neurobiologia dos comportamentos aditivos
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2011/2012
Andr Filipe Pereira de Oliveira
Neurobiologia dos Comportamentos Aditivos
Maro, 2012
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Mestrado Integrado em Medicina
rea: Psiquiatria
Trabalho efectuado sob a Orientao de:
Prof. Doutor Manuel Antnio Fernandez Esteves
Andr Filipe Pereira de Oliveira
Neurobiologia dos Comportamentos Aditivos
Maro 2012
Revista: Arquivos de Medicina
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Ttulo: Neurobiologia dos Comportamentos Aditivos
Neurobiology of Addictive Behaviors
Autor: Andr Filipe Pereira de Oliveira1
Co-autor: Prof. Dr. Manuel Antnio Fernandez Esteves2
Filiao: 1,2
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Contactos: Andr Filipe Pereira de Oliveira
Travessa Dr. Barros, n17 Apartamento 408
4465-034 S. Mamede Infesta, Porto
Portugal
+351963358658, [email protected]
Contagem de palavras: Abstract em portugus: 245 palavras.
Abstract em ingls: 238 palavras.
Texto integral: 4999 palavras.
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Agradecimentos
Gostaria de agradecer ao Professor Doutor Manuel Antnio Fernandez Esteves pela sua
disponibilidade e sabedoria sem a qual esta monografia no teria sido possvel.
Um grande obrigado ao Professor Nikolai Lukoyanov, a todos os meus amigos e famlia
pelo apoio, carinho e pacincia ao longo de todo o meu percurso.
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RESUMO
Neurobiologia dos Comportamentos Aditivos
Os comportamentos aditivos so cada vez mais estudados como uma doena neurobiolgica
em que o uso repetido de uma substncia corrompe e reorganiza o circuito normal de recompensa e o
comportamento adaptativo, causando mudanas neuroplsticas. O objetivo deste artigo foca-se na
explicao organizada dos avanos nesta rea, propondo-se igualmente expor o atual estado da arte
dos mecanismos subjacentes aos comportamentos aditivos e sua etiologia.
Foi efetuada uma pesquisa bibliogrfica utilizando a base de dados MEDLINE. As palavras-
chave usadas foram neurobiology e addiction. Definiram-se limites de artigos publicados nos ltimos
5 anos. Foram consultados outros estudos por pesquisa manual de referncias cruzadas, o DSM-IV e
outros artigos citados.
As dependncias tm sido caracterizadas como distrbios que envolvem elementos quer de
impulsividade quer da compulsividade produzindo um ciclo complexo de dependncia composto de
trs fases: intoxicao, abstinncia e antecipao. Vrios neurotransmissores e neurocircuitos esto
subjacentes s alteraes patolgicas em cada uma destas fases. Evidncia crescente sugere que as
adies comportamentais se assemelham s adies de dependncia de substncias em muitos
domnios.
O aumento de transmisso da dopamina no ncleo accumbens faz parte da via comum dos
aspectos recompensadoras das drogas de abuso e do incio do processo de adio. Outros
neurotransmissores como o GABA, opiides, serotonina e os endocanabinides tambm
desempenham um papel importante no processo inicial da adio.
Os progressos no conhecimento da neurobiologia da adio permitem uma melhor abordagem
terica psicofarmacolgica no tratamento dos comportamentos aditivos, adequando vrias
intervenes biolgicas s diversas fases da doena.
PALAVRAS-CHAVE: adio, neurobiologia, dependncia, substncias, dopamina, adio
comportamental.
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ABSTRACT
Neurobiology of Addictive Behaviors
Addictive behaviors are increasingly studied as a neurobiological disease in which the
repeated use of a substance corrupts and rearranges the normal reward and adaptive behavior, causing
neuroplastic changes. This article focuses on an organized explanation of the advances in this area,
proposing also to expose the current "state of the art" mechanisms underlying addictive behaviors and
etiology.
A theoretical background research was conducted using the MEDLINE database. The
keywords used were neurobiology and addiction. We defined limits for articles published within the
past five years. Other studies were found by manually searching cross-references, the DSM-IV and
other cited articles.
Addiction has been characterized as a disorder that involves elements of both impulsivity and
compulsivity and produces a complex cycle of addiction comprised of three stages: intoxication,
withdrawal and anticipation. Several neurotransmitters and brain circuits underlie pathological
changes in each of these phases. Increasing evidence suggests that behavioral addictions resemble the
addictions of substance dependence in many areas.
The increase of transmission of dopamine in nucleus accumbens is part of the common
pathway of rewarding aspects of drugs of abuse and in the initiation of the addiction. Other
neurotransmitters such as GABA, opioids, serotonin and endocannabinoids also play an important role
in the initial addiction.
The progress on knowledge of the neurobiology of addiction allows a theoretical approach to a
psychopharmacologic treatment of addictive behaviors, particularly in certain biological interventions
aimed at the different stages of the disease.
KEY-WORDS: addiction, neurobiology, dependence, substance, dopamine, behavioral addiction.
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ABREVIATURAS
5-HT 5-hidroxitriptamina
ACTH Hormona adrenocorticotrfica
AMPA -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
BDNF Brain-derived neurotrophic factor
cAMP 3'-5'-cyclic adenosine monophosphate
CB1 Cannabinoid receptor type 1
CREB Cyclic AMP Response Element Binding Protein
CRF Corticotropin-releasing factor
DA Dopamina
DARPP-32 Dopamine and cyclic 3, 5 adenosine monophosphate-regulated phosphoprotein
DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision
DSM-V Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
ERK Extracellular signal-regulated kinases
GABA Gamma-aminobutyric acid
MAO Monoamino oxidase
NA Ncleo accumbens
NMDA N-methyl-D-aspartic acid
PET Tomografia por Emisso de Positres
PFC Prefrontal cortex
SPECT Tomografia Computorizada por Emisso de Foto nico
THC Tetrahydrocannabinol
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NDICE
1. INDRODUO... 7
2. MATERIAL E MTODOS.... 9
3. COMPORTAMENTOS ADITIVOS . 9
3.1. CONCEITOS/DEFINIES ................. 9
3.1.1. DEPENDNCIA DE SUBSTNCIAS (ADIO) VS
ADIO COMPORTAMENTAL... 12
3.2. ETIOPATOGENIA DOS COMPORTAMENTOS ADITIVOS..... 13
4. O PROCESSO DE ADIO.. 14
4.1. INCIO DA ADIO (REFORO POSITIVO).... 17
4.1.1. DOPAMINA, NCLEO ACCUMBENS E RECOMPENSA .... 17
4.1.2. GABA, SEROTONINA, ENDOCANABINIDES,
OPIIDES E OUTROS.... 19
4.2. REFORO NEGATIVO E RECRUTAMENTO DE SISTEMAS
DE STRESS DO CREBRO.. 22
5. CONCLUSES .......23
6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ........................... 25
7. ANEXO............................... 31
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1. INDRODUO
Padres anormais de uso de substncias tm sido descritos desde a antiguidade, pelo menos
desde a morte de Alexandre o Grande em 323 a.C. provocada por anos de grande consumo alcolico.
