modelli ed esempi di studi in farmacoepidemiologiaxoomer.virgilio.it/pgiuff/slides/montanaro.pdf ·...

farmacoepidemiologia 1

modelli ed esempi di studimodelli ed esempi di studiinin farmacoepidemiologiafarmacoepidemiologia

CCentro entro IInteruniversitario di nteruniversitario di RRicerca inicerca in

FFarmacoarmacoEPEPidemiologiaidemiologiaDipartimento di FarmacologiaDipartimento di Farmacologia

Università di BolognaUniversità di Bologna

Nicola MontanaroNicola Montanaro

È lo studio in grandi popolazioni

• degli effetti terapeutici

• dei rischi

• dell’ uso

dei farmaci

mediante i metod i e/o i ragionamenti

dell’ epidemiolog ia

La farmacoepidemiologia…


La farmacoepidemiologia

• risponde alle domande della farmacologia clinica con metodi epidemiologici

• si occupa sia dei rischi sia dell’efficacia dei farmaci nelle popolazioni

Tipi di studio della ricerca clinica

Senza intervento(osservazionali)

Descrittivi

Analitici

Studio trasversale

Studio long itudinale

Sperimentazione clinica randomizzata

Studio caso-controllo

Studio di coorte

Con intervento(sperimentali) Sperimentali


Uno stud io descritt ivo…

… ha l’obiettivo di identificare un fenomeno, descriverlo, misurarne la frequenza e/o studiarne lo sviluppo e la distribuzione in differenti sottogruppi della popolazione, ma non quello di stabilire la causa o i determinanti del fenomeno studiato.

Studi descritt ivistud io trasversale(stud io di prevalenza)

Può essere usato per misurare:

• La prevalenza di una malattia o di un evento nella popolazione

• La prevalenza di esposizione a un fattore di rischio, per es. l’uso d i un farmaco


Studi descritt ivistud io trasversale

• Per definizione, non c’è né follow-up né analisi di eventi precedenti

• Tuttavia è poss ibile studiare l’associazione tra un evento e una caratteristica della popo lazione (per es. una esposizione)

• Però, l’assenza di analisi temporale esposizione/evento può po rtare a errori di interpretazione, tipo causalità rovesciata

Studi descritt ivistud io trasversale

• Per esempio, in uno studio trasversale, troviamo un maggior uso d i aspirina nei sogg etti ipertesi rispetto ai normotesi.

• La differenza è significativa e, dopo aver aggiustato per età e sesso, concludiamo che l’uso dell ’aspirina è un fattore di rischio dell ’ ipertensione.

• E invece l’uso dell ’aspirina potrebbe rispondere a un ob iettivo d i prevenzione dell ’ictus, al quale gli ipertesi sono maggiormente candidati.


Studi descritt ivistud io long itud inale

• Si intende il follow-up di una o più coorti.

• In assenza di un gruppo di controllo, si ha uno studio longitudinale descrittivo

Studi anali tici

¾ Studio caso-controllo

¾ Studio di coorte


Studio caso-controllo

Studiodi coorte

parte

da

Fattore in studio

parte da

Evento

dcAssente

(non esposti)

baPresente(esposti)

Assente(controlli )

Presente(casi)

Studi caso-controllo e di coorte

Stud i caso-controllo e di coorte

Esposizioneal farmaco

Evento

Studiocaso-controllo

schema temporale

Studiodi coorte


Vantaggi e svantaggi dei disegni utili zzati nella ricerca clinica

Sperimentazione clinica controllata

• L’unico disegno in grado di controllare i confond enti noti e ignoti

• Difficile da organizzare

• Molto costoso

• Artificioso

• Obiezioni etiche

(continua)


Studio di coorte• Può studiare più esiti

• Può studiare esposizioni non comuni

• Ha un ridotto bias di selezione

• Fornisce dati di incidenza

• Possibile distorsione dei dati di esito

• Costoso

• Può richiedere anni per il completamento

(continua)



