.1 Local do estudo.........................................................................................29

5.2 Desenho do estudo...................................................................................29

5.3 População e amostra................................................................................29

5.3.1 Elegibilidade...........................................................................................30

5.3.2 Critérios de inclusão..............................................................................30

5.3.1 Critérios de exclusão.............................................................................30

5.4 Variáveis de definições.............................................................................30

5.5 Coleta de dados.........................................................................................33

5.6 Análise dos dados.....................................................................................33

5.7 Aspectos éticos.........................................................................................34

5.8 Orçamento..................................................................................................34

6 RESULTADOS...............................................................................................34

6.1 Aspectos gerais e dados demográficos..................................................34

6.2 Organograma do estudo...........................................................................35

14

6.3 Patologias de base....................................................................................36

6.4 Bacteremia e agentes infecciosos isolados...........................................37

6.5 Análise de desempenho dos protocolos de classificação de risco para

neutropenia febril............................................................................................38

7 DISCUSSÃO..................................................................................................42

8 LIMITAÇÕES DO ESTUDO...........................................................................45

9 CONCLUSÃO................................................................................................45

REFERÊNCIAS................................................................................................46

APÊNDICE.......................................................................................................56

Apêndice 1- Formulário de identificação.....................................................56

Apêndice 2 – Escore de estratificação.........................................................58

ANEXOS..........................................................................................................59

ANEXO1–Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva.................................................................................................................59 ANEXO 2–Solicitação de Isenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.......................................................................................................63

ANEXO 3- Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk

Patients (Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in

Children with Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem Cell

Transplantation)………………………………………………………..................64

15

1 INTRODUÇÃO

O Instituto Nacional de Câncer (INCA) é um órgão auxiliar do

Ministério da Saúde no desenvolvimento e coordenação das ações integradas

para a prevenção e o controle do câncer no Brasil e que presta assistência

médico-hospitalar a pacientes com câncer de todo o país, além de atuar em

áreas estratégicas como formação de profissionais especializados,

desenvolvimento de pesquisa e geração de informação epidemiológica, sendo

um centro de referência nacional.

Os pacientes admitidos no INCA, após diagnóstico e estadiamento

minuciosos são, em sua grande maioria, submetidos a tratamento

farmacológico quimioterápico. Terapia que afeta o funcionamento celular com

variados efeitos colaterais, inclusive a imunodepressão decorrente da

neutropenia. A ocorrência de febre durante o período de neutropenia

representa evento potencialmente grave e indesejavelmente habitual, fazendo

parte da complexa assistência ao paciente oncológico. A definição de

neutropenia encontra pequenas variações na literatura, sendo consenso

absoluto o valor inferior a 500 células/mm3, já a febre tem sido consagrada, no

Brasil, como temperatura axilar igual ou superior a 37,8°C 1. A situação de

neutropenia febril reside como a maior causa de morbidade e mortalidade

durante o tratamento da criança com câncer2 motivando estudos constantes,

elaboração de estratégias de classificação de risco, guidelines e rotinas de

atendimento.

Pacientes pediátricos sob regime de quimioterapia, na condição de

neutropenia febril, representam um grupo no qual a possibilidade de processo

infeccioso é significativamente maior, dado fatores como internações

frequentes, imunodepressão medicamentosa, colonização por bactérias

multirresistentes e dispositivos como cateteres venosos, sondas e

traqueostomias que comprometem as barreiras naturais de defesa do

organismo². A abordagem inicial ao paciente pediátrico em neutropenia febril

envolve a apreciação de inúmeros fatores como tipo de neoplasia enfrentado e

16

seu estadiamento, tempo previsto de neutropenia, exame físico detalhado,

avaliação laboratorial, história pregressa de colonização por germes

multirresistentes, entre outros. Historicamente, a assistência a pacientes em

neutropenia febril envolvia, obrigatoriamente, internação, rastreio infeccioso e

administração de antibióticos de amplo espectro, contudo, nas últimas

décadas, diversos protocolos de estratificação de risco foram e têm sido

desenvolvidos ensejando alternativas terapêuticas.

Existem na literatura médica seis estratégias de estratificação de risco

validadas para pediatria disponíveis, sendo essas Rondinelli 20061 , Alexander

20023, Ammann 20104 Rackoff 19965, , Santolaya 20016, Ammann 20037

(Tabela 1);

Estas estratégias de estratificação de riscos são protocolos de predição

em pacientes pediátricos em neutropenia febril, validados em estudos

prospectivos e/ou retrospectivos, revisados em metanálise recente e

referenciados no “Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in


Transplantation”8, guideline internacional com a participação de 10 países,

direcionado ao atendimento pediátrico. Estes protocolos utilizam vários

desfechos como medidas avaliadoras, tais como morte, admissão em CTI,

infecção grave e bacteremia. Os dados utilizados nessas avaliações diferem,

segundo o protocolo, contudo são informações registradas, invariavelmente,

em todos os atendimentos, possibilitando a análise pregressa e classificação

correspondente. A tabela 1 contém as evidências referentes à análise de cada

protocolo. Evidências como o tipo de câncer, contagem de monócitos,

hipotensão, presença de mucosite, dor abdominal, infecção local, hipóxia,

alteração do estado mental, alterações na radiografia de tórax , presença de

cateter venoso central, idade do paciente, temperatura, nível de hemoglobina,

sintomas respiratórios altos, tempo de quimioterapia, proteína C reativa, nível

de plaquetas, contagem de neutrófilos e tipo de quimioterapia. Dados colhidos

rotineiramente na admissão.

Os pacientes selecionados para o seguimento foram classificados,

retrospectivamente, nestas seis estratégias de estratificação de risco validadas

para Pediatria, disponíveis na literatura. Posteriormente o resultado foi

comparado com o desfecho clínico do caso. Os dados registrados foram

17

analisados no intuito de validar a estratégia de classificação com melhor

desempenho.

Algumas unidades hospitalares que utilizam estes protocolos de

estratificação oferecem tratamento ambulatorial para pacientes neutropênicos

de baixo risco, reduzem o tempo de antibiótico empírico e consequentemente

de internação, diminuem as interrupções no tratamento oncológico e

minimizam os exames laboratoriais solicitados, promovendo economia de

gastos e melhor qualidade de vida para seus pacientes. O presente estudo

objetiva avaliar estes protocolos de estratificação de risco

Tabela 1- Principais protocolos de estratificação de risco para pacientes

pediátricos com neutropenia febril (Fonte: Guideline for the Management

of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing

Hematopoietic Stem-Cell Transplantation, 2017 – tradução livre)

Abreviações: CVC – cateter venoso central, LMA-leucemia mielóide aguda, LLA-leucemia linfoblástica aguda, IVAS-

infecção de vias aéreas superiores, PCR- proteína C reativa, PLQ- plaquetas, RX –raio x

R a c k o f f A l e x a n d e r R o n d i n e l l i S a n t o l a y a A m m a n n A m m a n n

P a c i e n t e e

d o e n ç a 0 L M A , B u r k i t t

l i n f o m a , i n d u ç ã o

L L A , d o e n ç a

p r o g r e s s i v a , r e c a í d a c o m

e n v o l v i m e n t o

m e d u l a r .

2 p o n t o s p o r C V C , 1

p o n t o p o r

i d a d e < 5 a n o s .

R e c a í d a d e l e u c e m i a ,

q u i m i o t e r a p i a

e m a t é 7 d i a s d o e p i s ó d i o .