Aristteles registou os efeitos da privao do lcool em dependentes e alertou sobre os perigos do seu
consumo durante a gravidez. No entanto foi o mdico romano Celsus que afirmou que o consumo
excessivo constitua uma doena (1).
Os comportamentos aditivos, ou seja de dependncia, so o resultado de uma combinao
entre uma substncia e o meio ambiente. Esta relao moldada por diversos fatores incluindo cultura,
sociedade, religio e crenas, psicologia individual (personalidade aditiva, ansiosa ou antisocial),
pensamento (adio como um comportamento aprendido), neurobiologia e a gentica. A
complexidade etiolgica dos comportamentos aditivos ilustrada pela histria de constantes mudanas
de opinies sociais e mdicas no existindo unanimidade de pontos de vista nesta matria. Tem sido
comum observar-se no mesmo tempo e no mesmo lugar, a confrontao de atitudes opostas em
questes como:
- definio estrita vs definio alargada de adio (e.g., incluso de dependncias
comportamentais);
- proibio ou uso livre;
- punio ou tratamento do dependente;
- e da responsabilidade individual (1).
O objetivo atual da investigao em neurobiologia dos comportamentos aditivos perceber os
mecanismos genticos, celulares e moleculares que medeiam a transio entre o uso ocasional e
controlado para um descontrolo do comportamento na busca e consumo de drogas e de recadas
crnicas mesmo aps abstinncia prolongada, que uma caracterstica da adio (4).
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Neste artigo, os termos dependncia ou adio so considerados sinnimos e equivalentes ao
termo ingls addiction. Irei tambm clarificar algumas definies imprescindveis para a interpretao
dos processos aditivos.
O comportamento aditivo tambm conhecido como toxicodependncia ou dependncia de
substncias de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,
Text Revision (DSM-IV-TR) (2) uma doena crnica e recidivante que caracterizada por uma
compulso na procura e uso de drogas, descontrolo do uso de drogas e um emergente estado
emocional negativo (e.g., disforia, ansiedade e irritabilidade) que define uma sndrome de privao
motivacional quando o acesso s drogas se encontra impossibilitado (3). O uso ocasional, limitado e
recreativo de uma droga clinicamente distinto de um aumento progressivo de uso de drogas, perda de
controlo no uso e de um comportamento compulsivo em busca da droga que caracteriza a adio. A
distino crtica entre dependncia e o abuso de substncias encontra-se referenciada em dados
estatsticos que mostram que aproximadamente 15,6% (29 milhes) da populao adulta dos Estados
Unidos da Amrica vai envolver-se com o consumo no mdico ou ilcito de substncias ao longo da
vida, mas apenas 2,9% (5,4 milhes) vo desenvolver dependncia de substncias como resultado do
uso ilcito e crnico de drogas (4).
Os comportamentos aditivos vm sendo cada vez mais estudados como uma doena
neurobiolgica em que o uso repetido de uma substncia corrompe e reorganiza o circuito normal de
recompensa e o comportamento adaptativo, causando mudanas neuroplsticas significativas (5) que
se manifestam como: um comportamento recorrente e compulsivo na procura de substncias;
incapacidade de regulao desses comportamentos; uso contnuo de substncias apesar de
consequncias catastrficas negativas; vulnerabilidade contnua a recadas mesmo depois de perodos
longos de sobriedade; vontade reduzida para adquirir reforos naturais biolgicos importantes na
sobrevivncia e na insero psicosocial na sociedade (6).
A neurobiologa um ramo da cincia que tem como objeto de estudo as clulas do sistema
nervoso e a organizao destas clulas dentro de circuitos funcionais que processam a informao e
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medeiam o comportamento. So abordadas desde alteraes macroscpicas at ao nvel molecular, no
esquecendo genmica, interao com o ambiente, bem como fenmenos de plasticidade neuronal. A
neurobiologia moderna vem utilizando de forma crescente tcnicas de estimulao cerebral assim
como de imagiologia (49,50). Os estudos gerados nesta rea so imensos quer em qualidade quer em
quantidade, o que parece exceder a capacidade de organizar teorias coerentes (7). O objetivo deste
artigo de reviso da literatura foca-se na explicao organizada dos avanos nesta rea, propondo-se
igualmente expor o atual estado da arte dos mecanismos subjacentes aos comportamentos aditivos e
sua etiologia.
2. MATERIAL E MTODOS
Foi efetuada uma pesquisa bibliogrfica utilizando a base de dados MEDLINE, atravs do
motor de busca PubMed. As palavras-chave usadas foram neurobiology e addiction. Foram definidos
limites de artigos publicados nos ltimos 5 anos (julho de 2006 at julho 2011). S foram tidos em
conta os artigos de lngua inglesa e portuguesa. No foram definidos limites de artigos escritos noutras
lnguas. Da pesquisa resultaram 401 entradas, tendo-se excludo 350 por leitura dos resumos obtidos.
Os restantes artigos, foram lidos em full-text. A lista bibliogrfica foi aumentada por pesquisa manual
de referncias cruzadas, tendo-se includo desta forma mais 5 artigos. De referir ainda a consulta do
DSM-IV-TR e outros estudos, no includos na pesquisa inicial, citados nos artigos lidos ou na
pesquisa manual de artigos sugeridos pelo orientador da tese de mestrado, perfazendo um total de 64
referncias a citar.
3. COMPORTAMENTOS ADITIVOS
3.1. CONCEITOS/DEFINIES
A apresentao da teoria da adio sem uma definio clara e detalhada do termo, levaria
certamente a uma m interpretao do tema. A definio de adio matria controversa e o prprio
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DSM-IV-TR nem aplica o termo. Comeou-se por formular uma definio com base nas
caractersticas principais da toxicodependncia, definida no DSM-IV-TR como dependncia de
substncias, o paradigma dos comportamentos aditivos (7).