Studio caso-controllo• Può studiare più fattori

• Può studiare affezioni non comuni

• Facile e rapido da organizzare

• Poco costoso

• Problematica la scelta dei controlli

• Possibile distorsione dei dati di esposizione

(continua)

Il rischio relativo …

… è un fattore di moltiplicazione(del rischio di base)

associato a una esposizione

si calcola dividendo il rischio misurato in una popolazione esposta (rischio assoluto)

per quello calcolato in una popolazione del tutto simile ma non esposta (rischio di riferimento)


Il rischio relativo - esempio

Se il rischio assoluto di anemia aplastica misurato in una popolazione trattata con un farmaco è 12,6/100.000 persone

e il rischio di riferimento dei non esposti misurato nello stesso periodo di tempo è 7/1.000.000 persone

il rischio relativo è(12,6/100.000)/(7/1.000.000) = 18


…misura la forza dell’associazione tra l’esposizione a un fattore di rischio (per es., al trattamento con un farmaco)

e la comparsa di un evento

• Un valore non significativamente diverso da 1 indica assenza di associazione

• Un valore significativamente > 1 indica un aumento di rischio in rapporto all’esposizione

• Un valore significativamente < 1 indica un effetto protettivo dovuto all’esposizione



è cosa diversa dalladifferenza di rischio

(eccesso di rischio, rischio attribuibile)

che è, invece,rischio assoluto – rischio di riferimento

(cioè rischio assoluto/rischio di riferimento)

e quindi, nell’esempio di prima:(12,6 – 0,7)/100.000 = 11,9/100.000 persone

dcNon esposti

baEsposti

Evento assente

Evento presente

Una tabella di contingenza

Con un test statistico si può stabilire se la distribuzione del numero di sogg etti nelle 4 celle è compatibile o meno con l’i potesi nulla che

l’esposizione e la presenza dell’evento siano indipendenti


L’Odds Ratio…

… è un’approssimazione del rischio relativo quando non si dispone del denominatore

Si calcola su una tabella di contingenza:OR = (a/c) / (b/d) = ad/bc

Alcuni esempi di stud i farmacoepidemiolog ici

Problema: rischio di tromboembolismo venoso con i

contraccett ivi orali

1) uno studio “ ecologico”


BMJ 2000;321:477-479 Effect of 1995 pill scare on rates of venous thromboemboli sm among women taking combined oral contraceptives: analysis of General Practice Research Database R D T Farmer, T J Williams, E L Simpson, A L Nightingale.

Objective: To compare the incidence of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives before and after the October 1995 pill scare.

Design: Analysis of General Practice Research Database.

Setting: United Kingdom, January 1993 to December 1998.

Subjects: Women aged 15-49 taking combined oral contraceptives.

Main outcome measures: Incidence of venous thromboembolism.

Results: Use of so called "third generation" combined oral contraceptives fell from 53% during January 1993 to October 1995 to 14% during November 1995 to December 1998. There was no significant change in the incidence of venousthromboembolism between the two periods after age was adjusted for (incidenceratio 1.04, 95% confidence interval 0.78 to 1.39).

Conclusions: The findings are not compatible with the assertion that third generation oral contraceptives are associated with a twofold increase in risk of venous thromboembolism compared with older progestogens.

Number of cases of venou s thromboembolism by month of occurrence, January 1993-December 1998



Problema: rischio di tromboembolismo venoso con i

contraccett ivi orali

2) uno studio di coorte ecaso-controllo


BMJ 2000;321:1190-1195Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levono rgestrel before and after 1995: coho rt and case-control analysis Hershel Jick, James A Kaye, Catherine Vasilakis-Scaramozza, Susan S Jick,

Objective: To compare the risk of idiopathic venous thromboembolismamong women taking third generation oral contraceptives (with gestodeneor desogestrel) with that among women taking oral contraceptives withlevonorgestrel.

