aandrico@ifsc.usp.br

Origem dos Fármacos

Aspectos Históricos

Produtos Naturais

Descoberta de Novos Fármacos

Exemplos

OBJETIVOS

ORIGEM DOS

FÁRMACOS

Uso de Substâncias Químicas Exógenas

RegistroHistórico

Cura de doenças, venenosPoções mágicas, rituaisFormulações galênicas

ORIGEM DOS FÁRMACOS

Galeno (129-199 aC), o fundador da Farmácia, divulgou o uso de extratos vegetaispara a cura de diversos males, emprestando o nome às formulações farmacêuticas,denominadas fórmulas galênicas. Por volta do século XV, com a descoberta daimprensa, suas teorias foram divulgadas e surgiram os primeiros embriões dasfarmacopéias, os herbários, reunindo o conhecimento acumulado sobre o uso dosremédios de origem vegetal.

ORIGEM DOS FÁRMACOS

A Humanidade aprendeu a usar as plantas no preparo de cháspara curar doenças ou como bebida sagrada, em rituais efestividades, identificando suas propriedades terapêuticas,alucinógenas ou afrodisíacas

ORIGEM DOS FÁRMACOS

Vários alcalóides indólicos ocorrem em plantas empregadaspelos índios em suas comemorações

Indol é um composto orgânico heterocíclico. Tem estrutura bicíclica,constituída de um anel benzênico fundido a um anel pirrólico

ORIGEM DOS FÁRMACOS

Muitos dos componentes químicos destas plantas foramidentificados, posteriormente, como substâncias ativas nosistema nervoso central (SNC), como o harmano e a harmina.

Alcalóides alucinogênicos com o núcleo indólico estruturalmente relacionados àserotonina (5-hidroxitriptamina).

A atividade central se deve à semelhança existente entre as estruturas do harmano eharmina e a da serotonina, também denominada 5-hidroxitriptamina, umneurotransmissor que possui um núcleo central indólico

Papaver somniferum

Uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem – 400 aC Originou o ópio

Contém alcalóides e substâncias naturais de caráter básico, como a morfina Contém dois grupos principais de alcalóides

Fenantrenos (morfina, codeina) e Isoquinolinas (papaverina)

GALENO

- Dores de cabeça- Epilepsia- Asma- Cólicas- Febre- Estados melancólicos

O ópio é um suco espesso extraído dos frutos imaturos de várias espéciesde papoulas soníferas, utilizado como narcótico. Planta essa que crescenaturalmente na Ásia, sendo originária do Mediterrâneo e Oriente Médio.O ópio tem um cheiro característico, que é desagradável, sabor amargo ecor castanha. É utilizado na medicina como analgésico.

Século XIX: Iniciaram os estudos químicos sobre o ópio

1804: Foi isolada a morfina, principal componente (10-16%)

1853: Esta substância, com estrutura química particular, tornou-se omais poderoso e potente analgésico conhecido, com o uso das

seringas hipodérmicas, seu emprego foi disseminado.

1923: Elucidação Estrutural

1952: Síntese total (148 anos após seu isolamento)

A morfina provoca tolerância, fenômeno que se manifesta pela necessidade de utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos

resultados terapêuticos

A tolerância pode provocar dependência física,responsável pelas severas síndromes de abstinência

Heroína: analgésico

A heroína é derivada do ópio. Seu consumo pode causar dependência física,envelhecimento acelerado e danos cerebrais, favorecendo dependência química epsíquica, além de ser muito nociva ao corpo, o que faz dela a droga mais prejudicialque se conhece.

Depois do contato com a droga, a pessoa fica fora da realidade, apresentando estadode sonolência, as pupilas ficam contraídas, e logo após apresenta estado dedepressão profunda. A heroína pode ser injetada, inalada ou fumada.