E n v o l v i m e n t o m e d u l a r , C V C ,

l e u c e m i a p r é - B

4 p o n t o s p o r q u i m i o t e r a p i a

m a i s i n t e n s a q u e

L L A m a n u t e n ç ã o

F a t o r e s

e s p e c í f i c o s C o n t a g e m

m o n ó c i t o s H i p o t e n s ã o ,

t a q u i p n é i a ,

h i p ó x i a < 9 4 % , A l t e r a ç ã o n a

r a d i o g r a f i a d e

t ó r a x , a l t e r a ç ã o d o e s t a d o

m e n t a l ,

m u c o s i t e s e v e r a , v ô m i t o , d o r

a b d o m i n a l ,

i n f e c ç ã o f o c a l , r a z ã o c l í n i c a

4 , 5 p o n t o s

p o r s i t i o d e

i n f e c ç ã o , 2 , 5 p o n t o s

s e m I V A S ,

1 p o n t o p o r f e b r e , 1

p o n t o p o r

H b < 7

P C R > o u i g u a l

9 , h i p o t e n s ã o ,

p l a q u e t a s < o u i g u a l a 5 0

S e m s i n a i s d e

v i r o s e , P C R > 5 ,

l e u c ó c i t o s < o u i g u a l a 5 0 0 ,

h e m o g l o b i n a > 1 0

5 p o n t o s p o r

H B > o u i g u a l a

9 , 3 p o n t o s l e u c ó c i t o s < 3 0 0 ,

p l a q u e t a s < 5 0

F o r m u l a ç ã o M o n ó c i t o s

> o u i g u a l a 1 0 0 b a i x o

r i s c o T r a n s p l a n t e

d e

m e d u l a = a l t o r i s c o

S e m n e n h u m

f a t o r = b a i x o r i s c o

T r a n s p l a n t e = a l t o

r i s c o

M e n o s d e 6

p o n t o s = b a i x o r i s c o T r a n s p l a n t e

= a l t o r i s c o

S e m f a t o r e s

o u a p e n a s P L Q o u

a p e n a s < 7

d i a s d e

q u i m i o t e r a p i a -

b a i x o r i s c o

3 o u m e n o s

f a t o r e s = b a i x o r i s c o

T r a n s p l a n t e =

a l t o r i s c o

M e n o s d e 9

= b a i x o r i s c o T r a n s p l a n t e = a l t o

r i s c o

18

2 JUSTIFICATIVA

O aparecimento de febre durante o tratamento oncológico representa

evento significativamente preocupante, visto a mortalidade envolvida, os custos

adicionais com internação e exames laboratoriais, o atraso no tratamento

quimioterápico e as repercussões psicossociais na família e na equipe

multidisciplinar1, 7,8. Todos os esforços envidados no intuito de desmembrar e

analisar as variáveis envolvidas no complexo atendimento a esse grupo de

pacientes resultará, indubitavelmente, em maior eficiência da assistência

médica e incremento na caracterização das particularidades pertinentes a essa

realidade. As unidades hospitalares em diversos países, que adotam um

sistema de estratificação de risco, oferecem tratamento ambulatorial para

pacientes neutropênicos de baixo risco, que possam tolerar medicações orais e

tenham facilidade de acesso a unidade hospitalar.

No INCA, o protocolo vigente contempla internação, exames

diagnósticos e monoterapia antibiótica de amplo espectro. A adoção de uma

determinada estratégia de classificação de risco necessita de prévia validação

local. A contextualização de cada estratégia se faz necessária, a exemplo do

protocolo desenhado por Santolaya que mostrou ser altamente efetivo quando

aplicado à população chilena, enquanto que o protocolo de Alexander tem sido

utilizado com eficácia na Inglaterra e no Canadá. No Brasil não há, por

enquanto, a padronização de uma estratégia de avaliação de risco e o INCA

apesar de identificar os pacientes de mais alto risco baseado no quadro clínico

, doença de base e grau de neutropenia não adota até o presente momento

nenhuma estratégia de estratificação de risco para pacientes pediátricos, que

tenha como objetivo o acompanhamento ambulatorial.

Portanto, a avaliação de pacientes pediátricos oncológicos do maior

centro de referência nacional, quanto à estratificação de risco para neutropenia

febril, tornou-se necessária e imprescindível para verificar a aplicabilidade de

guias de referência internacionais, contribuindo para uma melhor uniformização

de condutas.

19

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo Geral

Aplicar seis estratégias de classificação de risco atualmente disponíveis

na literatura, para pacientes pediátricos atendidos no INCA com intercorrência

febril, durante o período de neutropenia.

3.2 Objetivos Específicos

Analisar o desempenho das seis estratégias para predição da ocorrência

de:

óbito

internação em CTI

uso de mais de dois antibióticos

infecção microbiológica

20

4 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

Para melhor entendimento do embasamento teórico e da aplicação

prática, elucidamos os conceitos utilizados no estudo e nos protocolos de

estratificação de risco que fundamentaram a pesquisa.

4.1 Febre

Apesar da aferição de febre ter sido feita por medida axilar em todos os

protocolos estudados, houve pequena variação em relação à caracterização da

febre no contexto de neutropenia febril. Rackoff conceituou febre como sendo

elevação da temperatura corporal à 38°C em três ocasiões em um período de

24 horas ou uma única aferição igual ou superior a 38,5°C, aferida à admissão

hospitalar ou referida como medida em domicílio, tanto axilar como oral sem

conversão5. Santolaya definiu febre como temperatura axilar de 38,5°C ou mais

em medida única ou 38°C em duas medidas consecutivas separadas por uma

hora de intervalo6. Ammann 2003 utilizou, como critério, temperatura axilar ≥

38,5°C persistindo por pelo menos duas horas ou medida única ≥ 39°C7.

Alexander definiu como norma uma medida única maior que 38,5°C, em até 6

horas antes da avaliação médica ou à admissão3. Ammann 2010 considerou a

temperatura axilar ≥ 38,5°C em uma única aferição ou ≥ 38°C durante pelo

menos 2 horas4. Rondinelli utilizou a medida única ≥ 38°C ou maior que 37,8°C

em três ocasiões distintas em um período de 24 horas1. A valorização da febre

como medida axilar única, referida ou à admissão ≥ 37,8°C tem contribuído,

nos últimos anos, no INCA , na manutenção da baixa mortalidade relacionada à

neutropenia febril.

4.2 Neutropenia

A neutropenia padronizada como a contagem absoluta de neutrófilos

menor ou igual a 500 cél/mm³, apresentou pouca variação conceitual. Rackoff

considerou como elegíveis pacientes com menos de 500 cél/ mm 5. Santolaya,

Alexander e Ammann 2010 utilizaram contagem ≤ 500cels/mm³ 6,3,4, Rondinelli

21

e Ammann 2003 consideraram ≤ 500cel/mm³ ou entre 1000 e 500 cél/mm³

com tendência à queda nas próximas 72 horas 1,7 . O INCA acompanha esta

última definição.

4.3 População

Todos os protocolos estudaram pacientes com idade menor ou igual a

18 anos. Ammann 2003, Alexander e Rondinelli avaliaram retrospectivamente

os pacientes internados por neutropenia febril, sendo que Rondinelli concentrou

o estudo na apreciação do primeiro episódio de NF1. Santolaya, Ammann 2010

e Rackoff estudaram prospectivamente os pacientes desta faixa etária6,4,5.

Todos classificaram os pacientes transplantados de medula óssea como sendo

de alto risco1,3,4,5,6,7.

4.4 Infecção microbiológica

As estratégias de estratificação de risco visam à identificação de

pacientes com intercorrências infecciosas potencialmente graves. Objetivando

o mesmo intento, mas com desfechos distintos, esses protocolos

estabeleceram propósitos intercambiáveis.

Em seu protocolo, Rackoff estudou somente fatores de risco

relacionados à bacteremia, definida pela positividade de hemocultura, sem

menção sobre distinção de contaminação. Analisou prospectivamente 115

episódios de neutropenia febril em 72 pacientes, em um único centro hospitalar

nos Estados Unidos, no período abril de 1994 a janeiro de 1995 e após análise

estatística identificou, como mais contundentes, dois fatores preditivos;

temperatura à admissão e contagem absoluta de monócitos. Estratificou o risco

em três segmentos: baixo risco para bacteremia quando da presença de

monócitos ≥ 100/ µL, risco intermediário quando a contagem de monócitos

estava inferior a 100/ µL e a temperatura < 39°C e alto risco quando da

contagem absoluta de monócitos < 100/ µL com temperatura ≥ 39°C5.