Um contexto psiquitrico e motivacional envolvendo os reforos positivo e negativo no uso de
drogas a confirmao de que a adio do uso de drogas tem aspetos simultaneamente de perturbao
do controlo dos impulsos e de compulso (4). As perturbaes de controlo dos impulsos so
caracterizadas pela sensao crescente de tenso ou excitao antes de cometer um ato impulsivo e
prazer, satisfao ou alvio no momento de cometer o ato (2). Estas perturbaes esto grandemente
associadas com mecanismos do reforo positivo (2,4). Por outro lado, as perturbaes compulsivas so
caracterizadas por ansiedade e stress antes de cometer um comportamento compulsivo repetitivo e
alvio do stress pela realizao do comportamento compulsivo (2). Perturbaes compulsivas esto
fortemente associadas a mecanismos de reforo negativo e de automatismo (2,4). Finalmente, o
comportamento aditivo busca tanto a obteno de prazer como a reduo dos estmulos dolorosos
sendo assim motivado tanto pelo reforo positivo como negativo (7).
Quando combinamos a funo destes dois sistemas motivacionais distintos nos
comportamentos aditivos e juntamos as caractersticas chave que distinguem o uso normal e ocasional
do uso aditivo de substncias, chegamos a uma definio comportamentalmente inespecfica e vivel
de adio. A adio uma condio em que um comportamento pode funcionar tanto na busca e
produo de prazer como na reduo de afetos negativos. O padro de comportamento permite ainda
distinguir duas caractersticas chave: falha recorrente do controlo comportamental e prosseguimento
do comportamento apesar das significativas consequncias prejudiciais (7).
Outra questo pertinente prende-se com o facto de existir um ponto-chave na adio a
autoadministrao. A dependncia fsica pode resultar do uso em doses elevadas de um analgsico
opiide administrado terapeuticamente por um profissional de sade em doentes com dor severa, e no
entanto estes doentes raramente se tornam toxicodependentes (27). A situao foi diferente nos
veteranos feridos da guerra civil americana, aos quais foram dadas seringas e placas de morfina para
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autoadministrao (28). O mesmo autor refere ainda vrios artigos na literatura realizados com as mais
recentes tecnologias, mas com a falha bsica de que os animais so presumidamente tratados como
dependentes pela exposio contnua a drogas (lcool, opiides ou cocana). Estes artigos sustentam
informaes importantes dos mecanismos biolgicos de tolerncia e de dependncia fsica, mas que
no devem ser considerados verdadeiramente como adio (29, 30).
A adio no ocorre em todos os doentes sujeitos administrao de opiides por
profissionais de sade. Apenas alguns indivduos vm a desenvolver dependncia. A grande maioria
dos pacientes que se autoadministraram morfina no desenvolveram dependncia (31). Dito isto
podemos mencionar vrios fatores importantes a ter em considerao para alm da autoadministrao:
- contextos ambientais (e.g., veteranos de guerra que sofreram traumas severos durante e aps
a guerra; o desemprego elevado e possveis problemas de sade mental);
- a probabilidade e importncia de coadministrao de substncias;
- nveis elevados de rutura ou desinsero social;
- outras vulnerabilidades (e.g. predisposies genticas).
Outros autores defendem modelos conceptuais ou integrativos como aquele que proposto por Koob e
colaboradores. que colocam tais fatores num contexto mais alargado (31,32).
Aviel Goodman, ao classificar os comportamentos aditivos inclui no s a adio por
substncias psicoativas como tambm a bulimia, o jogo patolgico, adio s compras, adio
sexual e outras que respeitem a definio de adio. Refere tambm que quando se fala de
comportamentos aditivos como um grupo de distrbios, no se trata apenas de uma coleo de
perturbaes distintas, mas sim de um processo subjacente que capaz de ser expresso em uma ou
mais manifestaes comportamentais (7).
Uma evidncia crescente mostra que as adies comportamentais se assemelham s adies
por substncia em vrios domnios (9).
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3.1.1. DEPENDNCIA DE SUBSTNCIAS (ADIO) VS ADIO COMPORTAMENTAL
Muitos comportamentos, para alm dos aditivos relativamente a substncias psicoativas,
produzem recompensas de curto prazo que podem gerar comportamentos persistentes mesmo com
conhecimento das consequncias adversas, i.e., diminuio do controlo sobre este mesmo
comportamento. Esta semelhana deu origem ao conceito de adies livres de substncias ou adies
comportamentais, i.e. sndromes anlogas adio de substncias mas sem o componente
comportamental da ingesto de substncias psicoativas (9). O conceito de adio comportamental tem
valor clnico heurstico e cientfico, mas permanece controverso (9). Diversas questes relativas s
adies comportamentais esto a ser debatidas e ponderadas no contexto do desenvolvimento do
DSM-V (10, 11).
As adies comportamentais e de substncias apresentam inmeras similaridades tanto no que
diz respeito sua etiologia como sua histria natural, fenomenologia e consequncias. Ambas tm
incio na adolescncia e idade do adulto jovem e taxas mais elevadas nestes grupos etrios do que
entre adultos mais velhos (13,14). Ambas apresentam igualmente uma histria natural que pode
apresentar padres crnicos de recadas, mas com muitas pessoas a recuperar por conta prpria sem
tratamento formal (o chamado abandono "espontneo") (15).
O DSM-IV-TR definiu critrios formais de diagnstico para vrios distrbios
comportamentais (e.g., jogo patolgico, cleptomania) classificando-os como perturbaes do controlo
do impulso, uma categoria diferente das perturbaes por uso de substncias (2,9). Prev-se que outros
comportamentos ou distrbios do controlo do impulso venham a ser considerados no prximo DSM-V
como compra compulsiva, pathologic skin picking, adio sexual (hipersexualidade no paraflica),
excesso de bronzeamento, adio a jogos de vdeo e computador e adio internet (9,12).
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3.2. ETIOPATOGENIA DOS COMPORTAMENTOS ADITIVOS
Diversos estudos de histria familiar indicam que parentes biolgicos de um indivduo ao qual
foi diagnosticado uma dependncia psicoativa de substncia, bulimia nervosa, jogo patolgico ou
adio sexual, apresentam um risco significativamente maior do que a populao em geral de
desenvolverem algum tipo de doena aditiva (7, 13). Estes estudos familiares controlados suportam a
ideia de que as adies comportamentais devem ter uma componente gentica tal como acontece com
as perturbaes relativas ao abuso de substncias (13,16).
A componente gentica nos comportamentos aditivos foi igualmente comprovada em estudos
com pares de gmeos tendo sido reunida evidncia para uma vulnerabilidade comum no abuso de
substncias psicoativas, independentemente do tipo de substncias (17). Nesses estudos verificou-se
uma partilha de vulnerabilidade abrangendo quer fatores geneticamente determinados quer fatores
determinados pelo ambiente. Noutras pesquisas em que no foi examinado o fator ambiental, foi
possvel concluir que havia uma predisposio hereditria para o abuso, manifestada numa
suscetibilidade comum aos dois indivduos mas que no era especfica para uma substncia (18).