Design: Cohort and case-control analyses derived from the General Practice Research Database.

Sett ing: UK general practices, January 1993 to December 1999.

Participants: Women aged 15-39 taking third generation oralcontraceptives or oral contraceptives with levonorgestrel.

Main outcome measures: Relative incidence (cohort study) and oddsratios (case-control study) as measures of the relative risk of venousthromboembolism.

Results: The adjusted estimates of relative risk for venous thromboembolismassociated with third generation oral contraceptives compared with oral contraceptives with levonorgestrel was 1.9 (95% confidence interval 1.3 to 2.8) in the cohort analysis and 2.3 (1.3 to 3.9) in the case-control study. The estimates forthe two types of oral contraceptives were similar before and after the warning issued by the Committee on Safety of Medicines in October 1995. A shift away from the use of third generation oral contraceptives after the scare was more pronounced among younger women (who have a lower risk of venous thromboembolism) than among older women. Fewer cases of venous thromboembolism occurred in 1996 and later than would have been expected if the use of oral contraceptives had remained unchanged.

Conclusions: These findings are consistent with previously reported studies, which found that compared with oral contraceptives with levonorgestrel, third generation oral contraceptives are associated with around twice the risk of venousthromboembolism.

BMJ 2000;321:1190-1195


Risultati dello stud io d i coorte

Risultati dello stud io caso-controllo


Gentile dottoressa, Gentile dottore,

Il Comitato europeo per le specialità medicinali (CPMP), l’organo scientifico dell’Agenzia

europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) ha pubblicato i risultati della valutazione del

rischio di tromboembolia venosa (TEV) derivante dall’uso dei contraccettivi orali combinati

(C.O.C.) cosidetti “di terza generazione” contenenti cioè come progestinico desogestrel o

gestodene (formulazioni mono-, bi-, o tri-fasiche).Questa valutazione del CPMP è il risultato di una revisione continua che iniziò nel 1995 sulla

base di tre studi epidemiologici indipendenti che indicavano un aumento del rischio di

tromboembolia venosa associata all’uso di C.O.C. contenenti desogestrel o gestodene, rispetto

all’uso di C.O.C. contenenti come progestinico il levonorgestrel (cosiddetti di seconda

generazione).

…


non sempre il problema è ben posto…

la “ plausibili tà” dovrebbe essere alla base di ogni studio


Lancet 2000;356:1627-1631

Statins and the risk of dementia H Jicka, G L Zornberga, d, S S Jicka, S Seshadrib and D A Drachman

Background Dementia affects an estimated 10% of the population older than 65 years. Because vascular and lipid-related mechanisms are thought to have a role in the pathogenesis of Alzheimer's disease and vascular dementia, we did an epidemiological study of the potential effect ofHMGCoA (3 hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors (statins) and other lipid-lowering agents on dementia.

Methods We used a nested case-control design with information derived from 368 practices which contribute to the UK-based General Practice Research Database. The base study population included three groups of patients age 50 years and older: all individuals who had received lipid-lowering agents (LLAs); all individuals with a clinical diagnosis of untreatedhyperlipidaemia; and a randomly selected group of other individuals. From this base population, all cases with a computer-recorded clinical diagnosis of dementia were identified. Each case was matched with up to four controls derived from the base population on age, sex, practice, and index date of case.

Findings The study encompassed 284 cases with dementia and 1080 controls. Among controls 13% had untreated hyperlipidaemia, 11% were prescribed statins, 7% other LLAs, and 69% had no hyperlipidaemia or LLA exposure. The relative risk estimates of dementia adjusted for age, sex, history of coronary-artery disease, hypertension, coronary- bypass surgery and cerebral ischaemia, smoking and body mass index for individuals with untreated hyperlipidaemia (odds ratio 0·72 [95% CI 0·45̄ 1·14]), or treated with non-statin LLAs (0.96 [0·47¯1·97], was close to 1·0 and not significant compared with peoplewho had no diagnosis of hyperlipidaemia or exposure to other lipid-lowering drugs. The adjusted relative risk for those prescribed statins was 0·29 ( 0·13̄ 0·63; P=0·002).