Santolaya pesquisou prospectivamente em 447 episódios de

neutropenia febril registrados em 257 crianças, de maio 1996 a setembro de

1997, em cinco hospitais distintos localizados em Santiago (Chile), a ocorrência

de infecção bacteriana invasiva, definida pela presença de um ou ambos os

critérios: bacteremia como positividade de uma ou mais hemoculturas para

22

patógenos bacterianos à exceção de Staphylococcus coagulase negativo, que

requereu duas ou mais hemoculturas e cultura positiva para bactérias, obtidas

de sítio normalmente estéril. O autor ainda considerou como provável infecção

bacteriana, na ausência de hemoculturas positivas, um ou ambos dos

seguintes critérios:

Achados clínicos e laboratoriais altamente sugestivos de

síndrome séptica, conceituada como resposta sistêmica a uma

possível infecção, acompanhada por alteração de perfusão

manifestada por hipoxemia, aumento do lactato plasmático,

oligúria e/ou alteração do estado mental.

Envolvimento orgânico focal em uma criança com instabilidade

hemodinâmica e intenso mal-estar. Instabilidade hemodinâmica

foi considerada como pressão arterial menor que o quinto

percentil para idade e/ou enchimento capilar maior que 3

segundos.

Após análise, ranqueou 5 parâmetros como fatores de risco, por ordem

de significância; proteína C reativa ≥ 9 mg/dl , presença de hipotensão, recaída

de leucemia, contagem de plaquetas ≤ 50.000/mm3 e quimioterapia recente ≤ 7

dias. Concluiu como pacientes de baixo risco aqueles que não apresentaram

nenhum fator de risco ou que tiveram os parâmetros menos significativos:

contagem de plaquetas e quimioterapia recente como fatores isolados6.

Ammann em publicação de 2003, divulgou estudo retrospectivo

realizado em centro hospitalar na Suíça, com 111 pacientes pediátricos no

período de janeiro de 1993 a dezembro de 2001, cujo objetivo foi determinar

fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de infecção bacteriana grave,

classificada como: morte por infecção bacteriana, cultura positiva de fluído

corporal usualmente estéril, pneumonia com imagem radiológica, diagnóstico

clínico inequívoco de infecção bacteriana ou proteína C reativa acima de 15

mg/dl como sinal indireto sugestivo de infecção bacteriana severa. A análise

estatística pela construção de modelos de predição multivariada permitiu a

estratificação de risco através de um escore de pontos envolvendo as

seguintes variáveis: envolvimento da medula óssea, presença de cateter

venoso central, ausência de sinais clínicos de infecção viral, nível de proteína C

23

reativa, contagem de leucócitos, nível de hemoglobina e diagnóstico de outro

câncer que não leucemia pré-B 7.

Alexander avaliou retrospectivamente 188 episódios de neutropenia

febril, ocorridos em 104 pacientes, em centro médico nos Estados Unidos,

analisou a ocorrência de eventos adversos após a classificação desta

população em baixo e alto risco. Eventos adversos foram definidos como

bacteremia (definida por identificação de patógeno bacteriano em

hemocultura), morte, identificação de patógenos não bacterianos e

complicação médica severa (hipotensão, insuficiência renal, mucosite grave e

melena). Utilizou como critérios de estratificação de risco dados obtidos em

revisão da literatura, sendo estes: a presença de leucemia mielóide aguda,

indução de leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt, doença em

progressão, recaída com envolvimento medular, hipotensão, taquipnéia,

radiografia de tórax com novo infiltrado, alteração do estado mental, mucosite

que exigesse medicação venosa, vômitos ou dor abdominal, infecção focal

(infecção no trajeto do cateter, abscesso periretal ou celulite) e razões clínicas

para tratamento hospitalar assim julgadas pelo médico assistente. A ocorrência

de quaisquer destes fatores determinou a classificação como alto risco3

Em publicação posterior, 2010, Ammann estabeleceu um estudo com o

intuito de desenvolver um escore de predição de risco de eventos adversos em

pacientes neutropênicos febris. Analisou prospectivamente 423 episódios de

neutropenia febril de centros de tratamento oncológico na Suíça e Alemanha,

no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2007. Definiu eventos adversos

como complicação médica grave como resultado de infecção, pneumonia

confirmada por imagem radiográfica e infecção definida microbiologicamente.

Complicação médica grave foi definida como morte, admissão em CTI, e

complicação com potencial risco de vida, assim julgada pelo médico assistente.

Infecção definida microbiologicamente incluiu cultura positiva para bactéria ou

fungo, obtida de fluído ou compartimento corporal normalmente estéril,

detecção de antígeno viral ou produto de reação de cadeia de polimerase por

método microbiológico válido. Um modelo de estratificação de risco baseado

em contagem de pontos foi obtido após regressão logística multivariada,

discernindo 4 indicadores: quimioterapia mais intensa que a de manutenção de

LLA, hemoglobina ≥ 9 g/dl , leucócitos < 300mm3 e plaquetas < 50.000mm3 4.

24

Rondinelli, em observação retrospectiva do primeiro episódio de

neutropenia febril de 183 pacientes pediátricos de um centro de tratamento

único em São Paulo, Brasil, no período de janeiro de 2000 a dezembro de

2003, identificou fatores de risco associados com complicação infecciosa

severa, precisando esse termo como a presença de sepse e/ou choque e/ou

bacteremia ou fungemia de amostra sanguínea, e/ou morte por processo

infeccioso durante um episódio de neutropenia febril. Definiu septicemia como

síndrome de resposta inflamatória sistêmica envolvendo duas ou mais das

seguintes características:

taquicardia, taquipneia, hipotermia ou hipertermia, com

hemocultura positiva ou infecção clínica e laboratorial detectada

com perfusão periférica adequada.

Os pacientes foram considerados em choque séptico quando sepse

grave foi observada, com sinais clínicos de hipoperfusão e hipotensão, que não

responderam a fluidos e que necessitaram de inotrópicos para manter

estabilidade hemodinâmica. A bacteremia foi considerada como a presença de

qualquer agente infeccioso em amostra sanguínea.

A análise destes fatores permitiu a construção de um escore de pontos

creditados às seguintes variáveis: presença de cateter venoso central, idade ≤

5 anos, presença de sítio de infecção, presença de IVAS, febre ≥ 38,5°C e

hemoglobina ≤ 7g/dl, com consequente classificação de risco decorrente da

pontuação atingida1.

A conduta utilizada nos últimos anos pelo INCA, considerando a

manutenção da baixa mortalidade por complicações infecciosas em pacientes

pediátricos durante o período de neutropenia febril, foi adotar medidas mais

prudentes, com estabelecimento de critérios mais abrangentes para a

abordagem da febre e neutropenia. Visando a manutenção desta baixa

mortalidade, os protocolos foram analisados com intuito de identificar quaisquer

processos infecciosos potencialmente graves, portanto a apreciação foi dirigida

não somente em relação à bacteremia, definida nesse estudo como

identificação de patógeno em hemocultura, mas também em relação infecção

microbiológica (IM) conceituada como identificação de patógeno em sítio

corporal normalmente estéril, óbito precoce, definido como óbito decorrente de

complicação infecciosa ocorrido até duas semanas após admissão, óbito tardio,

25

definido como óbito decorrente de complicação infecciosa ocorrido após duas

semanas, até o termino da internação, uso de mais de dois antibióticos para

controle do processo infeccioso e admissão em CTI. Durante o período de

estudo todos os pacientes com necessidade de aminas vasoativas e/ou

ventilação invasiva foram admitidos em CTI.