Durante as ltimas dcadas, ocorreram mudanas importantes no pensamento psicodinmico
sobre abuso de substncias (19). Os comportamentos aditivos encontraram tambm explicao em
teorias com base na psicologia. As teorias psicanalticas relativas adio, realam primariamente o
uso de drogas como uma regresso ou adaptao agradvel (19).
Diversos trabalhos de investigao no campo das neurocincias foram mais alm, mostrando a
vulnerabilidade comum que est por trs do abuso de substncias psicoativas e delineando os
processos neurobiolgicos que condicionam e explicam esta mesma vulnerabilidade. Algumas das
referidas investigaes dizem respeito :
- desregulaes dos circuitos mesolmbicos da dopamina (DA) (20,21);
- reduo dos recetores da DA D2 (21);
- anormalidades no crtex orbitofrontal (22);
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- anormalidades no crtex ventromedial pr-frontal (23);
- variaes genticas do recetor canabinide 1 (CB1/Cnr1) (24);
- up-regulation do brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (25);
- atividade comprometida da leptina (26).
Estes estudos ampliaram tambm as reas desta vulnerabilidade para incluir o jogo patolgico e o uso
patolgico de recompensas naturais como o sexo e comida, bem como o abuso de substncias
psicoativas (7,20,26).
4. O PROCESSO DE ADIO
A chave para a compreenso dos processos aditivos passa necessariamente pelo estudo da
neurobiologia da recompensa natural assim como do comportamento adaptativo. A um nvel
fundamental os organismos tm sistemas adaptativos e evolucionrios que medeiam:
- a aquisio de comportamentos recompensadores de prazer muito importantes na
sobrevivncia (e.g., sexo, alimentao);
- o evitar de situaes aversivas quer sejam de ordem fsica ou psicolgica (5).
Trs regies base do crebro foram extensivamente identificadas. So responsveis por mediar esse
comportamento adaptativo bem como pela regulao do comportamento face ao exterior. De uma
forma simplista, trata-se: a) do ncleo accumbens (NA) mediando atividades relacionadas com a
recompensa (valncia positiva); b) da amgdala, regio envolvida em comportamentos motivados pelo
medo (valncia negativa); c) do crtex pr-frontal (PFC) envolvido nas tomadas de deciso e na
previso de comportamentos recompensadores devido determinao da importncia de estmulos
ambientais e adaptando a intensidade da resposta comportamental (33). O funcionamento
homeosttico do sistema interoceptivo (e.g. motivao interna) e estados afetivos em conjunto com
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estmulos externos recompensadores determinam a resposta comportamental de um indivduo na busca
de recompensas naturais ou para evitar ou diminuir os estados de conscincia da dor (34,35).
A motivao subjacente procura patolgica de droga envolve dois sistemas distintos de
reforo o positivo e o negativo (34). O reforo positivo ocorre quando na presena de um estmulo
este aumenta a probabilidade de resposta traduzindo-se frequentemente num estado hednico
(recompensa) positivo (34). A sustentao para o efeito de recompensa das drogas de abuso vem da
observao de animais no-dependentes que se esforam para obter drogas mesmo na ausncia de um
estado motivacional imposto (e.g., alimentao, privao de gua ou abstinncia de drogas) (34). Este
fato esteve na origem das primeiras posies tericas sobre o incentivo da motivao e mais
recentemente do incentivo de importncia (35). Atravs destes factos, um quadro conceptual para a
adio pode ser desenvolvido. As drogas usurpam o lugar dos sistemas de incentivo de importncia
do crebro, levando a um estreitamento da resposta comportamental com o objetivo principal de
obteno e uso de drogas (33,36). O reforo negativo envolve o uso de drogas na auto-medicao de
um estado aversivo ou de modo a aliviar sintomas emocionais negativos induzidos pela abstinncia
das drogas (inclundo disforia, ansiedade, irritabilidade e distrbios do sono) (34).
Os estudos iniciais da neurobiologia dos comportamentos aditivos colocavam maior nfase no
impacto agudo das drogas de abuso. Atualmente os cientistas centram-se na administrao crnica e
nas mudanas neuroadaptativas agudas e de longo prazo que ocorrem no crebro durante as recadas
(4).
O processo aditivo pode ser entendido como envolvendo a disfuno em trs sistemas
funcionais distintos (7):
- da motivao-recompensa, que expe os dependentes a estados de irritabilidade, tenso,
insatisfao, e anedonia impaciente. No contexto desta disfuno, comportamentos que esto
associados com a ativao do sistema de recompensa so mais fortemente reforados do que normal
quer pelo reforo positivo quer negativo;
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- da regulao do afeto, que torna os dependentes cronicamente vulnerveis instabilidade
dolorosa afetiva e emocional. Comportamentos que esto associados com o evitar ou fuga dor afetiva
so mais fortemente reforados por via do reforo negativo;
- da inibio comportamental, que aumenta a probabilidade dos impulsos, para alguma forma
de reforo a curto prazo (negativo, positivo ou ambos) se sobreporem ponderao de consequncias
a longo prazo, tanto positivas quanto negativas.
Quando existe perturbao do sistema motivao-recompensa e regulao do afeto, a disfuno da
inibio comportamental significa que impulsos envolvidos no desenvolvimento de comportamentos,
que esto associados com a ativao (a) do sistema de recompensa, e (b) fuga ou o evitar da dor
afetiva, so extraordinariamente difceis de resistir, apesar das consequncias nefastas que podem
acarretar. (7)
Koob e colaboradores defendem que o colapsar dos ciclos de impulsividade e compulsividade
produz um ciclo complexo da adio que compreende trs fases (4):
- compulso (binge)/intoxicao;
- efeito da abstinncia/afeto negativo;
- preocupao/antecipao.
Estas trs fases so caracterizadas por interagirem umas com as outras, tornando-se progressivamente
mais intensas, e, conduzindo finalmente ao estado patolgico conhecido como adio (4). Ao longo
deste ciclo, a impulsividade domina frequentemente nas fases iniciais e a impulsividade combinada
com compulsividade domina nas fases posteriores (4). Quando um indivduo se move a partir da
impulsividade para a compulsividade, ocorre uma mudana do reforo positivo direcionando o
comportamento motivado para o reforo negativo e automaticidade comandada pelo comportamento
motivado (4). A transio do uso de drogas ocasional para a dependncia envolve a neuroplasticidade
em todos estes elementos e pode comear com o uso de drogas inicial em indivduos vulnerveis ou
indivduos particularmente vulnerveis em perodos de desenvolvimento (e.g., adolescncia) (14, 37).