Interpretation Individuals of 50 years and older who were prescribed statins had a substantiall y lowered risk of developing dementia, independent of the presence or absence of untreated hyperlipidaemia, or exposure to non-statin LLAs. The available data do not distinguish between Alzheimer's disease and other forms of dementia.

Lancet 2000;356:1627-1631


- Correspondence -

•Dementia and statins. Lancet 2000;357:880-2

…the diagno sis of dementia was based on a clinical assessment by family physicians, which is only a first step toward a diagno sis. Quantitative screening is needed to ascertain loss of cognition, such as the mini-mental state examination.

… the reduced risk for statins could be caused by characteristics of the statins recipients that are associated with a lower r isk of dementia. Sociological experience shows a group o f intelligent, well informed, alert, mostly urban patients. If they develop hypercholesterolemia, they frequently demand and ob tain the most modern lipid-lowering agents. By contrast, other patients, generally of lower socioecono mic status, are less aware of cardiovascular r isk factors and treatment t rends. (BIAS BY INDICATION)

Design Population-based, nested case-control analysis.…Results …current use of statins was associated with a significantly reduced fracture risk (adjusted odds ratio [OR], 0.55; 95% confidence interval [CI], 0.44-0.69) compared with nonuse of lipid-lowering drugs. …Conclusions This study suggests that current exposure to statins is associated with a decreased risk of bone fractures in individuals age 50 years and older. This finding has a potentially important public health impact and should be confirmed further in controlled prospective trials.

Design Case-control study.…Results Use of statins in either the prior 180 days (adjusted OR, 0.50; 95% confidence interval [CI], 0.33-0.76) or prior 3 years (adjusted OR, 0.57; 95% CI, 0.40-0.82) was associated with a significant reduction in the risk of hip fracture,…Conclusions These findings support an association between statin use by elderly patients and reduction in the risk of hip fracture. Controlled trials are needed to exclude the possibility of unmeasured confounders.

USO DI STATINE E RISCHIO DI FRATTURE: 2 STUDI POSITIVI

HMG-CoA Reductase Inhibitors and the Risk of Fractures (JAMA. 2000;283:3205-,3211-)…Objective To determine whether exposure to statins, fibrates, or other lipid-lowering drugs is associated with reduced bone fracture risk.


Use of Statins and Risk of Fractures (JAMA. 2001;285:1850-)…Objective To investigate risk of fracture among statin users.Design Case-control study of data from the General Practice Research Database (GPRD).…Results The adjusted odds ratio (OR) for current use of statinscompared with nonuse was 1.01 (95% confidence interval [CI], 0.88-1.16). For forearm, hip, and vertebral fractures, the ORswere 1.01 (95% CI, 0.80-1.27), 0.59 (95% CI, 0.31-1.13), and 1.15 (95% CI, 0.62-2.14), respectively. …Conclusion In this study, use of statins at dosages prescribed in clinical practice was not associated with a reduction in risk of fracture.

USO DI STATINE E FRATTURE: 1 STUDIO NEGATIVO

- Correspondence -

JAMA 2001 Apr 11…it is important to consider the possibility that bias or confounding, rather than a true protective effect of statins, may be respon sible for the observed inverse ass ociations. In particular, if statins are preferentially prescribed to persons who have a lower fracture risk, and the factors responsible for this lower risk are not adequately measured and accounted for, then any observed associations couldbe due to b ias or confounding rather than being causal.

JAMA 2001 Aug 15…the lower incidence of osteoporotic fracture among statin users cou ld be explained more by their prevailing h igher bon e mass rather than by a pharmacological effect of statins on bon e metabolism. …Despite a pharmacological effect of statins on bone metabolism, our observations strongly indicate the need for prospective randomizedcontrolled trials, or perhaps for pooling the results of prior trials, to assess the effect of statins on bone mass eve n before undertaking long-term prospective studies on fracture incidence.