Heroína: analgésico

Morfina: analgésico

Diacetilmorfina Semi-sintético 1874

Cerca de 2 vezes

mais potente

De 1898 a 1910 a heroína foi comercializada como uma forma não-dependente de morfina e como supressor de tosse. Contudo, descobriu-se depois que a heroína é

metabolizada rapidamente em morfina, caracterizando-se como uma forma de ação rápida do princípio ativo morfina (pró-fármaco), causando desconforto a Bayer

No cérebro, a heroína é rapidamente metabolizada as formas 6-acetilmorfina e morfina pela remoção dos grupos acetila. A morfina não ultrapassa a barreira hemotaencefálica rapidamente como a heroína, explicando a sua rápida ação.

Heroína: analgésico

A codeína (alcalóide) é usada como analgésico e antitússico

Extraído do ópio, ou produto semi-sintético a partir da morfina

É encontrada no ópio em concentrações de 0,5 a 2,5%

Codeína (Metilmorfina, isolada em 1830): analgésico

A origem dos analgésicos 4-fenilpiperidíncos a partir da estrutura da morfina: oanel piperidínico, em azul, substituído em C-4 por uma unidade fenila (verde) e

uma cadeia com função éster.

SULFONAMIDASQuimioterapia

Nos primórdios do século XX, o cientista alemão Paul Ehrlich (1854-1915) demonstrou que vários compostos possuíam atividade antibacteriana e antiparasitária

QUIMIOTERAPIA

1904, dedicou-se a uma nova área, a qual denominou quimioterapia,referindo-se ao uso de substâncias químicas capazes de apresentartoxidez seletiva contra o agente causador de doenças em humanos

Este conceito ficou conhecido popularmente na época como bala mágica(do inglês, magic bullet), metáfora em que bala referia-se a substânciaquímica bioativa capaz de destruir seletivamente o agente-alvo,preservando a integridade das células do hospedeiro humano

SALVARSAN(Arsefanamina, 1910)

Tratamento da Sífilis

Em 1935, após anos de estudos exaustivos com uma série de diazocompostos,Gerard Domagk, da companhia Bayer, descobriu a sulfamidocrisoidina,comercialmente denominada prontosil (composto que deu origem à classe deagentes antibacterianos denominada sulfonamidas), um agente eficaz contrainfecções estreptocócicas in vivo (em camundongos)

O Prontosil, contudo, NÃO possuia atividade antibacteriana in vitro

Sulfonamidas

Dos vários compostos testados, foi demonstrado que corantes diazo possuíam importante atividade antibacteriana

Diazo se refere a um tipo de composto orgânico que tem dois nitrogênios(azo) ligados. A fórmula geral é R2C=N2. A estrutura eletrônica dosdiazocompostos apresenta uma carga positiva no átomo central denitrogênio e uma carga negativa distribuída entre o nitrogênio terminal eo átomo de carbono

Diazocompostos

Estudos demonstraram que a atividade in vivo era resultado da liberação do metabólito bioativo para-aminobenzeno sulfonamida (sulfanilamida), gerado a partir da redução do prontosil

A sulfanilamida, um antimetabólito do ácido p-aminobenzóico (PABA,metabólito essencial na biossíntese do ácido fólico), é um inibidorcompetitivo da enzima bacteriana dihidpteroato sintetase

O prontosil foi identificado como um dos primeiros exemplos de pró-farmaco, substância que requer biotransformação para apresentar oefeito farmacológico desejado

Sulfonamidas

N

N

N

N

OH

H2N

OH

H

ATP N

N

N

N

O

H2N

OH P O

O

O-P

OO-

O-

H

H2N N N S

O

O

NH2

NH2Prontosil

H2N S

O

O

NH2

H2N NH2

NH2

Sulfanilamina

H2NO

OH

PABA

N

N

N

N

N

H2N

OHO

OH

H

H

Diidrofolato redutase

N

N

N

N

N

H2N

OH S NH2

O

O

H

H

Glutamato

N

N

N

N

N

H2N

OHO

N

COOH

COOHH

H

H

Acido diidrofolico

Metabólitoessencial

Inibidor competitivo

Mecanismo de ação da sulfanilamida

Sulfanilamida

Diidropteroato Sintase

O enorme interesse originado a apartir desta descoberta, levou a síntese eavaliação biológica de inúmeros análogos da sulfanilamida, resultando nageração de dados que foram empregados num dos primeiros estudosconhecidos de relações entre a estrutura e atividade (do inglês, structure-activity relationships, SAR)