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A hiptese inicial que nenhum fator considerado individualmente necessrio ou suficiente
j que o processo de adio resulta de uma variedade de combinaes multi-fatoriais. O processo de
adio que caracteriza uma pessoa o resultado singular da gentica individual e influncias
ambientais. E, entre este conjunto de particularidades, um bom conjunto de teorias vai permitir-nos
reconhecer alguns padres chave (7).
4.1. INCIO DA ADIO (REFORO POSITIVO)
4.1.1. DOPAMINA, NCLEO ACCUMBENS E RECOMPENSA
Uma caracterstica comum s drogas suscetveis de provocar adio e tambm s adies
comportamentais, e.g., jogo patolgico, atividade sexual ou ingesto de alimentos (especialmente
doces) a sua capacidade em aumentar os nveis extracelulares de DA no NA (fazendo parte na via
comum de recompensa mesolmbica da rea tegmental ventral [VTA] ao NA) (21,38,41). Este
aumento de DA pelas drogas acontece por trs mecanismos distintos:
- diretamente atravs da inibio da recaptao;
- diretamente atravs da libertao pr-sinptica (e.g., cocana, anfetaminas);
- indiretamente atravs de alteraes no disparo das clulas dopaminrgicas (e.g., lcool,
opiides, nicotina, canbis e antagonistas do N-methyl-D-aspartic acid [NMDA]) (39).
A recompensa ou prazer foram inicialmente relacionados sob o ponto de vista neurobiolgico com a
atividade dopaminrgica no NA. No entanto, estudos recentes vieram clarificar a funo da DA na
sinalizao de eventos de incentivo importantes (estmulos aversivos, recompensadores, novos e
inesperados) na execuo de comportamentos motivados, previso de recompensa ou no recompensa
e no sentido de facilitar a consolidao da memria para eventos importantes (34,40,41). Cinco
recetores da DA foram identificados, sendo que todos eles se encontram acoplados protena G.
Podem ser classificados em duas famlias:
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- recetores D1 e D5 que estimulam a adenilato ciclase para produzir 3'-5'-cyclic adenosine
monophosphate (cAMP);
- recetores D2, D3 e D4 que inibem a produo de cAMP. (7)
A maioria dos recetores D1 e D5 tem uma localizao ps-sinaptica enquanto os recetores D2, D3 e D4
esto localizados pr-sinapticamente (44). As funes dos recetores D1, D2 e D3 esto relacionadas
com a motivao e recompensa, e os D4 e D5 parecem estar mais envolvidos com a inibio do
comportamento (7).
A ativao dos recetores D1 foi associada a recompensa do etanol, alimentos e psicoestimulantes entre
outros (7, 45). Esta ativao parece ter como consequncia alguns dos seguintes processos:
- alteraes da superfcie celular provocadas por psicoestimulantes que promovem a
exteriorizao dos recetores -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) com o
desenvolvimento de potenciao de longo prazo, o que facilita a aprendizagem relacionada com a
recompensa (46);
- modificaes intracelulares como induo de genes c-Fos, FosB, Fra-2 e JunB pelo uso
agudo de cocana, ativao das extracellular signal-regulated kinases (ERK) (induzida por cocana,
morfina, nicotina e Tetrahydrocannabinol [THC]) ou da fosforilao do mensageiro intracelular
dopamine and cyclic 3, 5 adenosine monophosphate-regulated phosphoprotein (DARPP-32) que se
descobriu ser um importante mediador dos efeitos recompensadores da cocana (47, 48).
Alguns estudos propem que a administrao contnua de antagonistas D1 (ecopipam) conduz a um
aumento da sensibilidade dos recetores D1 levando a um acrscimo dos efeitos subjetivos e de reforo
da cocana (7).
Diversos estudos clnicos mostraram uma associao entre o alcoolismo e a diminuio de
recetores D2. Utilizando tomografia por emisso de positres (PET) e tomografia computorizada por
emisso de foto nico (SPECT) em indivduos com adio ao etanol, cocana, metanfetamina e
herona foi possvel observar uma reduo na densidade de recetores D2 no estriado ventral que
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persistia mesmo aps a desintoxicao (49). Foi avanada a hiptese com suporte em estudos pr-
clnicos e com populaes no-clnicas, que baixos nveis de recetores D2 predispem os indivduos a
procurarem substncias psicoativas ou outros reforos (51), como forma de compensar o consequente
decrscimo da ativao do circuito de recompensa (52,53).
A investigao dos recetores D3 constitui um fenmeno recente. Embora se saiba que estes
esto localizados primariamente nas regies lmbicas tal conduziu especulao de que os recetores
D3 estariam envolvidos no processo de adio. Somente aps o desenvolvimento de antagonistas
destes recetores puderam ser realizados estudos sobre dependncia. Embora alguns resultados apontem
para o facto dos recetores D3 estarem relacionados com a reduo e preveno do abuso de substncias
outras investigaes mostraram-se inconclusivas (7).
Na fase inicial do aumento da transmisso dopaminrgica no NA, as vrias drogas de abuso
so responsveis pela fase aguda do estado pedrado ou pelo incio dos efeitos de reforo positivo.
Em animais, a leso do NA ou a inibio da libertao de DA no NA diminuiu a aquisio de
comportamentos em busca de droga e atenuou significativamente a autoadministrao de drogas
(8,54).
Embora a DA parea ser o mecanismo primrio do incio do reforo das drogas, outros
neurotransmissores foram estudados e relacionados como tendo propriedades no reforo em situaes
agudas. Estes sistemas podem atuar em conjunto com o sistema dopaminrgico mesolmbico ou
podem constituir uma via independente do reforo (55).
4.1.2. GABA, SEROTONINA, ENDOCANABINIDES, OPIIDES E OUTROS
Em relao aos recetores do gamma-aminobutyric acid (GABA) esto identificados trs tipos:
GABAA, GABAB e GABAC. Interneurnios GABArgicos fornecem uma via inibitria aferente que
modula a libertao de DA quer na VTA quer no NA. Recentemente foram realizados estudos com
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20
frmacos que aumentam a transmisso GABArgica demonstrando sucesso no tratamento de
toxicodependncias nomeadamente da cocana, lcool e nicotina (56).