Le possibili relazioni tra esposizione e malattia(tratto da Begaud. Dictionary of Pharmacoepidemiology 2000)

Causalità diretta (fattore singolo)

ESPOSIZIONE MALATTIA

Causalità multifattoriale

ESPOSIZIONE J

ESPOSIZIONE B

ESPOSIZIONE A

MALATTIA

Modifica dell ’effetto (interazione)

ESPOSIZIONE MALATTIA

Modificatore dell ’effetto

Confond imentoESPOSIZIONE MALATTIA

Confondente

Tipi di studio descritt ivi sull’uso dei farmaci

Statistiche di consumo dei farmaci

Studi di prevalenza d’uso

Studi sui profili prescrittivi dei medici

Studi di appropriatezza d’uso

Studio sugli indicatori di qualità prescrittiva

–

+


Uno stud io d i farmacoprescrizione…

… descrive qualitativamente e quantitativamente la popolazione di medici che prescrivono un dato farmaco (o classe di farmaci) e/o la frequenza, le ragioni e le condizioni (dosaggio, durata, istruzioni, sorveglianza) di tale prescrizione. Per essere valido, deve essere soltanto osservazionale.

Uno stud io d i farmacoutili zzazione…

… descrive qualitativamente e quantitativamente la popolazione di utilizzatori di un dato farmaco (o classe di farmaci) e/o le condizioni del suo uso (indicazioni, dosaggio, durata, trattamenti precedenti o associati, compliance). Per essere valido, deve essere soltanto osservazionale.


TIPOLOGIA DEIDATI DI PRESCRIZIONE

) banche dati amministrative

) studi campionari su gruppi di medici/assistiti

CARATTERISTICHE DEI DATI DI PRESCRIZIONE DA

BANCHE DATI AMMINISTRATIVE

o relativi all’intera popolazione (rappresentatività)

o oggettivi

o facili da reperire

o informazioni dettagliate su farmaco, medico, paziente (singola ricetta)

o nessuna informazione diretta su diagnosi, posologia, durata del trattamento

o nessuna informazione sull’efficacia del trattamento

o solo farmaci rimborsati SSN


CARATTERISTICHE DEI DATI DI PRESCRIZIONE DASTUDI CAMPIONARI SU GRUPPI DI

MEDICI/ASSISTITI

9 informazione diretta su diagnosi, posologia, durata del trattamento

9 informazione su motivazioni della prescrizione

9 informazione su rapporto casi trattati/non trattati

9 non oggettivi (riferiti dal medico o dal paziente)

9 problemi di rappresentatività (campionamento, selezione medici partecipanti)

9 nessuna informazione oggettiva sull’efficacia del trattamento

COSA CHIEDERE AI DATI(cosa possono d ire i dati?)

¾ Quanto

¾ Cosa

¾ Variabil ità

· confronti tra distretti sanitari

· confronti internazionali

· confronti tra medici

¾ Appropriatezza della prescrizione


dalla sorveglianza agli interventiMINISTERO DELLA SALUTE

OSSERVATORIO NAZIONALE SULL’IMPIEGO DEI MEDICINALI

Informazione Interventi normativi e regolatori

medici cittadini

dalla sorveglianza agli interventiREGIONI

BANCHE DATI REGIONALI

INDIVIDUAZIONE PROBLEMI

Direttive per il controllo della prescrizione

Informazione

Corsi di formazione per il personale ASL

(Prontuari Terapeutici Regionali)(Linee guida)


dalla sorveglianza agli interventi AZIENDE SANITARIE / DISTRETTI

DATI DI PRESCRIZIONE

INDIVIDUAZIONE PROBLEMI

controlli amministrativi

report ai medici

corsi di formazione per i medici

autovalutazione (audit)

informazione

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