4.5 Orientações do Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic

Stem-Cell Transplantation8

Apesar de diversos guidelines terem sido desenvolvidos, nenhum foi

exclusivamente dedicado à faixa etária pediátrica. Crianças com câncer diferem

dos pacientes adultos em aspectos significativos. Muitos são os fatores que

tornam difícil a transferência das orientações usualmente empregadas na

população adulta para a Pediatria. Fatores como o espectro de diagnósticos

oncológicos, a intensidade dos regimes quimioterápicos, a incidência geral de

neutropenia, a incidência e gravidade de comorbidades precedendo o

diagnóstico de câncer, a maturidade do sistema imune entre outros2.

O Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children

With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation

representa a colaboração de vários especialistas em câncer pediátrico e

doenças infecciosas, de 10 diferentes países, para o desenvolvimento de uma

diretriz baseada em evidências para o tratamento empírico da neutropenia

febril na Pediatria8.

Os membros deste painel de especialistas foram divididos em três

grupos de trabalho: apresentação inicial, manejo e terapia antifúngica empírica.

Cada grupo compilou evidências e classificou as informações reunidas em

níveis de recomendação forte, moderada, fraca e muito fraca, baseado em

considerações metodológicas. Em sua primeira seção (Apresentação inicial da

neutropenia febril), identifica a possibilidade de utilização de aspectos clínicos e

marcadores laboratoriais na classificação de pacientes com neutropenia febril

em baixo e alto risco. Apresenta como recomendação a adoção de uma

estratégia de classificação de risco e a incorporação na rotina de manejo

clínico da instituição (Tabela 2). Ratifica como embasamento teórico o fato que

a estratificação de risco quando da admissão hospitalar poderia permitir a

26

intensificação da terapia e o monitoramento daqueles pacientes classificados

como de alto risco para o desenvolvimento de infecções sérias e complicações

e de modo análogo permitiria o descalonamento da terapia para os pacientes

de baixo risco, para eventos adversos durante o período de neutropenia febril.

Este guideline elenca seis estudos de predição de risco, tanto retrospectivos

quanto prospectivos que variam em seus critérios de inclusão, definições de

febre, neutropenia e desfechos. Os referidos estudos utilizaram medidas

variáveis em relação ao desfecho analisado, incluindo morte, admissão em

CTI, infecção séria e bacteremia no intuito de validar um protocolo de

estratificação de risco. A elaboração deste manual objetivou a apreciação

exclusiva da faixa etária pediátrica, razão pela qual não foram incluídos

estudos de classificação de risco em adultos. Os estudos sobre neutropenia

febril em pacientes pediátricos identificaram uma série de elementos

informativos comuns para estratificação de risco. Alguns destes elementos são

específicos do paciente como idade, estágio da doença e tipo de malignidade,

outros são específicos do tratamento como tipo e ciclo da quimioterapia e

outros elementos são específicos do episódio, envolvendo tanto fatores clínicos

como temperatura, hipotensão e mucosite, como fatores laboratoriais como

hematócrito e proteína c reativa. Todos esses protocolos excluíram pacientes

transplantados da avaliação de baixo risco, classificando automaticamente

como alto risco.

Estes elementos não têm diferido do guideline do Infectious Disease

Society of America, IDSA, utilizado na população adulta, contudo em estudos

pediátricos tem sido mais examinado a gravidade da trombocitopenia ou

leucopenia do que a antecipação de uma neutropenia prolongada na avaliação

do risco de complicações 8. Seis esquemas de estratificação de baixo risco

foram validados em diferentes populações pediátricas (tabela 1). A avaliação

destes estudos não permite a recomendação de um único protocolo de

estratificação, como também não evidencia nenhum deles como claramente

mais efetivo ou confiável que os outros, nem tampouco permite a

recomendação de diferentes protocolos para desfechos específicos. Este

guideline também reconhece que o processo de auferir diretrizes de predição

de risco frequentemente superestimam sua efetividade na prática, e que a

validação temporal e geográfica são de suma importância, visto diferenças

27

regionais em estrutura, práticas e abordagens que podem alterar a

performance dos protocolos. O protocolo de Santolaya, por exemplo, mostrou

ser altamente efetivo quando utilizado no Chile8. Da mesma maneira o

protocolo de Alexander tem sido usado com eficiência na Inglaterra e no

Canadá8. Portanto, os médicos no Chile teriam justificativa para usar a regra de

Santolaya, enquanto os da Inglaterra, Canadá e Estados Unidos poderiam

implementar razoavelmente a regra de Alexander. A identificação de um

protocolo de estratificação de risco para uso em ensaios clínicos e na prática

clínica otimizaria pesquisas futuras e atendimento ao paciente. A utilização de

uma destas seis estratégias, validadas, de estratificação de risco deve ser

implementada e incorporada aos protocolos institucionais como parte de uma

padronização de atendimento, considerando a infraestrutura local e a

disponibilidade e aplicabilidade de exames. Registros dos protocolos de

atendimento e estratificação devem ser mantidos e analisados no intuito de

garantir acurácia e segurança dentro de cada contexto clínico, pela revisão

sistemática de indicadores de saúde.

28

Tabela 2- Fonte: Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-

Cell Transplantation 2017 .J Clin Oncol.2012 Dec 10;30(35): 4427- 38 .

.

Abreviaturas: AML, leucemia mieloide aguda; CT, tomografia computadorizada; FN, febre e neutropenia; TCTH, transplante de células-tronco hematopoiéticas; IFD, doença fúngica invasiva. Parênteses indicam força de recomendação GRADE (1, forte; 2, fraca) e qualidade de evidência (A, forte; B, moderada; C, fraca ou muito fraca)

Resumo geral das recomendações

Apresentação inicial de FN Estratificação de Risco Avaliação Tratamento Adotar uma estratégia de estratificação de risco validada e incorporá-la na rotina clínica (1C)

Obter hemoculturas no início da NF de todos os lúmens de cateteres venosos centrais (1C) Considerar culturas de sangue periférico concomitantes à obtenção de culturas de cateteres venosos centrais (2C) Considerar a análise de urina e cultura de urina em pacientes em que a coleta adequada está prontamente disponível (2C) Obter radiografia de tórax apenas em pacientes sintomáticos (1B)

FN de alto risco: usar monoterapia com antipseudomonas β-lactama ou carbapenem como terapia empírica em pacientes pediátricos de alto risco (1A) Associação de um segundo agente Gram-negativo ou glicopeptídeo para pacientes clinicamente instáveis, quando suspeita de infecção resistente, ou para centros com alta taxa de patógenos resistentes (1B) NF de baixo risco: em crianças com NF de baixo risco, considerar gerenciamento ambulatorial se a infraestrutura local garantir monitoramento cuidadoso e acompanhamento (2B) Em crianças com FN de baixo risco, considerar antibiótico oral se a criança for capaz de tolerar essa via de administração (2B)

Manejo da FN: 24 a 72 horas após o início do tratamento antibacteriano empírico

Modificação do Tratamento Cessação do Tratamento Em pacientes que estão respondendo ao

antibiótico empírico inicial, descontinuar dupla cobertura para Gram-negativo ou glicopéptido empírico (se iniciado) após 24 a 72 horas se não houver indicação microbiológica específica para continuar a terapia combinada (1B) Não modifique o regime antibacteriano empírico inicial com base unicamente na febre persistente em crianças clinicamente estável (1C) Em crianças com febre persistente que se tornem clinicamente instáveis, intensifique o regime antibacteriano empírico inicial para incluir cobertura para bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e anaeróbias resistentes (1C)

Todos os pacientes: descontinuar os antibióticos empíricos em pacientes que tiverem hemoculturas negativas em 48 horas, que forem afebris há pelo menos 24 horas, e que têm evidências de recuperação da medula (1C) FN de baixo risco: considerar a descontinuação de antibióticos empíricos em 72 horas em pacientes de baixo risco com hemoculturas negativas e que estão afebris há pelo menos 24 horas, independentemente do estado de recuperação da medula, desde que o acompanhamento seja assegurado (2B)