Antagonistas dos recetores GABAA que se ligam perto ou no local ativo, como a picrotoxina
ou a bicuculina mostraram-se redutores da autoadministrao de etanol e cocana (7, 57). No entanto
existe uma especificidade neuroanatmica que reflete o papel da VTA no sistema de recompensa
dopaminrgico, provada por microinjees em regies fora da VTA que mostraram no reduzir o
consumo de etanol (7). Neurnios dopaminrgicos da VTA que projetam para o NA esto sob controlo
inibitrio tnico mediado por recetores GABAA, e injees de picrotoxina na VTA constataram um
aumento da libertao de DA no NA (7).
Em estudos pr-clnicos, o baclofen, agonista do recetor GABAB revelou atenuar a
autoadministrao de cocana, herona, etanol, nicotina e de d-amphetamine (58-61). Verificou-se
tambm que diminua a taxa de recada na autoadministrao de cocana e herona (58).
O sistema opiide tem um papel modulatrio importante no processo dopaminrgico onde a
ativao de recetores opiides (mu) aumenta a transmisso de DA pela provvel inibio dos
interneurnios GABArgicos que normalmente possuem uma inibio tnica dos neurnios
dopaminrgicos da VTA (5,7). Alm da propriedade inata de reforo dos opiides, o sistema
opioidrgico foi relacionado tambm com as propriedades de reforo do etanol, canbis e como tendo
um papel importante nas perturbaes de controlo de impulso (e.g., jogo patolgico) (23).
Em relao ao sistema serotoninrgico, a VTA e o NA recebem aferncias serotoninrgicas
provenientes dos ncleos da rafe e estudos com marcadores perifricos da funo da 5-HT (atravs
nomeadamente da MAO-B) mostraram baixos nveis de 5-HT em pessoas com perturbaes do uso de
substncias e do jogo patolgico. possvel que a disfuno da 5-HT nas perturbaes do controlo do
impulso espelhem uma insuficincia inibitria do PFC e que compostos serotoninrgicos possam
modular a via mesolmbica da DA (21).
O componente mais estudado e aparentemente mais significativo do sistema serotoninrgico,
que influencia a motivao-recompensa, o recetor 5-HT1B que est acoplado protena Gi e que pode
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21
ser encontrado no terminal axonal de muitos tipos de neurnios. Terminais dos axnios GABArgicos
que se projetam da periferia do NA VTA contm recetores 5-HT1B que, quando ativados, inibem a
libertao de GABA (7). Como o GABA, que libertado na VTA, inibe neurnios dopaminrgicos
locais, a inibio da libertao de GABA vai desinibir os neurnios dopaminrgicos mesolmbicos e,
assim, potenciar os efeitos da DA no uso de cocana e de outras substncias e comportamentos
gratificantes (7, 63).
Neurnios colinrgicos dos ncleos pednculo-pontino e tegmental dorsolateral proporcionam
uma via excitatria para o VTA, causando libertao de DA na projeo ao longo da VTA at ao NA.
Recetores nicotnicos colinrgicos 42 mostraram-se fortemente implicados nas propriedades de
reforo da nicotina, ao passo que os recetores muscarnicos M5 mostraram-se envolvidos nos efeitos de
recompensa dos opiides e da cocana (56).
No que respeita ao sistema endocanabinide, o recetor CB1 um mediador das propriedades
de reforo dos canabinides facilitando a libertao de DA no NA, porm o mecanismo ainda no est
totalmente esclarecido. Os terminais dopaminrgicos no possuem recetores de canabinides. No
entanto, a eliminao gentica de recetores CB1 (CB1 knock-out mice, CB1-/-) extinguiu a libertao de
DA no NAc, em resposta morfina e ao etanol (7). Alm disso, o rimonabant (um agonista inverso e
antagonista dos recetores CB1) foi associado ao bloqueio das propriedades de reforo da canbis,
opiides, lcool, cocana e nicotina em animais. A ativao do sistema endocanabinide pode ter um
papel importante na motivao, libertao de DA e propriedades de reforo de vrias drogas de abuso.
Consequentemente, os antagonistas/agonistas inversos do CB1 representam uma classe da
farmacoterapia com forte potencial anti-aditivo (5).
O glutamato o responsvel pela entrada excitatria glutamatrgica numa variedade de
estruturas corticais (incluindo o PFC) e estimula a libertao de DA na VTA e no NA (5,7). Alguns
antagonistas do NMDA, como a cetamina, tm um potencial de adio elevado enquanto outros como
a memantina, acamprosato ou ibogana, mostraram estar associados a efeitos anti-aditivos em
humanos (5).
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22
Outros substratos neuroqumicos tm sido extensamente estudados na sua relao com os
comportamentos aditivos. Foram relacionados com a adio desde fatores de transcrio como o
CREB ou o FosB (membro da famlia Fos), at hormonas, caso da leptina, melanocortinas e
glicocorticoides passando por neuromoduladores entre os quais a substncia P e neuropeptdeo Y e
outros peptdeos como DARPP-32, galanina e orexina (7).
4.2. REFORO NEGATIVO E RECRUTAMENTO DE SISTEMAS DE STRESS DO
CREBRO
Na transio do abuso para dependncia, todas as drogas ativam o sistema de stress do
crebro, resultando num aumento de ACTH, corticosterona e fator de libertao de corticotrofina
(CRF) na amgdala durante a privao aguda. Alm disso, antagonistas CRF1 tm mostrado uma
diminuio da autoadministrao de cocana, abstinncia de vrias drogas de abuso, e induo de
stress pelo restabelecimento de opiides, lcool e comportamentos de busca de cocana em ratos.
Antagonistas de recetores de glucocorticoides mostraram provocar uma diminuio das propriedades
de reforo dos estimulantes. Considerados em conjunto, a ativao dos sistemas de stress do crebro
parecem contribuir para o reforo negativo associado a estados de privao e recada na fase de
abstinncia. Farmacoterapias anti-stress, em particular os antagonistas CRF1 podem constituir uma
nova classe de medicamentos anti-aditivos de amplo espetro (5,35).
Outro candidato para explicar os efeitos aversivos da abstinncia a dinorfina. Diversos
trabalhos de investigao mostraram que os nveis de dinorfina se encontram aumentados no NA em
resposta ativao dopaminrgica e que, por sua vez, a hiperatividade dos sistemas de dinorfina pode
fazer diminuir a funo dopaminrgica. Agonistas opiides- so aversivos, e a abstinncia da
cocana, dos opiides e do etanol encontra-se associada ao aumento da dinorfina no NA e/ou amgdala
(64).
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23
Uma hiptese importante defende que os sistemas de DA se apresentam comprometidos em
fases cruciais do ciclo de adio, tal como acontece na fase de abstinncia, conduzindo a uma
diminuio da motivao para estmulos no relacionados com a droga e ao aumento da sensibilidade
droga consumida (63).