Sulfonamidas

Tratamento Clínico: Infecções Urinárias

Sulfametoxazol

Trimetoprima

Dihidropteroato Difosfato + PABA

Dihidropteroatosintase Sulfonamidas

Ácido Diidropteróico

Diidrofolatoredutase Trimetoprima

Ácido Diidrofólico

Ácido Tetraidrofólico

Salvarsan

Até 2005, acreditava-se que aestrutura do Salvarsan continha umaligação dupla As=As (A). Contudo,estudos de espectrometria de massasmostraram que a estrutura era naverdade uma mistura de um trímerocíclico (B) e um pentâmero cíclico (C).

O filme (1940, Warner Bros) é uma biografia do cientista alemão Paul Ehrlich e conta a história da “Bala Mágica”.

Serendipidade tem origem na palavra inglesa “Serendipity”, criada pelo escritor britânico Horace Walpole, em 1754 (Os príncipes de Serendip)

“O acaso só favorece a mente preparada” — Louis Pasteur (1822-1895)

O FATOR ACASO

Muitas descobertas e invenções acontecem por acidente: sem querer, o pesquisador encontra a solução que não estava nem procurando.

Isso tem um nome peculiar - serendipidade

Agosto, 1990

Serendipidade foi usada designar o dom de achar coisas valiosas ou agradáveis não procuradas. Numa carta, Walpole comentou um conto de fadas persa, "Os três príncipes de Serendip", no qual eles "estavam sempre realizando alguma descoberta, por acidente ou sagacidade, de coisas das quais não estavam em busca". Daí, cunhou “serendipity” para expressar essas felizes descobertas

Origem nalenda oriental

- Penicilina G – 1943- Penicilina V- Anel -lactâmico (farmacóforo)- Prêmio Nobel de Fisiologia eMedicina (Fleming, Florey, Chain)

Sir Alexander Fleming

Placas de cultura com cepasde estafilococos contaminados com um fungo

Inibição do crescimento das cepas Identificação e cultivo do fungo Penicillium notatum - Penicilina

Penicilina V

Penicilina G

Produtos Naturais25% dos fármacos em usosão derivados de produtosnaturais

Interesse permaneceelevado

Doenças com alternativasterapêuticas insuficientes

Diversidade química Diversidade biológica Biodiversidade inexplorada

QUÍMICAMEDICINAL

Diversas AtividadesBiológicas

Modelos Experimentais Alvos Biológicos

Estruturas Químicas Complexidade Estrutural Isolamento e Purificação Elucidação Estrutural

Produto Natural

Composto químico (único) que ocorre naturalmente. É usado tipicamente para sereferir a um composto orgânico de distribuição limitada na natureza

Fonte: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry

◊ Conhecimento◊ Informação

Identificação de novas substâncias bioativas

NCEs

Desenvolvimento da indústria farmacêutica

Produtos Naturais Planejamentode Fármacos

Fármacos

ESTRATÉGIAS

PRODUTOS NATURAIS

OtimizaçãoSAR

CompostosProtótipos

Identificação de Ligantes

Estrutura

QUÍMICAMEDICINAL

CompostosLíderes

CocaínaCoca eroxylum

ProcaínaSintético

BenzocaínaSintético Morfina

Papaver somniferumCodeína

Papaver somniferumHeroína

Papaver somniferum

NaloxonaSintético

NaltrexonaSintético

NalorfinaSintético

EpibatidinaEpipedobates

NicotinaSolanaceae

TebaniclinaSintético

QuininaCinchona

PrimaquinaSintético

CloroquinaSintético Artemisinina

Artemisia annuaArtemeter

Semi-sintético

PaclitaxelArtemisia annua

CompactinaPenicillium brevicompactin

LovastatinaAspergillus terreus

SinvastatinaSemi-sintético

AtovastatinaSintético