Tratamento antifúngico empírico: 96 horas após o início do tratamento antibacteriano

empírico

Estratificação de risco Avaliação Tratamento Pacientes com alto risco de IFD são aqueles com LMA ou leucemia recidivada , aqueles recebendo quimioterapia mielossupressora em altas doses para outras malignidades e aquelas passando por transplante de células hematopoiéticas alogênicas com febre persistente apesar de antibiótico prolongado(96 horas) de amplo espectro e esperada neutropenia prolongada (10 dias); todos os outros deve ser categorizado como IFD de baixo risco (1B)

Todos os pacientes: considere galactomanana em lavado broncoalveolar e líquido cefalorraquidiano para apoiar o diagnóstico de aspergilose pulmonar ou do SNC (2C) Em crianças, não use testes de -D-glucano para decisões até que mais evidências pediátricas tenham acumulado(1C) Alto risco do IFD: considerar o monitoramento prospectivo de galactomanana duas vezes por semana em crianças hospitalizadas com alto risco de IFD para diagnóstico precoce de aspergilose (2B) Em crianças de alto risco com IFD persistente com FN além de 96 horas, realizar avaliação para IFD; avaliação deve incluir CT de pulmões e imageamento direcionado de outras áreas de infecção clinicamente suspeitas(1B); considere tomografia computadorizada dos seios da face em crianças ≥ 2 anos de idade (2C) IFD baixo risco: Em pacientes com baixo risco de IFD, não implementar triagem galactomanana de rotina (1C)

Todos os pacientes: usar caspofungina ou anfotericina lipossomal B para terapia antifúngica empírica (1A) IFD alto risco: Em crianças com alto risco de IFD neutropênicas, iniciar tratamento antifúngico empírico para febre persistente ou recorrente de etiologia pouco clara que não responde a terapia prolongado (96 horas) com agentes antibacterianos de largo espectro (1C) IFD baixo risco: Em crianças com baixo risco de IFD neutropênicas, considerar terapia antifúngica empírica na persistência de FN (2C)

29

5 METODOLOGIA

5.1 Local e período do estudo.

O estudo foi realizado no INCA no período de janeiro de 2015 a junho de

2017. O INCA é um órgão auxiliar do Ministério da Saúde no desenvolvimento

e coordenação das ações integradas para a prevenção e o controle do câncer

no Brasil e que presta assistência médico-hospitalar à pacientes com câncer de

todo o país, além de atuar em áreas estratégicas como formação de

profissionais especializados, desenvolvimento de pesquisa e geração de

informação epidemiológica, sendo um centro de referência nacional. O instituto

conta com 4 unidades hospitalares e um centro de transplante de medula

óssea. A unidade responsável pelo atendimento pediátrico é o Hospital do

Câncer I (HCI), localizado na Praça da Cruz Vermelha, local de realização do

estudo.

5.2 Desenho do estudo

Foi realizado um estudo retrospectivo com análise dos prontuários de

uma coorte de pacientes.

5.3 População e amostra

Foram utilizadas as planilhas de atendimento do setor de emergência

pediátrica e o registro de pacientes internados da enfermaria de pediatria. O

estudo foi conduzido através da análise dos prontuários de pacientes

internados em neutropenia febril, no setor de Pediatria. Utilizando dados do

atendimento inicial, exames laboratoriais, anotações de enfermagem e exames

de imagem, os pacientes foram classificados nos seis protocolos de

estratificação de risco. Os seguintes desfechos foram estabelecidos: óbito,

admissão em CTI, infecção microbiológica e necessidade de mais de dois

antibióticos. Todos os pacientes tiveram amostras de cultura de sangue

coletadas. Hemoculturas, de cada paciente, foram obtidas de veia periférica e

de todos os lúmens de cateteres venosos centrais semimplantados ou de

cateteres totalmente implantados. Todos os pacientes em neutropenia febril

foram internados e tratados com monoterapia antibiótica de amplo espectro,

sendo a escolha inicial cefepime ou meropenem ou piperacilina-tazobactam,

30

conforme colonização, suspeita diagnóstica inicial e história patológica

pregressa. A coleta de dados abrangeu os exames realizados e a evolução

clínica do paciente desde o momento da internação até o término da

administração de antibióticos, independente de alta hospitalar. Em seguida

foram submetidos, segundo a descrição do atendimento médico inicial, cada

registro de atendimento à classificação das seis estratégias de estratificação de

risco disponíveis na literatura, de acordo com seus respectivos protocolos.

A amostra estudada foi por conveniência, correspondendo aos dados

prontamente disponíveis desde o início do registro de atendimentos em planilha

até o começo do estudo.

5.3.1 Elegibilidade

Os pacientes pediátricos atendidos no INCA, em tratamento

quimioterápico de canceres sólidos ou hematológicos , independente do

estádio da doença, com idade até 18 anos de idade inclusive , que não

estivessem previamente internados

5.3.2 Critérios de inclusão

Foram incluídos no estudo todos os pacientes até 18 anos inclusive,

atendidos no INCA no período de estudo de janeiro de 2015 a junho de 2017,

em virtude de neutropenia febril consequente a quimioterapia e que não

estavam previamente internados

5.3.1 Critérios de exclusão

Pacientes transplantados de medula óssea e pacientes com neutropenia

decorrente de outras causas que não a quimioterapia

5.4 Variáveis e definições

Infecção microbiológica confirmada foi definida como a identificação de

patógeno em sítio estéril ou com isolamento de patógeno em sítio não estéril,

desde que associado a sintomatologia local do sítio de acometimento. Choque

séptico foi definido como síndrome de resposta inflamatória sistêmica

envolvendo duas ou mais das seguintes características: taquicardia, taquipneia,

31

hipotermia ou hipertermia, com hemocultura positiva ou infecção clínica e

laboratorial detectada, definição utilizada por Rondinelli1. Síndrome séptica foi

conceituada como resposta sistêmica a uma possível infecção, acompanhada

por alteração de perfusão manifestada por hipoxemia, aumento do lactato

plasmático, oligúria e/ou alteração do estado mental, conceito empregado por

Santolaya6. Hipotensão arterial foi definida como aferição da pressão arterial

inferior ao percentil 5° para idade, mesmo aplicado por Alexander3. Hipoxemia

foi estabelecida como oximetria em ar ambiente menor que 94% , de acordo

com critério usado por Alexander3. Mucosite severa foi admitida como

acometimento da orofaringe por mucosite que necessitasse de medicações ou

hidratação venosa, novamente ,conforme definição utilizada por Alexander3.

As variáveis estudadas estão descritas conforme a Tabela 3.

Tabela 3- Classificação das variáveis do estudo

Variável Tipo

Admissão em CTI Categórica dicotômica

Alteração do estado mental Categórica dicotômica

Altura em centímetros Numérica continua

Bacteremia Categórica dicotômica

Burkitt Categórica dicotômica

Classificação de risco Categoria dicotômica

Contagem absoluta monócitos Numérica contínua

Critérios para choque séptico Categórica dicotômica

Doença em progressão Categórica dicotômica

Dor abdominal Categórica dicotômica

Etnia Categórica nominal

Evolução para óbito em menos de 2

semanas

Categórica dicotômica

Evolução para óbito em mais de 2

semanas

Categórica dicotômica

Gênero Categórica dicotômica

Hemocultura central Categórica dicotômica

32

Hemocultura periférica Categórica dicotômica

Hemoglobina Numérica contínua

Hipotensão arterial Categórica dicotômica

Hipóxia Categórica dicotômica

Idade em meses Numérica contínua

Idade ≤ 5 anos Categórica dicotômica

Índice de massa corpórea Numérica continua

Infecção focal Categórica dicotômica

IVAS Categórica dicotômica

LLA Categórica dicotômica

LMA Categórica dicotômica

Mucosite severa Categórica dicotômica

Neutropenia Categórica dicotômica

Peso em quilos Numérica contínua

Plaquetas < 50 000/mm³ Categórica dicotômica

Presença de cateter venoso central Categórica dicotômica

Proteína C reativa Numérica contínua

Quimioterapia ≤ 7 dias do episódio Categórica dicotômica

Raio x com novo infiltrado Categórica dicotômica

Recaída com envolvimento medular Categórica dicotômica

Recaída de leucemia Categórica dicotômica

Síndrome séptica Categórica dicotômica

Taquipnéia Categórica dicotômica

Temperatura corporal Categórica dicotômica

Uso de mais de 2 antibióticos Categórica dicotômica

Vômitos Categórica dicotômica

O período contemplado pelo estudo , de janeiro de 2015 a junho de 2017

, corresponde ao intervalo de tempo entre o início do armazenamento em

planilhas dos atendimentos do setor de emergência e o início do presente

estudo.