Diversos estudos imagiolgicos avaliaram marcadores da funo cerebral, mostrando que os
toxicodependentes examinados durante desintoxicaes prolongadas, apresentavam atividade
disfuncional das regies: frontais (incluindo a regio dorsolateral pr-frontal) circunvoluo do
cngulo e crtex orbitofrontal. Acredita-se que estas zonas estejam envolvidas nas perturbaes do
controlo inibitrio e da impulsividade que contribuem para a recada (4).
5. CONCLUSES
O conhecimento da neurobiologia dos comportamentos aditivos evoluiu substancialmente nos
ltimos anos, merc do contributo de inmeros investigadores que ajudaram a melhor compreender
um fenmeno com enorme expresso na sociedade atual e cuja etiopatogenia extremamente
complexa.
No estudo dos comportamentos aditivos passou-se progressivamente de consideraes
etiolgicas pouco mais que filosficas para um paradigma que assenta no mtodo cientfico e que
incorpora diferentes pontos de vista, diferentes hipteses, todas elas complexamente interligadas e
cada uma delas indubitavelmente ainda incompleta.
Mltiplas regies cerebrais e circuitos tornam-se disfuncionais na adio s drogas e so
suscetveis de contribuir diferenciadamente no complexo fentipo observado em indivduos
dependentes. Embora algumas destas perturbaes funcionais possam estar presentes num maior ou
menor grau em todas as classes de dependncia de drogas, algumas das alteraes parecem ser
especficas para determinados tipos de drogas.
-
24
Pesquisa adicional necessria para melhorar o nosso conhecimento acerca das adies
comportamentais equiparando-a ao estado atual da compreenso das dependncias de substncias. Os
avanos conseguidos, apontam o caminho para direes futuras na pesquisa dos neurocircuitos da
adio no mesmo quadro conceptual de compulso / intoxicao, abstinncia / efeito negativo, e
preocupao / antecipao.
Os vastos recursos da neurocincia moderna aplicados neurobiologia das dependncias
oferecem uma oportunidade no s para entender os neurocircuitos do processo de dependncia, mas
tambm para compreender os mecanismos da vulnerabilidade e em ltima anlise para orientar o
tratamento desta doena devastadora.
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ANEXO
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normas de publicao
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167
Estas instrues seguem os Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (disponvel em URL: www.icmje.org).
Os manuscritos so avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicao daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer tcnico de pelo menos dois revisores externos. A reviso feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alteraes de contedo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicao do artigo sua efectivao.Todos os artigos solicitados sero submetidos a avaliao externa e seguiro o mesmo processo editorial dos artigos de investigao original.Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforos necessrios para assegurar a qualidade tcnica e cientfica dos manus-critos publicados, a responsabilidade final do contedo das publicaes dos autores.Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUI-VOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos no podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma lngua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA.Apenas sero avaliados manuscritos contendo material original que no estejam ainda publicados, na ntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que no estejam a ser submetidos para publicao noutros locais. Esta restrio no se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no mbito de reunies cientficas. Quando existem publicaes semelhantes que submetida ou quando existirem dvidas relativamente ao cumprimento dos critrios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submisso.Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores tm que assegurar todas as autorizaes necessrias para a publicao do material submetido.De acordo com uma avaliao efectuada sobre o material apresen-tado revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% sero provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro ms aps a recepo sem avaliao externa.TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDI-CINA
Artigos de investigao originalResultados de investigao original, qualitativa ou quantitativa.O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referncias e tabelas, e organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso, com um mximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e at 15 referncias.Todos os artigos de investigao original devem apresentar resu-mos estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.Publicaes brevesResultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicaes breves.O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referncias e tabelas, e organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso, com um mximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e at 10 referncias.As publicaes breves devem apresentar resumos estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.Artigos de revisoArtigos de reviso sobre temas das diferentes reas da medicina e dirigidos aos profissionais de sade, particularmente com impacto na sua prtica.
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de reviso solicitados pelos editores. Contudo, tambm sero avaliados artigos de reviso submetidos sem solicitao prvia, preferencialmente revises quantitativas (Meta-anlise).O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referncias e tabelas, e apresentar um mximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revises quantitativas devem ser organizadas em introduo, mtodos, resultados e discusso.As revises devem apresentar resumos no estruturados em por-tugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revises quantitativas.ComentriosComentrios, ensaios, anlises crticas ou declaraes de posio acerca de tpicos de interesse na rea da sade, designadamente polti-cas de sade e educao mdica.O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referncias e tabelas, e incluir no mximo uma tabela ou figura e at 5 referncias.Os comentrios no devem apresentar resumos.Casos clnicosOs ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos mdicos do Hospital de S. Joo numa seleco acordada com o corpo editorial da revista. No entanto bem vinda a descrio de casos clnicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referncias e tabelas, com um mximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e at 10 referncias.Os casos clnicos devem apresentar resumos no estruturados em portugus e em ingls, com um mximo de 120 palavras cada.Sries de casosDescries de sries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatstico como de reflexo sobre uma experincia particular de diag-nstico, tratamento ou prognstico.O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referncias e tabelas, organizado em introduo, mtodos, resultados e discusso, com um mximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e at 10 referncias.As sries de casos devem apresentar resumos estruturados em por-tugus e em ingls, com um mximo de 250 palavras cada.Cartas ao editorComentrios sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDI-CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observao clnica ou investigao original que no justifiquem um tratamento mais elaborado.O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referncias e tabelas, e incluir no mximo uma tabela ou figura e at 5 referncias.As cartas ao editor no devem apresentar resumos.Revises de livros ou softwareRevises crticas de livros, software ou stios da internet.
O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um mximo de 3 referncias, incluindo a do objecto da reviso.As revises de livros ou software no devem apresentar resumos.FORMATAO DOS MANUSCRITOSA formatao dos artigos submetidos para publicao nos ARQUI-VOS DE MEDICINA deve seguir os Uniform Requirements for Manus-cripts Submitted to Biomedical Journals.Todo o manuscrito, incluindo referncias, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaos, com letra a 11 pontos, e justi-ficado esquerda.Aconselha-se a utilizao das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.Devem ser numeradas todas as pginas, incluindo a pgina do ttulo.