33

5.5 Coleta de dados

Os dados foram coletados pelo próprio pesquisador através do

preenchimento de um formulário de identificação e um escore de classificação

de risco englobando todos os protocolos pesquisados (Apêndice 1), pela

análise de prontuários de pacientes que foram internados com diagnóstico de

neutropenia febril no período de primeiro de janeiro de 2015 até 30 de junho de

2017. O registro de pacientes internados e as planilhas de atendimento do

setor de emergência foram utilizados para identificação dos pacientes.

5.6 Análise dos dados

Foram calculadas médias, frequências, razões de chance (OR) e

respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Para avaliar a eficiência

de cada um dos protocolos na classificação de risco dos pacientes

neutropênicos febris, foram calculados os valores de sensibilidade,

especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e

acurácia, segundo os seguintes desfechos: óbito, admissão em CTI, infecção

microbiológica e uso de mais de dois antibióticos. Para modelar a correlação

entre as observações, considerando que alguns pacientes contribuíram com

mais de um episódio de neutropenia febril, os OR e seus IC 95% foram

calculados a partir do modelo de equações de estimação generalizadas - GEE

(Generalized Estimation Equations) com matriz de simetria composta, tendo

como referência o desfecho infecção microbiológica. Foram construídas curvas

ROC (receiver operator characteristics) para cada desfecho segundo os

protocolos de classificação de risco, com a estimativa da área abaixo da curva.

As análises foram realizadas no programa R, versão 3.4.3. Foi considerando

um nível de significância estatístico de 5%.

34

5.7 Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo CEP do INCA José Alencar Gomes da Silva,

CAAE 67238217.2.0000.5274, com o devido consentimento das chefias

imediatas dos setores de Pediatria, arquivo médico e da Direção Médica do

Hospital do Câncer 1(HC1). (Anexo 2)Um único pesquisador foi responsável

pela coleta das informações. Não foi obtido termo de consentimento por se

tratar de análise retrospectiva de prontuários. As exigências administrativas e

éticas da instituição foram respeitadas, mantendo o sigilo dos pacientes. Os

dados foram armazenados no programa Excel 2010

5.8 Orçamento

Todas as despesas referentes ao estudo foram assumidas pelos

pesquisadores.

6 RESULTADOS

6.1- Aspectos gerais e dados demográficos

Foram identificados 220 episódios de neutropenia febril. Vinte e um

episódios foram excluídos por febre suspeitada, porém não confirmada ou erro

de registro no diagnóstico de admissão. Foram incluídos na análise final, 199

episódios de neutropenia febril, ocorridos em 118 pacientes pediátricos, no

período compreendido entre 1 de janeiro de 2015 a 30 de junho de 2017.

Destes, setenta e cinco apresentaram 1 episódio, vinte pacientes apresentaram

dois episódios, 15 pacientes apresentaram três episódios, 4 pacientes

apresentaram quatro episódios, 2 apresentaram cinco episódios, um

apresentou 6 episódios e um paciente apresentou 7 episódios. Trinta pacientes

utilizaram mais de dois antibióticos durante o tratamento da neutropenia febril ,

representando 15% dos episódios , 8 pacientes necessitaram de admissão em

CTI, 4% dos episódios , e um único paciente foi à óbito, 0,5% dos episódios. A

média de idade foi de 105,7 meses (8,8 anos), a mediana foi 90 meses (7,5

anos) e a variação compreendeu a faixa etária de 11 a 222 meses. O perfil

demográfico compreendeu proporcionalmente 42,4% de brancos, 46,6%

pardos e 11% de negros, com uma distribuição de 49,2 % de crianças do

gênero masculino e 50,8% do feminino. Em relação à avaliação ponderal da

população estudada, a média do IMC foi 18,54 kg/m ². A tabela 4 apresenta as

características demográficas dos pacientes estudados.

35

6.2 Organograma do estudo

Triagem inicial de prontuários do setor de pediatria internados por

neutropenia febril

220 episódios de neutropenia febril

21 episódios excluídos

199 episódios submetidos à classificação retrospectiva

nos protocolos

RACKOFF ALEXANDER AMMANN

2010 RONDINELLI

AMMANN 2003

SANTOLAYA

Classificação dos episódios em baixo ou

alto risco

1.Classificação de risco correlacionada com os seguintes desfechos ; morte ; admissão em CTI ; IM ; uso de mais de 2 antibióticos 2. Análise estatística da - sensibilidade - especificidade - valor preditivo positivo - valor preditivo negativo

- curva ROC

resultados

36

Tabela 4. Características demográficas de pacientes pediátricos com


Variável Valor absoluto Frequência %

Masculino 58 49,2 Feminino 60 50,8 Branco 50 42,4 Pardo 55 46,6 negro 13 11

Cateter venoso central 107 90,7 Acesso periférico 11 9,3

Média IMC 18,54

Idade em meses 105,74

6.3- Patologias de base

A prevalência entre os cânceres estudados foi de 26,2% de tumores

hematológicos e 73,7% de tumores sólidos, conforme descritos na Tabela 5. A

presença de cateter venoso central semi ou totalmente implantado foi verificado

em 90,7% dos pacientes.

Tabela 5. Doenças de base em crianças com neutropenia febril (INCA,

Jan 2015 a Jun 2017)

Diagnóstico N (%)

Leucemia 23 (19,5%)

Tumor Sistema Nervoso Central 19 (16,1%)

Osteossarcoma 19 (16,1%)

Tumor renal 16 (13,6%)

Rabdomiossarcoma 10 (8,5%)

Linfoma 8 (6,8%)

Retinoblastoma 7 (5,9%)

Neuroblastoma 6 (5,1%)

Ewing 6 (5,1%)

Tumor de ovário 2 (1,7%)

Tumor desmoplásico 1 (0,8%)

Tumor de células germinativas 1 (0,8%)

37

6.4- Bacteremia e agentes infecciosos isolados:

Foram obtidas 70 amostras oriundas de 45 episódios diferentes de

neutropenia, em 27 pacientes.

O perfil etiológico das amostras positivas nos pacientes com neutropenia

febril foi o seguinte: 27 bactérias Gram-positivas (38,5%), 35 bactérias Gram-

negativas (50%) e 8 fungos (11,4%). Deste total, 41,4% foram isolados de

cateteres venosos centrais. Entre as bactérias Gram negativas identificadas, as

mais prevalentes foram Klebsiela pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.

Entre os Gram positivos Staphylococcus sp foi mais comum.

A dosagem de galactomanana foi positiva em um único paciente, tendo

sido coletada de pacientes que mantiveram febre após 96 horas de antibiótico

de amplo espectro, sem foco definido ou que tivessem apresentado infecção

fúngica prévia.

A ocorrência de IM não foi associada a presença de cateter venoso

central , sexo , cor de pele ou patologia de base ,conforme a Tabela 6.