Instrues aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigao original nas diferentes reas da medicina, favorecendo investigao de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
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normas de publicao168 Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito.Devem ser inseridas quebras de pgina entre cada seco.No devem ser inseridos cabealhos nem rodaps.Deve ser evitada a utilizao no tcnica de termos estatsticos como
aleatrio, normal, significativo, correlao e amostra.Apenas ser efectuada a reproduo de citaes, tabelas ou ilustra-es de fontes sujeitas a direitos de autor com citao completa da fonte e com autorizaes do detentor dos direitos de autor.Unidades de medidaDevem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Interna-cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentao de outras unidades no pertencentes ao SI.AbreviaturasDevem ser evitados acrnimos e abreviaturas, especialmente no ttulo e nos resumos. Quando for necessria a sua utilizao devem ser definidos na primeira vez que so mencionados no texto e tambm nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida.Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designao Comum Internacional (DCI) de frmacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigao, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratrio entre parntesis.Pgina do ttuloNa primeira pgina do manuscrito deve constar:1) o ttulo (conciso e descritivo);2) um ttulo abreviado (com um mximo de 40 caracteres, incluindo espaos);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (no incluir graus acadmicos ou ttulos honorficos);
4) a filiao institucional de cada autor no momento em que o tra-balho foi realizado;5) o nome e contactos do autor que dever receber a correspondn-cia, incluindo endereo, telefone, fax e e-mail;6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que no cumpram critrios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos
e para o texto principal (no incluindo referncias, tabelas ou figuras).
AutoriaComo referido nos Uniform Requirements for Manuscripts Sub-mitted to Biomedical Journals, a autoria requer uma contribuio substancial para:1) concepo e desenho do estudo, ou obteno dos dados, ou anlise e interpretao dos dados;2) redaco do manuscrito ou reviso crtica do seu contedo intelectual;3) aprovao final da verso submetida para publicao.
A obteno de financiamento, a recolha de dados ou a superviso geral do grupo de trabalho, por si s, no justificam autoria.
necessrio especificar na carta de apresentao o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informao ser publicada.Exemplo: Jos Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementao. Antnio Silva colaborou na concepo do estudo e efectuou a anlise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua anlise. Todos os autores contribuiram para a interpretao dos resultados e reviso dos rascunhos do manuscrito.Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razo de uma autoria to alargada. necessria a aprovao de todos os autores, por escrito, de quais-quer modificaes da autoria do artigo aps a sua submisso.
AgradecimentosDevem ser mencionados na seco de agradecimentos os colabora-dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que no cumpram os critrios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo.
ResumosOs resumos de artigos de investigao original, publicaes bre-ves, revises quantitativas e sries de casos devem ser estruturados (introduo, mtodos, resultados e concluses) e apresentar contedo semelhante ao do manuscrito.Os resumos de manuscritos no estruturados (revises no quanti-tativas e casos clnicos) tambm no devem ser estruturados.Nos resumos no devem ser utilizadas referncias e as abreviaturas devem ser limitadas ao mnimo.Palavras-chaveDevem ser indicadas at seis palavras-chave, em portugs e em ingls, nas pginas dos resumos, preferencialmente em concordncia com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que no apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito.
IntroduoDeve mencionar os objectivos do trabalho e a justificao para a sua realizao.Nesta seco apenas devem ser efectuadas as referncias indispen-
sveis para justificar os objectivos do estudo.
MtodosNesta seco devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localizao do estudo no tempo e no espao;3) os mtodos de recolha de dados;4) anlise dos dados.As consideraes ticas devem ser efectuadas no final desta seco.
Anlise dos dadosOs mtodos estatsticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possvel reproduzir os resultados apresentados.Sempre que possvel deve ser quantificada a impreciso das es-timativas apresentadas, designadamente atravs da apresentao de
intervalos de confiana. Deve evitar-se uma utilizao excessiva de testes de hipteses, com o uso de valores de p, que no fornecem informao quantitativa importante.Deve ser mencionado o software utilizado na anlise dos dados.Consideraes ticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigaes envolvendo seres humanos foram aprovadas por comisses de tica das instituies em que a investigao tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-rao de Helsnquia da Associao Mdica Mundial (www.wma.net).Na seco de mtodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovao e a obteno de consentimento informado, quando aplicvel.Resultados
Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequncia lgica.No deve ser fornecida informao em duplicado no texto e nas ta-belas ou figuras, bastando descrever as principais observaes referidas nas tabelas ou figuras.
Independentemente da limitao do nmero de figuras propostos para cada tipo de artigo, s devem ser apresentados grficos quando da sua utilizao resultarem claros benefcios para a compreenso dos resultados.Apresentao de dados nmericosA preciso numrica utilizada na apresentao dos resultados no deve ser superior permitida pelos instrumentos de avaliao.Para variveis quantitativas as medidas apresentadas no devero ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.As propores devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas no devem ser apresentadas casas decimais.
Os valores de estatsticas teste, como t ou 2, e os coeficientes de cor-relao devem ser apresentados com um mximo de duas casas decimais.Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p0,05, na medida em a informao contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
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normas de publicao
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169que o valor de p muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar--se como p
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normas de publicao170
Carta de apresentaoDeve incluir a seguinte informao:1) Ttulo completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificao do contributo de cada um para o manuscrito;3) Justificao de um nmero elevado de autores, quando aplicvel;4) Tipo de artigo, de acordo com a classificao dos ARQUIVOS DE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelao de conflitos de interesse ou declarao da sua ausncia;7) Declarao de que o manuscrito no foi ainda publicado, na n-tegra ou em parte, e que nenhuma verso do manuscrito est a ser avaliada por outra revista;8) Declarao de que todos os autores aprovaram a verso do ma-nuscrito que est a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores. dada preferncia submisso dos manuscritos por e-mail ([email protected]).O manuscrito e a carta de apresentao devem, neste caso, ser
enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cpia da carta de apresentao assinada por todos os autores.Se no for possvel efectuar a submisso por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereo:ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernni Monteiro4200 319 Porto, PortugalOs manuscritos devem, ento, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das pginas e 2 cpias com impresso frente e verso), acompanhados da carta de apresentao.Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha no sero devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submisso.
CORRECO DOS MANUSCRITOSA aceitao dos manuscritos relativamente aos quais forem solicita-das alteraes fica condicionada sua realizao.A verso corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alteraes sublinhadas para facilitar a sua verificao e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentrios efectuados.
Os manuscritos s podero ser considerados aceites aps confirma-o das alteraes solicitadas.MANUSCRITOS ACEITESUma vez comunicada a aceitao dos manuscritos, deve ser enviada a sua verso final em ficheirto de Word, formatada de acordo com as instrues acima indicadas.No momento da aceitao os autores sero informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras.A reviso das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os au-tores dentro de trs dias teis. Nesta fase apenas se aceitam modificaes que decorram da correco de gralhas.Deve ser enviada uma declarao de transferncia de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.