38

Tabela 6. Razão de chances para ocorrência de bacteremia/IM em


Variável OR IC 95% P-valor

Acesso periférico 1,00 - -

Catéter venoso central 2,78 0,56 –

13,80

0,21

Gênero

Feminino 1,00 - -

Masculino 0,77 0,37 – 1,61 0,49

Idade (em meses) 1,00 1,00 – 1,01 0,24

Cor de pele

Branca 1,00 - -

Parda 1,27 0,57 – 2,80 0,56

Negra 1,72 0,59 – 5,03 0,32

Patologia

Leucemia 0,67 0,25 – 1,75 0,41

Outros 1,00 - -

Tumor de Sistema Nervoso Central 1,38 0,55 – 3,48 0,49

Outros 1,00 - -

Osteossarcoma 1,11 0,46 – 2,70 0,81

Outros 1,00 - -

Tumor renal 0,35 0,10 – 1,17 0,09

Outros 1,00 - -

Rabdomiossarcoma 1,92 0,44 – 8,36 0,39

Outros 1,00 - -

Linfoma 0,88 0,20 – 3,87 0,87

Outros 1,00 - -

Retinoblastoma 1,76 0,78 – 3,99 0,18

Outros 1,00 - -

Neuroblastoma 0,39 0,04 – 3,56 0,40

Outros 1,00 - -

Ewing 0,57 0,06 – 5,07 0,61

Outros 1,00 - -

TCG 1,10 0,76 – 1,58 0,61

Outros 1,00 - -

6.5- Análise de desempenho dos protocolos de classificação e risco

para neutropenia febril

Foram calculados a sensibilidade,na especificidade, o valor preditivo

positivo, o valor preditivo negativo e a acurácia para os seis protocolos. A

avaliação gráfica do desempenho dos testes foi feita através de curvas ROC.

Os seguintes resultados foram obtidos e apresentados na Tabela 7.

39

Tabela 7. Analise comparativa dos protocolos utilizados para manejo de


Desfechos

Óbito CTI IM > 2 antibióticos

S E VPP VPN S E VPP VPN S E VPP VPN S E VPP VPN

Rackoff 1.00 0.43 0.03 1.00 1.00 0.45 0.10 1.00 0.82 0.49 0.32 0.90 0.76 0.47 0.30 0.87

Alexander 1.00 0.56 0.04 1.00 1.00 0.59 0.12 1.00 0.73 0.64 0.37 0.89 0.73 0.64 0.37 0.89

Rondinelli 0.75 0.71 0.05 0.99 0.91 0.73 0.17 0.99 0.51 0.76 0.38 0.84 0.58 0.78 0.43 0.86

Santolaya 0.67 0.72 0.04 0.99 0.56 0.73 0.09 0.97 0.46 0.76 0.36 0.83 0.51 0.78 0.42 0.84

Ammann (2003)

1.00 0.42 0.03 1.00 1.00 0.44 0.09 1.00 0.77 0.47 0.31 0.87 0.80 0.48 0.32 0.88

Ammann (2010)

0.75 0.48 0.03 0.99 0.82 0.49 0.09 0.98 0.64 0.51 0.28 0.83 0.69 0.52 0.30 0.85

Em relação ao desfecho óbito, Rackoff, Alexander e Ammann (2003)

apresentaram alta sensibilidade (1,00) e maior valor preditivo negativo (1,00),

Rondinelli e Santolaya atingiram maior especificidade (0,71/0,72) e alto valor

preditivo negativo (0,99). O desfecho internação em CTI também registrou alta

sensibilidade (1,00) e maior valor preditivo negativo (1,00) para Rackoff,

Alexander e Ammann (2003) e igualmente maior especificidade (0,73) para

Rondinelli e Santolaya, mantendo alto valor preditivo negativo (0,99/0,97).

Embora com resultados menos contundentes, o critério IM novamente apontou

Rackoff, Alexander e Ammann (2003) com melhores índices de sensibilidade e

valor preditivo negativo e Rondinelli e Santolaya com melhor especificidade. A

mesma tendência foi observada no quesito uso de mais de dois antibióticos,

contudo com resultados ainda menos expressivos.

O cálculo da acurácia média permitiu a ilustração comparativa, em um IC

95% refletindo a soma dos verdadeiros positivos com os verdadeiros negativos,

conforme apresentado na Figura 2.

40

Figura 2. Acurácia dos protocolos utilizados para classificação de risco

em pacientes pediátricos com neutropenia febril (INCA, Jan 2015 a Jun 2017).

Uma melhor avaliação gráfica do desempenho dos testes pôde ser

obtida pela avaliação da curva ROC, com o cálculo da área abaixo da curva,

conforme a Figura 3. Resultados similares como os obtidos por Rackoff,

Alexander e Ammann nos desfechos óbito, admissão em CTI e infecção

microbiológica podem ser comparados visualmente de maneira mais efetiva

nesses gráficos.

Desfecho: óbito

IC 95% para acurácia

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

AMMANN (2003)

RACKOFF

AMMANN (2010)

ALEXANDER

RONDINELLI

SANTOLAYA

Desfecho: CTI


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

AMMANN (2003)

RACKOFF

AMMANN (2010)

ALEXANDER

SANTOLAYA

RONDINELLI

Desfecho: bacteremia


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

AMMANN (2010)

AMMANN (2003)

RACKOFF

ALEXANDER

SANTOLAYA

RONDINELLI

Desfecho: uso de > 2 ATBs


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

RACKOFF

AMMANN (2003)

AMMANN (2010)

ALEXANDER

SANTOLAYA

RONDINELLI

41

Figura 3. Análise comparativa por Curva ROC, dos protocolos utilizados

para classificação de risco em pacientes pediátricos com neutropenia febril

(INCA, Jan 2015 a Jun 2017).

42

7 DISCUSSÃO

Esforços vêm sendo engendrados objetivando a diminuição de custos,

otimização da solicitação de exames e internações, através de protocolos que

possam assegurar tratamento domiciliar adequado para crianças em

neutropenia febril. Os protocolos analisados neste projeto são estratégias de

classificação de risco exclusivas da faixa etária pediátrica, fato que os diferem

de outros protocolos publicados, e foram recentemente revalidados em

metanálise8. O objetivo do presente estudo foi validar um protocolo que

permitisse o tratamento domiciliar com seguimento ambulatorial seguro.

Apesar de não ser o escopo a priori dos protocolos analisados, a

classificação obtida foi correlacionada com os desfechos IM , admissão em

CTI, uso de mais de dois antibióticos e óbito. Ensejando esclarecer qual

protocolo apresentaria melhor valor preditivo negativo e portanto, o que

representaria melhor crivo para o tratamento ambulatorial, a classificação foi

dicotomizada em baixo e alto risco, este último englobando pacientes

classificados como médio e alto risco nos protocolos avaliados. Consideramos

não haver diferença prática nesta divisão, visto que apenas os pacientes em

baixo risco seriam elegíveis para tratamento ambulatorial e que os pacientes de

médio/alto risco seguiriam com a conduta vigente, que é a internação

hospitalar.

No presente estudo, a amostra foi constituída por crianças sem

predominância de gênero, com predomínio de brancos e pardos e de média de

idade de 8,8 anos. A literatura apresenta pequena variação em relação ao

gênero, com poucos estudos e sem predomínio5 até uma maioria com discreta

preponderância do sexo masculino1,3,6 . Etnia como dado estatístico não foi

estimado na grande maioria dos estudos3,4,5,6,7. A idade em média dos

episódios de neutropenia febril também evidenciou grande variação de 5,2

anos a 8,9 anos1,3,5. Apenas um estudo encontrou significância estatística na

variável idade como preditor de risco1, com pacientes com menos de 5 anos

apresentando maior risco. A presença de cateter venoso central apresenta

variação ainda maior com estudos onde a presença de cateter venoso central

em episódios de neutropenia febril foi menor do que 50% dos pacientes, até

estudos onde a prevalência foi de 97% dos pacientes. A importância deste

43

dado também apontou grande variação. Dos 6 estudos de onde originaram-se

os protocolos avaliados, 4 contabilizaram a presença de cateter venoso central

na análise estatística1,5,6,7 mas apenas dois concluíram pela pertinência dessa

variável 1,6. Em nosso estudo a ocorrência de bacteremia não foi associada à

presença de cateter venoso central.

No presente estudo a doença de base mais frequente foi a leucemia, o

que está de acordo com a literatura vigente 1,3,4,5,6,7. A ocorrência de infecção

microbiológica não foi associada ao diagnóstico oncológico. Nas séries

estudadas, o diagnóstico oncológico não foi determinante na classificação de

risco, emergindo fatores indiretos ao tipo de câncer, como diagnóstico de

recaída de leucemia5, recaída com envolvimento medular3 , doença em

progressão3 ou tipo de quimioterapia7. Apenas Alexander3, utilizando uma

sucessão de critérios excludentes, entre eles o diagnóstico de leucemia

mielóide aguda e linfoma de Burkitt, para diferenciação entre baixo e alto risco,

encontrou diferenças significativas entre os dois grupos.

Nos protocolos avaliados, três se destacaram apresentando alta

sensibilidade e valor preditivo negativo para os desfechos óbito e admissão em

CTI, emergindo como melhores opções atuais: Rackoff, Alexander e Ammann

2003. A avaliação em relação ao desfecho infecção microbiológica obteve

melhores resultados para a estratégia de classificação de risco de Rackoff, com

índices semelhantes aos encontrados por Ammann6 em estudo comparativo

onde o protocolo de Rackoff apresentou sensibilidade de 0,87, especificidade

0,49 , valor preditivo positivo 0,41 e valor preditivo negativo de 0,9. A utilização

de uma destas estratégias necessitaria de um esquema antibiótico apropriado

para seguimento ambulatorial, que assegurasse a cobertura terapêutica para

os agentes etiológicos mais comuns. A utilização de mais de dois antibióticos

não ofereceu resultados contundentes e não foi avaliada em nenhuma

pesquisa anterior, não havendo portanto critérios de comparação, o que pode

ser objeto de estudos posteriores.

A análise da acurácia observada para os desfechos selecionados

mostrou bom desempenho para os protocolos de Santolaya e Rondinelli. Vale

lembrar que a acurácia é influenciada pela sensibilidade e especificidade e

quando estes valores são próximos, a acurácia se aproxima da especificidade9.

Entretanto como o objetivo do estudo foi identificar o (s) protocolo (s) seguro (s)

44

para a liberação do paciente para tratamento domiciliar, a sensibilidade e VPN

foram determinantes nesta escolha. Não foi possível comparar estes resultados

com a literatura por não ter sido possível captar artigos com esta avaliação de

acurácia.

A avaliação do desempenho dos protocolos como testes diagnósticos,

levando em consideração somente a sensibilidade e a especificidade, pela

representação na curva ROC, ilustra os baixos valores da relação

sensibilidade/ 1-especificidade também encontrados na literatura. Em estudo

comparativo Ammann6 encontrou os seguintes valores de sensibilidade e

especificidade para infecção bacterina grave, respectivamente: Santolaya 0,93

e 0,19, Ammann 0,97 e 0,12, Rondinelli 0,84 e 0,43. Avaliando desfecho

bacteremia encontrou para Rackoff valores de 0,87 e 0,49 e publicou valores

próprios de 0,92 e 0,19. A variáveis admissão em CTI, uso de mais de dois

antibióticos e óbito não foram diretamente pesquisadas em estudos anteriores,

prestando-se esta análise para comparações futuras.

A adoção de uma determinada estratégia de classificação de risco não

pode resultar da análise fria de dados como sensibilidade, especificidade, valor

preditivo positivo/negativo, nem tampouco pela análise gráfica, mas deve

englobar a comparação imparcial com a realidade vigente. Os centros

hospitalares onde estes protocolos são utilizados referem a manutenção da

mesma taxa de mortalidade verificada antes da implementação das estratégias,

com números que variam de 0,7 a 4%1,3,4,5,6,7. No INCA com a conduta corrente

de internação indistinta de todos os episódios de neutropenia febril,

constatamos uma taxa de mortalidade de 0,5%. Ressaltamos o fato que

critérios menos restritivos de internação asseguraram a baixa mortalidade

registrada, com apenas um óbito na casuística. O óbito ocorreu após longo

período de internação, incluído no estudo em virtude da continuidade da

administração de antibiótico desde a admissão até o falecimento, mais de dois

meses depois, com difícil estabelecimento de relação causal com a internação

inicial. Mesmo sem diferença importante nas taxas de mortalidade comparadas

à conduta vigente de internação, a redução de custo e a liberação do leito

hospitalar para outras finalidades por si só justificariam a adoção destes

protocolos.

45

8 LIMITAÇÕES DO ESTUDO

Tendo em vista a heterogeneidade da população estudada em relação a

faixa etária, patologias de base e protocolos quimioterápicos, é possível que a

realização de um estudo prospectivo conduzido em período maior de tempo,

possa estabelecer melhores indicadores de desempenho em relação aos

protocolos propostos pela literatura.

Como todo estudo retrospectivo, os registros dos dados obtidos não

foram controlados.

9 CONCLUSÃO

Dentre as estratégias de classificação de risco avaliadas, Rackoff

apresentou o melhor desempenho em relação à infecção microbiológica, óbito

e admissão em CTI, tornando–a elegível para avaliação prospectiva. A

confirmação prática de uma estratégia de classificação de risco ainda deve

vislumbrar fatores não contemplados neste estudo como a realidade social de

cada paciente , infraestrutura hospitalar e adequação de um esquema

antibiótico apropriado. Estudos prospectivos deverão ser realizados, visando a

identificação de fatores preditores de risco para adequação de um protocolo de

estratificação próprio da instituição que viabilize a implantação de

antibioticoterapia ambulatorial para pacientes com febre-neutropenia de baixo

risco.

46

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56

APÊNDICE

APÊNDICE 1 – FORMULÁRIO DE COLETA DE DADOS

IDENTIFICAÇÃO Prontuário:

Exame Físico

:

Hemocultura:__/__/__ _______________ __/__/____ ________________ __/__/____ ________________

Cultura: __/__/_____ Material: ____________________ Resultado________________________________

Cultura: __/__/_____ Material: ________________________ Resultado ___________________________

Morte

Admissão em CTI:___________________________________________________________________________

Complicação médica com potencial risco de vida:_______________________________________________

Radiografia de tórax:_______________________________________________ Inalterado

Ultrassonografia :__________________________________________________________________

Tomografia computadorizada:______________________________________________________________

HTC______ Hb_________ Leucócitos___________ Neutrófilos__________ Monócitos______

Plaquetas____________

Proteína C reativa _______________ lactato_________________

Nome :______________________________________________________________ Idade: _______________

Patologia:______________________________________ Quimioterapia data e tipo ______________________

______________________________________________________ Data internação___/___/_______ Data da alta___/___/______ Peso:_______ Altura:_________

Etnia:___________

Queixa Principal:_________________________________________________________________________

Sinais Vitais :FC_______________FR_______________ PA_____________ SATURAÇÃO ______________

Mucosite Abscesso retal Sinais flogisticos em cateter venoso Instabilidade

hemodinâmica

Necessidade de fluidos intravenosos Alteração do estado mental Síndrome séptica

Celulite

Alteração :____________________________________________________________________

Análise

Exames de imagem

Exames laboratoriais

57

Definições:

Instabilidade hemodinâmica definida como hipotensão menor que percentil 15 para idade ou perfusão capilar

lentificada

Síndrome séptica definida como resposta sistêmica a uma possível infecção, acompanhado por perfusão orgânica

alterada , manifestada por hipóxia, lactato elevado, oligúria e/ou alteração do estado mental.

Tempo de Febre:___________________ Ficha de atendimento da emergência presente

Tipo de Cateter:____________________

58

APÊNDICE 2 – ESCORE DE ESTRATIFICAÇÃO

Racko

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59

ANEXO 1

63

ANEXO O2

64

ANEXO O3 - Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk

Patients (Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in


Transplantation)

new universidade federal fluminense faculdade de … peter... · 2020. 8. 3. · sima esther ferman...

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